BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO
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Fachinformation BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg Filmtabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Filmtablette enthält: BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg: 5 mg Bisoprololhemifumarat (entsprechend 4,24 mg Bisoprolol) 12,5 mg Hydrochlorothiazid BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg: 10 mg Bisoprololhemifumarat (entsprechend 8,49 mg Bisoprolol) 25 mg Hydrochlorothiazid Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette BISO-PUREN comp 5 mg/12,5 mg: Rosa bis rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Prägung „B-H“ und „5-12“ und beidseitiger Bruchrille. BISO-PUREN comp 10 mg/25 mg: Rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einseitiger Prägung „B-H“ und „10-25“ und beidseitiger Bruchrille. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung der essentiellen Hypertonie Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Bisoprololhemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die fixe Dosiskombination (5 mg Bisoprololhemifumarat/12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat/25 mg Hydrochlorothiazid) kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Bisoprololhemifumarat oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 10 mg Bisoprololhemifumarat oder 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Es wird eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen empfohlen. Wenn es klinisch angebracht ist, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden. FI-707/708-08/07-04 Ältere Patienten Normalerweise ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird empfohlen mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen. Nieren- oder Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (KreatininClearance > 30 ml/min) und leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion eine Überwachung empfohlen (siehe 4.4). Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion wird die Ausscheidung des HydrochlorothiazidAnteils von Bisoprololhemifumarat/ Hydrochlorothiazid verringert, so dass die niedriger dosierte Stärke zu bevorzugen ist (siehe 4.4). Kinder unter 12 Jahren und Jugendliche Es liegen keine Erfahrungswerte mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid in der Pädiatrie vor. Daher kann die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden. Art und Dauer der Anwendung Die Filmtabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zum Frühstück einzunehmen. Nach einer Langzeittherapie – insbesondere bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit – sollte Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid ausschleichend abgesetzt werden (Halbierung der Dosis über einen Zeitraum von 7 – 10 Tagen), da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen kann. 4.3 Gegenanzeigen – Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid und anderen Thiaziden, Sulfonamiden, Bisoprolol oder einem der Hilfsstoffe, – akute Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit inotropen Substanzen erfordert – kardiogener Schock, – atrioventrikulärer Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher), – Sinusknotensyndrom (Sick-SinusSyndrom), – Sinuatrialer Block, – Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Beginn der Behandlung, – Spätstadien der peripheren, arteriellen Verschlusskrankheit und Raynaud-Syndrom, – schweres Asthma bronchiale oder schwere, chronisch-obstruktive Lungenfunktionsstörung, – metabolische Azidose, – therapieresistente Hypokaliämie, – schwere Hyponatriämie, – Hyperkalzämie, – schwere Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serumkreatinin > 1,8 mg/100 ml), – akute Glomerulonephritis, – schwere Leberinsuffizienz einschließlich hepatisches Präkoma und Koma, – unbehandeltes Phäochromozytom (siehe 4.4), – manifeste Gicht, – Schwangerschaft (siehe 4.6), – Stillzeit (siehe 4.6), – gleichzeitige Anwendung mit Floctafenin und Sultoprid (siehe 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine besonders sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich bei: – Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss die Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Bisoprololhemifumarat unter Einhaltung einer speziellen Titrationsphase begonnen werden), – Bronchospasmus (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkrankungen), – gleichzeitiger Behandlung mit Inhalationsanaesthetika, – Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (Hypoglykämiesymptome können verschleiert sein), – strengem Fasten, – laufender Desensibilisierungstherapie, – atrioventrikulärem Block I. Grades, – Prinzmetal-Angina, – Peripherer arterieller Verschlusskrankheit (besonders bei Beginn der Therapie kann eine Verstärkung der Beschwerden auftreten), – Hypovolämie, – Einschränkung der Leberfunktion. Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch-obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die Symptome hervorrufen können, sollte gleichzeitig eine bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann bei Patienten mit Asthma eine Zunahme des Atemwegswiderstands auftreten. Daher muss eventuell die Dosis der β2Stimulantien erhöht werden. Auf Grund der HydrochlorothiazidKomponente kann die Langzeitanwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushalts führen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie. Hypokaliämie begünstigt die Entwicklung von schweren Arrhythmien, besonders Torsade de pointes, die letal verlaufen können. Metabolische Alkalose kann sich aufgrund der Störungen des Flüssigkeitsund Elektrolyt-Haushalts verschlimmern. Wie auch andere Betarezeptorenblocker, kann Bisoprolol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad von anaphylaktischen Reaktionen verstärken. Eine Adrenalin-Behandlung erzielt möglicherweise nicht immer den erwarteten therapeutischen Effekt. Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Vorgeschichte sollte die Anwendung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Patienten mit Phäochromozytom dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol) erst nach einer Alpha-RezeptorBlockade gegeben werden. Unter der Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) können die Symptome einer Hyperthyreose verschleiert sein. Eine Therapie mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) sollte ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2. Bei Patienten mit Gallensteinleiden wurde über akute Gallenblasenentzündung berichtet. Bei an Gicht erkrankten Patienten sollten regelmäßig die Harnsäurespiegel im Plasma kontrolliert werden, da diese unter Hydrochlorothiazid ansteigen können. Hinweise: Während einer Langzeittherapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid, sollten die Serumelektrolyte (besonders Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride), Harnsäure, sowie der Blutzucker regelmäßig überwacht werden. Während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid Product Name Identification No. Dimensions Colours BISO-PUREN comp FI-707/708-08/07-04 210 x 297 mm black Operators Name Creation Date Amended by Modification Date Edition No. Print Peggy Nathaus 30.08.2007 Peggy Nathaus 30.08.2007 02 APPROVAL Date Signature Date 13.09.2007 Signature Customer/INFB Release Release after correction Resubmission after correction Name/Function FINAL APPROVAL VPT Dispatched to Actavis Shipment Date 13.09.2007 Contract Manuf. ID.-No. Contr. Manuf. PDF Print x Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid without signature. Originals are deposited in packaging technology department. ATTENTION! NEW SETTING! Please read text carefully and complete! 1 Fachinformation BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten sollte eine ausreichende Versorgung des Patienten mit Flüssigkeit und kaliumreichen Nahrungsmitteln (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse) sichergestellt werden, um einen erhöhten Verlust an Kalium auszugleichen. Die Kaliumverluste können reduziert oder vermieden werden, wenn man eine Begleit-Therapie mit kaliumsparenden Diuretika durchführt. 4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Allgemeine Information Es ist zu beachten, dass bestimmte Arzneimittel durch Störungen des Kaliumgehalts im Serum beeinflusst werden können. Kontraindizierte Kombinationen Floctafenin: Bisoprolol kann kompensatorische kardiovaskuläre Reaktionen auf Floctafenin-induzierte Hypotonie oder Schock hemmen. Sultoprid: Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Bisoprolol kann das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöhen. Nicht empfohlene Kombinationen Calciumantagonisten, wie Verapamil und in geringerem Maße Diltiazem: Negativer Einfluss auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung. Intravenöse Anwendung von Verapamil bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden kann zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Block führen. Clonidin: Erhöhtes Risiko einer „Rebound-Hypertonie“, sowie eine übermäßige Verringerung der Herzfrequenz und der kardialen Erregungsleitung. Clonidin darf erst abgesetzt werden, wenn die Anwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid einige Tage zuvor beendet wurde. Anschließend kann Clonidin ausschleichend abgesetzt werden. Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkter blutdrucksenkender Effekt der Betablocker, aber auch Risiko einer hypertensiven Krise. Lithium: Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid kann die kardiotoxische und neurotoxische Wirkung von Lithium durch eine Reduktion der Lithiumausscheidung verstärken. Nicht antiarrhythmisch wirksame Arzneimittel, die einen Torsade de pointes hervorrufen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin. Beim Auftreten einer Hypokaliämie sind Arzneimittel anzuwenden, die keinen Torsade de pointes hervorrufen. Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen FI-707/708-08/07-04 Calciumantagonisten, wie Dihydropyridinderivate (z. B. Nifedipin): Erhöhtes Risiko einer Hypotonie, besonders am Anfang. Bei Patienten mit latenter Herzinsuffizienz, kann eine gleichzeitige Therapie mit Betablockern zum Herzversagen führen. ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril): Risiko einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks zu Beginn der Therapie. 2 Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung. Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale Überleitungszeit. Bestimmte Antiarrhythmika können Torsade de pointes hervorrufen: Klasse IA Arzneimittel (Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol. Eine Hypokaliämie ist zu vermeiden und wenn notwendig zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu überwachen. Beim Auftreten von Torsade de pointes dürfen keine Antiarrhythmika verwendet werden (elektrischer Schrittmacher). Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann erhöht sein. Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin können zu einem übermäßigen Abfall des Blutdrucks, der Herzfrequenz oder zu einer Verzögerung der kardialen Überleitungszeit führen. Andere Betablocker, einschließlich der in Augentropfen enthaltenen, haben additive Wirkung. Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Eine Blockade von β-Adrenozeptoren kann Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Anästhetika: Abschwächung einer Reflex-Tachykardie und Erhöhung des Risikos einer Hypotonie. Fortführung der β-Blockade verringert das Risiko für Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte informiert werden, wenn der Patient Betablocker (z. B. Bisoprolol) erhält. Digitalisglykoside: Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit. Bei Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, die sich während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid entwickeln, kann der Herzmuskel erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden zeigen, was zu einer Verstärkung ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen führt. Prostaglandin-Synthetase-Hemmer: Verringerte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter SalizylatAnwendung kann die toxische Wirkung der Salizylate auf das Zentralnervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen, antiinflammatorisch wirkenden Arzneimitteln (NSAIDS) ein akutes Nierenversagen auslösen. Ergotaminderivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen. Sympathomimetika: Die Kombination mit Bisoprolol kann die Wirkung beider Arzneimittel verringern. Zur Behandlung von allergischen Reaktionen können höhere Dosen von Adrenalin notwendig sein. Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine sowie andere Antihypertensiva: verstärkter blutdrucksenkender Effekt. Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertszeit von Bisoprolol aufgrund einer Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber möglich. Normalerweise ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid abgeschwächt sein. Die Kombination von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxantien kann zu erhöhten Kaliumverlusten führen. Die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curaretyp kann durch Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid verstärkt oder verlängert werden. Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Eine erhöhte Knochenmarkstoxizität ist zu erwarten. Cholestyramin, Colestipol: Die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprololhemifumarat/ Hydrochlorothiazid wird vermindert. Methyldopa: In Einzelfällen wurde Hämolyse aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulantien (die antithrombotische Wirkung kann durch die Anwendung von Thiaziden vermindert werden) und Probenecid (verminderte diuretische Wirkung). Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten Mefloquin: erhöhtes Bradykardie-Risiko. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Betablocker können beim Fötus und bei Neugeborenen Bradykardie, Hypoglykämie und Hypotonie hervorrufen. Hydrochlorothiazid steht unter dem Verdacht bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie auszulösen. Stillzeit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, weil Bisoprolol möglicherweise und Hydrochlorothiazid sicher in die Muttermilch ausgeschieden wird. Hydrochlorothiazid kann die Milchbildung hemmen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. In einer Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit schränkte Bisoprolol die Fahrtüchtigkeit nicht ein. Durch individuelle Reaktionen auf das Arzneimittel kann jedoch die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung, bei Änderung der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden. Product Name Identification No. Dimensions Colours BISO-PUREN comp FI-707/708-08/07-04 210 x 297 mm black Operators Name Creation Date Amended by Modification Date Edition No. Print Peggy Nathaus 30.08.2007 Peggy Nathaus 30.08.2007 02 APPROVAL Date Signature Date 13.09.2007 Signature Customer/INFB Release Release after correction Resubmission after correction Name/Function FINAL APPROVAL VPT Dispatched to Actavis Shipment Date 13.09.2007 Contract Manuf. ID.-No. Contr. Manuf. PDF Print x Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid without signature. Originals are deposited in packaging technology department. ATTENTION! NEW SETTING! Please read text carefully and complete! Fachinformation BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten 4.8 Nebenwirkungen Die beschriebenen Nebenwirkungen dieses Arzneimittels sind im Allgemeinen auf seine pharmakologischen Wirkungen zurückzuführen. HÄUFIG (> 1% und < 10%) GELEGENTLICH (> 0,1% und < 1%) Störungen des Blutund Lymphsystems SELTEN (> 0,01% und < 0,1%) SEHR SELTEN (< 0,01%) Leukopenie, Thrombozytopenie Agranulozytose Stoffwechsel- und erhöhte Triglycerid- und Ernährungsstörungen Cholesterinwerte, Hyperglykämie und Glukosurie, Hyperurikämie, Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie), metabolische Alkalose Störungen des Nervensystems Date 13.09.2007 Signature Name/Function FINAL Konjunktivitis APPROVAL VPT Dispatched to Actavis Shipment Date 13.09.2007 Contract Manuf. ID.-No. Contr. Manuf. PDF Print x Remarks Brustschmerz orthostatische Hypotonie Störungen im Bereich der Atemwege, des Thorax und des Mediastinums Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma bronchiale oder obstruktiven Atemwegserkrankungen in der Vorgeschichte Gastrointestinale Stö- Übelkeit, Erbrechen, Diarrungen rhoe, Obstipation Appetitverlust, Abdominalbeschwerden, Anstieg der Amylasen, Pankreatitis Digital transmitted PDF reference files are valid without signature. Originals are deposited in packaging technology department. allergische Rhinitis ATTENTION! NEW SETTING! Please read text carefully and complete! Störungen des Leberund Gallensystems erhöhte Leberenzymwerte (ALAT, ASAT), Hepatitis, Ikterus Störungen im Bereich von Haut und Unterhautgewebe Überempfindlichkeitsreaktionen (Juckreiz, Flush, Ausschlag, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria) Störungen des Muskelund Skelettsystems, des Bindegewebes und der Knochen Muskelschwäche und Krämpfe Störungen der Nieren und Harnwege reversible Zunahme von Serumkreatin und Harnstoff Betablocker können Psoriasis oder psoriasiforme Ausschläge hervorrufen oder verschlimmern, Alopezie, kutaner Lupus erythematodes Potenzstörungen * Diese Symptome treten hauptsächlich zu Beginn der Therapie auf. Sie sind im Allgemeinen geringfügig und verschwinden oft innerhalb von 1–2 Wochen. FI-707/708-08/07-04 Signature correction Albträume, (Halluzinationen) Bradykardie, Störungen der AV-Erregungsleitung, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz Klinische Anzeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästehsie, Parese, Apathie, Schwäche der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörungen, Koma und EKG-Veränderungen Date Resubmission after Beeinträchtigung des Hörvermögens Besondere Hinweise APPROVAL correction Störungen der Ohren und des Innenohrs Störungen des reproduktiven Systems und Brusterkrankungen Peggy Nathaus 30.08.2007 Peggy Nathaus 30.08.2007 02 Release after verringerter Tränenfluss (muss bei Trägern von Kontaktlinsen berücksichtigt werden), Sehstörungen Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten Operators Name Creation Date Amended by Modification Date Edition No. Print Release Störungen der Augen Störungen der Kreislauffunktion BISO-PUREN comp FI-707/708-08/07-04 210 x 297 mm black Customer/INFB Müdigkeit*, Erschöpfung*, Schlafstörungen, DepresSchwindel*, Kopfschmerzen* sionen Störungen der Herzfunktion Product Name Identification No. Dimensions Colours In folgenden Fällen muss die Therapie abgebrochen werden: – therapieresistente Störungen des Elektrolythaushalts, – orthostatische Kreislaufstörungen, – Überempfindlichkeitsreaktionen, – ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden, – zentralnervöse Störungen, – Pankreatitis, – Veränderungen des Blutbildes (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie), – akute Cholezystitis, – Auftreten einer Vaskulitis, – Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit, – Serumkreatinin-Konzentrationen über 1,8 mg/100 ml oder KreatininClearance ≤ 30 mg/min. 3 Fachinformation BISO-PUREN® comp 5 mg/12,5 mg Filmtabletten BISO-PUREN® comp 10 mg/25 mg Filmtabletten 4.9 Überdosierung Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen im EKG. Bradykardie infolge einer Überdosierung wird mit Atropin (1 mg bis 2 mg intravenös), Isoprenalin oder vorübergehend mit einem Herzschrittmacher behandelt. Blutdruckabfall wird mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und, falls notwendig, mit Vasopressoren wie Katecholaminen behandelt. Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllinderivaten oder Betamimetika behandelt werden. Wenn seit der Überdosierung erst kurze Zeit (0 – 2 Stunden) verstrichen ist, wird dem Patienten Aktivkohle gegeben und eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolyt- und GlukoseHaushalt müssen überwacht werden. Eine Hämodialyse steigert die Elimination von Bisoprolol nicht wesentlich. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN FI-707/708-08/07-04 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Betablocker und Thiazide ATC-Code: C07BB07 Bisoprolol Bisoprolol ist ein Betablocker, der in Bezug auf Lipophilie/Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist stark β1-selektiv („kardioselektiv“) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und ohne irgendeine klinisch relevante membranstabilisierende Wirkung. Bisoprolol senkt durch Blockade der kardialen β-Rezeptoren die Reaktion auf die sympatho-adrenerge Aktivität. Dies führt zu einer Abnahme der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit zu einer Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat, das in erster Linie die Elektrolytausscheidung erhöht und in zweiter Linie den Harnfluss durch osmotisch gebundenes Wasser steigert. Der Natriumtransport von den Nierentubuli zum Blut wird gehemmt. Dies hemmt die Reabsorption von Natrium. Der natriuretische Effekt wird von einer erhöhten Kalium- und Magnesiumausscheidung begleitet. Hydrochlorothiazid hemmt hauptsächlich die Natriumresorption im distalen Tubulus, so dass maximal ungefähr 15% des Natriums, das der glomerulären Filtration unterliegt, ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht annähernd dem der Natriumausscheidung. Hydrochlorothiazid verursacht auch eine Erhöhung der Kaliumausscheidung, die im Wesentlichen durch die Kaliumausscheidung im distalen Tubulus und im Sammelrohr (erhöhter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen) bestimmt wird. Der saluretische oder diuretische Effekt von Hydrochlorothiazid wird nicht in nennenswertem Maße durch Azidose oder Alkalose beeinflusst. Die glomeruläre Filtrationsrate wird anfänglich geringfügig vermindert. 4 Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Kalziumausscheidung über die Nieren reduziert, so dass eine Hyperkalzämie entstehen kann. Hydrochlorothiazid reduziert den peripheren Widerstand, indem es die glatten Muskeln der Blutgefäße entspannt. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus, hat Hydrochlorothiazid einen antidiuretischen Effekt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bisoprolol Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol aus den Filmtabletten beträgt ungefähr 90%. Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr geringen First-Pass-Effekt in der Leber (< 10%) ergibt dies eine absolute Bioverfügbarkeit von 88%. Bisoprolol kann auf nüchternen Magen oder mit dem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Die Plasma-Proteinbindung von Bisoprolol beträgt ungefähr 30%. Pathophysiologische Änderungen der Plasmaproteine, wie α1-Glycoproteine, haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bisoprolol. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1–3 Stunden nach der Anwendung gemessen. Bisoprolol ist nur mäßig lipophil und deshalb bindet es nur schwach an Plasmaproteine. Sein Verteilungsvolumen beträgt 226 ± 11 l (x ± Standardabweichung vom Mittelwert). Bisoprolol wird aus dem Organismus über zwei gleich wirksame ClearanceWege ausgeschieden. Die eine Hälfte wird in der Leber in unwirksame Metaboliten umgewandelt, wobei die Ausscheidung der Metaboliten über die Nieren erfolgt. Die andere Hälfte wird als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden. Die PlasmaEliminationshalbwertszeit beträgt 10 – 12 Stunden. Die Cmax- und AUC-Werte von Bisoprolol im Steady-state sind in der fixen Kombination mit Hydrochlorothiazid und im Monopräparat bioäquivalent. Hydrochlorothiazid Nach oraler Anwendung werden ungefähr 80% des Hydrochlorothiazids aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%. Das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg. Beim gesunden Menschen werden mehr als 95% des Hydrochlorothiazids als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden. Bei normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit 9–13 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 –5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und beträgt bei Patienten im Endstadium einer Niereninsuffizienz ungefähr 20 Stunden. 5.3 6. 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 7. 8. 9. 10. 11. Der diuretische Effekt setzt innerhalb von 1–2 Stunden ein und hält, in Abhängigkeit von der Dosis, 10–12 Stunden an. Der blutdrucksenkende Effekt hält bis zu 24 Stunden an. Präklinische Daten zur Sicherheit Die üblichen präklinischen Tests zur Langzeittoxizität, Mutagenität, Genotoxizität und Kanzerogenität haben keine besondere Gefährdung für den Menschen durch eine Therapie mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid ergeben. In Tierstudien zeigte Bisoprolol, ebenso wie andere Betablocker, in hohen Dosen toxische Effekte auf die Muttertiere (verringerte Nahrungsaufnahme, verringerte Zunahme des Körpergewichts) und den Embryo/Fetus (gesteigerte Spätresorption, geringeres Geburtsgewicht der Nachkommen, Wachstumsverzögerungen bis zum Ende der Stillzeit). Jedoch waren sowohl Bisoprolol als auch Hydrochlorothiazid nicht teratogen. Bei Gabe beider Komponenten in Kombination wurde keine Erhöhung der Toxizität festgestellt. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Calciumhydrogenphosphat Vorverkleisterte Stärke (aus Mais) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Tablettenüberzug Hypromellose Dimeticon 350 Macrogol 400 Titandioxid (E171) Eisen(III)-oxid (E172) Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30°C lagern. Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackungen in Faltschachteln mit 30 Filmtabletten (N1) 50 Filmtabletten (N2) 100 Filmtabletten (N3) Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen Anforderungen. INHABER DER ZULASSUNG Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Elisabeth-Selbert-Str. 1 40764 Langenfeld Telefon: 02173/1674-0 Telefax: 02173/1674-240 ZULASSUNGSNUMMERN 55055.00.00 55055.01.00 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Zulassung: 10. Dezember 2002 Datum der Verlängerung: 1. August 2007 STAND DER INFORMATION August 2007 VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig Product Name Identification No. Dimensions Colours BISO-PUREN comp FI-707/708-08/07-04 210 x 297 mm black Operators Name Creation Date Amended by Modification Date Edition No. Print Peggy Nathaus 30.08.2007 Peggy Nathaus 30.08.2007 02 APPROVAL Date Signature Date 13.09.2007 Signature Customer/INFB Release Release after correction Resubmission after correction Name/Function FINAL APPROVAL VPT Dispatched to Actavis Shipment Date 13.09.2007 Contract Manuf. ID.-No. Contr. Manuf. PDF Print x Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid without signature. Originals are deposited in packaging technology department. ATTENTION! NEW SETTING! Please read text carefully and complete!
