BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO

Fachinformation
BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten
BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg
Filmtabletten
BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg
Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette enthält:
BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg:
5 mg Bisoprololhemifumarat
(entsprechend 4,24 mg Bisoprolol)
12,5 mg Hydrochlorothiazid
BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg:
10 mg Bisoprololhemifumarat
(entsprechend 8,49 mg Bisoprolol)
25 mg Hydrochlorothiazid
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg:
Rosa bis rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Prägung „B-H“
und „5-12“ und beidseitiger Bruchrille.
BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg:
Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten
mit einseitiger Prägung „B-H“ und
„10-25“ und beidseitiger Bruchrille.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie
Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck
mit Bisoprololhemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die fixe Dosiskombination (5 mg Bisoprololhemifumarat/12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat/25 mg Hydrochlorothiazid) kann bei Patienten angewendet
werden, deren Blutdruck mit 5 mg
Bisoprololhemifumarat oder 12,5 mg
Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat oder 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend
kontrolliert ist.
Es wird eine individuelle Dosistitration
mit den Einzelsubstanzen empfohlen.
Wenn es klinisch angebracht ist, kann
eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in
Erwägung gezogen werden.
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Ältere Patienten
Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird empfohlen
mit der geringstmöglichen Dosis zu
beginnen.
Nieren- oder Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (KreatininClearance > 30 ml/min) und leichter
bis mittelschwerer Leberinsuffizienz
ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird bei Patienten mit
leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion eine
Überwachung empfohlen (siehe 4.4).
Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion wird die Ausscheidung des HydrochlorothiazidAnteils von Bisoprololhemifumarat/
Hydrochlorothiazid verringert, so dass
die niedriger dosierte Stärke zu bevorzugen ist (siehe 4.4).
Kinder unter 12 Jahren und Jugendliche
Es liegen keine Erfahrungswerte mit
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid in der Pädiatrie vor. Daher
kann die Anwendung bei Kindern nicht
empfohlen werden.
Art und Dauer der Anwendung
Die Filmtabletten sind unzerkaut mit
etwas Flüssigkeit zum Frühstück einzunehmen.
Nach einer Langzeittherapie – insbesondere bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – sollte Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid
ausschleichend abgesetzt werden
(Halbierung der Dosis über einen Zeitraum von 7 – 10 Tagen), da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen kann.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid und anderen Thiaziden, Sulfonamiden, Bisoprolol oder
einem der Hilfsstoffe,
– akute Herzinsuffizienz oder während
einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit
inotropen Substanzen erfordert
– kardiogener Schock,
– atrioventrikulärer Block II. oder III.
Grades (ohne Herzschrittmacher),
– Sinusknotensyndrom (Sick-SinusSyndrom),
– Sinuatrialer Block,
– Bradykardie mit weniger als 60
Schlägen pro Minute vor Beginn der
Behandlung,
– Spätstadien der peripheren, arteriellen Verschlusskrankheit und Raynaud-Syndrom,
– schweres Asthma bronchiale oder
schwere, chronisch-obstruktive Lungenfunktionsstörung,
– metabolische Azidose,
– therapieresistente Hypokaliämie,
– schwere Hyponatriämie,
– Hyperkalzämie,
– schwere Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serumkreatinin > 1,8 mg/100 ml),
– akute Glomerulonephritis,
– schwere Leberinsuffizienz einschließlich hepatisches Präkoma und Koma,
– unbehandeltes Phäochromozytom
(siehe 4.4),
– manifeste Gicht,
– Schwangerschaft (siehe 4.6),
– Stillzeit (siehe 4.6),
– gleichzeitige Anwendung mit Floctafenin und Sultoprid (siehe 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine besonders sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich bei:
– Herzinsuffizienz (bei Patienten mit
gleichzeitiger stabiler chronischer
Herzinsuffizienz muss die Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Bisoprololhemifumarat unter Einhaltung
einer speziellen Titrationsphase begonnen werden),
– Bronchospasmus (Asthma bronchiale,
obstruktive Atemwegserkrankungen),
– gleichzeitiger Behandlung mit Inhalationsanaesthetika,
– Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (Hypoglykämiesymptome können verschleiert
sein),
– strengem Fasten,
– laufender Desensibilisierungstherapie,
– atrioventrikulärem Block I. Grades,
– Prinzmetal-Angina,
– Peripherer arterieller Verschlusskrankheit (besonders bei Beginn der
Therapie kann eine Verstärkung der
Beschwerden auftreten),
– Hypovolämie,
– Einschränkung der Leberfunktion.
Bei Asthma bronchiale oder anderen
chronisch-obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome hervorrufen können, sollte gleichzeitig
eine bronchodilatatorische Therapie
erfolgen. Gelegentlich kann bei Patienten mit Asthma eine Zunahme des
Atemwegswiderstands auftreten. Daher muss eventuell die Dosis der β2Stimulantien erhöht werden.
Auf Grund der HydrochlorothiazidKomponente kann die Langzeitanwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid zu Störungen
des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushalts führen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie.
Hypokaliämie begünstigt die Entwicklung von schweren Arrhythmien,
besonders Torsade de pointes, die
letal verlaufen können.
Metabolische Alkalose kann sich aufgrund der Störungen des Flüssigkeitsund Elektrolyt-Haushalts verschlimmern.
Wie auch andere Betarezeptorenblocker, kann Bisoprolol sowohl die
Empfindlichkeit gegenüber Allergenen
als auch den Schweregrad von anaphylaktischen Reaktionen verstärken.
Eine Adrenalin-Behandlung erzielt
möglicherweise nicht immer den
erwarteten therapeutischen Effekt.
Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Vorgeschichte sollte die
Anwendung von Betablockern (z. B.
Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Bei Patienten mit Phäochromozytom
dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol)
erst nach einer Alpha-RezeptorBlockade gegeben werden.
Unter der Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) können die
Symptome einer Hyperthyreose verschleiert sein.
Eine Therapie mit Betablockern (z. B.
Bisoprolol) sollte ohne zwingende
Indikation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen siehe
Abschnitt 4.2.
Bei Patienten mit Gallensteinleiden
wurde über akute Gallenblasenentzündung berichtet.
Bei an Gicht erkrankten Patienten sollten regelmäßig die Harnsäurespiegel
im Plasma kontrolliert werden, da
diese unter Hydrochlorothiazid ansteigen können.
Hinweise:
Während einer Langzeittherapie mit
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid, sollten die Serumelektrolyte
(besonders Kalium, Natrium, Calcium),
Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride),
Harnsäure, sowie der Blutzucker
regelmäßig überwacht werden.
Während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid
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BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten
sollte eine ausreichende Versorgung
des Patienten mit Flüssigkeit und kaliumreichen Nahrungsmitteln (z. B.
Bananen, Gemüse, Nüsse) sichergestellt werden, um einen erhöhten Verlust an Kalium auszugleichen. Die
Kaliumverluste können reduziert oder
vermieden werden, wenn man eine
Begleit-Therapie mit kaliumsparenden
Diuretika durchführt.
4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Allgemeine Information
Es ist zu beachten, dass bestimmte
Arzneimittel durch Störungen des
Kaliumgehalts im Serum beeinflusst
werden können.
Kontraindizierte Kombinationen
Floctafenin: Bisoprolol kann kompensatorische kardiovaskuläre Reaktionen auf Floctafenin-induzierte Hypotonie oder Schock hemmen.
Sultoprid: Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Bisoprolol kann
das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöhen.
Nicht empfohlene Kombinationen
Calciumantagonisten, wie Verapamil
und in geringerem Maße Diltiazem:
Negativer Einfluss auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Intravenöse Anwendung von Verapamil bei Patienten, die
mit Betablockern behandelt werden
kann zu ausgeprägter Hypotonie und
AV-Block führen.
Clonidin: Erhöhtes Risiko einer „Rebound-Hypertonie“, sowie eine übermäßige Verringerung der Herzfrequenz und der kardialen Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt
werden, wenn die Anwendung von
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid einige Tage zuvor beendet
wurde. Anschließend kann Clonidin
ausschleichend abgesetzt werden.
Monoaminoxidase-Hemmer
(außer
MAO-B-Hemmer): Verstärkter blutdrucksenkender Effekt der Betablocker, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise.
Lithium: Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid kann die kardiotoxische
und neurotoxische Wirkung von Lithium durch eine Reduktion der
Lithiumausscheidung verstärken.
Nicht antiarrhythmisch wirksame Arzneimittel, die einen Torsade de pointes hervorrufen können: Astemizol,
Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin.
Beim Auftreten einer Hypokaliämie
sind Arzneimittel anzuwenden, die
keinen Torsade de pointes hervorrufen.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen
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Calciumantagonisten, wie Dihydropyridinderivate (z. B. Nifedipin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie, besonders
am Anfang. Bei Patienten mit latenter
Herzinsuffizienz, kann eine gleichzeitige Therapie mit Betablockern zum
Herzversagen führen.
ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril): Risiko einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks zu Beginn der
Therapie.
2
Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung
der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen
Wirkung.
Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit.
Bestimmte Antiarrhythmika können
Torsade de pointes hervorrufen:
Klasse IA Arzneimittel (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol. Eine
Hypokaliämie ist zu vermeiden und
wenn notwendig zu korrigieren. Das
QT-Intervall ist zu überwachen. Beim
Auftreten von Torsade de pointes dürfen keine Antiarrhythmika verwendet
werden (elektrischer Schrittmacher).
Parasympathomimetika (einschließlich
Tacrin): Die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann erhöht sein.
Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem
übermäßigen Abfall des Blutdrucks,
der Herzfrequenz oder zu einer Verzögerung der kardialen Überleitungszeit
führen.
Andere Betablocker, einschließlich der
in Augentropfen enthaltenen, haben
additive Wirkung.
Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden
Wirkung. Eine Blockade von β-Adrenozeptoren kann Symptome einer
Hypoglykämie verschleiern.
Anästhetika: Abschwächung einer
Reflex-Tachykardie und Erhöhung des
Risikos einer Hypotonie. Fortführung
der β-Blockade verringert das Risiko
für Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte informiert werden,
wenn der Patient Betablocker (z. B.
Bisoprolol) erhält.
Digitalisglykoside: Verlängerung der
atrioventrikulären Überleitungszeit. Bei
Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, die sich während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid entwickeln, kann der
Herzmuskel erhöhte Empfindlichkeit
gegenüber Herzglykosiden zeigen,
was zu einer Verstärkung ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen führt.
Prostaglandin-Synthetase-Hemmer:
Verringerte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter SalizylatAnwendung kann die toxische Wirkung der Salizylate auf das Zentralnervensystem verstärkt werden.
Bei Patienten, die eine Hypovolämie
entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen, antiinflammatorisch wirkenden Arzneimitteln
(NSAIDS) ein akutes Nierenversagen
auslösen.
Ergotaminderivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen.
Sympathomimetika: Die Kombination
mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Arzneimittel verringern. Zur
Behandlung von allergischen Reaktionen können höhere Dosen von
Adrenalin notwendig sein.
Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine sowie andere
Antihypertensiva: verstärkter blutdrucksenkender Effekt.
Rifampicin: Geringfügige Verkürzung
der Halbwertszeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber möglich. Normalerweise ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
Die Wirkung von harnsäuresenkenden
Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger
Anwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid abgeschwächt
sein.
Die Kombination von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon,
Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann zu erhöhten Kaliumverlusten führen.
Die Wirkung von Muskelrelaxantien
vom Curaretyp kann durch Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid verstärkt oder verlängert werden.
Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid,
Fluorouracil, Methotrexat): Eine erhöhte
Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten.
Cholestyramin, Colestipol: Die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprololhemifumarat/
Hydrochlorothiazid wird vermindert.
Methyldopa: In Einzelfällen wurde
Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger
Behandlung mit oralen Antikoagulantien (die antithrombotische Wirkung
kann durch die Anwendung von Thiaziden vermindert werden) und Probenecid (verminderte diuretische Wirkung).
Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten
Mefloquin: erhöhtes Bradykardie-Risiko.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Betablocker können beim Fötus und bei
Neugeborenen Bradykardie, Hypoglykämie und Hypotonie hervorrufen.
Hydrochlorothiazid steht unter dem
Verdacht bei Neugeborenen eine
Thrombozytopenie auszulösen.
Stillzeit
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf während der Stillzeit nicht
angewendet werden, weil Bisoprolol
möglicherweise und Hydrochlorothiazid sicher in die Muttermilch ausgeschieden wird. Hydrochlorothiazid
kann die Milchbildung hemmen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu
bedienen.
In einer Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit schränkte Bisoprolol die Fahrtüchtigkeit nicht ein.
Durch individuelle Reaktionen auf das
Arzneimittel kann jedoch die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigt sein.
Dies sollte besonders zu Beginn der
Behandlung, bei Änderung der Medikation und im Zusammenwirken mit
Alkohol berücksichtigt werden.
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4.8 Nebenwirkungen
Die beschriebenen Nebenwirkungen dieses Arzneimittels sind im Allgemeinen auf seine pharmakologischen Wirkungen zurückzuführen.
HÄUFIG
(> 1% und < 10%)
GELEGENTLICH
(> 0,1% und < 1%)
Störungen des Blutund Lymphsystems
SELTEN
(> 0,01% und < 0,1%)
SEHR SELTEN
(< 0,01%)
Leukopenie,
Thrombozytopenie
Agranulozytose
Stoffwechsel- und
erhöhte Triglycerid- und
Ernährungsstörungen Cholesterinwerte, Hyperglykämie und Glukosurie,
Hyperurikämie, Störungen
des Flüssigkeits- und
Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie
und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie
und Hypochlorämie sowie
Hyperkalzämie), metabolische Alkalose
Störungen des Nervensystems
Date 13.09.2007
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Brustschmerz
orthostatische Hypotonie
Störungen im Bereich
der Atemwege, des
Thorax und des
Mediastinums
Bronchospasmen bei
Patienten mit Asthma
bronchiale oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Vorgeschichte
Gastrointestinale Stö- Übelkeit, Erbrechen, Diarrungen
rhoe, Obstipation
Appetitverlust, Abdominalbeschwerden, Anstieg der
Amylasen, Pankreatitis
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allergische Rhinitis
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Störungen des Leberund Gallensystems
erhöhte Leberenzymwerte
(ALAT, ASAT), Hepatitis,
Ikterus
Störungen im Bereich
von Haut und Unterhautgewebe
Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Flush,
Ausschlag, photoallergisches Exanthem, Purpura,
Urtikaria)
Störungen des Muskelund Skelettsystems,
des Bindegewebes
und der Knochen
Muskelschwäche und
Krämpfe
Störungen der Nieren
und Harnwege
reversible Zunahme von
Serumkreatin und Harnstoff
Betablocker können Psoriasis oder psoriasiforme
Ausschläge hervorrufen
oder verschlimmern, Alopezie, kutaner Lupus erythematodes
Potenzstörungen
* Diese Symptome treten hauptsächlich zu Beginn der Therapie auf. Sie sind im Allgemeinen geringfügig und verschwinden oft innerhalb von 1–2 Wochen.
FI-707/708-08/07-04
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Albträume, (Halluzinationen)
Bradykardie, Störungen
der AV-Erregungsleitung,
Verschlechterung einer
Herzinsuffizienz
Klinische Anzeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästehsie, Parese,
Apathie, Schwäche der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus
oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörungen,
Koma und EKG-Veränderungen
Date
Resubmission after
Beeinträchtigung des Hörvermögens
Besondere Hinweise
APPROVAL
correction
Störungen der Ohren
und des Innenohrs
Störungen des reproduktiven Systems und
Brusterkrankungen
Peggy Nathaus
30.08.2007
Peggy Nathaus
30.08.2007
02
Release after
verringerter Tränenfluss
(muss bei Trägern von
Kontaktlinsen berücksichtigt werden), Sehstörungen
Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten
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Störungen der Augen
Störungen der Kreislauffunktion
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Müdigkeit*, Erschöpfung*, Schlafstörungen, DepresSchwindel*, Kopfschmerzen* sionen
Störungen der Herzfunktion
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In folgenden Fällen muss die Therapie
abgebrochen werden:
– therapieresistente Störungen des
Elektrolythaushalts,
– orthostatische Kreislaufstörungen,
– Überempfindlichkeitsreaktionen,
– ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden,
– zentralnervöse Störungen,
– Pankreatitis,
– Veränderungen des Blutbildes (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie),
– akute Cholezystitis,
– Auftreten einer Vaskulitis,
– Verschlimmerung einer bestehenden
Kurzsichtigkeit,
– Serumkreatinin-Konzentrationen
über 1,8 mg/100 ml oder KreatininClearance ≤ 30 mg/min.
3
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4.9 Überdosierung
Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen im EKG.
Bradykardie infolge einer Überdosierung wird mit Atropin (1 mg bis 2 mg
intravenös), Isoprenalin oder vorübergehend mit einem Herzschrittmacher
behandelt. Blutdruckabfall wird mit
intravenöser Flüssigkeitszufuhr und,
falls notwendig, mit Vasopressoren
wie Katecholaminen behandelt.
Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllinderivaten oder
Betamimetika behandelt werden.
Wenn seit der Überdosierung erst kurze
Zeit (0 – 2 Stunden) verstrichen ist,
wird dem Patienten Aktivkohle gegeben
und eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz,
Blutdruck, Elektrolyt- und GlukoseHaushalt müssen überwacht werden.
Eine Hämodialyse steigert die Elimination von Bisoprolol nicht wesentlich.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
FI-707/708-08/07-04
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
selektive Betablocker und Thiazide
ATC-Code: C07BB07
Bisoprolol
Bisoprolol ist ein Betablocker, der in
Bezug auf Lipophilie/Hydrophilie eine
Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist
stark β1-selektiv („kardioselektiv“) ohne
intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne irgendeine klinisch
relevante membranstabilisierende Wirkung. Bisoprolol senkt durch Blockade der kardialen β-Rezeptoren die
Reaktion auf die sympatho-adrenerge
Aktivität. Dies führt zu einer Abnahme
der Herzfrequenz und Kontraktilität und
damit zu einer Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat, das in erster Linie die
Elektrolytausscheidung erhöht und in
zweiter Linie den Harnfluss durch osmotisch gebundenes Wasser steigert.
Der Natriumtransport von den Nierentubuli zum Blut wird gehemmt. Dies
hemmt die Reabsorption von Natrium.
Der natriuretische Effekt wird von einer
erhöhten Kalium- und Magnesiumausscheidung begleitet.
Hydrochlorothiazid hemmt hauptsächlich die Natriumresorption im distalen
Tubulus, so dass maximal ungefähr
15% des Natriums, das der glomerulären Filtration unterliegt, ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der
Chloridausscheidung entspricht annähernd dem der Natriumausscheidung.
Hydrochlorothiazid verursacht auch
eine Erhöhung der Kaliumausscheidung, die im Wesentlichen durch die
Kaliumausscheidung im distalen Tubulus und im Sammelrohr (erhöhter
Austausch zwischen Natrium- und
Kaliumionen) bestimmt wird. Der saluretische oder diuretische Effekt von
Hydrochlorothiazid wird nicht in nennenswertem Maße durch Azidose
oder Alkalose beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird
anfänglich geringfügig vermindert.
4
Während einer Langzeittherapie mit
Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Nieren reduziert, so dass eine Hyperkalzämie entstehen kann.
Hydrochlorothiazid reduziert den peripheren Widerstand, indem es die glatten Muskeln der Blutgefäße entspannt.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist
Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und
ADH-sensitivem Diabetes insipidus,
hat Hydrochlorothiazid einen antidiuretischen Effekt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisoprolol
Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol
aus den Filmtabletten beträgt ungefähr 90%. Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit
dem sehr geringen First-Pass-Effekt in
der Leber (< 10%) ergibt dies eine
absolute Bioverfügbarkeit von 88%.
Bisoprolol kann auf nüchternen Magen
oder mit dem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Die
Plasma-Proteinbindung von Bisoprolol beträgt ungefähr 30%. Pathophysiologische Änderungen der Plasmaproteine, wie α1-Glycoproteine, haben
keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bisoprolol. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1–3 Stunden nach der Anwendung gemessen.
Bisoprolol ist nur mäßig lipophil und
deshalb bindet es nur schwach an
Plasmaproteine. Sein Verteilungsvolumen beträgt 226 ± 11 l (x ± Standardabweichung vom Mittelwert).
Bisoprolol wird aus dem Organismus
über zwei gleich wirksame ClearanceWege ausgeschieden. Die eine Hälfte
wird in der Leber in unwirksame Metaboliten umgewandelt, wobei die Ausscheidung der Metaboliten über die
Nieren erfolgt. Die andere Hälfte wird
als unveränderte Substanz über die
Nieren ausgeschieden. Die PlasmaEliminationshalbwertszeit beträgt 10 –
12 Stunden. Die Cmax- und AUC-Werte
von Bisoprolol im Steady-state sind in
der fixen Kombination mit Hydrochlorothiazid und im Monopräparat bioäquivalent.
Hydrochlorothiazid
Nach oraler Anwendung werden ungefähr 80% des Hydrochlorothiazids
aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit
beträgt 71 ± 15%.
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%. Das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 –
1,1 l/kg.
Beim gesunden Menschen werden
mehr als 95% des Hydrochlorothiazids als unveränderte Substanz über
die Nieren ausgeschieden.
Bei normaler Nierenfunktion beträgt die
Eliminationshalbwertszeit 9–13 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden
in der Regel nach 2 –5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich
bei eingeschränkter Nierenfunktion und
beträgt bei Patienten im Endstadium
einer Niereninsuffizienz ungefähr 20
Stunden.
5.3
6.
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
7.
8.
9.
10.
11.
Der diuretische Effekt setzt innerhalb
von 1–2 Stunden ein und hält, in Abhängigkeit von der Dosis, 10–12 Stunden an. Der blutdrucksenkende Effekt
hält bis zu 24 Stunden an.
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die üblichen präklinischen Tests zur
Langzeittoxizität, Mutagenität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben
keine besondere Gefährdung für den
Menschen durch eine Therapie mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid ergeben. In Tierstudien zeigte Bisoprolol,
ebenso wie andere Betablocker, in
hohen Dosen toxische Effekte auf die
Muttertiere (verringerte Nahrungsaufnahme, verringerte Zunahme des Körpergewichts) und den Embryo/Fetus
(gesteigerte Spätresorption, geringeres
Geburtsgewicht der Nachkommen,
Wachstumsverzögerungen bis zum Ende der Stillzeit). Jedoch waren sowohl
Bisoprolol als auch Hydrochlorothiazid
nicht teratogen. Bei Gabe beider Komponenten in Kombination wurde keine
Erhöhung der Toxizität festgestellt.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Calciumhydrogenphosphat
Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Tablettenüberzug
Hypromellose
Dimeticon 350
Macrogol 400
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackungen in
Faltschachteln mit
30 Filmtabletten (N1)
50 Filmtabletten (N2)
100 Filmtabletten (N3)
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Beseitigung
Keine speziellen Anforderungen.
INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Str. 1
40764 Langenfeld
Telefon: 02173/1674-0
Telefax: 02173/1674-240
ZULASSUNGSNUMMERN
55055.00.00
55055.01.00
DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Zulassung:
10. Dezember 2002
Datum der Verlängerung:
1. August 2007
STAND DER INFORMATION
August 2007
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Product Name
Identification No.
Dimensions
Colours
BISO-PUREN comp
FI-707/708-08/07-04
210 x 297 mm
black
Operators Name
Creation Date
Amended by
Modification Date
Edition No. Print
Peggy Nathaus
30.08.2007
Peggy Nathaus
30.08.2007
02
APPROVAL
Date
Signature
Date 13.09.2007
Signature
Customer/INFB
Release
Release after
correction
Resubmission after
correction
Name/Function
FINAL
APPROVAL VPT
Dispatched to
Actavis
Shipment Date
13.09.2007
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf.
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Remarks
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valid without signature. Originals are deposited
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