oder Infusionslösung Lioresal Intrathecal 10 mg
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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml Injektions- oder Infusionslösung Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml Injektions- oder Infusionslösung Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml Injektions- oder Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Lioresal Ampulle à 1 ml enthält 0,05 mg Baclofen (0,05 mg/ml). Eine Lioresal Ampulle à 5 ml enthält 10 mg Baclofen (2 mg/ml). Eine Lioresal Ampulle à 20 ml enthält 10 mg Baclofen (0,5 mg/ml). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis von 100 Mikrogramm, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektions- oder Infusionsflüssigkeit zur intrathekalen Anwendung. Klare, farblose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Lioresal Intrathecal ist angezeigt bei Patienten mit schwerer chronischer Spastizität, die das Resultat eines Traumas, von multipler Sklerose oder anderen Rückenmarkerkrankungen ist, die nicht auf eine orale Behandlung mit Spasmolytika ansprechen (einschließlich Baclofen per os), und/oder bei Patienten, die bei aktiven oralen Dosen inakzeptable Nebenwirkungen aufweisen. Lioresal Intrathecal ist wirksam bei Patienten mit zerebraler Spastizität, z. B. infolge von zerebraler Lähmung, Kopfverletzungen oder Gehirnblutung. Pädiatrische Patienten Lioresal Intrathecal ist angezeigt bei Patienten von 4 bis < 18 Jahre mit schwerer chronischer Spastizität zerebralen oder spinalen Ursprungs (in Verbindung mit Läsionen, multipler Sklerose oder anderen Rückenmarkerkrankungen), die nicht auf oral verabreichte Spasmolytika (darunter orales Baclofen) ansprechen und/oder die bei wirksamen oralen Dosen inakzeptable Nebenwirkungen feststellen. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Lioresal Intrathecal ist für einmalige Bolus-Testdosen über eine Lumbalpunktion oder einen im Subarachnoidalraum angebrachten Katheter und zur chronischen Behandlung bestimmt, bei der eine Lösung mit Baclofen mithilfe einer implantierbaren Pumpe, die die Lösung kontinuierlich abgibt, intrathekal verabreicht wird. Da die wirksame therapeutische Dosis stark von Person zu Person schwankt, wird die optimale Dosierung individuell eingestellt. Auf die anfängliche Testphase folgt eine sehr sorgfältige 1/15 individuelle Titrationsperiode, bevor die Erhaltungsbehandlung gestartet wird. In randomisierten und kontrollierten Studien, die durch Medtronic Inc. mit dem Infusionssystem SynchroMed®(EL) ausgeführt wurden, wurde die Wirksamkeit von Lioresal Intrathecal erwiesen. Zusätzliche Erfahrung wurde mit dem Infusionssystem Infusaid® gewonnen. Beides sind implantierbare Verabreichungssysteme, bei denen ein nachfüllbarer Behälter subkutan implantiert wird, meist in der Bauchwand. Diese Geräte werden mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der unter der Haut in den Subarachnoidalraum führt. Auch andere Pumpen, deren Zweckmäßigkeit für die intrathekale Verabreichung von Baclofen erwiesen ist, können verwendet werden. Die intrathekale Verabreichung von Baclofen mithilfe eines implantierbaren Verabreichungssystems darf nur durch einen Arzt mit den notwendigen Kenntnissen und Erfahrung durchgeführt werden. Spezielle Anweisungen für die Implantation und Programmierung der Pumpe und/oder Nachfüllung des Behälters werden durch den Hersteller der Pumpen geliefert und müssen strikt eingehalten werden. Testphase Vor einer Umstellung auf kontinuierliche Infusion von intrathekalem Baclofen müssen die Patienten während einer Testphase auf eine intrathekale Testdosis positiv reagieren. Um eine Reaktion auszulösen, wird normalerweise eine Testdosis Baclofen als Bolus über eine Lumbalpunktion oder einen intrathekalen Katheter verabreicht. Die übliche anfängliche Testdosis beträgt 25 oder 50 Mikrogramm und wird schrittweise mit einem Mindestintervall von 24 Stunden um 25 Mikrogramm erhöht, bis eine Reaktion erzielt wird, die mindestens 4 bis 8 Stunden anhält. Die Dosis muss über mindestens 1 Minute verabreicht werden. Dafür sind niedrig konzentrierte Ampullen à 0,05 mg/ml erhältlich. Die erste Dosis wird mit Reanimationsmaterial bei der Hand verabreicht. Unter positiver Reaktion auf die Behandlung versteht man eine signifikante Verringerung des Muskeltonus und/oder der Frequenz und/oder der Schwere der Spasmen. Die Sensibilität für intrathekales Baclofen ist sehr unterschiedlich. Symptome schwerer Überdosierung (Koma) wurden bei einem erwachsenen Patienten nach einer einmaligen Testdosis von 25 Mikrogramm beobachtet. Wenn nach einer Testdosis von 100 Mikrogramm noch keine Reaktion erzielt wird, wird die Dosis nicht weiter erhöht. Diese Patienten kommen nicht für kontinuierliche intrathekale Infusionen infrage. Dennoch ist in manchen Fällen (z. B. Patienten mit Spastizität mit einer dystonen Komponente) eine kontinuierliche Infusion von Dosen bis zu 900 Mikrogramm/Tag notwendig, um bei diesen Patienten eine Reaktion zu erreichen. Dosistitrationsphase Nach Bestätigung der positiven Reaktion auf Testdosen von Lioresal Intrathecal werden die intrathekalen Infusionen durch Einsatz angepasster Verabreichungssysteme eingestellt. Die gesamte Tagesdosis von Lioresal Intrathecal, mit der nach der Implantation begonnen wird, beträgt das Doppelte der Testdosis, bei der eine klinisch positive Reaktion erzielt wurde. Diese Dosis wird über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht, außer wenn die Wirkung nach der Bolusinjektion länger als 12 Stunden anhielt. In diesem Fall wird die tägliche Anfangsdosis gleich hoch sein wie die Dosis der Testphase und über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht. Während der ersten 24 Stunden wird die Dosis nicht erhöht. Danach wird die Dosis langsam und täglich erhöht, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird. Um eine mögliche Überdosierung zu verhindern, werden die Dosen jeweils um nur 10-30 % erhöht. Bei Einsatz programmierbarer Pumpen wird die Dosis nur einmal pro 24 Stunden erhöht. Für nicht programmierbare Pumpen, die mit Kathetern von 76 cm mit einer Einflussrate von 1 ml/Tag verbunden sind, wird empfohlen, die Reaktion anhand von Intervallen von 48 Stunden zu beurteilen. Wenn trotz einer signifikanten Erhöhung der Tagesdosis keine klinische Wirkung erzielt wird, müssen die Wirkung der Pumpe und die Permeabilität des Katheters überprüft werden. Die Erfahrung mit Dosen über 1.000 Mikrogramm/Tag ist beschränkter. 2/15 Sowohl während der Testphase als auch nach Implantation in der Dosistitrationsphase müssen die Patienten in einer komplett ausgerüsteten Abteilung mit den notwendigen Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter genau überwacht werden. Für den Fall, dass lebensbedrohliche oder sehr schwere Nebenwirkungen auftreten, muss Reanimationsmaterial zum sofortigen Einsatz verfügbar sein. Um Risiken während der perioperativen Phase zu beschränken, darf die Implantation der Pumpen nur in Zentren mit Erfahrung ausgeführt werden. Erhaltungsbehandlung Das klinische Ziel besteht im Erhalt eines möglichst normalen Muskeltonus und in der Einschränkung der Frequenz und der Schwere der Spasmen, ohne unerträgliche unerwünschte Wirkungen zu verursachen. Man wird daher die möglichst niedrige Dosis verwenden, die eine adäquate Reaktion bewirkt. Durch eine sinkende Reaktion auf die Behandlung oder durch Fortschreiten der Erkrankung benötigen die Patienten in chronischer Behandlung allmählich höhere Dosen, um langfristig eine optimale Reaktion zu behalten. In den meisten Fällen stabilisiert sich die Dosis nach 1,5 bis 2 Jahre Behandlung. Um die Symptome adäquat unter Kontrolle zu halten, darf die tägliche Dosis schrittweise um 10 bis 30 % erhöht werden, indem die Dosierungsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Lioresal Intrathecal im Behälter angepasst wird. Die tägliche Dosis darf auch um 10 bis 20 % gesenkt werden, wenn der Patient unerwünschte Wirkungen aufweist. Bei einer plötzlich notwendigen beträchtlichen Dosiserhöhung muss an eine mögliche Komplikation am Katheter (geknickt oder disloziert) oder eine Funktionsstörung der Pumpe gedacht werden. Erhaltungsdosen für kontinuierliche Infusionen von intrathekalem Baclofen über lange Zeit schwanken zwischen 10 und 1.200 Mikrogramm/Tag. Bei den meisten Patienten beträgt die adäquate Erhaltungsdosis 300 - 800 Mikrogramm/Tag. Etwa 5 % der Patienten in Langzeitbehandlung werden unempfindlich gegen höhere Dosen. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass der Patient nicht länger auf die Behandlung anspricht (Non-Response). Es gibt unzureichende Erfahrung, um deutliche Anweisungen für einen Fall von Non-Response auf die Behandlung zu geben. Diese Erscheinung wurde im Krankenhaus bereits mit einer vorübergehenden Unterbrechung der Therapie behandelt, wobei die Verabreichung von Lioresal Intrathecal langsam über eine Periode von 2 bis 4 Wochen abgebaut wird und dann auf andere Behandlungsformen für Spastizität umgestellt wird (z. B. intrathekale Verabreichung von Morphinsulfat ohne Konservierungsmittel). Nach dieser Periode kann die Sensibilität für Lioresal Intrathecal wiederhergestellt sein: Die Behandlung wird dann mit der anfänglichen Dosis für kontinuierliche Infusion wieder aufgenommen und mit einer Titrationsphase fortgesetzt, um eine Überdosierung zu vermeiden. Regelmäßige klinische Kontrollen bleiben notwendig, um die erforderliche Dosis zu bestimmen, um die Funktion des Abgabesystems zu kontrollieren und um mögliche unerwünschte Wirkungen oder Infektion aufzuspüren. Beim Wechsel zwischen Lioresal Intrathecal und Morphin ist Vorsicht geboten. Spezielle Populationen Kinder und Jugendliche Testphase Die anfängliche Testdosis durch Lumbalpunktion für Patienten von 4 bis < 18 Jahre muss nach dem Alter und dem Gewicht des Kindes bestimmt werden (25-50 Mikrogramm/Tag). Die Dosis von Patienten, bei denen eine Reaktion ausbleibt, kann um 25 Mikrogramm/Tag erhöht werden. Die maximale Testdosis darf bei pädiatrischen Patienten nicht über 100 Mikrogramm/Tag liegen. Dosistitrationsphase Keine vorgeschlagenen Anpassungen. Erhaltungsbehandlung Bei Kindern von 4 bis < 18 Jahre mit Spastizität zerebralen und spinalen Ursprungs 3/15 schwankt die anfängliche Erhaltungsdosis für eine kontinuierliche Infusion von Lioresal Intrathecal über lange Zeit zwischen 25 und 200 Mikrogramm/Tag (mittlere Dosis: 100 Mikrogramm/Tag). Die Tagesgesamtdosis muss während des ersten Jahres der Behandlung vermutlich erhöht werden, daher muss die Erhaltungsdosis auf Grundlage der individuellen klinischen Reaktion angepasst werden. Erfahrung mit Dosen über 1.000 Mikrogramm/Tag ist beschränkt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lioresal Intrathecal bei der Behandlung schwerer Spastizität zerebralen und spinalen Ursprungs bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Niereninsuffizienz Es wurden keine Studien zur Anwendung von Lioresal Intrathecal bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Da Baclofen zum größten Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei der Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Leberinsuffizienz Es wurden keine Studien zur Anwendung von Lioresal Intrathecal bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Da die Leber bei der Verstoffwechselung von Baclofen nach intrathekaler Gabe keine signifikante Rolle spielt, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen. Aus diesem Grund wird nicht angenommen, dass eine Leberinsuffizienz einen Einfluss auf die systemische Wirkung des Arzneimittels hat. Ältere Patienten Mehrere Patienten über 65 Jahre wurden im Rahmen klinischer Studien mit Lioresal Intrathecal behandelt, wobei im Vergleich mit jüngeren Patienten kein erhöhtes Risiko festgestellt werden konnte. Da die Dosen individuell titriert werden, ist es unwahrscheinlich, dass bei dieser Patientengruppe besondere Probleme auftreten. Beendigung der Behandlung Außer in Notsituationen bei einer Überdosierung wird die Behandlung durch einen Abbau der Dosis schrittweise beendet. Die Verabreichung von Lioresal Intrathecal darf nicht abrupt abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Verabreichungsspezifikationen Die Lioresal Ampullen à 10 mg/5 ml und 10 mg/20 ml wurden speziell für den Einsatz mit den Infusionspumpen entworfen. Die spezifischen Konzentrationen, die angewendet werden müssen, hängen von der Tagesgesamtdosis sowie von der minimalen Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe ab. Beachten Sie bitte die besonderen Richtlinien in der Gebrauchsanweisung des Herstellers. Verabreichungsschema Lioresal Intrathecal wird meist als kontinuierliche Infusion, unmittelbar nach der Implantation, verabreicht. Nachdem der Patient in Bezug auf die Tagesdosis und den funktionellen Status stabilisiert ist, kann, wenn die Pumpe dies zulässt, auf eine komplexere Verabreichungsart umgestellt werden, um die Spastizität an verschiedenen Zeitpunkten des Tages besser unter Kontrolle zu halten. So kann beispielsweise die Infusionsgeschwindigkeit bei Patienten, die nachts mehr Spasmen aufweisen, um 20 % erhöht werden. Veränderungen der Einflussrate müssen etwa 2 Stunden vor der gewünschten klinischen Wirkung programmiert werden. Richtlinien für Anwendung/Handhabung Lioresal Intrathecal ist für intrathekale Injektion und kontinuierliche intrathekale Infusionen vorgesehen, wie durch die Verabreichungsmodalitäten der Infusionssysteme angegeben. Jede Ampulle ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verbrauchte Mengen sind 4/15 zu entsorgen. Nicht einfrieren. Keine Hitzesterilisation durchführen. Stabilität Es wurde nachgewiesen, dass Lioresal Intrathecal seine Stabilität im implantierten Infusionssystem SynchroMed® (EL) 90 Tage lang und in der Infusaid ®-Pumpe 28 Tage lang behält. Nach Maßgabe des Möglichen müssen parenterale Arzneimittel vor ihrer Verabreichung auf das Vorhandensein von nicht aufgelösten Partikeln und auf Verfärbung kontrolliert werden. Modalitäten der Abgabe Die spezifisch anzuwendende Konzentration hängt von der insgesamt erforderlichen Tagesdosis und von der minimalen Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe ab. Beachten Sie bitte die spezifischen Richtlinien in der Gebrauchsanweisung des Herstellers. Anweisungen für die Verdünnung Für Patienten, die andere Konzentrationen als 50, 500 oder 2.000 Mikrogramm/ml benötigen, muss Lioresal Intrathecal unter aseptischen Umständen mit einer sterilen NatriumchloridInjektionslösung ohne Konservierungsmittel verdünnt werden. Verabreichungssystem Zur langfristigen Verabreichung von Lioresal Intrathecal werden verschiedene Systeme zur Arzneimittelabgabe verwendet. Dazu gehören die Infusionssysteme Medtronic SynchroMed® (EL) und Infusaid®. Beides sind implantierbare Verabreichungssysteme mit nachfüllbaren Behältern, die, unter Vollnarkose oder Lokalanästhesie, unter der Haut oder unter der Fascia implantiert werden, meist in der Bauchwand. Diese Geräte werden mit einem intrathekalen Katheter verbunden, der subkutan in den Subarachnoidalraum führt. Nähere Angaben zu diesen Geräten sind unter folgenden Adressen erhältlich: - Medtronic Belgium NV – Burgemeester E. Demunterlaan 5, 1090 Brussel, Belgien. Tel.: 02 456 09 00. Fax: 02 460 26 67. - Strato/Infusaid Inc.: Pfizer Hospital Products Group - 1400 Providence Highway Norwood, MA 02062 - USA. Tel.: 00 1 617 769 5310. Fax: 00 1 617 769 0072. Vor dem Einsatz anderer Systeme müssen die technischen Spezifikationen, einschließlich der chemischen Stabilität von Baclofen im Reservoir, die Anforderungen für die intrathekale Anwendung von Lioresal erfüllen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Das Arzneimittel darf nicht intravenös, intramuskulär, subkutan oder epidural verabreicht werden. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Medizinische Umgebung Das Pumpsystem darf nicht implantiert werden, bevor die Reaktion des Patienten auf Bolusinjektionen von Lioresal Intrathecal und/oder Dosistitration adäquat evaluiert wurde. Angesichts der Risiken, die mit einer initialen Verabreichung und der Titration von Lioresal Intrathecal verbunden sind (allgemeine Unterdrückung der Funktionen des ZNS, kardiovaskulärer Kollaps und/oder Atemdepression), müssen diese Verfahren unter ärztlicher Aufsicht und in einer gut ausgerüsteten Abteilung durchgeführt werden. Die Anweisungen im Abschnitt „Dosierung und Art der Anwendung“ müssen genau eingehalten werden. Bei lebensbedrohlichen Symptomen oder schwerer Überdosierung muss Reanimationsmaterial zum sofortigen Einsatz verfügbar sein. Ärzte müssen ausreichende Erfahrung mit chronischer intrathekaler Infusionstherapie haben. Patientenüberwachung Nach der operativen Implantation der Pumpe muss der Patient genau überwacht werden, vor allem während der anfänglichen Inbetriebnahme der Pumpe und immer, wenn die 5/15 Dosierungsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Konzentration von Baclofen im Behälter angepasst wird. Diese engmaschige Überwachung ist notwendig, bis die Reaktion des Patienten auf die Infusion akzeptabel und hinreichend stabil ist. Der Patient, die für den Patienten verantwortlichen Ärzte sowie alle Personen, die an der Pflege des Patienten beteiligt sind, müssen adäquat über die Risiken dieser Art der Behandlung informiert werden. Alle, die an der Behandlung und Pflege des Patienten beteiligt sind, müssen über die Symptome einer Unter- und Überdosierung, die notwendigen Verfahren bei Unter- und Überdosierung und, in Bezug auf die Pumpe und den Verabreichungsort, über die notwendige häusliche Pflege informiert werden. Testphase Während der anfänglichen Verabreichung von Testdosen ist es außerordentlich wichtig, die Atem- und kardiovaskuläre Funktion genau zu überwachen, vor allem bei Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen und respiratorischer Muskelschwäche sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln aus der Gruppe der Benzodiazepine oder Opiate behandelt werden und daher ein erhöhtes Risiko auf Atemdepression aufweisen. Da eine systemische Infektion die Beurteilung der Reaktion des Patienten auf einen intrathekalen Bolus Baclofen beeinflussen kann, dürfen die Patienten für die Testphase von Lioresal Intrathecal keine Infektion haben. Implantation der Pumpe Für die Implantation der Pumpe müssen die Patienten infektionsfrei sein, da das Vorliegen einer Infektion das Risiko auf chirurgische Komplikationen erhöhen kann. Außerdem erschwert eine allgemeine Infektion die Einstellung der richtigen Dosis. Eine lokale Infektion oder eine inadäquate Anbringung des Katheters kann ebenso zur Unterbrechung der Verabreichung der Medikation mit einem möglichen abrupten Abbruch der Verabreichung von Lioresal Intrathecal und zu den entsprechenden Begleiterscheinungen führen (siehe „Unterbrechung der Behandlung“). Nachfüllen des Behälters Das Nachfüllen des Behälters muss durch vollständig ausgebildetes und qualifiziertes Personal und gemäß den Richtlinien des Herstellers der Pumpe ausgeführt werden. Intervalle zwischen den Nachfüllungen müssen genau berechnet werden, um einen leeren Behälter zu vermeiden, was eine schwere Spastizität oder lebensbedrohliche Entzugserscheinungen von Lioresal Intrathecal auslösen kann (siehe „Unterbrechung der Behandlung“). Zur Vermeidung mikrobieller Kontamination und jeglicher schweren Infektion des ZNS muss das Nachfüllen unter völlig aseptischen Bedingungen erfolgen. Auf jede Nachfüllung oder Handhabung des Arzneimittelbehälters muss eine Beobachtungsperiode entsprechend der klinischen Situation folgen. Besondere Vorsicht ist beim Nachfüllen einer implantierbaren Pumpe mit einem Injektionsanschluss geboten, die direkt Zugang zum intrathekalen Katheter verleiht. Eine direkte Injektion in den Katheter über diesen Anschluss kann eine lebensbedrohliche Überdosierung verursachen. Anmerkungen zur Anpassung der Dosis Zur Prävention von ausgesprochener Schwäche und Stürzen ist Lioresal Intrathecal vorsichtig anzuwenden, wenn Spastizität notwendig ist, um die stehende Haltung und das Gleichgewicht beim Gehen zu unterstützen, oder in allen anderen Fällen, in denen die Spastizität funktionell ist. Es kann wichtig sein, ein gewisses Ausmaß an Muskeltonus zu erhalten und ab und zu Spasmen zuzulassen, um die Durchblutung zu unterstützen und eine eventuelle tiefe Venenthrombose zu vermeiden. Wenn möglich ist die gleichzeitige orale Einnahme von Spasmolytika zu beenden, um eine mögliche Überdosierung oder unerwünschte Wechselwirkungen zu vermeiden. Das geschieht bevorzugt vor Beginn der Baclofeninfusionen und unter strenger ärztlicher Aufsicht. Eine abrupte Verringerung oder Beendigung gleichzeitig verabreichter Spasmolytika ist während 6/15 einer chronischen intrathekalen Behandlung mit Baclofen jedoch zu vermeiden. Patienten müssen beim Führen von Fahrzeugen, beim Bedienen gefährlicher Maschinen sowie bei Aktivitäten, die infolge einer eingeschränkten Aufmerksamkeit gefährlich werden, vorsichtig sein. Vorsichtsmaßnahmen bei Pädiatrische Patienten Bei Patienten mit Spastizität aufgrund einer Kopfverletzung wird empfohlen, eine Langzeitbehandlung mit Lioresal Intrathecal nicht zu beginnen, bevor die Symptome der Spastizität stabil sind (d. h. mindestens ein Jahr nach der Verletzung). Kinder müssen eine ausreichende Körpermasse haben, um die Anbringung einer implantierbaren Pumpe zur chronischen Infusion zu ermöglichen. Die Anwendung von Lioresal Intrathecal bei pädiatrischen Patienten darf nur durch Fachärzte mit den notwendigen Kenntnissen und Erfahrung verschrieben werden. Es gibt sehr beschränkte klinische Angaben zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lioresal Intrathecal bei Kindern unter dem Alter von 4 Jahren. Vorsichtsmaßnahmen bei besonderen Patientengruppen Bei Patienten mit einer anormalen Liquorpassage kann die Diffusion des Arzneimittels und damit die Distribution der spasmolytischen Aktivität gestört sein. Patienten mit psychotischen Erkrankungen, Schizophrenie, Verwirrungszuständen oder mit der Parkinson-Krankheit müssen vorsichtig mit Lioresal Intrathecal behandelt und engmaschig überwacht werden, da bei oraler Verabreichung von Lioresal eine Verschlimmerung dieser Erkrankungen beobachtet wurde. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Epileptikern geboten, da bei einer Überdosierung oder bei Absetzen von Lioresal Intrathecal gelegentlich epileptische Anfälle auftreten können. Dies kann auch bei Epileptikern der Fall sein, die eine Erhaltungsbehandlung mit therapeutischen Dosen erhalten. Lioresal Intrathecal muss Patienten mit autonomer Dysreflexie in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden. Das Vorhandensein nozizeptiver Reize oder eine plötzliche Unterbrechung von Lioresal Intrathecal kann eine Episode autonomer Dysreflexie auslösen. Baclofen muss Patienten mit zerebrovaskulärer oder Ateminsuffizienz mit Vorsicht verabreicht werden, da diese Zustände durch Baclofen schlimmer werden können. Da die biologische Verfügbarkeit des Arzneimittels nach intrathekaler Verabreichung spürbar geringer ist als nach oraler Einnahme, sind Wechselwirkungen mit zugrunde liegenden Erkrankungen, die vom Zentralnervensystem unabhängig sind, unwahrscheinlich. Auf Grundlage von Beobachtungen nach Behandlung mit Baclofen per os wird jedoch empfohlen, in Fällen von gastroduodenalen Ulzera in der Anamnese oder einer bestehenden Sphinkterhypertonie vorsichtig zu sein. Niereninsuffizienz Nach der Behandlung mit Baclofen per os wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet. Darum ist bei der Gabe von Lioresal Intrathecal an Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten. Ältere Patienten, über 65 Jahre Ältere Patienten können anfälliger für unerwünschte Wirkungen von oralem Lioresal während der Titrationsphase sein und das könnte auch mit Lioresal Intrathecal der Fall sein. Da die Dosen aber individuell titriert werden, ist es unwahrscheinlich, dass während der Behandlung älterer Patienten spezifische Probleme auftreten können. Unterbrechung der Behandlung Eine plötzliche Unterbrechung der Verabreichung von Lioresal Intrathecal, aus gleich welchem Grund, äußerte sich in Form einer verstärkten Spastizität, Juckreiz, Parästhesien und Hypotonie und führt zu Nachwirkungen, darunter ein hyperaktiver Zustand mit schnellen, 7/15 unkontrollierbaren Spasmen, Hyperthermie und Symptomen ähnlich wie beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS), z. B.: ein Zustand geistiger Verwirrtheit und Muskelsteifheit. In sehr seltenen Fällen führte dies zu epileptischen Anfällen/Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Koagulopathie, multiviszeraler Schwäche und Tod. Alle Patienten, die eine Behandlung mit Baclofen intrathekal erhalten, haben ein mögliches Risiko auf Entzugserscheinungen. Die Patienten und ihre Pflegepersonen müssen auf die Bedeutung der Einhaltung der Termine für die Füllung der Pumpe hingewiesen werden, und sie müssen über die Anzeichen und Symptome des Entzugs von Baclofen informiert werden, insbesondere jene Symptome, die im Rahmen eines Entzugssyndroms frühzeitig auftreten. In den meisten Fällen wurden die Entzugserscheinungen innerhalb einiger Stunden nach der Unterbrechung der Behandlung mit intrathekalem Baclofen beobachtet. Häufig vorkommende Ursachen einer plötzlichen Unterbrechung einer intrathekalen Behandlung mit Baclofen sind Funktionsstörungen des Katheters (insbesondere Loskommen), eine zu geringe Menge im Pumpenbehälter und das Ende der Lebensdauer der Pumpenbatterie; in bestimmten Fällen war ein menschlicher Irrtum die Ursache der Problematik oder hat dazu beigetragen. Die Prävention einer abrupten Unterbrechung der Verabreichung von Baclofen intrathekal erfordert eine hohe Aufmerksamkeit bei der Programmierung und der Überwachung des Infusionssystems, bei der Planung und den Verfahren zum Füllen des Pumpenbehälters und bei der Auslösung des Pumpenalarms. Die vorgeschlagene Behandlung für den Entzug von intrathekalem Baclofen ist die erneute Einstellung auf intrathekales Baclofen mit (annähernd) derselben Dosis, die vor der Unterbrechung der Therapie galt. Wird die erneute Einstellung auf intrathekale Gabe jedoch verzögert, kann die Behandlung mit GABAergen Agonisten, etwa oralem oder enteralem Baclofen oder oralen, enteralen oder intravenösen Benzodiazepinen, mögliche fatale Folgen verhindern. Um dem Fortschreiten des Entzugs entgegenzuwirken, sollte jedoch nicht allein auf die orale oder enterale Gabe von Baclofen vertraut werden. Es ist außerordentlich wichtig, die Anweisungen des Herstellers in Bezug auf die Implantation und die Programmierung der Pumpe und/oder das Füllen des Pumpenbehälters genau einzuhalten. Entzündliche Gewebeneubildung im Bereich des implantierten Katheters: Es wurde von Fällen entzündlicher Gewebeneubildung (Granulom) im Bereich des implantierten Katheters berichtet, was zu einer schwerwiegenden neurologischen Verschlechterung führen kann. Die häufigsten Symptome in Zusammenhang mit solchen entzündlichen Gewebeneubildungen sind: 1) geringere therapeutische Reaktion (Verschlimmerung der Spastizität, Rückkehr einer zuvor gut kontrollierbaren Spastizität, Entzugserscheinungen, geringe Reaktion auf höhere Dosen oder häufige oder starke Dosiserhöhungen), 2) Schmerzen, 3) neurologische Defizite/Dysfunktion. Ärzte sollten Patienten mit intraspinaler Therapie genau auf mögliche neurologische Anzeichen oder Symptome überwachen, besonders bei der Anwendung von in der Apotheke zusammengestellten Arzneimitteln oder Gemischen, die Opioide beinhalten. Bei Patienten mit neuen neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf eine entzündliche Gewebeneubildung hinweisen, wird eine neurologische Untersuchung angeraten, da viele Symptome einer solchen entzündlichen Gewebeneubildung denen ähneln, die von Patienten mit schwerwiegender Spastizität aufgrund ihrer Erkrankung wahrgenommen werden. In manchen Fällen kann eine entzündliche Gewebeneubildung mit bildgebenden Verfahren bestätigt oder ausgeschlossen werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Vermutete Wechselwirkungen, aufgrund derer eine begleitende Anwendung nicht empfohlen wird. Levodopa/DDC-Hemmer Die gleichzeitige Anwendung von oralem Lioresal und Levodopa bzw. DDC-Hemmern ergab 8/15 ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen wie visuellen Halluzinationen, Verwirrung, Kopfschmerzen und Übelkeit. Außerdem wird von einer Verschlimmerung der Symptome bei Parkinson-Krankheit berichtet. Deshalb wird bei der Gabe von Lioresal Intrathecal an Patienten, die bereits mit Levodopa oder DDC-Hemmern therapiert werden, zu Vorsicht geraten. Beobachtete Wechselwirkungen, die besondere Vorsicht gebieten. Anästhetika Die gleichzeitige Anwendung von intrathekalem Baclofen und allgemeinen Anästhetika (darunter Fentanyl und Propofol) kann das Risiko von Herzstörungen und Schlaganfällen erhöhen. Daher ist bei der Gabe von Anästhetika an Patienten, die Lioresal Intrathecal erhalten, Vorsicht geboten. Es gibt unzureichende systematische Erfahrungen mit der Anwendung von Lioresal Intrathecal in Kombination mit anderen Arzneimitteln, um spezifische Wechselwirkungen vorherzusagen. Es wird jedoch vermutet, dass eine geringe systemische Exposition durch intrathekale Gabe von Baclofen die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen verringern kann. Wenn möglich, ist die gleichzeitige orale Einnahme von Spasmolytika zu beenden, um mögliche Überdosierung oder unerwünschte Wechselwirkungen zu vermeiden. Das geschieht bevorzugt vor Beginn der Infusionen von Lioresal Intrathecal und unter strenger ärztlicher Aufsicht. Eine abrupte Verringerung oder Beendigung gleichzeitig verabreichter Spasmolytika ist während einer chronischen Behandlung mit Lioresal Intrathecal jedoch zu vermeiden. Bei einem Patienten war die gleichzeitige Anwendung von Morphin und Lioresal Intrathecal die Ursache von Hypotonie. Dyspnoe und andere Symptome des Zentralnervensystems können mit dieser Kombination nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit anderen intrathekal verabreichten Arzneimitteln wurde in beschränktem Ausmaß getestet, über die Sicherheit davon ist wenig bekannt. Die unterdrückenden Wirkungen von Alkohol und anderen Substanzen auf das Zentralnervensystem können additiv zu den Wirkungen von Lioresal Intrathecal auftreten. Eine gleichzeitige Behandlung mit Baclofen per os und trizyklischen Antidepressiva kann die Wirkung von Lioresal potenzieren und eine ausgesprochene Muskelhypotonie zur Folge haben. Dies ist bei der Anwendung von Lioresal Intrathecal zu berücksichtigen. Da eine gleichzeitige Behandlung mit oralem Lioresal und Antihypertensiva einen Blutdruckabfall auslösen kann, kann es notwendig sein, den Blutdruck zu kontrollieren und die Dosis der Antihypertensiva anzupassen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Lioresal und Levodopa besteht ein Risiko auf Verschlimmerung der üblichen unerwünschten Wirkungen des Letzteren (geistige Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter Für Frauen im gebärfähigen Alter liegen keine besonderen Empfehlungen vor. Schwangerschaft Zur Anwendung von Lioresal Intrathecal bei schwangeren Frauen liegen nur wenige Daten vor. Nach der intrathekalen Gabe von Lioresal konnten geringe Mengen Baclofen im Plasma der Frauen nachgewiesen werden. Aus Tierstudien wurde eine Reproduktionstoxizität sichtbar (siehe Abschnitt 5.3). Lioresal Intrathecal darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, der potenzielle Vorteil übertrifft das mögliche Risiko für den Fetus. Stillzeit Bei Müttern, die oral mit therapeutischen Dosen Baclofen behandelt werden, geht der Wirkstoff in die Muttermilch über, dies aber in so geringen Mengen, dass beim Säugling keine unerwünschten Wirkungen erwartet werden. 9/15 Nach der intrathekalen Gabe von Lioresal konnten nur geringste Mengen Baclofen im Plasma der Frauen entdeckt werden. Daher wird nicht davon ausgegangen, dass Baclofen in der Muttermilch vorhanden ist, und deshalb liegen keine besonderen Empfehlungen vor. Fertilität Tierstudien konnten zeigen, dass intrathekales Baclofen unter klinisch relevanten Umständen wahrscheinlich keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität hat. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Bei manchen Patienten wurden unter Lioresal Intrathecal das zentrale Nervensystem unterdrückende Auswirkungen, wie Schläfrigkeit und Sedierung, festgestellt. Weitere erwiesene Nebenwirkungen sind Ataxie, Halluzinationen, Diplopie und Entzugserscheinungen. Patienten müssen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen gefährlicher Maschinen sowie bei Aktivitäten, die infolge einer eingeschränkten Aufmerksamkeit gefährlich werden, vorsichtig sein. 4.8 Nebenwirkungen Häufig berichtete Nebenwirkungen von Lioresal Intrathecal sind: Müdigkeit, Muskelhypotonie, Depressionen, Konvulsionen, Hypotonie und Diarrhö. Die Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, werden gemäß den MedDRASystemorganklassen angegeben (Tabelle 1). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben. Außerdem basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Dehydratation Psychiatrische Erkrankungen Häufig Depression, Angst, Agitiertheit Gelegentlich Suizidgedanken, Suizidversuche, Halluzinationen, Paranoia, Euphorie Nicht bekannt Dysphorie Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schläfrigkeit (vor allem während der Testphase) Häufig Konvulsionen, Kopfschmerzen, Dysarthrie (Störungen des Sprechens), Vertigo/Schwindel, Sediertheit, Lethargie, Schlaflosigkeit, Verwahrlosungszustände, Parästhesien, Verwirrtheit/Desorientierung Gelegentlich Ataxie, Gedächtnisstörungen, Nystagmus Konvulsionen und Kopfschmerzen kommen öfter bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs als mit Spastizität spinalen Ursprungs vor. Augenerkrankungen Häufig Diplopie, verschwommenes Sehen, Akkomodationsstörungen 10/15 Herzerkrankungen Gelegentlich Bradykardie Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie. Gelegentlich Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, Blässe. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Atemdepression, Pneumonie, Dyspnoe Nicht bekannt Bradypnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Appetitmangel, Mundtrockenheit, vermehrter Speichelfluss. Gelegentlich Ileus, Dysphagie, Geschmacksstörungen Übelkeit und Erbrechen kommen öfter bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs als mit Spastizität spinalen Ursprungs vor. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Gesichts- und peripheres Ödem, Urtikaria, Pruritus Gelegentlich Hyperhidrose, Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Muskelhypotonie (vor allem während der Testphase vorübergehende Wirkung) Häufig Muskelhypertonie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Harnverhalt, Harninkontinenz Harnverhalt kommt öfter bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs als mit Spastizität spinalen Ursprungs vor. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Sexuelle Funktionsstörungen. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost Gelegentlich Hypothermie Selten Entzugserscheinungen, die nach dem abrupten Abbruch der Verabreichung des Arzneimittels lebensbedrohlich sein können (siehe „Unterbrechung der Behandlung“). Unerwünschte Wirkungen, die dem Verabreichungssystem zuzuschreiben sind (z. B. entzündliche Gewebeneubildung im Bereich des Katheters, Dislokation des Katheters mit möglichen Komplikationen, lokale Infektion, Meningitis, Überdosierung durch eine falsche Handhabung des Geräts), wurden berichtet, wobei in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groβer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über: Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte Abteilung Vigilanz EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 Brussel 11/15 Website : www.fagg.be Email : [email protected] 4.9 Überdosierung Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, um die Symptome einer Überdosierung jederzeit zu erkennen, vor allem während der initialen Testphase und der Dosistitrationsphase der Behandlung, aber auch immer, wenn die Behandlung mit Lioresal Intrathecal nach einer Unterbrechung neu gestartet wird. Symptome einer Überdosierung können plötzlich oder sehr allmählich auftreten. Symptome Symptome einer Überdosierung sind: übermäßige Muskelhypotonie, Schläfrigkeit, Benommenheit, Vertigo, Sediertheit, epileptische Anfälle, Bewusstlosigkeit, Ptyalismus, Übelkeit und Erbrechen. Schwere Überdosierung verursacht Atemdepression, Apnoe und Koma. Mögliche Ursachen Schwere Überdosierung kann beispielsweise infolge der versehentlichen Entleerung des Katheterinhalts während des Tests der Permeabilität/Positionierung auftreten. Programmierungsfehler, übertrieben schnelle Dosiserhöhungen und gleichzeitige Behandlung mit Baclofen per os sind andere mögliche Ursachen einer Überdosierung. Auch eine mögliche Funktionsstörung der Pumpe muss in Erwägung gezogen werden. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer Überdosierung von Baclofen intrathekal, aber meist sind folgende Schritte erforderlich: 1. Übrige Baclofenlösung muss so schnell wie möglich aus der Pumpe entfernt werden. 2. Patienten mit Atemdepression müssen bei Bedarf intubiert werden, bis das Arzneimittel entfernt ist. Wenn eine Lumbalpunktion nicht kontraindiziert ist, kann während der Anfangsphase der Intoxikation erwogen werden, 30 bis 40 ml des Liquor cerebrospinalis zu entfernen, um dort die Menge von Baclofen zu senken. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Spasmolytikum mit spinalem Ansatzpunkt; ATC-Code: M03BX01. Baclofen unterdrückt die monosynaptische und die polysynaptische Reflexübertragung im Rückenmark, durch Stimulierung der GABA-β-Rezeptoren. Baclofen ist ein chemisches Analogon des inhibitorischen Neurotransmitters Gammaaminobuttersäure (GABA). Bei neurologischen Erkrankungen, die mit Spasmen der Skelettmuskulatur (z.B. Tetanus) verbunden sind, wird die Verabreichung von Baclofen sowohl zu einer Reduktion der reflexartigen Muskelkontraktionen als auch zu einer ausgesprochen verringerten Intensität von schmerzhaften Spasmen, Hyperreflexie, Trismus und Klonus führen. Baclofen fördert die Mobilität des Patienten, führt dazu, dass er sich besser behelfen kann, und erleichtert die Physiotherapie. Baclofen hat keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Reizübertragung. Es wirkt antinozizeptiv. Baclofen hat eine allgemeine unterdrückende Wirkung auf das Zentralnervensystem, die zu Sediertheit, Schläfrigkeit und Atemdepression und kardiovaskulärer Depression führt. Lioresal Intrathecal kann als Alternative zu invasiven neurochirurgischen Eingriffen betrachtet 12/15 werden. Die direkte intrathekale Verabreichung von Baclofen bewirkt, dass Spastizität mit Dosen behandelt werden kann, die mindestens 400- bis 1.000-mal niedriger sind, als jene bei oraler Verabreichung. Intrathekaler Bolus Die Wirkung beginnt meist ½ bis 1 Stunde nach der Verabreichung einer einfachen intrathekalen Dosis, wobei die maximale spasmolytische Wirkung etwa 4 Stunden nach der Verabreichung eintritt. Die Wirkung hält etwa 4 bis 8 Stunden an. Das Einsetzen, die maximale Reaktion und die Dauer der Wirkung können individuell schwanken, je nach Dosis und Schwere der Symptome sowie nach der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Kontinuierliche Infusion Die spasmolytische Wirkung von Baclofen tritt 6 bis 8 Stunden nach Start der Infusion ein, wobei eine maximale Wirkung innerhalb 24 bis 48 Stunden erzielt wird. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Aufgrund einer langsamen Zirkulation im Liquor cerebrospinalis und des BaclofenKonzentrationsgradienten vom lumbalen zum zisternalen Liquor cerebrospinalis müssen die folgenden kinetischen Parameter unter Beachtung der hohen Intra- und Inter-PatientVariabilität interpretiert werden. Resorption Durch direkte Infusion in den Liquor cerebrospinalis wird der Resorptionsprozess umgangen und kommt der Stoff über Adsorption direkt in Kontakt mit den Rezeptoren des Hinterhorns. Verteilung Nach einmaliger intrathekaler Bolusinjektion/kurzfristiger Infusion schwankt das Distributionsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Dies wurde auf Grundlage der Konzentrationen berechnet, die im Liquor cerebrospinalis gemessen wurden. Kontinuierliche intrathekale Infusionen mit Tagesdosen von 50 bis 1.200 Mikrogramm ergeben Baclofenkonzentrationen im lumbalen Liquor cerebrospinalis, die bei Steady State 130 bis 1.240 ng/ml betragen können. Auf Grundlage der Halbwertzeit im Liquor cerebrospinalis werden Steady-State-Konzentrationen nach 1 bis 2 Tage erreicht. Während der intrathekalen Infusion werden die Plasmakonzentrationen nicht höher als 5 ng/ml, was darauf hinweist, dass Baclofen die BlutHirn-Schranke nur sehr langsam überwindet. Elimination Die Eliminationshalbwertzeit im Liquor cerebrospinalis schwankt zwischen 1 und 5 Stunden nach einmaliger intrathekaler Bolusinjektion/kurzfristiger Infusion von 50 bis 136 Mikrogramm Baclofen. Die Eliminationshalbwertzeit von Baclofen bei Steady State wurde nicht bestimmt. Sowohl nach einmaliger Bolusinjektion als nach kontinuierlichen Infusionen mit einer lumbal und unter der Arachnoidea implantierbaren Pumpe beträgt die Clearance im Liquor cerebrospinalis etwa 30 ml/h. Nach kontinuierlicher intrathekaler Infusion entsteht bei Steady State ein Konzentrationsgradient an Baclofen in der Größenordnung von 1,8:1 und 8,7:1 (durchschnittlich 4:1) zwischen lumbalem und ventrikulärem Liquor cerebrospinalis. Dies ist klinisch wichtig, da es diese beschränkte Wirkung auf die zerebralen Zentren erlaubt, Spastizität in den unteren Gliedmaßen zielgerichtet zu behandeln, wobei nur eine geringe Wirkung auf die oberen Gliedmaßen und weniger unerwünschte Wirkungen auf das Zentralnervensystem auftreten. Besondere Patientenpopulationen Ältere Patienten Für ältere Patienten stehen keine pharmakokinetischen Daten nach der Gabe von Lioresal Intrathecal zur Verfügung. 13/15 Bei einer einmaligen oralen Dosis legen die Daten eine langsamere Ausscheidung bei älteren Patienten bei einer ähnlichen systemischen Exposition von Baclofen im Vergleich zu jungen Erwachsenen nahe. Allerdings lässt die Hochrechnung dieser Ergebnisse nach Behandlungen mit mehreren Dosen keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetik zwischen jungen Erwachsenen und älteren Patienten erkennen. Pädiatrische Patienten Bei pädiatrischen Patienten liegen die Plasmakonzentrationen bei oder unter 10 mg/ml. Leberinsuffizienz Für Patienten mit Leberinsuffizienz stehen keine pharmakokinetischen Daten nach der Gabe von Lioresal Intrathecal zur Verfügung. Da jedoch die Leber keine signifikante Rolle bei der Ausscheidung von Baclofen spielt, ist es unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik in klinisch signifikanter Weise für Patienten mit Leberinsuffizienz verändert werden wird. Niereninsuffizienz Für Patienten mit Niereninsuffizienz stehen keine pharmakokinetischen Daten nach der Gabe von Lioresal Intrathecal zur Verfügung. Da Baclofen zum größten Teil unverändert von den Nieren ausgeschieden wird, kann eine Ansammlung von unverändertem Arzneimittel bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht ausgeschlossen werden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht-klinische Daten deuten nicht auf ein besonderes Risiko für Menschen hin. Diese Daten stammen aus einer konventionellen Untersuchung auf dem Gebiet der Toxizität bei wiederholter Dosierung und Genotoxizität. Eine Studie bei Ratten (orale Verabreichung über 2 Jahre) hat gezeigt, dass Baclofen nicht kanzerogen ist. Diese Studie zeigte bei weiblichen Ratten eine dosisabhängige Erhöhung der Inzidenz von Ovarialzysten und in geringerem Maße vergrößerte und/oder hämorrhagische Nebennieren. Orale Studien mit Ratten lassen darauf schließen, dass die intrathekale Gabe von Baclofen wahrscheinlich keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder die prä- und postnatale Entwicklung hat. Baclofen ist nicht teratogen bei Mäusen, Ratten und Kaninchen bei der Anwendung von Dosen, die mindestens 34 Mal höher sind als die maximale intrathekale Dosis in mg/kg. Lioresal per os erhöht die Inzidenz von Omphalozele (Nabelschnurhernie) bei Feten von Ratten, denen etwa die 135-fache intrathekale Höchstdosis in mg/kg gegeben wurde. Diese Abweichung wurde nicht bei Mäusen und Kaninchen beobachtet. Lioresal per os verzögert bei Mäusen, Ratten und Kaninchen das fetale Wachstum (Ossifikation der Knochen) in Dosierungen, die auch für die Muttertiere toxisch waren. Baclofen verursachte bei Rattenfeten eine Verbreiterung des Wirbelbogens nach der Gabe einer hohen intraperitonealen Dosis. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Als Regel gilt, dass Lioresal-Ampullen zur intrathekalen Verabreichung nicht mit anderen Infusions- oder Injektionslösungen vermischt werden dürfen. Für Patienten, die andere 14/15 Konzentrationen als 50 Mikrogramm/ml, 500 Mikrogramm/ml oder 2.000 Mikrogramm/ml benötigen, kann Lioresal Intrathecal jedoch unter aseptischen Umständen mit einer sterilen Natriumchlorid-Injektionslösung ohne Konservierungsmittel verdünnt werden. Dextrose ist inkompatibel mit Baclofen, da eine chemische Reaktion zwischen beiden Bestandteilen auftritt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml Injektions- oder Infusionslösung: 3 Jahre Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml Injektions- oder Infusionslösung: 3 Jahre Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml Injektions- oder Infusionslösung: 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Farblose Glasampullen, Glas Typ I, gemäß Ph. Eur. Packungen mit 1 Ampulle. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Novartis Pharma NV Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Lioresal Intrathecal 0,05 mg/1 ml Injektions- oder Infusionslösung: BE174212 Lioresal Intrathecal 10 mg/5 ml Injektions- oder Infusionslösung: BE174203 Lioresal Intrathecal 10 mg/20 ml Injektions- oder Infusionslösung: BE174914 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 2 April 1996 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9 Januar 2013 10. STAND DER INFORMATION 05/2014 Das Zulassungsdatum: 05/2014 15/15
