Achenbach_Pathogenese Genetik T1D

DuS-Refresher
CME
R 31
Pathogenese
des Diabetes mellitus Typ 1 –
Update 2010
P. Achenbach, S. Krause, A.-G. Ziegler
Einleitung
Der Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ist eine chronische organspezifische Autoimmunerkrankung, die durch eine selektive Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Langerhans-Inseln im Pankreas hervorgerufen wird. Charakteristisch für die Entstehung des T1DM ist
das Auftreten von humoraler und zellulärer Inselautoimmunität, assoziiert mit einer gestörten
Immunregulation, bei genetisch prädisponierten Personen. Klinische Konsequenz der Zerstörung der Betazellen ist ein absoluter Insulinmangel, der eine lebenslange Substitutionstherapie
mit exogenem Insulin erfordert. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten verursacht der T1DM
auch heute noch schwerwiegende mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen. Die genaue
Ätiologie des T1DM ist noch nicht bekannt. Die Inzidenz ist weltweit steigend. Eine Heilung oder
Prävention der Erkrankung ist bisher nicht möglich.
Bibliografie
DOI http://dx.doi.org/
10.1055/s-0030-1247364
Diabetologie 2010; 5: R 29–R 46
© Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York ·
ISSN 1861-9002
Epidemiologie
!
T1DM ist die Ursache für etwa 90 % aller Diabetesfälle bei Kindern und Jugendlichen und bei
5–10 % aller erwachsenen Diabetespatienten (der Rest sind Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2, Gestationsdiabetes oder anderen Diabetesformen). Die Prävalenz des T1DM in Deutschland beträgt gegenwärtig etwa 0,3 %. Fast die Hälfte aller Patienten entwickelt die Erkrankung
bereits vor dem Alter von 20 Jahren. Der T1DM ist deshalb eine der häufigsten chronischen
Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter.
Die Inzidenz des T1DM variiert stark zwischen geografischen Regionen (z. B. < 0,1 / 100 000 pro
Jahr in China, im Gegensatz zu > 37 / 100 000 pro Jahr in Finnland), ist in den letzten Jahrzehnten
weltweit angestiegen [1], insbesondere bei Kindern und in hoch entwickelten Staaten, und verdoppelt sich in etwa alle 20–30 Jahre. Es besteht eine Korrelation zwischen der Entfernung vom
Äquator und der Inzidenzrate des T1DM. Auch innerhalb Europas ist ein deutliches Nord-Süd" Tab. 1).
Gefälle zu beobachten (l
Für Europa wurde die Zahl der T1DM-Neuerkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren im Jahr
2005 auf etwa 15 000 geschätzt, und für das Jahr 2020 werden 24 400 neue Fälle prognostiziert
[2]. Dabei ist zu betonen, dass das Manifestationsalter kontinuierlich sinkt. Dadurch steigt pro
Jahr die Inzidenz bei Kleinkindern im Alter von 0–4 Jahren um 5,4 %, bei 5- bis 9-Jährigen um
4,3 % und in der Altersgruppe von 10–14 Jahren um 2,9 %. Die Anzahl der T1DM-Neuerkrankungen bei Kleinkindern wird sich somit in Europa von 2005–2020 verdoppeln [2].
Aktuelle Daten für Deutschland aus regionalen Erhebungen in Baden-Württemberg im Zeitraum von 1989–2003 zeigen, dass Kinder im Alter von 10–14 Jahren am häufigsten erkrankten
[3]. Ein Anstieg der Zahl der Neuerkrankungen wird für die Wintermonate beobachtet. Es bestehen keine Unterschiede zwischen den Inzidenzraten bei Jungen und Mädchen.
In den USA betrug die Diabetesinzidenz bei Kindern und Jugendlichen in den Jahren 2002 / 2003
(alle Diabetesformen) 24,3 Fälle / 100 000 pro Jahr [4]. Die höchste Inzidenzrate wurde in der
weißen Bevölkerung beobachtet. Kinder der Altersgruppe unter 10 Jahren hatten unabhängig
von ihrer ethnischen Zugehörigkeit fast ausnahmslos T1DM. Diabetes mellitus Typ 2 trat dagegen nur sehr selten und vorrangig bei Jugendlichen aus ethnischen Minderheiten im Alter von
15–19 Jahren auf [4].
Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München
Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1. Diabetologie 2010; 5: R 29–R 46
" In Deutschland befindet sich
l
unter 300 Personen ein Patient
mit T1DM.
" Die Inzidenz des T1DM steigt
l
kontinuierlich an, besonders stark
bei Kindern.
" Im Zeitraum von 2005 bis 2020
l
werden sich in Europa die Neuerkrankungen an T1DM bei Kleinkindern verdoppeln.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. A.-G. Ziegler
Institut für Diabetesforschung
Helmholtz Zentrum München
Ingolstädter Landstraße 1
85764 Neuherberg
[email protected]
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!
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Land
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Region
Anzahl
Inzidenz*
Inzidenz*
Inzidenz*
jährlicher
Fälle
1989–1993
1994–1998
1999–2003
Anstieg
Finnland
2 Regionen
1306
39,9
50,0
52,6
2,7 %
Schweden
Stockholm
1374
25,8
25,6
34,6
3,3 %
Großbritannien
Nordirland
1435
20,0
24,7
29,8
4,2 %
Norwegen
8 Regionen
1380
21,1
20,5
24,6
1,3 %
Großbritannien
Yorkshire
2117
16,0
19,7
23,3
3,6 %
Dänemark
4 Regionen
657
17,0
16,3
22,9
3,2 %
Großbritannien
Oxford
1615
17,1
21,7
22,4
2,2 %
Deutschland
Düsseldorf
922
12,5
15,3
18,3
4,7 %
Tschechische Republik
landesweit
3479
8,7
11,7
17,2
6,7 %
Luxemburg
landesweit
148
11,4
12,3
15,5
2,4 %
Deutschland
Baden-Württemberg
3362
11,0
13,0
15,5
3,7 %
Belgien
Antwerpen
318
10,9
12,9
15,4
3,1 %
Slowakei
landesweit
1874
8,2
10,3
13,6
5,1 %
Österreich
landesweit
2215
9,0
9,9
13,3
4,3 %
Polen
Kattowitz
1156
5,2
7,9
13,0
9,3 %
Spanien
Katalonien
1923
12,4
13,6
13,0
0,6 %
Ungarn
18 Regionen
2152
8,8
10,5
11,5
2,9 %
Rumänien
Bukarest
378
4,7
6,1
11,3
8,4 %
Slowenien
landesweit
504
7,9
9,2
11,1
3,6 %
Litauen
landesweit
996
7,3
8,2
10,3
3,8 %
* Anzahl Patienten mit neu manifestiertem T1DM pro 100 000 Einwohner
Tab. 1 Anstieg der Inzidenz des
Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern
im Alter von 0–14 Jahren in Europa
im Zeitraum von 1989–2003; Länder / Regionen geordnet nach T1DMInzidenz in den Jahren 1999–2003
(Quelle: [2], modifiziert).
" Für die Entstehung von Insell
autoimmunität ist das Zusammenwirken von prädisponierenden
Genen, einer gestörten Immunregulation und exogenen Faktoren
erforderlich.
" Die selektive Zerstörung der Betal
zellen durch Immunzellen führt
zur Diabetesmanifestation.
" Autoantikörper sind die frühesten
l
Marker für Inselautoimmunität bei
euglykämischen Personen.
Pathogenesemodell
!
Phasen der Pathogenese
" Abb. 1):
Modellhaft kann die Pathogenese des T1DM in 3 Phasen dargestellt werden (l
die Phase der genetischen Prädisposition,
" die Phase der Entstehung und Progression einer Autoimmunreaktion gegen die Betazellen
(Prädiabetes) und
" die Phase der klinischen Erkrankung mit vollständigem Verlust der noch verbliebenen Betazellrestfunktion.
Bestimmte Gene begünstigen das Auftreten einer gestörten Immunregulation und ermöglichen
dadurch (noch weitgehend unbekannten) Umweltfaktoren, eine „potenzielle Autoimmunität“ in
eine aktive Inselautoimmunität umzuwandeln: den Autoimmunprozess zu „triggern“. Eine
durch Immunzellen vermittelte selektive Zerstörung der Betazellen führt in der Folge zur
Abnahme der Betazellmasse und bei Erreichen einer kritischen Anzahl noch verbliebener Betazellen (ca. 10–20 % der Ausgangsmasse) zur Manifestation der Erkrankung. Histologisches
Korrelat dieses Autoimmunprozesses ist das Auftreten einer Infiltration der Langerhans-Inseln
mit einer heterogenen Population aus Immunzellen (u. a. CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten,
" Abb. 2).
B-Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, NK-Zellen): die Insulitis (l
Der früheste diagnostische Marker für das Bestehen von Inselautoimmunität ist das Auftreten
" Abb. 1). Aktivierte autoreaktive
von Autoantikörpern gegen Betazellantigene im Serum (l
T-Lymphozyten sind ebenfalls von Beginn an in den Autoimmunprozess involviert und essenziell für die Zerstörung der Betazellen, besitzen jedoch gegenwärtig keine große diagnostische
Bedeutung, da sie vor allem lokal im Rahmen der Insulitis auftreten und aufgrund ihrer geringen Frequenz im peripheren Blut mit den derzeit verfügbaren Methoden nur relativ schwer
nachweisbar sind. Metabolische Marker, wie z. B. eine eingeschränkte Insulinantwort auf intravenöse Glukosebelastung im IVGTT oder eine gestörte orale Glukosetoleranz im OGTT, weisen
dagegen auf ein bereits fortgeschrittenes Stadium der Betazellzerstörung hin und sind in der
frühen Phase des Autoimmunprozesses noch nicht pathologisch verändert.
Die Progression vom Auftreten der Inselautoimmunität über erste Einschränkungen im IVGTT bis
hin zu pathologischem OGTT und Diabetesmanifestation kann sich über einen individuell sehr
variablen Zeitraum vollziehen. Bei Kleinkindern sind rapid-progressive Verlaufsformen möglich,
die bereits wenige Monate nach erstmaligem Auftreten von Autoantikörpern zur Erkrankung
führen können. Dagegen weisen Erwachsene häufig eine viel langsamere Progression über mehrere Jahre auf, und ein Teil der von Inselautoimmunität betroffenen Personen entwickelt keinen
"
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Abb. 1 Pathogenesemodell des Diabetes mellitus Typ 1.
Abb. 2 Infiltration der Langerhans-Inseln mit Immunzellen im Autoimmunprozess des T1DM: die Insulitis.
T1DM. Die unterschiedlichen Verlaufsformen spiegeln sich in unterschiedlichen Charakteristika
der Inselautoimmunität wider, diese wiederum basieren auf individueller genetischer Prädisposition und / oder variablen Umwelteinflüssen in verschiedenen Altersgruppen [5].
Aus prospektiven Studien gewonnene Erkenntnisse zur Pathogenese
Eine Vielzahl von groß angelegten prospektiven Verlaufsstudien, in denen weltweit Tausende
von Personen mit familiärem und / oder genetischem Risiko für T1DM bis zu 20 Jahre nachverfolgt wurden, haben es ermöglicht, das o. g. Pathogenesemodell schrittweise zu verbessern bzw.
mit klinischen Daten zu belegen.
Insbesondere die Entstehung und Progression von Inselautoimmunität bei Kindern wurde durch
Studien wie BABYDIAB (in Deutschland seit 1989 [6]), DAISY und DIPP (in den USA und Finnland,
jeweils seit 1994) vom Zeitpunkt der Geburt an detailliert untersucht. Übereinstimmende Daten
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" Die Pathogenese des T1DM ist
l
nicht einheitlich, sondern individuell verschieden und durch
multiple genetische und exogene
Faktoren beeinflusst, die sowohl
zur Entstehung und Progression
der Erkrankung beitragen als
auch protektiv wirken können.
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Abb. 3 Verlaufsformen der T1DM-Entwicklung bei Kindern: immunologische und genetische Charakteristika,
die mit einem frühen oder späteren Auftreten der ersten Inselautoantikörper assoziiert sind.
" Inselautoimmunität kann bereits
l
im ersten Lebensjahr auftreten
und ist dann immer gegen Insulin
gerichtet.
" Hochaffine IAA signalisieren eine
l
schnelle Progression zu multiplen
Autoantikörpern und T1DM.
" Während der Pubertät entwickeln
l
Kinder initial häufig GADA und
weisen eine verzögerte Progression der Inselautoimmunität auf.
" Der genetische Hintergrund unterl
scheidet sich je nach Lebensalter
der Antikörperentstehung.
belegen, dass Inselautoimmunität bereits in den bzw. im ersten Lebensjahr(en) entstehen kann,
bei diesen Kindern die initiale Autoimmunreaktion so gut wie immer gegen Insulin gerichtet ist
und sich schnell auf weitere Inselautoantigene ausdehnt [6] und dass die Mehrheit dieser Kinder
bereits vor der Pubertät an T1DM erkrankt [7]. Diese rapid-progressive „frühe“ Verlaufsform ist
" Abb. 3):
mit charakteristischen genetischen und immunologischen Merkmalen assoziiert (l
Etwa zwei Drittel der Kinder weisen die HLA-Haplotypen DR3-DQ2 und / oder DR4-DQ8 auf
[8], protektive HLA- und INS-VNTR-III / III-Genotypen liegen dagegen nur sehr selten vor [8],
und alle Kinder entwickeln innerhalb der ersten beiden Lebensjahre hochaffine Insulinautoantikörper (IAA) und zeigen eine schnelle Progression zu multiplen Autoantikörpern [9]. Kinder mit
niedrigaffinen IAA zeigen dagegen meist keine Progression des Autoimmunprozesses und weisen demzufolge kein hohes Diabetesrisiko auf [9]. Die Bestimmung der IAA-Affinität ist ein
neuer prädiktiver Marker, der bereits zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens von Autoantikörpern eine Voraussage über den Verlauf der Krankheitsentwicklung treffen kann und dadurch
das Diabetesrisiko-Screening bei Kindern verbessert.
Kinder, die erst später, z. B. während der Pubertät, Inselautoimmunität entwickeln, weisen häufiger zuerst Autoantikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GADA) auf und zeigen
seltener eine schnelle Ausweitung der Immunantwort auf andere Inselautoantigene und
Progression zum manifesten Diabetes [7]. GADA, die eine Progression zu multiplen Autoantikörpern nach sich ziehen, sind jedoch wiederum mit einer hochaffinen initialen Antikörperreaktion assoziiert. Auch hinsichtlich des genetischen Musters der HLA-Risikogene unterscheiden sich Kinder, die während der Pubertät Inselautoantikörper neu entwickeln, deutlich
" Abb. 3) [8]. Eine
von Kindern mit früher Inselautoimmunität in den ersten Lebensjahren (l
neue prospektive Studie, die TeenDiab-Studie, untersucht gegenwärtig die pathogenetische
Bedeutung dieser „späten“ Inselautoimmunität. Die Studie rekrutiert deutschlandweit insgesamt 1500 autoantikörpernegative Kinder mit familiärem / genetischem T1DM-Risiko im Alter
von 8–11 Jahren (nähere Information unter http://www.kompetenznetz-diabetes-mellitus.net/
index.php/de/betroffenen-info/studienuebersicht/teendiab-studie).
Genetische Prädisposition
HLA-Genotyp
" Den stärksten Einfluss auf die Entl
wicklung von Inselautoimmunität
und T1DM haben die HLA-Gene, die
sowohl prädisponierend für T1DM
als auch protektiv sein können.
Für mehr als 40 verschiedene Gen-Loci wurden bisher Assoziationen zum T1DM beschrieben
[10] (nähere Informationen unter http://t1dbase.org/page/Welcome/display). Den weitaus
bedeutendsten Einfluss auf die Diabetesentstehung hat der HLA-Genotyp (IDDM1). Das familiär
gehäufte Auftreten von T1DM kann in bis zu 50 % durch das Vorhandensein bestimmter HLAAllele erklärt werden. HLA-Allele können sowohl Risiko (z. B. HLA DRB1*0301) als auch Protektion (z. B. HLA DQB1*0602) vor der Erkrankung vermitteln. Die Genotypen HLA DR3-DQ2 /
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DR4-DQ8 und HLA DR4-DQ8 / DR4-DQ8 sind mit dem höchsten Diabetesrisiko assoziiert [8]. In
Abhängigkeit von der Nationalität sind etwa 15–35 % der Patienten mit T1DM HLA-DR3-DQ2 /
DR4-DQ8-heterozygot (verglichen mit etwa 1–3 % in der Bevölkerung), und bei etwa der Hälfte
der Kinder, die T1DM bereits vor dem 5. Lebensjahr entwickeln, liegt dieser Hochrisikogenotyp
vor. Im Gegensatz dazu weisen etwa 20 % der Bevölkerung, jedoch nur weniger als 1 % der Kinder
mit T1DM den protektiven HLA-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602-Haplotyp auf. Der Einfluss von HLA-Genen auf die Entstehung von Autoimmunität gegen Betazellantigene und
T1DM liegt in der Fähigkeit einer bevorzugten Präsentation von Peptiden durch bestimmte
HLA-Haplotypen gegenüber autoreaktiven T-Lymphozyten begründet, die ihrerseits die Antikörperexpression durch B-Lymphozyten / Plasmazellen unterstützen. So ist HLA DR4-DQ8 mit
dem Auftreten hochaffiner IAA [9] und HLA DR3-DQ2 mit hochaffinen GADA assoziiert, und
das Risiko der Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern bis zum 5. Lebensjahr beträgt
ca. 20 % für Kinder von Eltern mit T1DM, die einen der Hochrisikogenotypen HLA DR3-DQ2 /
" Abb. 4 [8]).
DR4-DQ8 oder HLA DR4-DQ8 / DR4-DQ8 aufweisen (l
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" Die Genotypen HLA DR3 / 4 und
l
HLA DR4 / 4 sind mit dem höchsten Diabetesrisiko assoziiert.
INS-VNTR-Genotyp
Gen-Umwelt-Beziehung
Eine Interaktion zwischen Genotyp und Umwelteinflüssen gilt als wahrscheinlich. Zum Beispiel
entwickelten Kinder der BABYDIAB-Studie zu 100 % Inselautoantikörper, wenn HLA DR3-DQ2 /
DR4-DQ8 vorlag und bereits vor dem 4. Lebensmonat glutenhaltige Nahrung gefüttert wurde
[11]. Der deutlichste Beweis, dass neben genetischen Faktoren weitere epigenetische und / oder
Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen, ist das Auftreten von T1DM bei eineiigen Zwillingen. Hier beträgt die Konkordanz für T1DM insgesamt „nur“
" INS-VNTR-Gene können das HLAl
genetische Diabetesrisiko weiter
differenzieren.
" Durch Polymorphismen in mull
tiplen Genen wird der individuelle
Phänotyp der Inselautoimmunität
geprägt und der T1DM als eine
polygene Erkrankung gekennzeichnet.
" Es gilt als wahrscheinlich, dass
l
auch Umwelteinflüsse eine entscheidende Rolle spielen. Am
deutlichsten spricht dafür eine
„nur“ etwa 50 %ige Konkordanz
für T1DM bei eineiigen Zwillingen.
Abb. 4 Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern bei Kindern von Patienten mit T1DM in Abhängigkeit
vom HLA-genetischen Diabetesrisiko (Quelle: [8], aktualisiert).
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Ein zweiter diabetesassoziierter Genotyp wurde in der Promotorregion des Insulingens (INS
VNTR) beschrieben (IDDM2). Durch IDDM2 kann das HLA-genetische Diabetesrisiko weiter stra" Abb. 5) [8]. Mit dem INS-VNTR-Klasse-I / I-Genotyp ist ein gehäuftes Auftretifiziert werden (l
ten der IAA assoziiert, während die Genotypen INS VNTR Klasse I / III und III / III mit relativer
Protektion für das Auftreten von IAA verbunden sind. Das erhöhte Risiko des INS-VNTRKlasse-I / I-Genotyps kann durch eine verminderte Expression von (Pro)Insulin im Thymus und
eine dadurch bedingte Störung der Ausprägung einer zentralen Immuntoleranz gegenüber dem
Insulinmolekül erklärt werden.
Neben den HLA- und INS-VNTR-Genen können noch weitere Gene in den Autoimmunprozess
des T1DM involviert sein, so z. B. PTPN22, das für eine in T-Lymphozyten exprimierte Tyrosinphosphatase (LYP) kodiert und regulativ auf die T-Zell-Aktivierung wirkt, oder CTLA-4 und
MIC-A (u. a.). Polymorphismen in diesen und anderen Genen prägen den individuellen Phänotyp
der Inselautoimmunität und kennzeichnen den T1DM als eine polygene Erkrankung.
CME
DuS-Refresher
Abb. 5 Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern in Abhängigkeit vom INS-VNTR-Genotyp bei Kindern
von Patienten mit T1DM mit hohem HLA-genetischem Diabetesrisiko (Quelle: [8], modifiziert).
etwa 50 % und variiert u. a. in Abhängigkeit vom Manifestationsalter des erkrankten Geschwisterkindes.
Eine Vielzahl von exogenen Faktoren (z. B. Virusinfektionen, Nahrungskomponenten, Impfungen
u. a.) stehen im Verdacht, an der Auslösung des Autoimmunprozesses bzw. an der Progression
zum T1DM beteiligt zu sein. Derzeit existieren jedoch nur wenig gesicherte Daten, die zumeist
an relativ kleinen Fallzahlen erhoben wurden. Es ist anzunehmen, dass in Abhängigkeit von der
individuellen Prädisposition verschiedene Umweltfaktoren zu bestimmten Zeitpunkten in der
Pathogenese des T1DM ähnliche Effekte bewirken können. Bei Kindern, die innerhalb der ersten
2 Lebensjahre Inselautoantikörper entwickeln, muss davon ausgegangen werden, dass beeinflussende Faktoren auch schon intrauterin oder innerhalb der ersten Lebensmonate auf das
Kind einwirken. Die TEDDY-Studie (www.teddystudy.org) hat zum Ziel, Umweltfaktoren zu
identifizieren, die Inselautoimmunität auslösen / fördern oder vor der Entwicklung eines T1DM
schützen können. Dazu werden von den teilnehmenden Zentren in den USA, Deutschland,
Schweden und Finnland über 7800 Kinder mit genetischem Risiko für T1DM von Geburt an bis
zum Alter von 15 Jahren prospektiv untersucht.
Prädiktion des Diabetes mellitus Typ 1
!
Einschätzung des Diabetesrisikos durch Familienanamnese und HLA-genetisches
Screening
" Jedes vierte Kind mit mehreren
l
erstgradig Verwandten mit T1DM
erkrankt an Diabetes.
" Jedes zweite Kind mit mehreren
l
erstgradig Verwandten mit T1DM
und dem Genotyp HLA DR3 / 4
oder HLA DR4 / 4 erkrankt an Diabetes.
Gene und die familiäre Belastung mit T1DM können Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko noch vor dem Auftreten von Inselautoimmunität identifizieren. Die Anzahl der an T1DM
erkrankten Familienmitglieder stellt einen wichtigen Risikofaktor dar [12]. Kinder aus Familien
mit T1DM weisen ein per se erhöhtes Diabetesrisiko auf. Haben Vater, Mutter oder ein Geschwisterkind bereits T1DM, so beträgt das Risiko für eine Erkrankung der Kinder ca. 3–8 %.
Sind beide Eltern bzw. ein Elternteil und ein Geschwisterkind erkrankt, steigt dieses Risiko auf
ca. 25 % an.
Die derzeit genaueste Einschätzung des Diabetesrisikos bei Kindern, die noch keine Inselautoantikörper entwickelt haben, bietet die Kombination von HLA-genetischem Screening und T1DM" Abb. 6). Das Risiko von gesunden HLA-DR3-DQ2 / DR4-DQ8-positiven
Familienanamnese (l
Kindern, an T1DM zu erkranken, beträgt ca. 4 % und ist damit im Vergleich zu Kindern ohne diesen Genotyp mehr als 10-fach erhöht. Innerhalb der Gruppe der HLA-DR3-DQ2 / DR4-DQ8-positiven Kinder differenziert sich das Diabetesrisiko bei Vorhandensein eines Verwandten ersten
Grades mit T1DM noch einmal um etwa den Faktor 10 und steigt bei mehreren bereits erkrank" Abb. 6) [12]. Da bei Vorliegen eines protektiven HLA-Genoten Verwandten bis auf 50 % an (l
typs ein weitgehender Schutz vor der Erkrankung besteht, ist es durch die Kombination von
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Abb. 6 Diabetesrisiko in Abhängigkeit von familiärer Belastung mit T1DM und HLA-Genotyp. HLA-Risikogene:
HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8; # Verwandter ersten Grades; * Diabetesrisiko variiert in Abhängigkeit vom Manifestationsalter beim erkrankten Verwandten.
HLA-Typisierung und Bestimmung der familiären Belastung deshalb prinzipiell möglich, bereits
bei Geburt Kinder zu identifizieren, die sich in ihrem genetischen Risiko für T1DM bis zu 1000fach unterscheiden. Der Genotyp HLA DR-DQ kann dabei z. B. unproblematisch aus dem Nabelschnurblut bestimmt werden.
Durch genetisches Screening in Familien mit T1DM wird allerdings insgesamt nur ein kleiner
Teil der später erkrankten Kinder erfasst, da ca. 90 % der Patienten mit T1DM keine familiäre
Belastung haben. Ein generelles Screening der HLA-DR- und HLA-DQ-Genotypen zur Vorhersage des Diabetesrisikos in der Allgemeinbevölkerung wäre jedoch sehr aufwendig, kostenintensiv und hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität für die Erkrankung dem Nachweis von
Inselautoantikörpern deutlich unterlegen. Derzeit werden genetische Untersuchungen deshalb
vorwiegend im Rahmen von wissenschaftlichen Studien durchgeführt. Eine große Bedeutung
besitzt das genetische Screening für die Auswahl von geeigneten Teilnehmern an primären
Immuninterventionsstudien zur Verhinderung von Inselautoimmunität und T1DM bei Kleinkindern mit hohem Diabetesrisiko, die noch keine Autoantikörper entwickelt haben.
" Nur etwa 10 % der Patienten
l
mit T1DM haben zum Zeitpunkt
der Manifestation bereits einen
Angehörigen mit T1DM.
Einschätzung des Diabetesrisikos durch Inselautoantikörper
Inselautoantikörper sind bereits Jahre vor der Manifestation des T1DM nachweisbar. Die größte
Bedeutung für die Erkrankung besitzen die IAA, GADA und Autoantikörper gegen die tyrosinphosphatasehomologen Proteine IA-2 (IA-2A) und IA-2β (IA-2βA) sowie gegen Zink-Transporter 8 (ZnT8A) [5, 13]. Diese Autoantikörper kennzeichnen die Phase des Prädiabetes und stellen
die derzeit besten prädiktiven Marker dar, um ein erhöhtes Risiko für T1DM zu erfassen oder
auszuschließen bzw. die Intensität der Inselautoimmunität und das damit verbundene Voranschreiten der Zerstörung von Betazellen einzuschätzen. Die Prävalenz der Autoantikörper bei
Verwandten von Personen mit T1DM beträgt 5–15 %. Einfluss auf die Häufigkeit der Autoantikörper haben das Alter der Verwandten, der Grad der Verwandtschaft zum diabetischen Familienmitglied und das Autoantikörperrisiko in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe bzw. geografischen Region. Personen aus Familien ohne T1DM weisen eine um den Faktor 10 verringerte
Häufigkeit der Autoantikörper auf.
Inselautoantikörper unterscheiden sich bezüglich des Auftretens in verschiedenen Altersgruppen, der Ausprägung bestimmter Charakteristika sowie im prädiktiven Wert für die Erkrankung
voneinander. Der Nachweis von Inselautoantikörpern im Serum ist nicht zwangsläufig mit einer
schnellen Diabetesentwicklung verbunden. So ist bei einigen Personen mit einem familiären
Diabetesrisiko das Auftreten einzelner Autoantikörper zu beobachten, die zum Teil im weiteren
Verlauf wieder verschwinden (transiente Antikörper), zum Teil aber auch über viele Jahre im
Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1. Diabetologie 2010; 5: R 29–R 46
" Die derzeit wichtigsten Autoantil
körper und somit besten prädiktiven Marker beim T1DM sind IAA,
GADA, IA-2A, IA-2βA und ZnT8A.
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" Das Diabetesrisiko erhöht sich mit
l
steigender Anzahl verschiedener
Autoantikörper im Serum.
" Das Auftreten multipler Inselautol
antikörper markiert einen entscheidenden Schritt in der Pathogenese des T1DM.
" Das Auftreten von IA-2A und
l
insbesondere IA-2βA ist mit sehr
hohem Diabetesrisiko und
schneller Krankheitsentwicklung
verbunden.
" Mittels Autoantikörperprofilen kann
l
das 5-Jahres-Diabetesrisiko autoantikörperpositiver Personen von
weniger als 10 % bis über 90 %
stratifiziert werden.
" ZnT8A sind zum Zeitpunkt der
l
Diagnosestellung bei ca. 70 % der
T1DM-Patienten nachweisbar und
als weiterer Marker zur Klassifizierung geeignet.
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Serum persistieren, ohne jedoch Charakteristika aufzuweisen, die mit einem hohen Risiko für
die schnelle Entwicklung eines T1DM verbunden sind (z. B. niedrigaffine Antikörper) [6, 7]. Das
individuelle Risiko erhöht sich allerdings deutlich, sobald mehrere verschiedene Autoantikörperspezifitäten (multiple Autoantikörper) nachweisbar sind. Die Anzahl der positiven Inselautoantikörper korreliert mit dem Diabetesrisiko [14, 15]. Während das 10-Jahres-Diabetesrisiko bei Verwandten von Patienten mit T1DM, die nur einen positiven Autoantikörper aufweisen, bei unter 20 % liegt, entwickelt etwa die Hälfte aller Verwandten von Patienten mit T1DM
mit 3 positiven Autoantikörpern innerhalb von 5 Jahren Diabetes [15]. Auch Personen ohne
familiäre Belastung mit multiplen Inselautoantikörpern haben ein hohes Diabetesrisiko [16].
Das Auftreten multipler Inselautoantikörper markiert deshalb einen bedeutenden Schritt in
der Pathogenese des T1DM, der Aussagen über die Progredienz der Krankheitsentwicklung zulässt. Die Ausweitung der Immunantwort auf neue Zielantigene kann dabei im Sinne einer qualitativ veränderten, aggressiveren autoimmunen Zerstörung der Betazellen gewertet werden.
Eine detaillierte Charakterisierung der humoralen Immunantwort ermöglicht es, die Progression des Autoimmunprozesses bei Personen, die bereits multiple Autoantikörper aufweisen,
noch genauer einzuschätzen und damit das Risiko einer schnellen Diabetesentwicklung besser
zu diskriminieren. Dies ist insbesondere für die Auswahl von Teilnehmern an Präventionsstudien hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der jeweiligen Interventionsform von Bedeutung. Die Antigenspezifität der Autoantikörper und die Intensität der Autoantikörperreaktion
beeinflussen das Erkrankungsrisiko [15]. So sind IA-2A mit einem höheren Risiko für T1DM ver" Abb. 7), und unter den IA-2A-positiven Personen haben wiederum
bunden als GADA und IAA (l
" Abb. 8) [15, 17].
diejenigen mit einer Reaktivität gegen IA-2β das höhere Diabetesrisiko (l
Durch die Messung weiterer Charakteristika wie Antikörpertiter, IgG-Subklassen und Epitopspezifität können Autoantikörperprofile identifiziert werden, die das 5-Jahres-Diabetesrisiko
bei autoantikörperpositiven Personen von weniger als 10 % bis über 90 % stratifizieren [15].
Zink-Transporter 8: ein neues Autoantigen in der Pathogenese des T1DM
Der Kationentransporter Zink-Transporter 8 (ZnT8) wurde im Jahre 2007 als ein weiteres Zielantigen für Autoantikörper bei Patienten mit T1DM identifiziert [18]. ZnT8-Autoantikörper
(ZnT8A) sind bei etwa 70 % der Patienten zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation im Serum
nachweisbar und stellen, in Ergänzung zu IAA, GADA und IA-2A, einen neuen Marker zur Diffe" Abb. 9).
renzialdiagnose und Klassifizierung des Diabetes dar [18] (l
Bemerkenswert ist, dass die Bindungsreaktivität der ZnT8A durch Variation einer einzelnen
Aminosäure (aa) an Position 325 des ZnT8-Moleküls beeinflusst wird [19]. Das für ZnT8 kodierende Gen SLC30A8 weist einen Polymorphismus auf, dessen verschiedene Varianten für Arginin, Tryptophan oder Glutamin an Position aa325 kodieren und dadurch ein wichtiges Epitop
für ZnT8A modifizieren. Homozygote Träger dieser Allele können ZnT8A entwickeln, die aus-
Abb. 7 Verwandte von Patienten mit T1DM haben ein hohes Diabetesrisiko beim Auftreten von multiplen
Inselautoantikörpern und insbesondere bei positiven IA-2A (Quelle: [15], modifiziert).
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Abb. 8 Autoantikörper gegen IA-2β stratifizieren das Diabetesrisiko bei IA-2A-positiven Verwandten von
Patienten mit T1DM (Quelle: [15], modifiziert).
Abb. 9 Einfluss von ZnT8A auf den Autoantikörperstatus bei 449 Patienten mit neu manifestiertem Diabetes
im Alter bis 20 Jahre. ZnT8A erhöht den Anteil an Patienten mit mehreren positiven Inselautoantikörpern. Bei
75 % aller jungen Diabetespatienten sind zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose multiple Inselautoantikörper
im Serum nachweisbar (meist 3 oder 4 Autoantikörper); innerhalb der autoantikörperpositiven Patienten
(mit T1DM) sind es annähernd 90 %. Dagegen sind etwa 10 % der jungen Patienten inselautoantikörpernegativ
(andere Diabetesformen).
schließlich bzw. dominant gegen die jeweilige genetisch determinierte Variante des ZnT8-Proteins gerichtet sind [19]. Etwa zwei Drittel der ZnT8A-positiven Patienten mit neu manifestiertem T1DM weisen Autoantikörper gegen die beiden Hauptvarianten des ZnT8-Moleküls auf,
" Abb. 10). Um ZnT8A-positive Personen
aa325-Arginin (R325) und aa325-Tryptophan (W325) (l
zu identifizieren, ist ein kombiniertes Antikörper-Screening gegen beide Varianten, ZnT8-R325
und ZnT8-W325, erforderlich.
Autoimmunität gegen ZnT8 ist ebenfalls eine wichtige Komponente in der frühen präklinischen
Phase des T1DM bei Kindern. Das Auftreten von ZnT8A ist mit sehr hohem T1DM-Risiko assoziiert, und etwa die Hälfte der ZnT8A-positiven Kinder erkrankt innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der ZnT8A an Diabetes [13]. Wie auch IA-2A und IA-2βA richten sich ZnT8A gegen die
zytoplasmatische COOH-terminale Region eines Transmembranproteins der insulinsekretori-
Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1. Diabetologie 2010; 5: R 29–R 46
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" Autoimmunität gegen ZnT8 stellt
l
einen prognostisch hochrelevanten Faktor für die Entwicklung
von T1DM im Kindesalter dar.
CME
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Abb. 10 ZnT8A-Reaktivität gegen polymorphe Varianten von ZnT8. Von 392 inselautoantikörperpositiven
Patienten mit neu manifestiertem T1DM im Alter bis 20 Jahre weisen 276 (70 %) Autoantikörper gegen ZnT8R325 (ZnT8RA) und / oder ZnT8-W325 (ZnT8WA) auf. Von diesen ZnT8A-positiven Patienten weisen wiederum
66 % eine Reaktivität gegen beide ZnT8-Varianten auf, und 25 % und 9 % zeigen eine Restriktion in der Antikörperbindung gegen ZnT8-R325 bzw. ZnT8-W325.
Abb. 11 SLC30A8-Genotyp-Effekt auf die Entwicklung eines T1DM bei 151 inselautoantikörperpositiven
Kindern. Das Diabetesrisiko ist bei ZnT8A-positiven homozygoten Trägern der für ZnT8-R325 oder ZnT8-W325
kodierenden C- bzw. T-Allele am höchsten (etwa 80 % dieser Kinder sind 8 Jahre nach Auftreten von ZnT8A
erkrankt). ZnT8A-positive Kinder mit dem heterozygoten CT-Genotyp weisen ein vergleichbares Diabetesrisiko
wie inselautoantikörperpositive / ZnT8A-negative Kinder auf (Quelle: [13], modifiziert).
" Der SLC30A8-Genotyp bestimmt
l
die Progressionsrate zum klinisch
manifesten T1DM bei ZnT8A-positiven Kindern.
schen Vesikel. Dies lässt vermuten, dass Autoimmunität gegen diese Komponenten der Betazellen eine hohe pathogenetische Relevanz besitzt.
Ein weiterer Zusammenhang besteht zwischen SLC30A8-Genotyp und Diabetesentwicklung bei
ZnT8A-positiven Kindern [13]. Kinder, die ZnT8A entwickeln und einen homozygoten SLC30A8Genotyp für das R325-kodierende C-Allel oder das W325-kodierende T-Allel aufweisen, zeigen
im Vergleich zu ZnT8A-positiven Kindern mit dem heterozygoten CT-Genotyp eine schnellere
" Abb. 11). Die SLC30A8-Genotypisierung stellt somit
Progression zur klinischen Erkrankung (l
eine sehr effektive Möglichkeit dar, um das Diabetesrisiko bei ZnT8A-positiven Kindern zu stratifizieren.
Interessanterweise hat derselbe SLC30A8-Polymorphismus ebenfalls einen Einfluss auf die Prädisposition für Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), und homozygote Träger des für Arginin kodie-
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Abb. 12
CME
Mögliche Zeitpunkte in der Pathogenese des T1DM zur präventiven Intervention.
renden C-Allels haben ein leicht, aber signifikant erhöhtes T2DM-Risiko [20]. Eine weitere Studie
lieferte zudem Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen SLC30A8-Genotyp und dem Zeitpunkt der Manifestation des T1DM, da eine erhöhte Prävalenz des C-Allels nur bei Kindern gefunden wurde, die bereits innerhalb der ersten 5 Lebensjahre an T1DM erkrankten.
Klinische Anwendung der prädiktiven Marker für neue präventive Strategien
!
Die Prädiktion des T1DM ist in den letzten Jahren zunehmend präziser geworden. Es stehen
hochsensitive immunologische und molekulargenetische Tests zur Verfügung, die eine Einschätzung des Diabetesrisikos sowohl bei Verwandten von Patienten mit T1DM als auch in der
Allgemeinbevölkerung ermöglichen. Durch Früherkennung und Verlaufsbeobachtung der prädiabetischen Phase können einerseits akute Komplikationen bei Manifestation des T1DM durch
rechtzeitigen Therapiebeginn vermieden werden, andererseits ist Prädiktion die notwendige
Voraussetzung für die Erprobung neuer präventiver Therapieformen.
Mit der zur Verfügung stehenden Diagnostik ist es möglich, in jedem Stadium der Krankheitsentwicklung gezielt Personen zu identifizieren, die von der Teilnahme an Interventionsstudien
" Abb. 12): Schon vor dem Auftreten von Inselautoimmunität können Kinder mit
profitieren (l
einem deutlich erhöhten Diabetesrisiko durch die Kombination von genetischem Screening
und Familienanamnese identifiziert und für Primärpräventionsstudien rekrutiert werden. Bei
Kindern und Erwachsenen mit bereits bestehender Inselautoimmunität können durch die Charakterisierung der humoralen Autoimmunantwort die Progression des Autoimmunprozesses in
Richtung klinische Diabetesmanifestation eingeschätzt und individuell geeignete Sekundärpräventionsstudien angeboten werden. Patienten mit neu manifestiertem T1DM mit noch vorhandener eigener Insulinsekretion können durch die Messung von C-Peptid identifiziert werden
und an Tertiärpräventionsstudien teilnehmen.
Weltweit sind gegenwärtig viele neue Therapieansätze in Diskussion und Erprobung bzw.
haben bereits vielversprechende Befunde geliefert. Die meisten dieser neuen Therapieformen
verfolgen dabei ein gemeinsames therapeutisches Konzept: Über eine Modulation des Autoimmunprozesses soll eine langfristige Toleranzentwicklung gegenüber Inselzellantigenen und
damit ein Schutz der Betazellen vor Zerstörung erzielt werden. Die Möglichkeiten zur Toleranzinduktion sind vielseitig, und es wird ein Ziel der nächsten Jahre sein, die effektivste und dabei
tolerabelste Therapieform zu bestimmen. Zwei aktuelle Ansätze sind einerseits eine zeitlich
begrenzte allgemeine Immunsuppression (z. B. anti-CD3-Antikörper [21], anti-CD20-Antikörper
[22]) oder andererseits eine mehr T1DM-spezifische Immunmodulation im Sinne einer Vakzina-
Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1. Diabetologie 2010; 5: R 29–R 46
" Durch Diabetesrisiko-Screening
l
können akute Komplikationen bei
Manifestation des T1DM vermieden werden.
" Das Spektrum der diagnostischen
l
Möglichkeiten erlaubt es, in
jedem Stadium der Krankheitsentwicklung geeignete Teilnehmer für Präventionsstudien zu
identifizieren.
" Ziel präventiver Interventionen ist
l
die Induktion von Immuntoleranz
gegenüber Betazellantigenen.
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DuS-Refresher
tion mit Autoantigen (z. B. Impfung mit GAD [23] oder oralem Insulin [24, 25]; Pre-POINT-Studie: www.diabetes-point.org).
Um eine relativ schnelle Rekrutierung von Studienteilnehmern für neue Pathogenese- bzw. Präventionsstudien zu ermöglichen, wird Risiko-Screening zunehmend im Rahmen von internationalen Studien durchgeführt, so z. B. im Rahmen des „Type 1 Diabetes TrialNet“ (www.diabetestrialnet.org). Weitere Informationen zur Teilnahme an aktuellen Studien in Deutschland bietet
die Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München ([email protected]).
Literatur
!
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genetic risk by mucosal insulin immunization. Curr Diab Rep 2008; 8: 87–93
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Welche Aussage ist falsch? Diabetes mellitus Typ 1
entsteht durch eine selektive Zerstörung der Betazellen
im Pankreas.
weist weltweit eine ansteigende Inzidenz auf.
ist eine systemische Autoimmunerkrankung.
ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen
im Kindes- und Jugendalter.
erfordert immer eine Substitutionstherapie mit exogenem
Insulin.
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Welche Aussage zur Pathogenese des T1DM ist richtig?
Der früheste diagnostische Marker für das Bestehen von
Inselautoimmunität ist das Auftreten von Autoantikörpern
gegen Betazellantigene.
Kleinkinder, die bereits vor dem Alter von 2 Jahren
Inselautoimmunität entwickeln, weisen zu ca. 50 % IAA
im Serum auf.
Autoreaktive T-Lymphozyten haben eine große diagnostische Bedeutung.
Alle von Inselautoimmunität betroffenen Personen entwickeln T1DM.
Eine eingeschränkte Insulinantwort im IVGTT oder eine
gestörte Glukosetoleranz im OGTT sind charakteristisch für
die frühe Phase des Autoimmunprozesses.
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Wieviel Prozent der Patienten mit neu manifestiertem
T1DM weisen eine familiäre Vorbelastung mit T1DM auf?
ca. 10 %
ca. 25 %
ca. 50 %
ca. 75 %
ca. 90 %
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Welche der folgenden Eigenschaften von Inselautoantikörpern ist nicht mit einem erhöhten Diabetesrisiko
assoziiert?
hohe Affinität der Autoantikörper
Autoantikörper gegen multiple Inselantigene
hohe Titer der Autoantikörper
Auftreten der Autoantikörper innerhalb der ersten
Lebensjahre
transiente Autoantikörper
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Wie hoch ist das Diabetesrisiko eines inselautoantikörpernegativen Kindes mit HLA-Hochrisikogenen, das mehrere
bereits an T1DM erkrankte erstgradige Verwandte hat?
ca. 4 %
ca. 10 %
ca. 20 %
ca. 50 %
ca. 90 %
Welche der Aussagen zur genetischen Prädisposition
des T1DM trifft nicht zu?
Der HLA-Genotyp hat den stärksten Einfluss auf die Entstehung von Inselautoimmunität.
Der T1DM ist eine monogene Erkrankung.
Der INS-VNTR-Genotyp kann das HLA-genetische Diabetesrisiko stratifizieren.
Eine Interaktion zwischen Genotyp und Umwelteinflüssen
ist wahrscheinlich.
HLA-Allele können sowohl mit T1DM-Risiko als auch mit
Protektion assoziiert sein.
Welches der folgenden Proteine ist kein Zielantigen
im Autoimmunprozess des T1DM?
Insulin
Glukagon
Glutamatdecarboxylase
Tyrosinphosphatase-homologes Protein IA-2
Zink-Transporter 8
Welche Aussage zum Zink-Transporter 8 ist falsch?
ZnT8 ist ein betazellspezifischer Transkriptionsfaktor.
Bei ca. 70 % der Patienten mit neu manifestiertem T1DM
sind ZnT8A im Serum nachweisbar.
Das Auftreten von ZnT8A ist mit sehr hohem T1DM-Risiko
assoziiert.
Der SLC30A8-Genotyp bestimmt die Progressionsrate
zum T1DM bei ZnT8A-positiven Kindern.
Ein SLC30A8-Polymorphismus ist mit T2DM-Risiko assoziiert.
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Wie viel Prozent der erstgradig Verwandten von Patienten
mit T1DM mit drei verschiedenen Inselautoantikörpern
erkranken innerhalb von 5 Jahren an T1DM?
ca. 5 %
ca. 7 %
ca. 17 %
ca. 20 %
ca. 50 %
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Impressum
Ansprechpartner:
Christiane Weseloh
Georg Thieme Verlag KG
Klinik und Praxis
E-Mail:
[email protected]
Welche Aussage ist falsch? T1DM-Risiko-Screening
trägt zur Vermeidung akuter Komplikationen bei Diabetesmanifestation bei.
ermöglicht die Auswahl geeigneter Probanden für Präventionsstudien.
verhindert die Progression der Inselautoimmunität.
kann anhand genetischer und immunologischer Marker
durchgeführt werden.
wird zunehmend im Rahmen von internationalen Studien
durchgeführt.
Wichtige Hinweise
Die CME-Beiträge der DuS-Refresher wurden durch die Nordrheinische Akademie für ärztliche
Fort- und Weiterbildung anerkannt. Die Diabetologie ist zur Vergabe der Fortbildungspunkte
für diese Fortbildungseinheit berechtigt. Diese Fortbildungspunkte der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung werden von anderen zertifizierenden Ärztekammern sowie, gemäß der Novellierung der DFP-Richtlinien vom 23.6.2005 (§ 26 Abs. 3),
auch von den österreichischen Ärztekammern anerkannt. Die Vergabe der Fortbildungspunkte
ist nicht an ein Abonnement gekoppelt!
Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine
Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der
Beipackzettel der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von
Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Broschüre abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den
Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des
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Autoren
P. Achenbach, S. Krause,
A.-G. Ziegler
Institut für Diabetesforschung,
Helmholtz Zentrum München
© 2010 Georg Thieme Verlag KG
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Oberarzt
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Chefarzt
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niedergelassener Arzt
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Sonstiges:
Lernerfolgskontrolle
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Ort | Datum:
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häufig vor
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eine feste Gesamtstrategie
noch offene Einzelprobleme:
keine Strategie
Hinsichtlich des Fortbildungsthemas
fühle ich mich nach dem Studium des Beitrags in meiner Strategie bestätigt
habe ich meine Strategie verändert:
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habe ich keine einheitliche Strategie erarbeiten können
Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte des Themas
zu knapp behandelt?
überbewertet
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Einsendeschluss
28.6.2011
VNR 2 760 512 010 047 431 124
gar nicht vor
Zum Fortbildungsthema habe ich
nicht erwähnt?
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selten vor
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nein
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Bitte senden Sie den vollständigen Antwortbogen zusammen mit einem an Sie selbst adressierten und ausreichend
frankierten Rückumschlag an den
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