Ergebnisse und Komplikationen der primären Strahlentherapie des
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Aus der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des Marienhospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität-Bochum Direktor: Prof. Dr. med. G. Schaller Ergebnisse und Komplikationen der primären Strahlentherapie des Uterusmalignoms. Tumor-Darstellung im vaginalen Ultraschall als Methode für die Therapieplanung der Afterloading - Strahlentherapie. INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Christiane Heuser, geb. Nullmeier aus Bielefeld 2003 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. G. Schaller Koreferent: Prof. Dr. med. W. Burchert Tag der mündlichen Prüfung: 29.07.2003 meinen Eltern gewidmet INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG S. 1.1. Epidemiologie des Uterusmalignoms 01 1.1.1. Das Zervixkarzinom 01 1.1.2. Das Endometriumkarzinom 03 1.1.3. Das Uterussarkom 05 1.2. Strahlenbiologische Grundlagen 06 1.3. Historische Entwicklung der intrakavitären Strahlentherapie 12 1.4. Kombinierte Strahlentherapie 16 1.4.1. Intrakavitäre Brachytherapie (Afterloading) 16 1.4.2. Perkutane Teletherapie 18 1.5. Strahlenfolgen 1.5.1. Blutbildveränderungen 20 1.5.2. Hautreaktionen 20 1.5.3. Reaktionen der inneren Geschlechtsorgane 21 1.5.4. Reaktionen der Blase und der ableitenden Harnwege 22 1.5.5. Reaktionen des Dünn- und Dickdarmes 24 1.5.6. Gefäss-Reaktionen 25 1.5.7. Strahleninduzierte Neoplasien 25 1.6. Diagnostische Methoden 26 1.6.1. Gynäkologische Untersuchung 26 1.6.2. Staging-Untersuchungen 26 1.6.3. Sonografie 27 1.6.4. Computertomografie 28 1.6.5. Magnetresonanztomografie 29 1.7. Heutige Therapie-Standards 2. 19 30 1.7.1. Therapie des Zervixkarzinoms 30 1.7.2. Therapie des Endometriumkarzinoms 33 1.7.3. Therapie des Uterussarkoms 37 FRAGESTELLUNG 39 2.1. Patientencharakteristik 39 2.2. Therapiemodalitäten 39 2.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie 39 2.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie 39 2.5. Einsatz der Vaginalsonografie beim Tumorstaging und 40 in der Planung der Afterloading-Therapie 3. 4. MATERIAL UND METHODEN 41 3.1. Studiendesign 41 3.2. Indikationsstellung zur primären Strahlentherapie 41 3.3. Patientinnen 41 3.4. Untersuchungen und Verlaufskontrollen 42 3.5. Afterloading-Therapie mit Buchler- und Sauerwein-Gerät 42 3.6. Perkutane Teletherapie mittels Linearbeschleuniger 44 3.7. Statistische Methoden 45 3.8. Methodenkritik 45 ERGEBNISSE 47 4.1. Patientencharakteristik 47 4.2. Therapiemodalitäten 53 4.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie 57 4.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie 68 4.5. Einsatz der Vaginalsonografie beim Tumorstaging und 77 in der Planung der Afterloading-Therapie 5. DISKUSSION 80 5.1. Patientencharakteristik 80 5.2. Therapiemodalitäten 86 5.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie 92 5.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie 103 5.5. Einsatz der Vaginalsonografie beim Tumorstaging und 114 in der Planung der Afterloading-Therapie 6. SCHLUSSFOLGERUNG 120 7. ZUSAMMENFASSUNG 122 LITERATURVERZEICHNIS 125 DANKSAGUNG 137 LEBENSLAUF 138 1. EINLEITUNG 1.1. Epidemiologie des Uterusmalignoms Bei den malignen Tumoren des Uterus werden in der Hauptsache zwei Formen unterschieden: Das Zervixkarzinom entsteht in der Regel aus einer cervicalen intraepithelialen Dysplasie (CIN); das Korpuskarzinom nimmt vom Stratum functionale des Endometriums seinen Ursprung. Korpussarkome sind dagegen sehr selten. 1.1.1. Das Zervixkarzinom Das Zervixkarzinom ist mit einer Inzidenz von 16 Erkrankungen pro Jahr und 100.000 Frauen das zweithäufigste Genitalkarzinom der Frau (85). In 90-95 % aller Fälle handelt es sich um Plattenepithelkarzinome, in 5-10 % um Adenokarzinome. Seltene, prognostisch ungünstige histologische Formen sind neuroendokrine und klarzellige/seröspapilläre Karzinome. In seiner Entwicklung folgt das Zervixkarzinom einer Dysplasie (CIN) – Carcinoma in situ - Karzinom – Sequenz. Die Zervixdysplasie ist eine fakultative Präkanzerose, die sich vollständig zurückbilden oder mit einer Latenz von etwa 10 Jahren in ein invasives Karzinom übergehen kann (107). Das invasive Karzinom breitet sich kontinuierlich auf die Scheidenwand, ins paravaginale und parametrane Gewebe und auf das Korpus uteri aus. Im Spätstadium infiltriert es Blasen- und Rektumschleimhaut, führt zu Blasen- und Rektumscheidenfisteln und ummauert die Ureteren, so dass es zu einer Hydronephrose kommen kann. Lymphogene Metastasen finden sich früh in den parametranen Lymphknoten und den Lymphknoten der Fossa obturatoria, als nächste Station in den iliakalen und paraaortalen Lymphknoten. Bei weiterem Fortschreiten werden Metastasen auch mediastinal und in den Skalenuslymphknoten beobachtet. In fortgeschrittenen Stadien treten hämatogene Metastasen auf, die dann vor allem Lunge, Leber, Knochen und Gehirn befallen. Klinisch tritt das Zervixkarzinom anfangs kaum in Erscheinung, in fortgeschrittenen Stadien kann es zu Meno-/Metrorrhagien, Hypermenorrhoe oder Kontaktblutungen kommen. Häufig führt eine verdächtige ZervixZytologie zur Diagnose. Hinweise für einen sehr ausgedehnten Tumorprozess sind Schmerzen im kleinen Becken, im Kreuzbein und Lendenbereich sowie Lymphödeme der Beine. Die Prävalenz der CIN hat in den letzen zwei Jahrzehnten ein Wachstum erfahren und liegt derzeit bei 3-5% (128) mit einer Inzidenz von 15 bis 17/105 (77), wobei vorwiegend Frauen im gebärfähigen Alter betroffen sind. Das Durchschnittsalter der Patientinnen steigt mit dem Stadium: Beim mikroinvasiven Karzinom im Stadium Ia nach FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique, Tabelle 1) liegt es bei 40, im fortgeschrittenen Stadium IV bei 60 Jahren (85). Der Altersgipfel für eine CIN liegt bei 28 Jahren, das Carcinoma in situ erreicht einen Altersgipfel bei 35 Jahren, das invasive Karzinom bei 60-64 Jahren (77). Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms haben innerhalb der letzten 20 Jahre stark abgenommen, auch wenn nur ca. 60 % der 25 – 40jährigen Frauen die Krebsvorsorgeuntersuchungen wahrnehmen. Von den über 60jährigen Frauen gehen lediglich 17% zu den Vorsorgeuntersuchungen. Bekannte Risikofaktoren für das Auftreten eines Zervixkarzinoms sind frühe sexuelle Aktivität, wechselnde Sexualpartner, mangelnde Sexualhygiene, Infektion mit humanen Papilloma Viren (HPV) des Typs 16, seltener Typ 18, 31 oder anderen HPV-Typen, und Zigarettenrauchen. Vor allem die Infektion mit HPV wird für das Entstehen von zervikalen dysplastischen und neoplastischen Veränderungen verantwortlich gemacht (3,128). Dabei spielt offenbar nicht nur die Infektion mit HPV, sondern auch eine genetische Disposition eine wichtige Rolle (Allen 2000), welche tumorinduzierenden HPV-Viren ermöglicht, an bestimmte zelluläre Tumor-Suppressor-Proteine zu binden und diese zu zerstören (124). Die Prävalenz des Vorkommens von HPV bei CIN und Zervixkarzinom liegt bei ca. 90% gegenüber 10-20% in der Gesamt-Population (128). Die Stadieneinteilung nach FIGO (Tab. 1) entspricht weitestgehend der klassischen TNMKlassifikation nach Tumorausdehnung, Lymphknotenstatus und Metastasen. Tabelle 1: FIGO – und TNM- Klassifikation des Zervix-Karzinoms FIGO 0 I Ia Ia1 Ia2 Ib Ib1 Ib2 II IIa IIb III TNM T0 Tis T1 T1a T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2 T2 T2a T2b T3 IIIa IIIb T3a T3b IVa IVb T4 M1 N N0 N1 N2-3 N4 Erläuterung Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Karzinom begrenzt auf den Uterus Mikroinvasives Karzinom, kann nur histologisch diagnostiziert werden Invasionstiefe max. 3mm, Oberflächenausdehnung max. 7mm Invasionstiefe 2-5mm, Oberflächenausdehnung max. 7mm Klinisch erkennbare Läsion, mikroskopisch größer als Ia Klinisch erkennbare Läsion, nicht größer als 4cm Klinisch erkennbare Läsion, größer als 4 cm Uterus ist überschritten, Beckenwand und unteres 1/3 der Vagina nicht erreicht Nur die Vagina, nicht die Parametrien befallen Parametrien oder Parametrien und Vagina befallen Befall der Parametrien bis zur Beckenwand und /oder Befall des unteren 1/3 der Vagina und/oder Hydronephrose oder stumme Niere Befall des unteren Drittels der Vagina Befall der Parametrien bis zur Beckenwand und/oder Hydronephrose oder stumme Niere Infiltration von Blasen- und/oder Rektumschleimhaut Metastasen außerhalb des kleinen Beckens Keine LK-Metastasen Regionäre LK-Metastasen (bis Leistenband / Aortenbifurkation) wird nicht angewendet LK-Befall oberhalb der Aortenbifurkation / unterhalb des Leistenbandes Anders als bei TNM handelt es sich bei den FIGO-Stadien um eine klinische Einteilung, für deren Festlegung Untersuchung in Narkose, i.v.-Urogramm, Zystoskopie und Rektoskopie sowie Röntgen des Thorax berücksichtigt werden. Weitere bildgebende Verfahren wie Computertomografie, Magnetresonanztomografie, Knochenszintigrafie, Abdomensonografie, Lymphangiografie sowie weitere Gefäßdarstellungen haben keinen Einfluß auf die Stadieneinteilung. Auch die postoperative Histologie wird nicht berücksichtigt, wenn auch Therapieentscheidungen maßgeblich davon abhängen. Die 5-Jahres-Ueberlebensrate (5-JUER) liegt für alle Patientinnen zwischen 55 und 59% (85,128). Im Stadium Ia nach FIGO findet man eine 5-JUER von 95%, im Stadium Ib von 77%, im Stadium II von 55%, im Stadium III von 32% und im Stadium IV von 5% (41). 1.1.2. Das Endometriumkarzinom Das Endometriumkarzinom ist eine Erkrankung der Frau in der Postmenopause. Die Inzidenz liegt bei 25 pro Jahr und 100.000 Frauen (76) und macht damit 10% aller weiblichen Malignome aus (41.) In 60% der Fälle findet sich ein typisches endometrioides Adenokarzinom; weitere histologische Tumortypen sind das prognostisch sehr ungünstige serös-papilläre Adenokarzinom, das klarzellige und das muzinöse Adenokarzinom, das sehr seltene Plattenepithelkarzinom (57) und gemischte Typen sowie das undifferenzierte Karzinom. Das Endometriumkarzinom wächst infiltrierend ins Myometrium und gewinnt dort Anschluß an das Lymphsystem. Vom Fundus uteri aus breitet es sich per continuitatem weiter aus in Tuben und Ovarien, distalwärts werden Zervix und Vagina und von dort die Parametrien infiltriert. Lymphogene Metastasen befallen zuerst die pelvinen und inguinalen und meist sekundär die paraaortalen Lymphknoten. Bei Befall des inneren Myometriumdrittels finden sich in 5% resp. 3% pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen (113); bei Befall des äußeren Myometriumdrittels finden sich in ca. 30% pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen (85, 113). Eine hämatogene Metastasierung findet selten und spät in Lunge und Leber statt. Das wichtigste klinische Symptom, das grundsätzlich einen Karzinomausschluß zur Folge haben sollte, ist die Postmenopausenblutung. Bei prämenopausalen Frauen kommt es zu Blutungsunregelmäßigkeiten wie Metrorrhagien und prä- und/oder postmenstruellem Spotting. Vor dem Auftreten von Blutungen kann ein korporaler Fluor mit therapieresistenter Kolpitis senilis zur Verdachtsdiagnose eines Endometriumkarzinoms führen. Seinen Altersgipfel erreicht das Korpuskarzinom zwischen 65 und 70 Jahren (85, 76). 80% der Fälle treten in der Postmenopause auf. Bei Frauen unter 40 Jahren gehört das Korpuskarzinom mit 2,5% der Fälle zu den seltenen Diagnosen (41). In den letzten 2 Dekaden hat die Inzidenz des Korpuskarzinoms eine ständige Zunahme erfahren (57) mit einer hohen Inzidenz in den westlichen Industrienationen Europas und Nordamerikas. Diese demografische Verteilung führte dazu, das Auftreten des Korpuskarzinoms u.a. mit dem Ernährungsverhalten zu assoziieren. Die Entstehung des Endometriumkarzinoms wird durch ein gestörtes Östrogen – Gestagen – Gleichgewicht mit Ausbildung eines Hyperöstrogenismus begünstigt. Der Hyperöstrogenismus basiert auf anovulatorischen Zyklen, aber auch vermehrter Östrogenbildung im Fettgewebe bei Adipositas, Östrogen-Monotherapie in der Perimenopause oder auch selten östrogenproduzierenden Ovarialstromatumoren oder Hyperplasien (107). Auf diesem Boden entstehen auch die Endometriumhyperplasien Grad I-III. Man unterscheidet die glandulär-zystische Hyperplasie (Grad I), die adenomatöse Hyperplasie (Grad II) und die atypische adenomatöse Hyperplasie (Grad III). Insbesondere die atypische adenomatöse Hyperplasie (einfach und komplex) zeigt eine starke Tendenz, in ein invasives Karzinom überzugehen und wird daher auch als Präkanzerose bezeichnet. Die histologische Abgrenzung zu einem hochdifferenzierten Adenokarzinom kann schwierig sein (107). Das Risiko, nach einer z.T. mehrjährigen Latenzzeit an einem invasiven Karzinom zu erkranken, wird für die einfache atypische Hyperplasie mit 5-10% angegeben, für die komplexe atypische Hyperplasie mit 30% (76). Beim Korpuskarzinom spielt außerdem der Hormonrezeptorstatus eine wichtige Rolle. Hormonabhängige Endometriumkarzinome sind meist hochdifferenziert und reich an Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Hormonunabhängige Karzinome sind meist schlecht differenziert oder entdifferenziert und haben wenige oder gar keine Progesteronrezeptoren. Sie sind damit der Hormontherapie nicht zugänglich und haben eine wesentlich ungünstigere Prognose als rezeptorpositive Karzinome. Untersuchungen ergaben eine direkte Korrelation zwischen der Hormonrezeptordichte und der im Gewebe enthaltenen Lipidperoxidase (9). Der mögliche Stellenwert in der Karzinogenese ist noch unklar. Das Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, wird sogar als proportional zum Ausmaß der Adipositas beschrieben (118). Ebenso wie die nicht Gestagenkombinierte Hormonersatztherapie in der Perimenopause erhöht auch der zunehmende Einsatz von Tamoxifen, eines bei der Therapie des Mamma-CA eingesetzten AntiÖstrogens mit östrogener Restwirkung, die Inzidenz des Endometriumkarzinoms (41, 128). Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie, Nulliparität, späte Menopause und eine positive Familienanamnese sind weitere Risikofaktoren. Die Stadieneinteilung (Tab. 2 und 3) des Endometriumkarzinoms geschieht nach dem Beschluss der FIGO seit 1988 hauptsächlich operativ (Staging-Laparotomie) und postoperativ am OP-Präparat. Ausgenommen sind medizinisch inoperable Patientinnen, bei denen mittels fraktionierter Abrasio eine Differenzierung der Stadien I und II erfolgt. Zur weiteren Beurteilung wird die transvaginale Sonografie eingesetzt. Zum Ausschluss oder der Diagnose von Fernmetastasen gehören Röntgen des Thorax und Abdomensonografie zum festen Staging-Programm. Die Prognose des Korpuskarzinoms hängt wesentlich vom Progesteron-Rezeptor-Status und von der Infiltrationstiefe ins Myometrium ab: Ist das Myometrium weniger als 1/3 infiltriert, liegt die 5-JUER bei 90%, bei weniger als 2/3 Infiltration überleben 67% 5 Jahre, sind über 2/3 infiltriert, liegt die 5-JUER bei 33% (41). Die Gesamt-5 Jahresüberlebensrate liegt mit 70% höher als beim Zervixkarzinom (85). Unterteilt nach Stadien überleben im Stadium I nach FIGO 85% der Patientinnen 5 Jahre, im Stadium II 70%, im Stadium III 49% und im Stadium IV 19%. Tabelle 2: Chirurgisch - pathologische FIGO – und TNM - Klassifikation des Endometrium-Karzinoms. Abweichungen der klinischen (prätherapeutischen) Klassifikation in Klammern (nur noch anzuwenden bei primärer Bestrahlung). FIGO 0 I Ia (p)TNM (p)Tis (p)T1 (p)T1a N N0 N0 N0 Ib (p)T1b N0 Ic II IIa IIb III IIIa (p)T1c (p)T2 (p)T2a (p)T2b (p)T3 (p)T3a N0 N0 N0 N0 N0/N1 N0 IIIb IIIc IVa (p)T3b (p)T3c (p)T4 N0 N1 Any N IVb (p)M1 Any N 1.1.3. 1-5% Erläuterung Carcinoma in situ Tumor begrenzt auf Corpus uteri Tumor begrenzt auf Endometrium (Cavum uteri 8cm oder weniger in der Länge) Tumor infiltriert innere Hälfte des Myometriums (Cavum uteri mehr als 8cm in der Länge) Tumor infiltriert weiter als innere Hälfte des Myometriums Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus endozervikale glanduläre Tumorausdehnung Tumorinvasion in das Zervixstroma Tumorausdehnung über den Uterus hinaus, auf das kleine Becken begrenzt Infiltration der Uterusserosa u./o. Adnexe, u./o. positive intraoperative peritoneale Zytologie Tumorinfiltration der Vagina Infiltration von pelvinen bzw. paraaortalen LK Infiltration von Blasen- u./o. Rektumschleimhaut, bzw. Wachsen des Tumors über das kleine Becken hinaus Fernmetastasen (einschließlich Lymphknotenmetastasen, andere als pelvine und paraaortale LK) Das Uterussarkom der malignen Uterustumoren sind Sarkome. Grundsätzlich lassen sich histopathologisch mesenchymale Tumoren und ihre verwandten Läsionen und gemischt epitheliale/mesenchymale Tumoren unterscheiden. Neben weiteren Formen kommen vor allem das Leiomyosarkom, das Stromasarkom und das Karzinosarkom (maligner Müllersche Mischtumor) vor. Ein Leiomyosarkom wird in 1% als Zufallsbefund nach Myomentfernung diagnostiziert. Das Karzinosarkom ist den gemischt epithelialen / mesenchymalen Tumoren zugehörig. Es gilt als besonders aggressiv, tritt aber mit 1-2% an allen malignen Uterustumoren selten auf. Abgesehen vom Low-Grade-Leiomyosarkom wachsen die Uterussarkome rasch infiltrierend in die Uteruswand, zeigen eine große Zerfallsneigung und verursachen frühzeitig Blutungen. Das Karzinosarkom wurde mehrfach mit erhöhten Werten von alpha-Fetoprotein in Verbindung gebracht (102,117). Die Uterussarkome neigen zu hämatogener Metastasierung, setzen aber auch häufig pelvine Lymphknotenmetastasen. Mit 50-70%iger Rezidivrate innerhalb der ersten 5 Jahre haben Leiomyosarkome und Karzinosarkome die ungünstigste Prognose von allen Uterussarkomen. Karzinosarkome metastasieren überwiegend intraabdominell; bei Leiomyosarkomen finden sich häufig Lungenmetastasen. Klinisch verdächtig für die Diagnose des Uterussarkoms sind ein schnelles Wachstum des Uterus und/oder eines schon bekannten Myoms sowie jede postmenopausale Uterusvergrößerung (85). Während der Altersgipfel für das Leiomyosarkom bei 52 Jahren liegt, sind Patientinnen, die an einem Stromasarkom oder einem Karzinosarkom des Uterus erkranken, mit 62 Jahren im Schnitt deutlich älter. Die 5-JUER für alle Uterussarkome liegt mit 53% deutlich unter der des Endometriumkarzinoms (85). Tabelle 3: Stadieneinteilung der Uterussarkome Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV 1.2. Tumor beschränkt auf Corpus uteri Tumorausdehnung auf Cervix uteri Tumorausbreitung über den Uterus hinaus, jedoch nicht jenseits des kleinen Beckens extrapelvine Metastasierung Strahlenbiologische Grundlagen Die Bestrahlung von malignen Tumoren unterliegt dem ständigen Kompromiss, a) eine möglichst hohe Strahlendosis auf das Tumorvolumen zu geben, um das neoplastische Gewebe zu zerstören, und b) die Strahlendosis, die das gesunde umgebende Gewebe trifft, so niedrig wie möglich zu halten, um schwere Strahlenschäden zu vermeiden. Ionisierende Strahlung wird unterteilt in die Korpuskularstrahlungen Alpha- (α-), Beta- (β-), Elektronen-, Protonen- und Neutronenstrahlung sowie die Photonenstrahlungen Röntgenund Gamma- (γ-) Strahlung. Die elektrisch neutralen Strahlungen (Röntgen-, γ- und Neutronen-Strahlen) ionisieren indirekt dadurch, dass sie in der Materie geladene Teilchen erzeugen, welche wiederum ionisieren und dadurch Sekundärelektronen bilden. Die übrigen, elektrisch geladenen Strahlungen, haben direkt ionisierende Eigenschaften. Am Ende eines Ionisierungsprozesses steht die Bildung von chemisch wirksamen Radikalen, welche bei lebendem Gewebe die Funktionen der Zelle beeinträchtigen und dadurch eine Zellschädigung oder Zellvernichtung bewirken. Die Energie der verschiedenen Strahlenarten wird bei gleicher Energiedosis in unterschiedlicher Konzentration an die Zelle übertragen. Schnelle Elektronen-, Röntgen- und γ-Strahlen sind locker ionisierende Strahlen, die beim Durchgang durch die Zelle einige Dutzend Ionisationen verursachen. Wird der Zellkern getroffen, entstehen nur wenige Schäden an der DNA, welche größtenteils enzymatisch repariert werden können. Treffen dagegen dicht ionisierende, schwere α-Teilchen oder Neutronenstrahlung auf die DNA, werden durch Tausende von Ionisationen meist irreparable Schäden verursacht. Grund dafür ist die Massendifferenz: Ein Neutron hat etwa die 2000fache Masse eines Elektrons, ein αTeilchen die 4fache Masse eines Neutrons und ist damit 8000mal so schwer wie ein Elektron. Der Unterschied wird kenntlich gemacht durch den linearen Energietransfer (LET [KeV/µm]), welcher der Rate des Energieverlustes pro Einheit des Weges entspricht. Bei höheren Energiedosen von einigen Gray verursacht auch locker ionisierende Strahlung eine Vielzahl von DNA-Schäden. Der LET spielt dann eine untergeordnete Rolle. Bei der Entstehung ionisierender Strahlungen gehen Atomkerne (Nuklide) unter Abgabe von Energie spontan, ohne äußere Einwirkung wie Temperatur oder Druck, in andere, energieärmere Kernzustände über. Die freiwerdende Energie wird in Form von Teilchen oder elektromagnetischer Strahlung abgegeben. Dieser Prozess wird als Radioaktivität bezeichnet. Man unterscheidet bei der Kernumwandlung den α- (Alpha-)Zerfall, den β(Beta-)Zerfall, den Positronenzerfall und den Elektroneneinfang. In der vorliegenden Arbeit ist das Radionuklid radioaktiven Zerfall von 192 Iridium von Bedeutung. Beim 192 Iridium wird hochenergetische elektromagnetische Strahlung in Form von γ-Strahlung dadurch ausgesendet, dass angeregte Kernzustände in einen energieärmeren Grundzustand übergehen. Anders als bei α- und β-Zerfall werden keine Teilchen emittiert. Bei der Emission von γ-Quanten bleibt die Massenzahl des zerfallenden Kerns gleich. Die Energie des Tochterkerns ist um den durch das Photon abtransportierten Energieanteil und die Masse um das Masse-Energie-Äquivalent des Photons verringert. Das Maximum der γ-Strahlung und anderer ultraharter Photonenstrahlung liegt einige Millimeter in der Tiefe. Der sog. Dosisaufbau-Effekt (Abb. 1). wird durch Tiefendosiskurven beschrieben. Abb. 1: Dargestellt sind einige für die Strahlentherapie charakteristische Tiefendosis (TD)- Kurven, Feldgröße 100cm². Quelle: Krimmel, K., Rübe, C. (114). Ionisierende Strahlen verursachen Strahlenschäden an der DNA durch Bildung von Radikalstellen, an die sich molekularer Sauerstoff anlagern und so den Schaden fixieren kann. Einzelstrang- oder Doppelstrangbrüche entstehen, indem die Phosphatesterbindung gespalten oder Zucker zerstört oder Purin- und Pyrimidinbasen abgespalten werden. Ist nur eine Seite des DNA-Strangs betroffen und der komplementäre Strang intakt, so ist eine Reparatur des Schadens wahrscheinlich. Auch wenn beide DNAStränge betroffen sind, die geschädigten Orte aber weit genug entfernt voneinander liegen, kann der Schaden repariert werden. Werden beide Stränge an eng benachbarten Stellen geschädigt, kommt es zur Durchtrennung des Molekül-Fadens. In der Folge sind Replikation und Transkription gestört. Auf diese Weise entstehen Genmutationen und Chromosomenaberrationen. Neben der DNA können auch andere Zellbestandteile wie Lipide, Proteine, Saccharide und insbesondere auch die Biomembranen durch ionisierende Strahlung geschädigt werden. Chromosomenaberrationen, die lichtmikroskopisch in der Metaphase erfasst werden können, werden im Sinne einer biologischen Dosimetrie zur Abschätzung der Strahlenexposition des Menschen verwendet. Die Häufigkeit der strahleninduzierten Aberrationen ist eine linearquadratische Funktion der Dosis (47). Ionisierende Strahlen führen durch Chromosomenschädigung entweder zum Zelltod oder zu nicht letalen Schäden. Die so genetisch veränderten Körperzellen können Ursprung maligner Neoplasien sein; werden Keimzellen betroffen, können daraus Erbkrankheiten entstehen. In beiden Fällen spricht man von stochastischen Strahlenschäden. Die applizierte Dosis bestimmt dabei nicht die Schwere einer Erkrankung, sondern die Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens. Eine Schwellendosis für das Auftreten von stochastischen Schäden existiert nicht. Nach Bestrahlung mit sehr hohen Strahlendosen gehen alle Zellfunktionen zugrunde, die Zelle stirbt den Interphasetod. Durch vergleichsweise niedrige Dosen von einigen Gray werden in erster Linie Zellen mit hoher Teilungsrate wie Schleimhautepithelien und unbegrenzter Proliferationsfähigkeit wie Stammzellen oder Tumorzellen geschädigt. Den Verlust der Eigenschaft zur unbegrenzten Proliferation bezeichnet man als reproduktiven Zelltod. Auch die Apoptose, der programmierte Zelltod, kann nach Bestrahlung verstärkt beobachtet werden. Zu einer Störung des Zellzyklus führen bereits Dosen von 1 Gy. Die vier Phasen des Zellzyklus M-(Mitose-)Phase, G1-Phase, S-(Synthese-)Phase und G2Phase sind unterschiedlich strahlensensibel. Es kommt zu einer Akkumulation der Zellen in der strahlensensiblen G2-Phase des Zellzyklus und damit zu einer Synchronisation der Zellzyklen eines bestrahlten Gewebes. Für HeLa-Zellen (Zellen eines stark wachsenden Zervix-Karzinoms, die zu experimentellen Zwecken weiter gezüchtet werden) wurde der Effekt beschrieben, dass eine Reduktion der Dosis-Rate zu vermehrtem Zelltod führte (46): Während die Dosis von 1,54 Gy/h einen Stillstand innerhalb des Zellzyklus erzeugte, konnte bei 0,37-0,54 Gy/h ein Fortschreiten des Zyklus bis zum Erreichen der G2-Phase beobachtet werden. Eine Fortführung der niedrig dosierten Bestrahlung hatte in dieser Phase vermehrten Zelltod zur Folge. Höhere Strahlendosen bewirken weiterhin eine Verlangsamung der Synthesephase. Zur Mitoseverzögerung von 1 Stunde ist ca. 1 Gy erforderlich. Generell führt eine Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen zum mitotischen Zelltod: Nach einer oder wenigen Mitosen geht die Zelle während des Teilungsvorganges zu Grunde. Zur Quantifizierung des Zelltods können Dosis-Wirkungs-Kurven herangezogen werden, die das Verhältnis der Überlebensrate gegenüber der applizierten Strahlendosis beschreiben. Locker ionisierende Strahlen haben auf Säugetierzellen in niedriger Dosierung von wenigen Gray einen geringeren Effekt pro Gray als in höheren Dosen. Bei der grafischen Darstellung ergeben sich daraus sog. Schulterkurven. Die „Schulter“ liegt im Bereich der niedrigen Dosierungen von 1-2 Gy und spiegelt den biologischen Reparaturvorgang subletaler Schäden an der DNA wieder (Abb. 2). Die Dosis-WirkungsKurve der Bestrahlung von Säugetierzellen mit dicht ionisierenden Strahlen hat einen exponentiellen, steileren Verlauf. Dabei besteht prinzipiell kein Unterschied zwischen malignem und gesundem Gewebe (81). Abb. 2: Dosis-Wirkungs-Kurve für locker ionisierende Strahlung mit „Schulter“ in der halblogarithmischen Darstellung. D0 zeigt diejenige Dosis an, durch die im angenähert geraden Kurvenverlauf die Population der noch überlebenden Zellen auf 37% reduziert wird. Quelle: Lissner et al. (81). Wird eine fraktionierte Bestrahlung mit niedrigen Einzeldosen locker ionisierender Strahlung wie ultraharter Röntgen- oder Elektronenstrahlung oder γ-Strahlen durchgeführt und ist die Dauer des bestrahlungsfreien Intervalls so gewählt, dass sich subletal geschädigte Zellen erholen können, so besitzt die Dosis-Wirkungs-Kurve für jede Fraktionierungsdosis eine neue „Schulter“. Die Neigung dieser Dosis-Wirkungs-Kurve verläuft flacher (Abb. 3). Das bedeutet, dass zum einen eine höhere Gesamtdosis erforderlich wird, um Tumorgewebe effektiv zu bestrahlen: Je stärker die Fraktionierung, desto höher ist die erforderliche Gesamtdosis. Andererseits kann sich das gesunde Gewebe der benachbarten Organe regenerieren. Für das Verhalten der kranken und gesunden Zellen im Rahmen einer fraktionierten bestrahlungsfreien Intervall vier Mechanismen beobachtet: Bestrahlung werden im • Reparatur von subletalen Schäden • Redistribution der Zellen in die unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus durch Progression im Zellzyklus nach initialer partieller Synchronisation • Repopulierung durch Proliferation der überlebenden Zellen und Rekrutierung bisher ruhender Zellen • Reoxygenierung nach Applikation einer Bestrahlungsfraktion; die Sauerstoff- versorgung der bisher hypoxischen Tumorzellen sowie des umgebenden gesunden Gewebes verbessert sich häufig und führt so zu einer erhöhten Strahlensensibilität (81). Abb.3: Dosis-Wirkungs-Kurve bei fraktionierter Bestrahlung. Die subletal geschädigten Zellen können sich im Fraktionierungsintervall erholen, so dass jede Dosisfraktion eine neue Schulter besitzt. Quelle: Lissner et al. (81). Abb. 4: Dosis-Wirkungs-Kurve für die Bestrahlung von Säugetierzellen mit γ-Strahlen unterschiedlicher Dosisleistung. Quelle: Lissner et al. (81). Auch die Dosisleistung, die geleistete Dosis pro Expositionszeit, hat einen Einfluß auf den Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve bei Verwendung locker ionisierender Strahlung. Je niedriger die Dosisleistung, desto flacher verläuft die Dosis-Wirkungs-Kurve, so dass bei niedriger Dosisleistung eine Erholung der Zellen während der laufenden Bestrahlung erfolgt (Abb. 4). Ein zeitunabhängiger Restschaden resultiert aber immer. Dosisleistung und Fraktionierung haben keinen Einfluß auf die Bestrahlung mit dicht ionisierenden Strahlen. Eine Erholung ist hier nicht möglich. Für die Wirkung locker ionisierender Strahlung mit niedrigem LET ist der Oxygenierungszustand der Zellen entscheidend. Unter anoxischen Bedingungen ist die Strahlenwirkung um den Faktor 2-3 geringer als bei einem venösen pO2 von 40mmHg. Die höhere biologische Wirksamkeit durch Anwesenheit von Sauerstoff beruht auf der Bildung von Sauerstoffradikalen und der Fixierung der Strahlenschäden durch Peroxidbildung. Maligne Tumoren sind oft inhomogen vaskularisiert. Die schlecht vaskularisierten, hypoxischen Gewebeanteile reagieren strahlenresistent auch im Vergleich mit dem gut durchbluteten gesunden Gewebe in der Umgebung. Dieser „Sauerstoff-Effekt“ kann zu einem Therapieversagen bei der Bestrahlung maligner Tumore führen. (109). Bestrebungen, die Oxygenierung vor Bestrahlung zu erhöhen und die Strahlensensibilität hypoxischer Zellen zu verbessern, sind ebenso in der Entwicklung wie Versuche, die Strahlenempfindlichkeit des umgebenden Normalgewebes durch Radikalfänger wie Cysteamin, Thioharnstoff oder Sulfhydrylverbindungen zu verringern (81). Sulfhydrylverbindungen gelten als natürliche Strahlenprotektoren und sind vermehrt in der strahlenunempfindlichen S-Phase, vermindert im strahlensensiblen Bereich der G2und M-Phase des Zellzyklus zu finden. Abhängig vom Tumortyp, dem umgebenden Gewebe, der Dosis und der Fraktionierung einer Bestrahlung steigt mit der Heilungsrate auch die Komplikationsrate. Wird die Dosis abgesenkt, sinkt die Komplikationsrate bei jedoch gleichzeitig zunehmender Rezidivrate. Bei den behandlungsbedingten Komplikationen handelt es sich in der Strahlentherapie um deterministische (nicht-stochastische) Strahlenschäden. Diese akuten und chronischen Strahlenreaktionen treten je nach Differenzierungsgrad eines Gewebes dosisabhängig auf. Als Beispiel für eine akute Strahlenreaktion sei das Strahlensyndrom nach Dosen von 5 – 12 Gy mit Symptomen wie Fieber, Durchfällen, Erbrechen, Blutungen, Haarausfall, Infektionen und Resorptionsstörungen, Ulzera in Mund, Rachen und Gastrointestinaltrakt genannt. Bei sehr hohen Strahlendosen (> 20 Gy) treten cerebrovaskuläre Symptome mit Hirnödem, Hirnnekrosen und Funktionsstörungen des Zentralnervensystems und des Herz-Kreislaufsystems in Erscheinung und führen nach 30-50 Stunden zum Tod. Für den Menschen liegt die LD50, die Dosis, die in 50% der Fälle ohne intensivmedizinische Maßnahmen zu einem letalen Ausgang führt, bei einer Ganzkörperdosis von 3-4 Gy. Für das Auftreten chronischer Schäden spielt die Strahlenwirkung auf das Gefäßsystem eine wichtige Rolle. Durch die Strahlenwirkung wird in verschiedenen Organsystemen ein Fibrosierungsprozess in Gang gesetzt. Spätfolgen einer Strahlentherapie können z.B. die durch Strahlenpneumonitis hervorgerufene Lungenfibrose oder Fibrosierungsprozesse im Subkutangewebe sein. Auch die Zellen des Gefäßbindegewebes werden von diesem Fibrosierungseffekt erfasst. Resultat ist eine rigidere Gefäßarchitektur (Gefäßsklerose) und eine verminderte Blutversorgung der betroffenen Gewebe im Sinne einer obliterierenden Vaskulitis (116). Der radiogene Effekt auf das Gefäßendothel führt außerdem zu einer Lumenminderung und zum Verschluss von Gefäßen (125). Zu klinisch fassbaren Folgen dieser späten „Gewebeantwort“, wie z.B. einer Kolitis infolge mangelnder Vaskularisierung, kommt es z.T. erst Jahre nach der Strahlentherapie. Nach HALL (47) stehen diese Spätfolgen in unmittelbarem Zusammenhang mit dem gesamten Zell-Turn-Over: Haut und Schleimhäute sowie Knochenmark gehören zu den sich schnell teilenden Geweben mit einem hohen Turn-Over an Zellen. Die Strahlenreaktion tritt daher schnell – abhängig von der Dosis – nach Stunden oder Tagen auf. Nervengewebe, Lungen- oder Nierengewebe teilen sich langsam und haben eine niedrige Turn-Over Rate. Der Verlust an teilungsfähigen, noch nicht voll differenzierten Parenchymzellen kann Monate, z. T. erst Jahre nach der Strahlenexposition manifest werden. Die zeitliche Differenz der Strahlenreaktion verschiedener Gewebe ist nach HALL eine Funktion der unterschiedlichen Zell- Turn-Over- Raten und nicht allein auf die Fibrosierung des Gefäßbindegewebes zurückzuführen. Die Strahlentoleranz eines Gewebes hängt davon ab, ob hinreichend reifende Zellen überleben, um die Organfunktion zu erhalten (47). Ob die Spätfolgen nach Strahlentherapie primär auf Gefäß- und Bindegewebsschäden oder auf eine Schädigung der parenchymatösen Stammzellen zurückzuführen sind, wird weiterhin diskutiert. 1.3. Historische Entwicklung der intrakavitären Strahlentherapie Schon bald, nachdem RÖNTGEN am 30. November 1895 die X-Strahlen und ihren photografischen Effekt entdeckt hatte, begann man, den therapeutischen Nutzen ionisierender Strahlen zu erkennen. Ab 1897 wurden Röntgenstrahlen zur Therapie von Hautkrankheiten eingesetzt. Dabei wurden harte und weiche Röntgenstrahlen willkürlich verwendet. Diese Bezeichnung entstand aus der Beobachtung, dass „weiche“ Strahlen niedriger Energie weniger Penetrationsvermögen besitzen als "harte" Strahlen höherer Energie und daher die Strukturen auf Röntgenbildern unschärfer abzeichnen. KIENBÖCK wies 1900 die biologische Wirksamkeit nach. (74, 105). Anfang des 20. Jahrhunderts wurden erste biologische Untersuchungen hinsichtlich der Strahlenempfindlichkeit der Gewebe unternommen. PERTHES erkannte 1903 die Abhängigkeit der Strahlenwirkung von der Proliferationstätigkeit eines Gewebes. 1906 formulierten BERGONIE und TRIBONDEAU das Gesetz, auf dem schließlich die Krebsbehandlung basierte: " XStrahlen wirken desto intensiver auf die Zellen: 1. je größer deren Vermehrungstätigkeit ist, 2. je länger die Mitose dauert, 3. je weniger definitiv ihre Morphologie und Funktion festgelegt ist" (105). Aufgrund vieler Ausnahmen wird das Gesetz heute nicht mehr als allgemeingültig anerkannt. Abb. 5: Intrakavitäre Strahlentherapie um 1902 Quelle: LEDERMAN, M. „The early history of radiotherapy 1895-1939 (74). ALBERS-SCHOENBERG führte die Bestrahlung in die gynäkologische Therapie ein (105). Um 1904 wurden erste Röntgenröhren zur intrakavitären Anwendung entwickelt sowohl für den Einsatz beim Larynx-Karzinom als auch zur Therapie des Zervix- und des Rektum-Karzinoms. Um das Zervixkarzinom strahlentherapeutisch zu behandeln, wurde ein Spekulum in die Scheide eingeführt. Die Beine der Patientin auf dem Behandlungstisch wurden mit Seilen an einem Gestänge an der Zimmerdecke fixiert. Perineum, Gesäß und Oberschenkel wurden durch eine Platte geschützt, in die ein Loch für die Röhre eingelassen war (Abb. 5). Durch die unbequeme Körperstellung und lange Bestrahlungszeiten war die Behandlung sehr belastend für die Patientin. Da außerdem die Strahlung nur sehr ungenau appliziert werden konnte, wurde von dieser Methode der intrakavitären Strahlentherapie zunächst wieder Abstand genommen. In der allgemeinen Anwendung wurde die Röntgenröhre in möglichst kurzer Entfernung vom zu bestrahlenden Körper oder Areal positioniert oder hatte direkten Kontakt zur Haut, ohne dass ein Filter zwischen Röhre und Körper gebracht wurde. Die Existenz von Streuund Sekundärstrahlung war ebenso wie das Abstandsquadratgesetz noch unbekannt. Die Angaben zur Strahlendosis beruhten in den Anfängen der Strahlentherapie auf Schätzungen. 1928 wurde international das Röntgen als Dosiseinheit eingeführt. Die Ionendosis Röntgen mit 1R=C/kg (Coulomb durch Kilogramm) stellte seitdem die fundamentale Größe in der Dosimetrie dar und durfte noch bis 1985 zur Kennzeichnung von Strahlendosen verwendet werden. Erst 1981 wurde das "Röntgen" durch die Einführung der Energiedosis Gray mit 1Gy=1J/kg (Joule durch Kilogramm) abgelöst. Die von der Haut absorbierten Strahlendosen konnten seit 1920/21 mit Hilfe von Ionisationskammern gemessen werden. Für die perkutan applizierte Teletherapie ebenso wie für die intrakavitäre Brachytherapie wurde es gleichermaßen wichtig, auch die Tiefendosis zu kennen. Bereits 1920 entwarfen FRIEDRICH und GLASSER in Deutschland erstmals Isodosenkurven. Isodosen beschreiben die räumliche Dosisverteilung verschiedener Strahlungen und damit die Abschwächung der Strahlung mit Entfernung von der Strahlenquelle. Alle Punkte, die auf einer Isodosenfläche liegen, erhalten die gleiche Strahlendosis. Isodosenkurven (Abb. 6 u. 7) stellen Schnittlinien von Isodosenflächen dar und sind heute ein fundamentales Element in der Bestrahlungsplanung. Ein entscheidender Beitrag für die Entwicklung der Strahlentherapie war die Entdeckung der Radioaktivität durch BEQUEREL 1896. 1898 fanden Pierre und Marie CURIE diese spontane Form von Strahlung bei den Elementen Polonium und Radium. Ab 1904 wurde Radium erfolgreich in der Therapie von Hautepitheliomen eingesetzt. 1934 erfolgte die Entdeckung der künstlichen Radioaktivität durch die CURIES. Die kurze Halbwertszeit geeigneter Isotope brachte gegenüber natürlicher Radioaktivität enorme Vorteile in der Handhabung. Mit Hilfe der Dominici-Röhre wurde die unerwünschte Alpha- und Beta-Strahlung des Radiums absorbiert und reine Gammastrahlung emittiert. DOMINICI hatte eine Röhre entwickelt, die Radiumsulfat in einer versiegelten Platinzelle von 1/10 mm Dicke enthielt. Die Methode wurde bis zur Herstellung von Radium-„Nadeln“ oder -„Seeds“ weiterentwickelt und um 1905 durch ABBÉ erstmals für eine direkte Tumor-Spickung verwendet. Die Methode der Gewebespickung fand weite Verbreitung. Für diese interstitielle Form der Kontakt- oder Brachytherapie wurden später unter anderem 192 Iridium-Drähte, 198 Gold-Seeds und 125 Jod-Seeds hergestellt und zur permanenten oder temporären Implantation verwendet (81). In den 20er und 30er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde das Zervixkarzinom bereits erfolgreich mit radioaktiven Spickungen nach der sog. Pariser Methode behandelt. Später folgte die Entwicklung von Applikatoren zur intravaginalen und intrauterinen Strahlentherapie. Nach dem Manchester-System, einem intrauterin gelegenen Stift und zwei parazervikal gelegenen Ovoiden, wurde die Dosisleistung gemäß Isodosenkurven nach zwei festgelegten Punkten A und B berechnet. Bis heute wird A als der Punkt definiert, der zwei Zentimeter lateral und kranial des Orificium externum der Portio liegt und bei nicht vergrößerter Zervix dem Kreuzungspunkt von Ureter und A. uterina entspricht. Punkt B ist drei Zentimeter lateral davon im Bereich der Obturatoriuslymphknoten gelegen und entspricht der Beckenwand. Beim Korpuskarzinom wurden nach der Heyman-Packtechnik Kapseln in das Cavum uteri gebracht. Bei einer durchschnittlichen Dosisleistung von 0,5 Gy/h lag die Bestrahlungsdauer einer Fraktion bei 24-72 Stunden. Nicht zu vermeidende Bewegungen der Patientin konnten eine Verlagerung des Applikators bewirken und erzeugten damit Ungenauigkeiten in der Dosisberechnung. 1960 wurde von HENSCHKE das Nachladeverfahren (Afterloading) in die gynäkologische Kontakttherapie eingeführt (40). Dadurch verbesserte sich insbesondere der Strahlenschutz des medizinischen Personals. Weiterhin konnte eine drastische Verkürzung der Behandlungsdauer auf Stundenlänge erreicht und damit weiteren Komplikationen durch Immobilisation (z.B. Thrombose) vorgebeugt werden. Eine präzise Bestrahlungsplanung und Dosierung war gewährleistet. Die zyklische Bewegung kleinster Strahlenquellen zur individuellen Anpassung der räumlichen Dosisverteilung entwickelte HENSCHKE 1966 (40). In den frühen 70er Jahren etablierte sich das von HENSCHKE vorgestellte System der Afterloading-Kurzzeittherapie (high-dose-rate) mit gleich guten und bei einigen Stadien auch besseren Ergebnissen im Vergleich zur konventionellen low-dose-rate Brachytherapie (39). Dennoch bestand bis in die 90er Jahre hinein ein konventionelles Therapieprotokoll zur Bestrahlung von Zervixkarzinomen aus einer kombinierten perkutanen Teletherapie und einer intrakavitären low-dose-rate (LDR) Brachytherapie. Um eine Gesamtstrahlendosis von 25 – 70 Gy in 2 Fraktionen zu erreichen, mussten die Patientinnen bei Dosisraten von 0,4-1,2 Gy/hr immer noch stunden- bis tagelang liegen (11). Die Vorteile der Afterloading-Kurzzeittherapie waren offensichtlich: Verkürzung der Bestrahlungszeiten auf wenige Minuten ein- bis zweimal pro Woche in 5 oder mehr Fraktionen; in der Regel Verzicht auf Allgemeinnarkose; Reduktion der Krankenhaustage und die Möglichkeit zur ambulanten Bestrahlung, dadurch Minimierung der Risiken der Hospitalisierung; bei gleicher Dosisrate Verbesserung der räumlich-dosimetrischen Anpassung von intrakavitärer Afterloading-Therapie und perkutaner Hochvoltbestrahlung, damit höhere Tumoreffektivität und weniger Spätfolgen; für die Klinik höherer wirtschaftlicher Nutzen durch die effektivere Ausnutzung der Geräte ohne erhöhten personellen oder finanziellen Aufwand. 1.4. Kombinierte Strahlentherapie 1.4.1. Intrakavitäre Brachytherapie Unter Brachytherapie versteht man eine Kontaktbestrahlung mit Hilfe umschlossener Radionuklide. Das Radionuklid wird in unmittelbare Nähe des zu bestrahlenden Gewebes resp. des Tumors oder sogar in den Tumor hineingebracht. Über Jahrzehnte wurde 226 Radium mit einer Halbwertszeit T1/2 von über 1600 a und einer mittleren Gammaenergie E von 0,83 MeV standardmäßig in der Kontakttherapie des Uterusmalignoms eingesetzt. Aufgrund seiner geringen Dosisleistung ist die Verwendung von 226 Radium wenig praktikabel. Für die Kurzzeit-Afterloadingtherapie werden heute die Radionuklide 137 Caesium (T1/2 30,0a, E 0,662 MeV), 60 Kobalt (T1/2 5,27a, E 1,17 MeV) und 192 Iridium mit einer Halbwertszeit von nur 73,8 d und einer Gammaenergie von 0,38 MeV verwendet. 192 Iridium bietet den Vorteil einer hohen spezifischen Aktivität, also einer hohen Anzahl an radioaktiven Zerfällen gleicher Energie pro Zeiteinheit, und ist seit Jahren erfolgreich in der high-dose-rate-Brachytherapie im Afterloading-Verfahren im Einsatz. Zur intrakavitären Bestrahlung von Zervix- und Korpuskarzinom wird ferngesteuert eine punktförmige Strahlenquelle in einen zuvor ins Cavum uteri positionierten Applikator gebracht. Je nach Ausdehnung und Lokalisation des Tumorgewebes wird computerunterstützt ein Rhythmus festgelegt, mit dem der Iridiumstrahler sich nun schrittweise oder oszillierend im Applikator bewegt. Er wird während dieses Vorganges bereits schrittweise zurückgezogen. Die Dauer einer Fraktion liegt bei 5-6 Minuten. Die Dosis, welche pro Fraktion appliziert wird, bezieht sich auf den Punkt A 2 cm kranial und lateral des Orificium externum der Zervix oder auf die Uterus- oder Tumoroberfläche. Die Abschwächung der Strahlung gemäß Abstandsquadratgesetz (danach nimmt die Dosisleistung im Falle der wechselwirkungsfreien geradlinigen Ausbreitung der Strahlung von einer Punktquelle proportional zum Quadrat des Abstandes von der Quelle ab) lässt sich gut mit Hilfe von Isodosenkurven beschreiben (Abb. 6). Für die Bestrahlung mit γStrahlen ist ein rascher Dosisabfall charakteristisch. Die Isodosenverteilung gibt auch Aufschluss über die Strahlendosen der gefährdeten Organe wie Blase und Rektum sowie über mögliche Überschneidungen mit perkutan bestrahlten Feldern. Bei Verwendung von Einwegapplikatoren, das sind Zylinder mit einem Applikatorkanal, die eine homogene, längliche Form aufweisen, resultieren Isodosenverläufe, die symmetrisch zirkulär um die Längsachse des Zylinders laufen und die entsprechend der Position des Uterus im kleinen Becken eine Abknickung beschreiben können. Werden Dreiwegeapplikatoren verwendet, die aus einer intrauterinen Sonde und zwei vaginalen Ovoiden bestehen, resultiert eine birnenförmige Verteilung der Isodosen. Zur Vermeidung von Überdosierungen wird üblicherweise eine Messsonde mit mehreren Messpunkten ins Rektum sowie eine Messsonde in die Blase gelegt. Dabei birgt die Blasensonde die Gefahr aufsteigender Infektionen und liefert aufgrund der variablen Sondenlage z.T. unzuverlässige Werte (111). Abb. 6: Beispiel für einen Isodosenverlauf bei der intrakavitären Strahlentherapie im AfterloadingVerfahren. Die Isodosenwerte sind in Gy angegeben. Die zentrale Dosis beträgt 50Gy, die Isodosenlinie, die das Zielvolumen einschließt, liegt bei 8Gy. Quelle: Medizinische Physik Marienhospital Herne, Strahlentherapie 1996 1.4.2. Perkutane Teletherapie Ziel der Teleradiotherapie ist es, mittels ultraharter Photonenstrahlung tiefsitzende Tumore zu behandeln, ohne das darüberliegende Gewebe zu schädigen. Dafür ist ultraharte Photonenstrahlung mit Energien über 1 MeV erforderlich. In den Anfängen der perkutanen Strahlentherapie wurden sog. „Radium packs“ verwendet, 4 -6 cm messende Boxen, welche Röhrchen mit 25 -30 mg Radium bis zu einer Gesamtmenge von 1g Radium enthielten und in 5 – 6 cm Abstand zum Gewebe gebracht wurden. In den Jahren 1917-1919 war die „Radium-Bombe“ in Gebrauch, welche zumindest durch eine 6mm Bleischicht geschützt war. GRIMMETT setzte 1948 in Houston die Verwendung von Radiokobalt (60Co) mit einer Halbwertszeit von 5,3 Jahren für die Teleradiotherapie um. Diese Telekobalttherapie zur Behandlung tiefsitzender Tumore in Form von ultraharter Gammastrahlung wurde über 20 Jahre lang standardmäßig verwendet. Auch die weniger harte Strahlung von radioaktivem Cäsium (124Cs) fand lange Zeit Verwendung und verdrängte zusammen mit 60 Co die konventionelle Röntgentherapie. Seit den 70er Jahren wurden in Teilchenbeschleunigern Elektronen beschleunigt, die nach Abbremsen eine hochenergetische Röntgen-Strahlung aussandten. Nachdem zunächst Kreisbeschleuniger zur Anwendung kamen, findet moderne Strahlentherapie heute mit dem Linearbeschleuniger statt. Mittels Linearbeschleuniger wird Elektronenstrahlung künstlich erzeugt und kontrolliert emittiert. Die Eindringtiefe der Strahlung in das Gewebe wird bestimmt von der Strahlenenergie. Bei Bestrahlung mit beispielsweise 10 MeV liegt das Dosismaximum einige Zentimeter in der Tiefe. Die Hautoberfläche wird dadurch geschont, bei der Bestrahlung des kleinen Beckens werden Lymphknoten und Parametrien an definierter Stelle getroffen. Die Strahlenquelle befindet sich bei der Teletherapie in mindestens 10cm Abstand zum Patienten. Feldzahl, Feldgröße und Felderanordnung werden individuell angepasst. Nach den unterschiedlichen Applikationsmöglichkeiten unterscheidet man Stehfeldbestrahlung (Einzelfeld-, Gegenfeld- und Mehrfelderbestrahlung) und Bewegungsbestrahlung (Pendeloder Rotationsbestrahlung). Die bei der Bestrahlung des kleinen Beckens häufig angewendete Boxtechnik ist eine Drei- oder Vierfelder-Bestrahlung, die unter Schonung gefährdeter Organe eine homogene Bestrahlung des Zielvolumens erlaubt. Appliziert werden zwischen 1,5 und 2 Gy pro Fraktion über ca. 25-30 Fraktionen bis zu einer Gesamtdosis von 45-50 Gy. Üblicherweise erfolgte die Bestrahlung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in der Woche. Der kritische Bereich bei der kombinierten intrakavitären und perkutanen Bestrahlung liegt an Überschneidungspunkten mittlerer Isodosen bzw. Isovolumina. Die gefährdeten Organe können mit Hilfe unterschiedlichster Filter aus Schwermetall „ausgeblockt“ werden, was eine Änderung im Isodosenverlauf zur Folge hat (Abb.7). Mit dieser Methode kann an Risikoorganen eine Dosisreduktion von 75-90% erreicht werden. Abb. 7: Isodosenverläufe bei üblicher Stehfeldbestrahlung. a) Mit ultraharter 15-MeV-Röntgenbestrahlung, Fokus-Oberflächen-Abstand 100cm, Feldgröße 10cm * 10cm. b) Mit Co-60-Gammastrahlung, Quelle-Oberflächen-Abstand 80cm, Feldgröße 8cm * 10cm, Keilfilter/45°. Die angegebenen Zahlen beziehen sich relativ auf das Dosismaximum (100%). Quelle: Lissner et al. (81) 1.5. Strahlenfolgen Im Rahmen der akuten Strahlenreaktion kann es nach Applikation von 20-30 Gy zu Erkrankungen der Haut, der inneren Geschlechtsorgane, insbesondere der Vagina, der Blase und der ableitenden Harnwege und des Darmes sowie des blutbildenden Knochenmarkes, aber auch der Nervenplexus und der Gefäße kommen. Spätreaktionen an diesen Organen treten nach 6 Monaten bis zu 10 Jahre und später nach abgeschlossener Strahlentherapie auf. Sie bedeuten für die Patientin oft eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität. Für sehr junge Karzinompatientinnen kann nach Ablauf von Jahrzehnten das Risiko strahleninduzierter Neoplasien relevant werden. 1.5.1. Blutbildveränderungen Bei der Strahlentherapie der Organe des kleinen Beckens entfällt auch eine gewisse Strahlendosis auf das blutbildende Knochenmark, so dass Blutbildveränderungen möglich sind. Die Symptome des sog. „Strahlenkaters“ sind Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen. Sie spiegeln das Ausmaß der durch die Bestrahlung verursachten Myelodepression wieder und treten hauptsächlich gegen Ende der Strahlentherapie auf. Entsprechend ihrer Lebensdauer im peripheren Blut tritt zuerst eine Verminderung der Granulozyten (Überlebenszeit 2-3 Tage) und der Thrombozyten ein. Ein Abfall des Hämoglobins zeigt sich bei einer Erythrozyten Lebensdauer von 120 Tagen erst nach 2-3 Monaten. Tabelle 4: Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion des Blutbildes. Grad 0 Grad I Grad II Grad III Grad IV keine Veränderungen Leukozyten Thrombozyten Neutr. Granulozyten Hämoglobin Hämatokrit Leukozyten Thrombozyten Neutr. Granulozyten Hämoglobin Hämatokrit Leukozyten Thrombozyten Neutr. Granulozyten Hämoglobin Leukozyten Thrombozyten Neutr. Granulozyten 3 3.000 – 4.000/mm 3 90.000-130.000/mm 3 1.500-1.900/mm 9,5-11g/dl 28-32% 3 2.000-3.000/mm 3 50.000-90.000/mm 3 1.000-1.500/mm < 9,5g/dl < 28% 3 1.000-2.000/mm 3 25.000-50.000/mm 3 500-1.000/mm Erythrozytentransfusion erforderlich 3 < 1.000/mm 3 < 25.000/mm oder spontane Blutung 3 < 500/mm oder Sepsis Bei der strahlenbedingten Übelkeit werden Metoclopramid, Triflupromazin und seltener 5HT3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Ondansetron) eingesetzt. Eine Behandlung mit Zytokinen wird sehr selten und nur bei ausgeprägten Leukozytopenien < 0,5/nl resp. 500/mm³ erforderlich. Bei Anämien mit Hämoglobinwerten < 9,5g/dl erfolgt üblicherweise die Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Dies ist auch für eine gute Oxygenierung der bestrahlten Gewebe erforderlich. 1.5.2. Hautreaktionen Hautreaktionen treten bereits nach Applikation geringer Dosen einer perkutanen Bestrahlung auf. Die Basalzellen der Epidermis gehören zu den strahlensensiblen, sich schnell teilenden Zellen. In Abhängigkeit von der Strahlendosis zeigt sich bereits nach 1 bis 4 Tagen auf der Hautoberfläche ein Früherythem, welches sich wieder zurückbildet und 8 bis 10 Tage später durch ein Späterythem ersetzt wird. Die Größe des Erythems entspricht der Fläche der Bestrahlungsfelder. Nach ca. 6 Wochen erscheint eine verstärkte Pigmentierung und Schuppung der Haut. Eine feuchte Epitheliolyse kann an besonders beanspruchten oder feuchten Körperstellen auftreten. Bei der Strahlentherapie im Bereich des kleinen Beckens ist die Leistenregion besonders gefährdet. Fibroblasten des Bindegewebes und Endothelzellen der Gefäße gehören zu den strahlenresistenteren, sich langsam teilenden Zellen. Die Spätreaktionen der Haut stehen daher primär nicht mit den Frühreaktionen in Zusammenhang. Der charakteristische Spätschaden der Kutis wird als Radioderm bezeichnet und ist durch Atrophie, fleckige Hyper- und Depigmentierung, Teleangiektasien und Sklerosierung von Kutis und Subkutis gekennzeichnet. Im Bereich des subkutanen Fettgewebes führt die radiogene Fibrose zu Lymphödem und Sekundärschäden an Nerven und Gefäßen. Der Dosisaufbau-Effekt bewirkt je nach Strahlenenergie eine Verlagerung des Dosismaximums 0,5 cm bis 2,5 cm in die Tiefe, so dass die Hautoberfläche geschont wird. Tabelle 5: Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion der Haut Grad 0 Grad I Grad II Grad III keine Veränderungen Erythem Candida-Intertrigo der Leisten, neu aufgetreten Narbendehiszenz nässendes Ekzem fleckige, feuchte Epitheliolyse Konfluierende, feuchte Epitheliolyse außer in Hautfalten eindrückbares Ödem Ulkus Blutung Nekrose 1.5.3. Reaktionen der inneren Geschlechtsorgane Die akute Reaktion der Vagina sowohl auf die perkutane als auch auf die intrakavitäre Bestrahlung zeigt sich als eine einfache Entzündung der Vaginalschleimhaut mit Erythem (Mukositis/Kolpitis, Grad I), zum Teil auch mit fleckigen, serösen oder blutigen Auflagerungen und Schmerzen. Eine konfluierende, fibröse Entzündungsreaktion führt zu einer Stenosierung des Zervikalkanals (Grad II) und kann die Ausbildung von Sero-, Hämato- oder Pyometra sowie schwere Schmerzzustände zur Folge haben. Verklebt der Zervikalkanal, wird für die nächsten Afterloading-Applikationen eine Dilatation und Applikator-Einlage in Narkose erforderlich. Bei höhergradigen Strahlenreaktionen treten Strahlenulzera, Blutungen und Nekrosen (Grad III) auf. Abzugrenzen davon sind bereits prätherapeutisch vorhandene Veränderungen. Als Spätfolge der intrakavitären Strahlentherapie treten Schleimhautulzera, BlasenScheiden-Fisteln und Rektum-Scheiden-Fisteln auf, die eine operative Sanierung erforderlich machen. In etwa 60% (111) kommt es zu Verkürzungen und Stenosierungen der Vagina durch eine strahlenbedingte Fibrose. Sexualleben und Partnerbeziehung der Frauen werden durch die Therapie stark belastet. Die Hälfte der weiterhin sexuell aktiven Frauen leidet unter Kohabitationsbeschwerden (72, 73, 111) infolge mangelnder Lubrifikation, in 21% auch anatomisch bedingt. Häufig findet sich eine herabgesetzte Kohabitationsfrequenz aus nicht organischen Gründen (73): aus Angst vor einem Rezidiv durch den Geschlechtsverkehr (32%), aus Angst vor Schmerzen (30%) oder aufgrund von Libidoverlust (37%). Aufklärende Gespräche vor und nach Karzinomtherapie könnten zur Verminderung dieser Folgen für die psychosoziale Integrität der Frauen einen Beitrag leisten. Für eine bessere Gleitfähigkeit beim Geschlechtsverkehr, der 6 Wochen nach Beendigung der Radiatio wieder aufgenommen werden kann, sind Parafin-TriglyzeridEmulsionen hilfreich. Die Mukositis lässt sich gut mit lokalen Therapeutika wie PanthenolSalben behandeln. Ovarialfunktion Auch durch die östrogenhaltige Strahlenwirkung Cremes erlischt, werden kommt eingesetzt. bei Da die klimakterischen Beschwerden auch die orale Hormonersatztherapie zum Einsatz. Tabelle 6: Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion der Geschlechtsorgane Grad 0 Grad I Grad II Grad III keine Veränderungen Kolpitis entzündliche Schwellung / Erythem leichte, nicht therapiebedürftige Schmerzen Verklebung des CK und konsekutiv Hämatometra milde therapiebedürftige Schmerzen Verklebung der Vagina Ulkus Blutung Nekrose schwere, betäubungsmittelpflichtige Schmerzen 1.5.4. Reaktionen der Blase und der ableitenden Harnwege Bei der Akutreaktion der Blase ist die Strahlenzystitis vorherrschend, die bei etwa 10% der Patientinnen während der kombinierten Strahlentherapie auftritt. Die klinische Symptomatik der akuten radiogenen Zystitis entspricht der einer bakteriellen Infektion mit Dysurie, Pollakisurie, häufig auch Mikro- oder Makrohämaturie. Urodynamische Messungen haben ergeben, dass während und kurze Zeit nach Bestrahlung des kleinen Beckens insbesondere die Compliance der Blasenwand signifikant vermindert ist (30, 31, 131). Einige Autoren beschreiben eine Verminderung des maximalen Uroflow (Miktionsvolumen/sec) ebenso wie der Blasenkapazität (31). Auch der maximale urethrale Verschlussdruck sinkt (30), der Harndrang steigt (Grad I). In manchen Fällen tritt eine Harninkontinenz auf (Grad II). Behr (6) interpretierte das Auftreten der Dranginkontinenz und der urozystometrischen Veränderungen im Sinne einer Strahlenfibrose der Blasenwand (6). Eine Streßinkontinenz hatte in der Regel bereits vor Bestrahlung bestanden. Zusätzlich zu den Beschwerden der einfachen Zystitis kann es zu analgetikapflichtigen Blasenkrämpfen und Schmerzen im kleinen Becken kommen (Grad II). Eine begleitende Blasenatonie und/oder eine bakterielle Infektion kann die Symptomatik auslösen oder verstärken. Eine Blasensonde zur Dosismessung bei der Afterloading-Therapie begünstigt die Keimaszension. Hb-relevante Hämaturien, evtl. mit Transfusionspflichtigkeit, eine Blasenabflussstörung durch Strikturen oder Verklebungen der Urethra oder ein akuter Blasenverschluss, Blasen-Ulzera und –Nekrosen sind akute schwere Strahlenreaktionen (Grad III). Die hämorrhagische Strahlenzystitis kann chronifizieren (Grad I) und kommt im Spätverlauf in 2-5% der Fälle vor. Bei einer Blasendosis von 60 Gy entwickelt sich innerhalb von 5 Jahren nach Radiatio in 5% eine radiogene Schrumpfblase, bei einer Blasendosis von 80 Gy in 50% (Rubin 1975). Häufig beschrieben wird eine postradiogene Verdickung der Harnblasenwand. Das Auftreten von Blasen-Scheiden-Fisteln (Grad III) ist außer von der Blasen-Dosis auch von Tumorlokalisation und –größe abhängig und kommt häufiger vor bei Tumoren, die in Richtung Blase infiltrieren. In diesen Fällen besteht die Indikation zur operativen Versorgung mit externer Harnableitung. Memon (87) berichtete über den Einzelfall einer vesicouterinen Fistel 20 Jahre nach intrakavitärer Strahlentherapie eines Zervixkarzinoms. Seltener treten Ureterstrikturen auf, die in der Folge zu aufsteigenden Infektionen und lebensbedrohlichen Komplikationen (z.B. Urämie, Urosepsis) führen können. Die Ureteren liegen in dem Überschneidungsbereich der perkutanen und intrakavitären Radiatio und sind daher gefährdet. Eine Stauungsniere nach primärer gynäkologischer Strahlentherapie ist dennoch seltener auf eine postradiogen bedingte Ureterstriktur als auf ein Tumorrezidiv verdächtig (111). Bei radiogener Ureterstriktur wird endoskopisch eine Ureterschiene eingelegt oder die Patientin mit einer perkutanen Nephrostomie zur Harnableitung versorgt. Bei dysurischen Beschwerden nach Strahlentherapie muss eine bakterielle Beteiligung der Zystitis ausgeschlossen und ggf. resistenzgerecht antibiotisch behandelt werden. Eine krampflösende und analgetische Behandlung kann mit Spasmolytika und einer Kombination aus Phenazopyrimidin und Nitrofurantoin (Urospasmon) erfolgen. Die radiogen bedingte Blasenatonie reagiert günstig auf das Cholinergikum Carbachol. Tabelle 7: Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion der ableitenden Harnwege Grad 0 Grad I Grad II Grad III keine Veränderungen Nykturie / Pollakisurie doppelt so häufig wie vor Therapie Dysurie, Druck auf der Blase, nicht therapiebedürftiger Harndrang akute Zystitis postradiogene Verdickung der Harnblasenwand chronische Zystitis neu auftretende Harninkontinenz radiogene Schrumpfblase Hämaturie Harnverhalt + Schmerzen Ureterstrikturen, konsekutiv Harnaufstau Blasenscheidenfistel Ulkus Urethrastenose Urosepsis 1.5.5. Reaktionen des Dünn- und Dickdarmes Bei der kombinierten Strahlentherapie sind vor allem Rektum, Colon sigmoideum, Zökum und Dünndarm gefährdet. Rektum und Sigma sind ebenso im kleinen Becken verankert wie das terminale Ileum und das Zökum. Proximalere Dünndarmanteile können zwar auch in das Bestrahlungsfeld vorfallen, aufgrund der Dünndarmperistaltik werden jedoch nicht bei jeder Fraktion die gleichen Darmanteile betroffen, wenn sie nicht durch Adhäsionen fixiert sind. Doch auch die proximalen Dünndarmabschnitte sind an der akuten Strahlenreaktion beteiligt. Durch den hohen Zell-Umsatz des Zottenepithels mit einer Regenerationszeit von 48 Stunden reagiert der Dünndarm mit kurzer Latenzzeit auf eine Bestrahlung. Diarrhöen, Meteorismus, lang anhaltendem Völlegefühl und krampfartigen abdominellen Schmerzen (Grad I) und Tenesmen sind die Folge. Die sog. Strahlenenteritis des terminalen Ileums führt zu Malabsorptionsstörungen und einem Verlust an Gallensäuren aufgrund gestörter Rückresorption. Ist das terminale Ileum stark geschädigt, kann es im Spätverlauf aufgrund der eingeschränkten Vitamin B12Resorption zu einer makrozytären Anämie kommen (116). Die radiogen bedingte Rektosigmoiditis und die Strahlenproktitis, evtl. vergesellschaftet mit neu aufgetretener Stuhlinkontinenz, komplettieren das Bild. Je nach Schweregrad kann es zu Blut- und Schleimabsonderungen kommen. Gegebenenfalls wird eine parenterale Ernährung erforderlich (Grad II). Bei Darmatonie kann ein akuter oder subakuter paralytischer Ileus auftreten, der zusammen mit Fistelbildungen, Perforationen und Hb-relevanten gastrointestinalen Blutungen zu den schweren Akut-Reaktionen (Grad III) zählt. Bis zu einem Jahr nach Radiatio, in Einzelfällen auch später, kann sich eine gefäßbedingte Ischämie des Darmes entwickeln. Dabei degenerieren die Arteriolen, die die Darmschleimhaut versorgen. Durch Zottenatrophie kommt es zum klinischen Bild einer chronischen Kolitis resp. Proktitis oder Sigmoiditis (ca. 7%, 111). Durch Fibrosierungen und ischämische Nekrosen der Submukosa entstehen Ulzerationen, Stenosen und Perforationen mit Fistelbildungen (Grad III). Rektovesicale Fisteln und Fistelbildungen zwischen Rektum und Dünndarm oder zwischen Rektum und Sigma müssen primär operativ saniert werden. Bei rektovaginalen Fisteln ist in der Regel Anlage eines Anus praeter erforderlich, der ggf. nach Ausheilung zurückverlegt werden kann. Auch 10 Jahre nach Strahlentherapie kann ein radiogen bedingter Ileus auftreten, dem in der Regel häufig rezidivierende Subileus-Zustände vorausgehen. Die Liste der Differentialdiagnosen ist lang und es ist fraglich, ob eine solche Spätkomplikation immer in den richtigen Kontext gerückt wird. Zur Milderung der Frühsymptomatik sollten die Patientinnen 5-6mal täglich eine ballaststoffarme Kost erhalten, damit der Zottenabrieb durch ballaststoffreiche Speisen nicht noch gefördert wird. Blähende Speisen, Rohkost, scharfe Gewürze und Nikotin sollten vermieden werden. Bei Raucherinnen fand sich eine höhere Nebenwirkungsrate insbesondere der irreversiblen Schädigungen sowie schlechtere Heilungsraten (68). Zur Behandlung der Diarrhö wird regelmäßig Loperamid, selten Tinctura opii eingesetzt. Die Behandlung der Strahlenproktitis entspricht der chronisch entzündlicher Darm- erkrankungen. Lokale Antiphlogistika, Kortikoidschaum, Mesalazin- und SulfasalazinKlystiere sind im Einsatz. Tabelle 8: Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion der Verdauungsorgane Grad 0 keine Veränderungen Grad I nicht behandlungsbedürftige Diarrhö Missempfinden, leichter Schmerz Grad II behandlungsbedürftige Diarrhö behandlungsbedürftiger Schmerz Stuhlinkontinenz, neu aufgetreten geblähter Bauch Proktitis, Kolitis Grad III subakuter oder akuter Ileus Blutungen Ulzera Rektum-Scheiden-Fistel Stenosierung 1.5.6. Gefäss-Reaktionen Auf die radiogen Spätkomplikationen bedingten Gefäßschädigungen verschiedener Organsysteme und wurde die daraus bereits in folgenden Kapitel 1.3. eingegangen. Bei der kombinierten Strahlentherapie von Malignomen des kleinen Beckens kommt es gehäuft zum Auftreten von Beinödemen, die venöser oder lymphatischer Genese sein können. Sohn (120) beobachtete bei Patientinnen im Langzeitverlauf nach Bestrahlung der Beckenorgane eine Häufung an Insuffizienzen der Venenklappen des Beinvenensystems. Dafür werden ein Ödem der Venenwand und eine Verschlechterung der Venenfunktion als ursächlich angesehen. 1.5.8. Strahleninduzierte Neoplasien Die strahleninduzierten Neoplasien können für Patientinnen, die nach Strahlentherapie lange Zeit krankheitsfrei überleben, zu einem relevanten Risiko werden und erfordern regelmäßige Kontrolluntersuchungen auch der inneren Organe und des Blutes. Inskip (58) zeigte für die USA, dass nach Strahlentherapie nicht neoplastisch bedingter Blutungsunregelmäßigkeiten zwischen 1925 und 1965 die Lebenserwartung sank und die Rate an krebsbedingten Todesfällen im Vergleich zur übrigen Bevölkerung zunahm. 10 Jahre nach der Bestrahlung war die Morbidität für Patientinnen mit Blasen- und Uteruskarzinomen um über 100% erhöht. Weiterhin kam es zu einem gehäuften Auftreten von Leukämien (90) und Kolon-, Nierenzell- und Pankreaskarzinomen. (Inskip 1990). Den Fall eines malignen Melanoms der Zervix uteri nach vorangegangener Strahlentherapie eines Zervixkarzinoms berichtete Benson (7). 1.6. Diagnostische Methoden zur Beurteilung von Zervix- und Korpuskarzinomen Für die klinische Einteilung der gynäkologischen Tumore nach dem FIGO-Staging-System sind folgende Untersuchungen indiziert: Palpation, auch in Narkose, Inspektion, Kolposkopie, fraktionierte Abrasio, Hysteroskopie, Zystoskopie, Prokto-/Rektoskopie, i.v.Urogramm und Röntgen-Aufnahmen der Lunge und des Skeletts. Die modernen bildgebenden Verfahren wie Vaginal- und Abdomen-Sonografie, Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) haben einen festen Stellenwert im Rahmen der Zusatzdiagnostik, insbesondere zur Beantwortung der Frage nach einem Lymphknotenbefall, in der Therapieplanung und im Therapieverlauf. 1.6.1. Gynäkologische Untersuchung Die gynäkologische Untersuchung gilt für die prätherapeutische Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms nach wie vor als „golden standard“. Im Rahmen der Speculumuntersuchung und der Kolposkopie wird die Inspektion von Zervix und Vagina vorgenommen und der Tumoraspekt sowie die Ausdehnung eines Zervixtumors in die Vagina hinein beschrieben und die Tumorgrenzen ggf. durch Biopsien dokumentiert. Die bimanuelle Untersuchung wird zur Beschreibung von Uterusgröße, Uterusbegrenzung, Tumorausdehnung in die Parametrien und bis zur Beckenwand und übergreifende Prozesse auf Tuben und Ovarien herangezogen. Dabei ist die klinische Erfahrung des Untersuchers, der auch die Verlaufsuntersuchungen durchführen sollte, entscheidend. Ist die Untersuchung für die Patientin zu belastend oder ist ohnehin ein diagnostischer Eingriff geplant (z.B. eine fraktionierte Abrasio bei endozervikaler Ausbreitung), kann die gynäkologische Untersuchung auch in Narkose erfolgen. Ein histologischer Karzinomnachweis durch Probeentnahme ist für die Diagnosestellung essentiell. Wesentlich für die Diagnose und prätherapeutische Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms bei primär strahlentherapierten Patientinnen ist neben der klinischen Untersuchung die vaginalsonografische Darstellung des Endometriums sowie der myometralen Infiltration von Endometriumtumoren. Die Diagnose erfolgt durch den histologischen Tumornachweis mittels fraktionierter Abrasio. 1.6.2. Staging-Untersuchungen: Eine intravenöse Pyelografie ist erforderlich zum Ausschluss von Ureterstenosen bzw. einer Ureterinfiltration. Zystoskopie und Rektoskopie werden durchgeführt zum Ausschluss oder auch Nachweis eines Tumoreinbruchs in Harnblase oder Rektum. Hier können an makroskopisch auffälligen Stellen direkt Proben für die histologische Aufarbeitung entnommen werden. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen ist zum Ausschluss von Lungenmetastasen erforderlich. Bei Knochenschmerzen sind Röntgenuntersuchungen und eine Szintigrafie des Skelettsystems indiziert. Sonografische Untersuchungen komplettieren die prätherapeutische Diagnostik. 1.6.3. Sonografie Die Abdomen-Sonografie wird bei gefüllter Harnblase mit einem 3-3,5 MHz Sektorschallkopf durchgeführt und ist untersuchungsbedingt bei adipösen Patienten erschwert. Im Rahmen der Staging-Untersuchungen des Uterusmalignoms erhalten die Patientinnen routinemäßig eine abdominale Ultraschall-Untersuchung, die der Frage nach intraabdominellen Metastasen insbesondere der Leber und der paraaortalen Lymphknoten nachgeht. Eine Beteiligung der Ovarien, die beispielsweise in 30% der Uterussarkome auftritt, kann möglicherweise frühzeitig diagnostiziert werden, ebenso wie begleitender Aszites. In 15% der Endometriumkarzinome tritt ein Ovarialkarzinom als Zweitkarzinom auf. Im Falle des Endometriumkarzinoms können evtl. Uterus- Inhomogenitäten und Organvergrößerungen dargestellt werden. Beim Zervixkarzinom gelingt eine Tumordarstellung nur in weit fortgeschrittenen Stadien großer Malignome, die sich abdomensonografisch dann nicht mehr zuordnen lassen (10), in ihrer Ausdehnung nach kranial und lateral aber gut darstellbar sind. Der vaginale Ultraschall wird mit einem > 5MHz Vaginal-Sektorschallkopf durchgeführt und kann bei Virgines und Frauen mit atrophischer Vagina nur bedingt eingesetzt werden. Die vaginale Untersuchungstechnik bietet ein hohes Auflösungsvermögen und zeigt die Organe des kleinen Beckens in ihrer natürlichen Lagebeziehung zueinander. Bei der Darstellung des Uterus im sagittalen Längsschnitt kann eine Lagebestimmung (antevertiert / anteflektiert / gestreckt / retrovertiert / retroflektiert) und Größenmessung (Länge und a.p.-Durchmesser, Kavumlänge) durchgeführt werden. Das Endometrium ist in seiner Höhe sowie Abgrenzbarkeit zum Myometrium zu beurteilen. Eine Endometriumhöhe von postmenopausal > 8-10mm und ein prozentualer Anteil des Endometriums am Uterus-a.p.-Durchmesser > 30-33% gelten als pathologisch. Echoarme und echoreiche, homogene und inhomogene, gut abgrenzbare und schlecht abgrenzbare Binnenstrukturen werden unterschieden. In der Beurteilung der äußeren Uteruskontur im Längs- und Querschnitt sind Unregelmäßigkeiten, Doppelbildungen und die Abgrenzung zu den benachbarten Organen Blase und Rektum wichtig. Die Ovarien können mit A. und V. iliaca interna als Leitstrukturen aufgesucht werden und sollten in 3 Durchmessern in 2 Ebenen beschrieben werden, Seitendifferenzen und Strukturauffälligkeiten inbegriffen. Die Tuben sind im Normalzustand nur im Adnexabgang darstellbar. Umschriebene pathologische Prozesse sollten in ihrer Organzugehörigkeit, Größe und Ausdehnung, ebenfalls in 3 Durchmessern in 2 Ebenen, dokumentiert werden. Weiteren Aufschluss geben die Berandung, Abgrenzbarkeit, Verschieblichkeit (hier insbesondere der Darmschlingen), Komprimierbarkeit und die Mobilität. Zystische und septale Strukturen lassen sich ebenfalls differenzieren. Auch die Parametrien sind einer Beurteilung durch den vaginalen Ultraschall zugänglich und können für die Planung einer Radiatio entscheidend sein. Das Endometriumkarzinom ist sonografisch charakterisiert durch regelmäßige, echogene Strukturen mit z.T. zystischen Veränderungen (45). Studien zur Einschätzung der Myometriuminfiltration (1/3, 2/3, 3/3 des Myometriums infiltriert oder organüberschreitendes Wachstum) eines histologisch nachgewiesenen Endometriumkarzinoms ergaben bereits 1987 eine 70%ige (33) bis 80%ige (35, 45, 75) Übereinstimmung der Infiltrationstiefe mit den postoperativ untersuchten UterusPräparaten. Dabei wird die Infiltrationstiefe tendenziell eher überschätzt (16, 75). Im Falle der Uterussarkome findet sich im vaginalen Ultraschall ein stark heterogenes Bild mit einem Muster nebeneinander liegender echogener und echoarmer Bereiche. Beim Zervixkarzinom liegt ein anderes Verhältnis klinischer Einschätzbarkeit vor, da es gut einzusehen ist und eine Verdachtsdiagnose ab dem Stadium Ib in der Regel makroskopisch gestellt werden kann. Zur Bestimmung des Tumorvolumens, der Ausdehnung ins Korpus uteri und zur Beurteilung der Parametrien ist aber auch hier die Vaginalsonografie unerlässlich. Im sonografischen B-Bild zeigen sich echogen veränderte Strukturen, die in sich homogen oder inhomogen erscheinen und gelegentlich von einem echoleeren Randsaum begrenzt sein können (45). Bestrebungen, ein Tumorstaging für das Zervixkarzinom routinemäßig mittels transrektalen Ultraschalls durchzuführen (28), haben sich nicht durchgesetzt. Zervix und Parametrien lassen sich in ihrer anatomischen Lage zu Blase und Rektum gut darstellen, wenn die Blase gefüllt ist. Der transrektale Ultraschall kommt jedoch in der gynäkologischen Diagnostik nur bei speziellen onkologischen Fragestellungen zum Einsatz. Bei ausgedehntem Karzinomwachstum können zum Teil Lymphknotenmetastasen der Skalenusregion am Hals aufgezeigt werden, die der Palpation nicht zugänglich sind. 1.6.4. Computertomografie (CT) Durch die transversale Schichtführung mit einer Schichtdicke von ca. 5-10 mm kann der Retroperitonealraum computertomografisch ohne Überlagerungen dargestellt werden. Die untersuchungsbedingt limitierte Auflösung macht die Lymphknotengruppen des Retroperitoneums (iliacale, paraaortale und parakavale Lymphknoten) ab einer Größe von 0,5-1 cm darstellbar. Kriterium für die pathologische Lymphknoten-Vergrößerung ist ein Durchmesser >/= 1,5 cm. Der Uterus ist gegenüber Blase und Rektum gut abgrenzbar mit einem hypodens gegenüber dem Myometrium erscheinenden Cavum uteri. Endometrium, Myometrium, Ovarien und Parametrien sind jedoch nicht sicher voneinander zu differenzieren. Kommt es ab dem Stadium IIb des Zervixkarzinoms zur Tumorinfiltration der Parametrien, so lassen sich die parametrane Auftreibung und eine kontinuierliche flächenhafte weichteildichte Infiltration in ca. 50% im CT nachweisen (32). Bessere Ergebnisse werden auch mit dem Spiral-CT nicht erreicht (133). Eine Unterscheidung zwischen Tumorgewebe und entzündlichem Infiltrat ist nicht sicher möglich. Tumorinfiltrationen von Rektum, Blase und Vagina sind aufgrund der fehlenden Sagittalebene ebenfalls nicht immer sicher nachweisbar. Die Stadien I bis IIa des Zervixkarzinoms sind der CT nicht zugänglich. Bezüglich der parametranen Tumorinfiltration des Endometriumkarzinoms gelten die gleichen Kriterien wie für das Zervixkarzinom. Die Stadien I und II zeigen computertomografisch geringe pathologische Veränderungen, eine Unterscheidung kann schwierig sein. Das organüberschreitende Stadium III äußert sich in einer Auftreibung des Uterus und einer möglichen Unterbrechung der äußeren Uteruskontur. In der Diagnostik von Beckenwandrezidiven mit Infiltration der Beckenmuskulatur, die sich aufgrund ihrer hohen Lage der Palpation entziehen, hat die CT einen hohen Stellenwert. In Studien wurde das Auftreten von Lokalrezidiven bei klinischem Rezidivverdacht computertomografisch zu 85% richtig erkannt, mit 3% an falsch positiven und 3% an falsch negativen Ergebnissen infolge eingeschränkter Beurteilbarkeit post radiationem (53). Aufgrund der Transversalschichtbildgebung eignet sich das Computertomogramm gut zur Bestrahlungsplanung. 1.6.5. Magnetresonanztomografie (MRT) Auch in der MRT lassen sich karzinomatöse und entzündliche Infiltrate kaum unterscheiden. Das Zervixkarzinom stellt sich in der T2-Wichtung als Tumor hoher Signalintensität dar und ist gut vom normalen Zervixgewebe zu differenzieren. Bei histologisch gesichertem Zervix-CA ist ein Magnetresonanztomogramm außerdem zur Bestimmung von Tumorgröße und –lokalisation hilfreich und kann prätherapeutisch wichtige Informationen liefern. Im Gegensatz zur CT lässt sich eine Tumorausbreitung auf Vagina und Parametrien, Beckenwand sowie Blase oder Rektum kernspintomografisch gut darstellen. Die MRT spielt daher eine wichtige Rolle in der Therapiefindung. Beim Korpuskarzinom kann mit Hilfe der MRT die Tiefe der Myometriuminfiltration festgestellt werden, da sich Endometrium und Myometrium gut differenzieren lassen. Das Endometriumkarzinom stellt sich kernspintomografisch in Form irregulärer Erweiterungen des Endometriums oder in Form endometrialer Raumforderungen dar. Die oberflächliche Infiltration des Myometriums zeigt sich als eine Zone geringer Intensität zwischen Endound Myometrium. Bei tiefer myometraler Infiltration finden sich schließlich Tumoranteile hoher Signalintensität. Da die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei Befall des äußeren Myometriumdrittels mit 40% um mehr als den Faktor 10 höher liegt als bei Befall des inneren Myometriumdrittels (3%), ist die Differenzierung zwischen oberflächlicher und tiefer Infiltration für das weitere therapeutische Vorgehen entscheidend. Bezüglich der Auflösung pathologisch vergrößerter Lymphknoten entsprechen sich MRT und CT (32). Obwohl die MRT keinen Einfluß auf die Klassifikation der Tumorstadien nach FIGO hat, wird sie heute häufig im Rahmen des Tumorstaging und des Krankheits-Verlaufs eingesetzt (34, 130). Ein Vergleich zwischen der klassischen klinischen Untersuchung in Narkose und einer MRT-Darstellung zeigte bei Zervixkarzinomen mit 67-89% eine höhere Sensitivität der MRT in Bezug auf die extrazervikale Tumorausdehnung als die Palpation mit 44%. Allerdings kam es bei der MRT-Untersuchung zu einer höheren Rate an falschpositiven Ergebnissen, so dass eine stadiengerecht richtige Therapieentscheidung in 89% der palpatorisch untersuchten Patienten, aber nur in 69-84% der kernspintomografisch untersuchten Patienten gefällt wurde (103). Im Verlauf nach Strahlentherapie kann die MRT aufgrund der signifikant höheren Signalintensität zwischen Residual- oder Rezidivtumoren und radiogenen Fibrosen sicher unterscheiden. Da Fibrosen bis zu 6 Monate nach Strahlentherapie noch deutlich signalreicher sind als im Spätverlauf, wird empfohlen, eine Verlaufsbeurteilung mittels MRT erst 6 Monate post radiationem vorzunehmen, um falsch positive Befunde zu vermeiden (34). In einigen Zentren hat die MRT bereits in die Bestrahlungsplanung Einzug erhalten (112, 127). 1.7. Heutige Therapie - Standards 1.7.1. Therapie des Zervixkarzinoms Nach histologischer Diagnosesicherung und Graduierung einer CIN oder eines invasiven Zervixkarzinoms ist zunächst ein prätherapeutisches Staging zur Festlegung des FIGOund des TNM-Stadiums erforderlich. Es muss dann stadienabhängig über ein primär operatives oder ein primär strahlentherapeutisches Therapiekonzept entschieden werden. 1.7.1.1. Primär operatives Vorgehen Bei CIN I und II und Befall der Ektozervix wird eine Befund-Kontrolle nach 3 Monaten durchgeführt. Eine Bestätigung des Befundes CIN I/II der Ektozervix nach 3 Monaten sowie eine CIN III der Ektozervix sollte eine Biopsie und eine C02-Laservaporisation nach sich ziehen. Bei Befall der Endozervix erfolgt in allen Fällen die Konisation. Im Stadium 0 (Carcinoma in situ) und Ia1 nach FIGO (Invasionstiefe max. 3mm, Oberflächenausdehnung max. 7mm) und ohne ungünstige Prognosekriterien wie dissoziiertes, netzförmiges Tumorwachstum, Tumorvolumen > 400mm³, Einbruch in Kapillaren oder Lymphbahnen, schmaler oder nicht beurteilbarer Absetzungsrand, oder unsichere Messung der Ausdehnung ist die Therapie der Wahl zunächst die Konisation mit Zervixkürettage. Die Konisation kann als Messerkonisation, mit elektrischer Schlinge oder als Laserkonisation erfolgen. Das Konisat muss (bei 12 Uhr) mit Faden markiert sein. Hat die Patientin die Familienplanung abgeschlossen und ein ausgeprägtes Sicherheitsbedürfnis, wird eine einfache vaginale oder abdominelle Hysterektomie durchgeführt. Im Stadium Ia1 mit ungünstigen Prognosekriterien und im Stadium Ia2 (Invasionstiefe 3-5 mm, Oberflächenausbreitung bis 7mm) erfolgt die Hysterektomie ohne Resektion der Parametrien, aber mit Entfernung der pelvinen Lymphknoten. In den Stadien Ib, IIa und IIb ist die Radikal-Operation nach Wertheim-Meigs-Okabayashi indiziert. Im Stadium IIb kann alternativ eine primäre Radiatio erfolgen. Vorwiegend in den USA werden Patientinnen mit Zervixkarzinom IIb primär bestrahlt, in Europa und Japan wird vorwiegend primär operiert. Die Radikaloperation nach Wertheim-Meigs umfasst die Lymphadenektomie der pelvinen Lymphknoten, der iliacalen Lymphbahnen und Lymphknoten (Vv. und Aa. iliaca interna, externa und communis), Ausräumung der Fossa obturatoria bis auf den Beckenboden, Resektion der Ligamenta cardinalia an der Beckenwand sowie beider Ligamenta sacrouterina, des Uterus und der Parametrien. Parakolpium und Vagina werden in Abhängigkeit von der Größe des Primärtumors und Befall der Vagina abgesetzt. Im Stadium IIa wird eine Scheidenmanschette mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm zum Tumor entfernt. Bei primär operativem Vorgehen ist im Stadium IIb zusätzlich eine paraaortale Lymphadenektomie indiziert. Bei prämenopausalen Frauen ist es möglich, die Ovarien zu belassen, bei Patientinnen mit Adenokarzinom wird die Ovariektomie befürwortet. Bei jungen Frauen und frühen Karzinom-Stadien (Stadium I) können die Ovarien am Lig. infundibulopelvicum gestielt aus dem kleinen ins große Becken verlagert und an der Beckenwand oder am parakolischen Gewebe fixiert werden (Transposition der Ovarien) (89, 106, 123). Im Falle einer postoperativen Bestrahlung werden sie so geschont und erhalten in 90% bei alleiniger Afterloading-Therapie und in 60% bei kombinierter Strahlentherapie (89) ihre Organfunkion. Im Stadium III und IV ist die primäre Radiatio die Therapie der Wahl. 1.7.1.2. Primär strahlentherapeutisches Vorgehen Im Stadium III und IV und wahlweise im Stadium IIb werden die Patientinnen in aller Regel mit einer Kombination aus high-dose-rate (HDR) Brachytherapie im Afterloading(Nachlade-)Verfahren und perkutaner Hochvoltbestrahlung behandelt. Die Perkutanbestrahlung geht der Afterloading-Therapie voran oder wird überlappend durchgeführt. Insgesamt sollte die gesamte Bestrahlungsdauer planmäßig acht Wochen nicht überschreiten. Nach einem üblichen Therapieschema erhält die Patientin zunächst eine perkutane Teletherapie bis zu einer Gesamtdosis von etwa 20 Gy mit einer Fraktionierung von 1 - 5 x 1,5 - 5 Gy pro Woche. Anschließend werden PerkutanBestrahlung und intrakavitäre Afterloading-Therapie parallel durchgeführt. Die perkutane Teletherapie wird bis zu einer Aufsättigung der Parametrien bis 46 - 50 Gy fortgeführt. Die intrakavitären Einlagen erfolgen in wöchentlichem Abstand mit Fraktionierungen von 4 - 8 x 5 - 10 Gy (Dosis auf Punkt A). Zeigen sich nach Applikation von 2/3 der geplanten Strahlendosis keine Zeichen der Remission, liegt möglicherweise eine Strahlenresistenz vor. Die Möglichkeit einer Operation zur Tumorreduktion muss dann neu diskutiert werden. Der Stellenwert einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie wird derzeit noch in Studien geprüft. Neuere Ergebnisse (77) zeigen eine deutliche Verbesserung der Heilungschancen bei einer Kombination aus Strahlentherapie und einer adjuvanten Chemotherapie mit cisplatinhaltigen Substanzen. Eine mit der Perkutanbestrahlung parallel durchgeführte Chemotherapie auf Cisplatin-Basis kann vor Afterloading-Therapie eine signifikant bessere Größenabnahme des Tumors bewirken als die alleinige Radiotherapie. Daher wird bei kurativem Therapieansatz und fehlenden Kontraindikationen gegen Cisplatin (z.B. eine Niereninsuffizienz oder erheblich reduzierter Allgemeinzustand) eine kombinierte Radiochemotherapie empfohlen. Durch Kombination mit weiteren Chemotherapeutika außer Cisplatin wurden bisher keine besseren Ergebnisse erzielt (77). 1.7.1.3. Postoperative Strahlentherapie Eine alleinige postoperative Nachbestrahlung mittels perkutaner Hochvoltbestrahlung, wie sie bisher zur Senkung der Lokalrezidivrate bei Vorliegen von Risikofaktoren durchgeführt wurde, erbringt nach derzeitiger Studienlage (77) nach radikaler Hysterektomie keine Verbesserung der Überlebensraten. Ebenso wie bei der primären Strahlentherapie kann aber durch Verbesserung eine kombinierte der Radiochemotherapie Überlebensraten erreicht mit Cisplatin werden. Eine eine deutliche postoperative Radiochemotherapie ist daher indiziert bei parametranem Befall, ungünstigem TumorZervix-Quotient, Lymphknotenbefall, Lymphangiosis carcinomatosa oder R1- oder R2Resektion. Strahlentherapeutisch erfordert dieses Vorgehen eine Homogenbestrahlung des kleinen Beckens ohne Aussparung des Mittelfeldes mit einer Gesamtdosis von 50-60 Gy an der Beckenwand und kann ggf. ergänzt werden durch eine Bestrahlung der paraaortalen Lymphknoten bis 35 Gy. 1.7.1.4. Behandlung von Rezidiven Entscheidend ist die Lokalisation eines Tumorrezidivs (zentral, vaginal, an der Beckenwand oder im Sinne von paraaortalen oder Fernmetastasen) sowie die Art der vorangegangenen Behandlung. Bei Rezidiven nach ausschließlich operativem Vorgehen bewirkt eine kombinierte Radiochemotherapie eine 40%ige Heilungsrate. Ein tiefsitzendes Scheidenrezidiv kann operativ mittels Kolpektomie oder durch Bestrahlung behandelt werden. Das Strahlenfeld sollte möglichst weit kaudal liegen, wenn bereits bestrahlt worden ist, und sich zur Schonung der Gewebe im Grenzbereich möglichst nicht mit dem ehemaligen Strahlenfeld überschneiden. Ein zentraler Rezidivtumor im kleinen Becken wird durch eine Radikaloperation entfernt. In den meisten Fällen wird hierfür die Exenteration des kleinen Beckens erforderlich. Dies beinhaltet neben der radikalen Hysterektomie und Adnexektomie eine vordere Exenteration mit Entfernung der Blase und eine hintere Exenteration mit Amputation des Rektums. Die für die Lebensqualität der Patientin einschneidende Operation erbringt Heilungsraten von 30-60% (77). Beckenwandrezidive in vorbestrahlten Bereichen lassen sich im Einzelfall operativ sanieren. Hier findet gelegentlich die interstitielle Strahlentherapie Verwendung. Über den Einsatz intraoperativer Bestrahlungstechniken liegen noch nicht genügend Daten vor. Bei Auftreten paraaortaler Metastasen ist in manchen Fällen eine operative Entfernung möglich. Bei inoperablen Fällen erfolgt in der Regel eine perkutane Hochvoltbestrahlung. Eine palliative Chemotherapie kann indiziert sein, wenn für lokale Rezidive oder Lymphknotenmetastasen keine operativen oder strahlentherapeutischen Optionen mehr gegeben oder zusätzlich Fernmetastasen aufgetreten sind. Die palliative Chemotherapie sollte aber nur mit dem Ziel der Beschwerdelinderung eingesetzt werden. Neuere Studien zeigen einen günstigen Einfluß von Vitamin A auf die Erhaltung der normalen zervikalen Zellfunktion und einen wachstumsverzögernden Effekt auf zervikale Neoplasien (29). Die lokale oder systemische Applikation von Vitamin A wird zukünftig vielleicht in die adjuvante Therapie eingebunden werden. 1.7.2. Therapie des Endometriumkarzinoms Die histologische Diagnosesicherung wird mittels fraktionierter Abrasio geführt. Der Pathologe erhält das Zervix- und Korpusabradat getrennt. Bei negativem Befund ist ggf. eine Hysteroskopie zur definierten Gewebegewinnung indiziert. Das Tumorstaging erfolgt generell operativ, ggf. durch eine Staging-Laparoskopie bei inoperablem Lokalbefund und am OP-Präparat. Zur Sicherung der Invasionstiefe wird der exstirpierte Uterus während der Operation an die Pathologie zur Schnellschnittuntersuchung weitergegeben. Auch therapeutisch wird beim Endometriumkarzinom aufgrund der besseren Ergebnisse generell eine operative Tumorentfernung angestrebt. In den Stadien I-III ist daher die operative Behandlung die Methode der Wahl, während in den Stadien IIIb mit Befall der Vagina und IVa mit Infiltration von Blasen- oder Rektumschleimhaut eine alleinige Operation meist nicht ausreicht, wenn eine kurative Zielsetzung besteht. Die Ausdehnung der operativen Maßnahmen erfolgt stadienabhängig (76): 1.7.2.1. Primär operatives Vorgehen Im Stadium Ia und Ib wird eine abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie und, abhängig vom Vorhandensein ungünstiger Prognosefaktoren, eine Lymphadenektomie durchgeführt. Als Risikofaktoren gelten diesbezüglich schlecht differenzierte (G3) Adenokarzinome, G2-Karzinome anderer Histologie, klarzellige und seröse Adenokarzinome, (Adenoakanthome und Adenokarzinome adenosquamöse mit plattenepithelialer Karzinome) und Differenzierung maligne epithelial- mesenchymale Tumoren (Müllersche Mischtumoren). Im Stadium Ic wird die abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie sowie eine pelvine und ggf. paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt. Ob durch die laparoskopische Adnexektomie und Lymphadenektomie mit laparoskopisch assistierter vaginaler Hysterektomie gleiche Ergebnisse erzielt werden können, muss noch gezeigt werden. Im Stadium IIa und IIb wird die erweiterte radikale Hysterektomie (nach Wertheim-Meigs) mit beidseitiger Adnexektomie und pelviner, ggf. paraaortaler Lymphadenektomie durchgeführt. Verbesserte Heilungschancen durch das radikal-operative Vorgehen sind für das Stadium IIa im Vergleich zur einfachen Hysterektomie nicht gesichert. Im Stadium IIIa wird bei extrauteriner, intraabdomineller Ausdehnung des Karzinoms neben der abdominellen Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits und Lymphadenektomie pelvin und paraaortal auch eine Omentumresektion vorgenommen. Im Stadium IIIb mit Ausbreitung auf die Vagina muss das Vorgehen vom jeweiligen Befund und von der lokalen Operabilität abhängig gemacht werden. Ist eine operative Sanierung möglich, so wird die erweiterte, radikale abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie und partieller oder kompletter Kolpektomie sowie pelviner und ggf. paraaortaler Lymphadenektomie durchgeführt. Alternativ kommt die Hysterektomie mit Tumorexzision aus der Vagina und Kontaktbestrahlung der Vagina in Betracht. Bei inoperablem Befund kann eine primäre Radiatio mit intrakavitärer Brachytherapie und perkutaner Teletherapie erfolgen. Im Stadium IIIc liegt eine regionale Lymphknotenmetastasierung vor. Es wird daher ebenfalls die abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits und pelviner/ paraaortaler Lymphadenektomie durchgeführt. Im Stadium IVa erfolgt in der Regel die homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, ggf. kombiniert mit einer Afterloading-Therapie. Bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ohne Lymphknotenmetastasen und ohne parametrane Ausbreitung kann die vordere und/oder hintere Exenteration erfolgreich sein. Beim Stadium IVb, durch das Auftreten von Fernmetastasen charakterisiert, kommen mit palliativer Intention unterschiedliche Behandlungsmethoden kombiniert zum Einsatz. Die Indikationen für Operation, Radiatio, Gestagen- und/oder Zytostatika-Therapie müssen vom Einzelfall abhängig gemacht werden. Dabei ist eine Operation zur Reduzierung der Tumormasse in der Regel prognostisch günstig. Bei Reduktion des Tumors auf Reste < 2 cm konnte eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden (128). Bei hohen oder stetigen Blutverlusten ist auch eine Hysterektomie aus symptomatischer Indikation zur Blutstillung effektiv. Ist eine primär operative Therapie aufgrund lokaler Inoperabilität nicht angezeigt oder unsicher und damit die Indikation für eine primäre Radiatio wahrscheinlich, kann zur Überprüfung der Operabilität und zum Tumorstaging eine Probelaparotomie durchgeführt werden. Beachtet werde, dass sich dadurch der Beginn einer möglicherweise kurativen Strahlentherapie um wenigstens drei Wochen verzögert. Wegen der Narbenheilung muss dieser Zeitverlust in Kauf genommen werden, bis mit der Bestrahlung begonnen werden kann. 1.7.2.2. Primär strahlentherapeutisches Vorgehen Bei lokaler oder medizinischer Inoperabilität kommt die kombinierte Strahlentherapie auch unter kurativen Gesichtspunkten zum Einsatz. Dabei wird in den Stadien I-III kombiniert bestrahlt. Im Stadium I kann eine alleinige Afterloading-Therapie (HDR) mit Einzeldosen von 7,0 – 7,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von mindestens 42 – 45 Gy, bezogen auf die Uterusoberfläche, durchgeführt werden. Bei 30%igem Risiko pelviner Lymphknotenmetastasierung sollte eine zusätzliche Perkutanbestrahlung erfolgen, wenn Hinweise auf tiefe myometrale Infiltration und/oder Einbruch ins Lymph- oder Blutgefäßsystem vorliegen. In den Stadien II bis IIIb ist eine HDR-Brachytherapie mit Einzeldosen von 7,0 – 7,5 Gy, dosiert auf die Uterusoberfläche, bis ca. 30 Gy mit einer zusätzlichen Perkutanbestrahlung von Uterus und Lymphbahnen des kleinen Beckens bis zu einer Gesamtdosis von 45 – 50 Gy in Einzeldosen von 1,8 – 2,0 Gy indiziert. Die Beckenwände sollten mit mindestens 45 Gy aufgesättigt werden. Bei vaginaler Infiltration muss die gesamte Vagina ins Zielvolumen eingeschlossen werden. Ein Ausblocken der durch das Afterloading erfaßten Region wird aufgrund der variablen Lage des Uterus kontrovers diskutiert (128). In den Stadien IIIc und IVa ist die primäre perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens die Therapie der Wahl. Auch eine kombinierte intrakavitäre und perkutane Bestrahlung kann vorgenommen werden. Dabei bestehen nur geringe Heilungschancen. Die Therapiemodalitäten sind abhängig vom Alter und Allgemeinzustand der Patientin, von der Tumorlokalisation, seiner Ausdehnung und lymphogenen Metastasierung, vom Tumorvolumen und von möglichen Zweiterkrankungen. Die Art der Bestrahlung sowie die Höhe von Einzeldosen und Gesamtdosen muss individuell diskutiert werden. 1.7.2.3. Postoperative Strahlentherapie Beim Endometriumkarzinom wird die postoperative Bestrahlung regelhaft eingesetzt, wenn ungünstige Prognosefaktoren, wie unter 1.6.2.1. erwähnt, vorhanden sind. Dabei wird eine perkutane Hochvoltbestrahlung nur bei Karzinomen mit sehr hohem Rezidivrisiko durchgeführt. Die negativen Folgen der Perkutanbestrahlung steigen mit der Ausdehnung der Lymphadenektomie (76). Im Stadium Ia und Ib wird keine perkutane Teletherapie, jedoch eine Afterloading-Therapie als sogen. „Scheidenstumpfprophylaxe“ durchgeführt, wenn ungünstige Prognosefaktoren vorliegen. Im Stadium Ic ist eine postoperative Afterloading-Therapie ebenfalls indiziert. Eine zusätzliche perkutane Radiatio erfolgt, wenn keine Lymphknoten entfernt wurden. Nach kompletter Lymphadenektomie ist der Benefit für eine perkutane Radiatio nicht erwiesen. Radiogene Komplikationen, insbesondere des Darmes und Lymphödeme der Beine, treten demgegenüber gehäuft auf. Im Stadium IIa, IIb und III wird die Entscheidung zur postoperativen Nachbestrahlung von der Radikalität der Operation sowie vom Ausmaß der histologisch nachgewiesenen Karzinomausdehnung abhängig gemacht. Wurde ein Karzinom im Stadium IVa operiert und im Gesunden entfernt, erfolgt eine postoperative Afterloading-Therapie. Alle anderen Fälle können mit alleiniger Perkutanbestrahlung oder einer kombinierten Strahlentherapie behandelt werden. 1.7.2.4. Behandlung von Rezidiven Rezidive des Endometriumkarzinoms aller Stadien treten zu 70% in den ersten drei Jahren nach Therapie auf. 80% aller Scheidenrezidive treten in den ersten 2 Jahren auf. Die vaginalen Rezidive können durch die routinemäßige gynäkologische Nachsorgeuntersuchung frühzeitig erkannt werden und sind in der Regel einer Therapie zugänglich. Je nach Lokalisation und Ausdehnung eines Lokalrezidivs kommt eine operative Entfernung oder eine Strahlentherapie oder eine Kombination aus beidem in Betracht. Eine zweite Radiatio in einem bereits vorbestrahlten Gebiet ist allerdings problematisch. Die Ansprechraten sind geringer als bei vorangegangener Operation (128) und die Nebenwirkungsrate im umgebenden Gewebe höher. Kann weder eine Operation noch eine Strahlentherapie zur Rezidivtherapie herangezogen werden, sollte eine Hormontherapie diskutiert werden. Die palliative Gestagentherapie mit z. B. 100-300 mg Medroxyprogesteronacetat / die p.o. oder 80-160 mg Megestrolacetat / die p.o. ist abhängig vom Progesteron-Rezeptorstatus. 1.7.2.5. Systemische Therapie Für die Stadien I und II des Endometriumkarzinoms konnte bisher kein Benefit für eine postoperative adjuvante Chemotherapie oder adjuvante Hormontherapie gezeigt werden. Auch bei Vorliegen von prognostisch ungünstigen Faktoren ist der Nutzen einer medikamentösen adjuvanten Therapie bezüglich des Überlebens nicht nachgewiesen. Nach Studienlage kann bei diesen Hochrisiko-Patientinnen eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens durch eine Dreifach-Zytostatika-Therapie mit Cisplatin, Adriamycin und Cyclophosphamid (PAC-Schema) und auch mit Cisplatin, Epirubicin und Cyclophosphamid (PEC-Schema) erreicht werden. Die Entscheidung für eine adjuvante Chemotherapie erfordert eine individuelle Indikationsstellung. Bei histologischem Nachweis eines serös-papillären Karzinoms konnte für die neoadjuvante Gabe einer Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel sowie Doxorubicin, Cisplatin und Paclitaxel eine erhöhte Ansprechrate gezeigt werden. Ergebnisse zur adjuvanten Gabe stehen aus. Eine zusätzliche Gestagentherapie blieb bisher ohne nachgewiesenen Benefit. Für die Stadien III und IV konnten gute Remissionsraten erzielt werden mit einer Kombination von Epirubicin, Paclitaxel und Cisplatin; eine komplette Auswertung der Daten steht noch aus (82). Als Standard-Chemotherapie des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms gilt derzeit die Kombination von Cisplatin und Doxorubicin. Durch die Kombination dieser beiden Zytostatika kann eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens, nicht jedoch eine Überlebensverlängerung erreicht werden. Die Ansprechraten liegen bei 47-60%, die Remissionsdauer bei 9-12 Monaten. Beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom (Stadien III + IV) oder beim rezidivierenden Endometriumkarzinom, vor allem bei gut differenzierten Tumoren mit einem hohen Progesteron-Rezeptornachweis, gilt die neoadjuvante orale Gabe von 200 mg Medroxprogesteronacetat (MPA) als effektive Therapie. Bei Auftreten von Fernmetastasen kann eine systemische Therapie mit hochdosierten Gestagenen wie z.B. 1000 mg Medroxyprogesteronacetat oder Megestrolacetat erfolgen. Da Metastasen und Rezidivtumoren häufig Progesteronrezeptor-negativ sind, sprechen nur 20% der behandelten Tumore auf die Gestagentherapie an. Progesteronrezeptorpositive Tumore zeigen Ansprechraten bis 65%. Bei diesen wird eine adjuvante Tamoxifen- oder Gestagen-Therapie über 1-2 Jahre fortgeführt. Bei entdifferenzierter Histologie oder raschem Progress des Endometriumkarzinoms kommt auch eine Chemotherapie mit Adriamycin oder Cyclophosphamid, auch in Kombination mit Vincristin oder Cisplatin zum Einsatz. Verbindliche Therapieschemata einer Zytostatika-Therapie existieren auch hier nicht. 1.7.3. Therapie des Uterussarkoms Das Ansprechen der Uterussarkome auf eine Strahlen- oder Chemotherapie ist relativ schlecht, so dass unabhängig von der Ausdehnung des Tumors eine Operation mit abdomineller Hysterektomie und Adnexektomie beidseits eventuell mit Resektion der Parametrien die Therapie der Wahl darstellt. Ein uteruserhaltendes Vorgehen bei Patientinnen mit dringendem Kinderwunsch verlangt unabdingbar ein Stadium I und eine Tumorexstirpation ausreichend weit im Gesunden sowie den histologischen Nachweis eines Low-Grade-Leiomyosarkoms. Nach abgeschlossener Familienplanung muss dann die Hysterektomie und Adnexektomie nachgeholt werden. Auch bei prämenopausalen Frauen sollten beide Ovarien entfernt werden, da in bis zu 30% der Fälle Ovarialmetastasen gefunden werden. Low-Grade-Stromasarkome weisen in der Regel einen dichten Östrogen- und Progesteronrezeptor-Anteil auf. Ein Verzicht auf die Ovariektomie könnte in diesen Fällen das Rezidivrisiko deutlich erhöhen. Der therapeutische Nutzen der früher häufig durchgeführten ausgedehnten iliacalen und paraaortalen Lymphadenektomie ist für die Frühstadien nicht erwiesen und für die Spätstadien der Uterussarkome nicht gegeben. Von einigen Autoren wird eine Omentumresektion empfohlen. Netzmetastasen können in 3-5% der Uterussarkome nachgewiesen werden (128). Bei Beckenrezidiven ist der Versuch einer operativen Resektion gerechtfertigt, in wenigen ausgewählten Fällen ist dies auch bei isolierten Metastasen möglich. In inoperablen Fällen – lokal oder medizinisch-anästhesiologisch – muss der Einsatz der Strahlentherapie erwogen werden. Bei rezeptorpositiven Tumoren kann man eine hochdosierte Gestagentherapie einleiten. 2. FRAGESTELLUNG Ziel der Studie ist die Deskription einer Population von Patientinnen mit Zervix- und Endometriumkarzinomen, die einer primären intrakavitären Strahlentherapie (Afterloading) zugeführt wurden. Der zeitliche Verlauf der Karzinomerkrankung vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an, die Ergebnisse der primären Strahlentherapie in unserem Kollektiv und die darüber hinaus auftretenden Organkomplikationen sollen aufgezeigt werden. Ein besonderes Interesse gilt der Herausstellung von strahlenbedingten Komplikationen. Bei den Patientinnen, bei denen eine vaginale Ultraschalluntersuchung vor und ggf. nach Afterloading durchgeführt wurde, soll die Methode für den Bereich der Bestrahlungsplanung beschrieben und die Wertigkeit dieses Verfahrens erörtert werden. Die gewonnenen Daten dienen als Diskussionsgrundlage für folgende Fragen: 2.1. Patientencharakteristik: • Wie ist die Gruppe der Patientinnen, die eine primäre Radiatio erhielten, in Bezug auf Alter, Risikofaktoren, Erstsymptomatik, Tumorstadium und histopathologische Diagnose zu charakterisieren? 2.2. Therapiemodalitäten: • Welche Strahlendosen, Fraktionierungsschemata und adjuvante medikamentöse Therapien sind bei der alleinigen Afterloading- oder mit perkutaner Teletherapie kombinierten Strahlentherapie verwendet worden? 2.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie: • Welche Überlebensraten sind nach 2, 3 und 5 Jahren zu ermitteln, eingeschlossen das stadienabhängige Überleben? • Welche Ursachen führen – stadienabhängig – zum Tode? • Wie sind die Ergebnisse der lokalen Tumorkontrolle im zeitlichen Verlauf, in Abhängigkeit vom Stadium und ggf. weiteren Faktoren? 2.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie: • Wie hoch ist die Prävalenz an Organkomplikationen im Verlauf nach Radiatio? • Lassen sich gemäß der strahlenbiologischen Wirkung akute (Frühkomplikationen) und chronische Strahlenfolgen (Spätkomplikationen) differenzieren? • Wie schwerwiegend sind die strahlentherapiebedingten Komplikationen und in welchem Maße beeinträchtigen sie die Lebensqualität der Patientinnen? • Welche persönlichen, krankheitsbedingten und therapeutischen Risikofaktoren lassen sich für das Auftreten von strahlentherapiebedingten Komplikationen erfassen? 2.5. Vaginaler Ultraschall in der Planung der Afterloading-Therapie: • Wie lassen sich Zervix- und Korpuskarzinom beim vorliegenden Patientinnenkollektiv metrisch und strukturell darstellen? • Kann die Vaginalsonografie im Bereich des Tumorstagings und in der Bestrahlungsplanung eingesetzt werden, im Vergleich zum „golden standard“ Palpationsbefund? • Kann der vaginale Ultraschall zur Verlaufsbeobachtung bei der AfterloadingTherapie und zur Beurteilung des Remissionsverhaltens von Zervix- und Korpuskarzinomen eingesetzt werden? 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1. Studiendesign In einer retrospektiven Studie wurden Patientinnen mit Uterusmalignom erfasst, die von November 1985 bis Juni 1996 an der Universitätsfrauenklinik des Marienhospitals Herne, Ruhr-Universität Bochum, einer primären Afterloading-Strahlentherapie zugeführt wurden. Die Mehrzahl der Patientinnen erhielt begleitend eine perkutane Teletherapie. Die Datenaufnahme erfolgte mit Hilfe der strahlentherapeutischen sowie der gynäkologischen Akten. Zur Vervollständigung des Datenmaterials wurde das Tumorregister des Onkologischen Schwerpunktes Herne-Bochum im Marienhospital Herne herangezogen. Anhand eines Fragebogens wurden Angaben zur Person, zur Diagnose, Stadium FIGO, Histologie und Grading, zu früheren Erkrankungen, zu bekannten Risikofaktoren, zur Erstsymptomatik, Strahlendosen zu und vaginalsonographischen Fraktionierungen, zu Daten, zur Komplikationen Strahlentherapie mit nach zu Therapie, Laborparametern und zum gynäkologischen Untersuchungsbefund dokumentiert. Falls bekannt, wurden der Sterbezeitpunkt und die Todesursache aufgenommen. 3.2. Indikationsstellung zur primären Strahlentherapie Die Indikation zur primären Strahlentherapie wurde nach Kenntnis der histologischen Diagnose und des Tumorstagings in Zusammenarbeit von Gynäkologen und Strahlentherapeuten sowie unter Einbeziehung von Pathologie, Anästhesiologie und der internistischen Onkologie des Marienhospitals Herne gestellt. Die Therapieentscheidung wurde nach folgenden Aspekten gefällt: 1. Therapie der Wahl des lokal nicht operablen Stadium IIb des Zervixkarzinoms sowie in den Stadien III und IV des Zervixkarzinoms; 2. hohes Alter und/oder reduzierter Allgemeinzustand; 3. medizinische Inoperabilität aufgrund von schweren pulmonalen oder kardialen Vorerkrankungen; 4. chirurgische Inoperabilität bei Adipositas permagna oder bei durch Probelaparotomie festgestellten Adhäsionen, 5. Ablehnung der Operation durch die Patientin. 3.3. Patientinnen 134 Patientinnen mit Uterusmalignom, die eine primäre Afterloading-Therapie erhielten, konnten in die Studie aufgenommen werden. Davon hatten 38 Patientinnen ein Endometriumkarzinom, 96 Patientinnen ein Zervixkarzinom. Bis Juni 1988 wurden 35 Patientinnen mit dem Buchler-Gerät und von September 1988 bis Juni 1996 99 Patientinnen mit dem Sauerwein-Gerät intrakavitär bestrahlt. In 109 Fällen (81,3%) wurde eine kombinierte Strahlentherapie durchgeführt. Das Follow-up wurde in Form von 6Monats-Abständen evaluiert. 3.4. Untersuchungen und Verlaufskontrollen Zu den Staging-Untersuchungen gehörten in der Regel eine Röntgenaufnahme des Thorax, eine Oberbauchsonografie (OBS), ein intravenöses (i.v.) Urogramm, eine Zystoskopie, eine Rektoskopie sowie eine Computertomografie (CT) oder eine Magnetresonanztomografie (MRT) des kleinen Beckens. Der Einsatz der Vaginalsonografie zur Planung der Afterloading-Therapie wurde bereits genannt. Strahlentherapeutische Nachsorgeuntersuchungen wurden in der Regel durch die strahlentherapeutische Abteilung im Hause durchgeführt. Diese fanden anfangs vierteljährlich, nach einem Jahr in halbjährlichen und nach 5 Jahren in einjährigen Abständen statt. Es wurden folgende Parameter überprüft: Beschwerden im Bereich der Genitalorgane, der ableitenden Harnwege, des Darmes und der Haut, Ödemneigung, Schmerzen, Allgemein- und Ernährungszustand. In halbjährlichen Abständen fanden Laborkontrollen statt, von denen Leukozytenzahl (Le), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Hämoglobinwerte (Hb) und die Werte der Tumormarker CEA, TPA und SCC im Fragebogen protokolliert wurden. In regelmäßigen Abständen wurden außerdem CT- oder MRT-Aufnahmen des kleinen Beckens angefertigt. Die gynäkologische Nachsorge erfolgte durch den behandelnden Frauenarzt. Diese Untersuchungsergebnisse waren unserer Studie nicht zugänglich. 3.5. Afterloading-Therapie mit Buchler- und Sauerwein-Gerät Die Prinzipien der Afterloading-Therapie wurden bereits in Kapitel 1.4.1. erläutert. Die Afterloading-Geräte befinden sich in strahlengeschützten Räumen und werden mittels Fernbedienungselementen außerhalb des Bestrahlungsraumes computer-gestützt bedient. Der Strahlenschutz des medizinischen Personals ist dadurch gewährleistet. Über eine Kamera besteht während der Bestrahlung Kontakt zur Patientin. Für die intrakavitäre Bestrahlung des Zervixkarzinoms werden gerade Sonden mit unterschiedlich großen Vaginalzylindern verwendet. Der Vaginalzylinder dient nach Positionierung der Sonde ihrer Fixierung vor der Zervix uteri, wodurch der Vorschub des Applikators, der Einfluß auf den Isodosenverlauf hat, festgelegt wird. Er hat weiterhin die Aufgabe, das Vaginalepithel vom Applikator zu distanzieren. Aus diesem Grund wird der Vaginalzylinder so groß wie möglich ausgewählt. Es wurden Applikatoren mit Zylinderstärken zwischen 2,0 cm und 3,0 cm verwendet. Die Bestrahlung des Korpuskarzinoms kann ebenfalls mit geraden Applikatoren durchgeführt werden. Zur Dosissteigerung im Bereich der Tubenwinkel werden auch an der Spitze gebogene Sonden verwendet, die bis in die Tubenecken vorgeschoben werden. Je nach Lokalisation des Tumors und gewünschtem Isodosenverlauf wird die Sonde alternierend in der rechten und / oder linken Tubenecke plaziert. Die Sonde wurde am Bestrahlungstag ins Cavum uteri gebracht. Zur Messung der Strahlenbelastung der gefährdeten Organe erhielten außerdem alle Patientinnen eine Rektumsonde mit 5 Messpunkten und eine Blasensonde mit einem Messpunkt, welche äußerlich mit Pflaster an der Haut fixiert wurden. Eine im Anschluss angefertigte konventionelle Röntgen-Aufnahme des Beckens in zwei Ebenen zeigte Applikator und Sonden in regelrechter Position. Bei tumor- oder strahlenbedingten Stenosierungen oder Verklebungen des Zervikalkanals wurden Applikator, Rektum- und Blasensonden nach Dilatation in Narkose positioniert. Dabei kamen als Narkoseformen die Intubationsnarkose, die Maskenbeatmung und die Spinalanästhesie zum Einsatz. Für die Planung der intrakavitären Bestrahlung wurden die Patientinnen mit Zervixkarzinom direkt vor der ersten intrakavitären Einlage, nach 3 abgeschlossenen Afterloading-Sitzungen und nach Abschluss der Therapie vaginalsonografisch untersucht. Bei den Patientinnen mit Endometriumkarzinom wurde eine Vaginalsonografie vor und nach der Therapie durchgeführt. Die dabei erhobenen Daten konnten direkt für die Bestrahlungsplanung eingesetzt werden. Abbildung 8 zeigt das Muster eines Bestrahlungsplanungs-Protokolls. Als Strahlenquelle wurde bei allen 134 Patientinnen das Radioisotop 192Iridium verwendet. Die punktförmige Strahlenquelle wurde nach Anschluss des Afterloading-Gerätes an den Applikator „nachgeladen“ und je nach berechneter Dosisverteilung schrittweise zurückgezogen. Bis 06/1988 wurde mit dem Buchler-Gerät standardmäßig mit 6 mal 10 Gy bis zu einer Zieldosis von 60 Gy in wöchentlichen Abständen bestrahlt. Mit dem Sauerwein-Gerät wurde ab 09/1988 nach einem Standard - Fraktionierungsschema von 6 mal 8 Gy im Abstand von 1 Woche über insgesamt 6 Wochen eine Zieldosis von 48 Gy appliziert. Die Dosis wurde auf die Zervix- bzw. Uterusoberfläche berechnet. Abweichend von der Standard - Fraktionierung erhielten zwei Patientinnen (1,5%) nur 1 Einlage, 17 Patientinnen (12,7%) erhielten mehr als 6, maximal 8 Einlagen. Abb. 8: Übliches Protokoll zur Planung einer Afterloading-Sitzung mit Angabe von Personalien (hier nicht gezeigt), Diagnose, sonografischen Messungen und der Zieldosis Quelle: Medizinische Physik Marienhospital Herne, Strahlenther. 1996 3.6. Perkutane Teletherapie mittels Linearbeschleuniger Zur Planung der Perkutanbestrahlung wurde in allen Fällen ein Bestrahlungs-PlanungsCT angefertigt. Bei der perkutanen Teletherapie wurde eine 10 MeV-Elektronenstrahlung eingesetzt, erzeugt durch einen Linearbeschleuniger. Grundsätzlich wurde in 2-Felder-Stehtechnik (n = 62; 46,3%) oder in 4-Felder-Technik (n = 35; 26,1%), der so genannten "Boxtechnik", bestrahlt. 1 Patientin wurde mit nur einem Feld, 6 Patientinnen mit 3 Feldern und 5 Patientinnen mit 5 Feldern perkutan bestrahlt. Parametrien und abdominale Lymphknoten wurden mit der Zieldosis 46 Gy aufgesättigt, mit Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy. 3.7. Statistische Methoden Zur Auswertung wurden die Daten codiert, in dem Tabellenkalkulationsprogramm Excel 9.0 dargestellt und anschließend in Statistikroutinen exportiert. Zur Darstellung von zentraler Tendenz und Variabilitätsbreite von gemessenen Parametern (z.B. Body-MassIndex) wurden Mediane, Mittelwerte sowie Minima und Maxima bestimmt. Unterschiede in der zentralen Tendenz unabhängiger Stichproben wurden mit dem U-Test von MannWhitney geprüft. Für den Vergleich relativer Häufigkeiten wurde der Chi2-Test eingesetzt (Sachs). Statistische Signifikanz gefundener Unterschiede wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 bei zweiseitiger Fragestellung angenommen. 3.8. Von Methodenkritik insgesamt 149 vorgegebenen Patientinnen, die an einem Zervix- oder Korpuskarzinom erkrankt waren und sich im Zeitraum von November 1985 bis Juni 1996 einer primären intrakavitären Strahlentherapie am Marienhospital Herne unterzogen, mussten bereits 15 von der Studie ausgeschlossen werden, da der Verbleib der strahlentherapeutischen Akte nicht auszumachen war. Dadurch reduzierte sich die Zahl der verwertbaren Datensätze auf 134. In 13 Fällen, die in die Studie aufgenommen wurden, fehlte Einsicht in die gynäkologische Krankenakte, so dass allgemeine Daten zur Krankengeschichte sowie Ultraschalldaten lückenhaft blieben. In fünf Fällen waren keine Verlaufsdaten nach Therapie vorhanden. Drei dieser Patientinnen hatten die Strahlentherapie von sich aus nach ein oder zwei AL – Einlagen abgebrochen und waren auch nicht zu den Nachsorgeuntersuchungen erschienen. Im vierten Fall wurde die Nachsorge andernorts durchgeführt. Bei der fünften Patientin lag ein hirnorganisches Psychosyndrom vor. Diese Patientin erhielt 2 AL – Einlagen zur palliativen Blutstillung und erschien nicht mehr zur Nachsorge. Aus dieser Konstellation erklärt sich das 6-MonatsFollow-up von n = 129 (96,3%). Eine mangelnde Patientencompliance bezüglich der Nachsorge begründete das kurze Follow-up in den meisten übrigen Fällen, so dass nur von 15 überlebenden Patientinnen Verlaufsdaten über mindestens 5 Jahre vorlagen. Zu diesem Zeitpunkt waren 41 Patientinnen bekanntermaßen verstorben. Der Anteil der Überlebenden nach 5 Jahren lag nach diesen Zahlen formal bei 27%, demgegenüber in der Literatur ein (krankheitsfreies) Überleben von bis zu 60% nach 5 Jahren und 5-Jahres-Überlebensraten von 53% (Zervixkarzinom) bis 59% (Endometrium-karzinom) beschrieben werden (Goerke). Hinsichtlich der gynäkologischen Befunde in der Nachsorge, die in der Regel von den niedergelassenen Frauenärzten erhoben wurden, fand sich ein mangelnder Austausch zwischen niedergelassenem Frauenarzt und Klinik. Schwierigkeiten bei der Durchführung einer genauen Analyse ergaben sich außerdem durch die mangelnde oder ungenaue Dokumentation in den Krankenakten. Fragen zur früheren Anamnese, zur Familienanamnese und zur Berufsanamnese, Angaben zu Rauchen, Größe und Gewicht sowie Gewichts-verlust, Allgemeinbefinden und Schmerzen sowie Schmerzlokalisation und Schmerztherapie waren lückenhaft protokolliert. Bei 32 von 98 vaginalsonografierten Patientinnen fehlten die Dokumentationsbögen über die abschließende Ultraschalluntersuchung in den gynäkologischen Akten. Bei anderen sind die Unterlagen lückenhaft ausgefüllt. Bezüglich der Tumormarker CEA, TPA und SCC sowie der Blutsenkungs-geschwindigkeit BSG konnte aufgrund mangelnder Verlaufsdokumentation keine sinnvolle Analyse erfolgen. Die Erhebung von Daten zur HPV 16/18 – Infektion bei den Zervixkarzinom Patientinnen, die ursprünglich in die Studie mit aufgenommen werden sollte, musste aufgrund fehlender Nachweise vollständig entfallen. 4. ERGEBNISSE 4.1. Patientencharakteristik 4.1.1. Alter, Risikofaktoren 134 Patientinnen mit Uterusmalignom wurden von 11/1985 bis 06/1996 aus verschiedensten Gründen einer primären Strahlentherapie zugeführt, davon hatten 96 ein Zervixkarzinom (Cx-CA) und 38 ein Korpuskarzinom (Co-CA). Die Patientinnen waren im Median 69,5 Jahre alt (Mittel 68,7J, Minimum 32J, Maximum 96J). Das mediane Alter in der Zervixkarzinom-Gruppe war 66 Jahre (Mittel 65,8J, Minimum 32J, Maximum 95 J), das mediane Alter in der Korpuskarzinom-Gruppe 78 Jahre (Mittel 76J, Minimum 44J, Maximum 96J). Die Patientinnen mit Zervixkarzinom waren im Median um 12 Jahre jünger (Mittel 10,2 Jahre, p < 0,001) als die Patientinnen mit Korpuskarzinom. Tabelle 9: Patientencharakteristik: Alter, Risikofaktoren Gesamt n Cx-CA Co-CA 134 96 38 69,5 (+/-13,8) 66 (+/-14) 78 (+/-13,4) 120 86 34 Rauchen n (%) 22 (18,3%) 19 (22%) 3 (9%) Rauchen in Packungen/die 1 (0,25-4) 1 (0,25-1,5) 1 (0,5-4,0) 123 88 35 26,17 (+/- 6,28) 25,88 (+/-6,1) 27,83 (+/-6,6) 123 88 35 76 (61,8%) 51 (58%) 25 (71%) 123 88 35 39 (31,7%) 25 (28%) 14 (40%) 124 87 37 48 (38,7%) 24 (28%) 24 (65%) 124 87 37 64 (51,6%) 39 (45%) 25 (68%) n Alter (Median / Stabw) n n BMI [kg/m²] (Median / Stabw) n über Normgewicht (BMI > 25) (%) n Adipositas (BMI > 30) (%) n Diabetes mellitus n arterielle Hypertonie p p< 0,001 p= 0,09 p~ 1,16 p~ 0,21 p< 0,002 p= 0,02 Von 120 Patientinnen konnte das Nikotinverhalten ermittelt werden. Insgesamt 22 Patientinnen waren Raucherinnen, davon 19 mit Zervixkarzinom und 3 mit Korpuskarzinom. Die Raucherinnen waren mit im Median 8,5 Jahre signifikant jünger (p < 0,002) als die Nichtraucherinnen. Von 123 Patientinnen mit bekanntem Body-Mass-Index (BMI [kg/m²]) waren mit einem BMI > 25 kg/m² insgesamt 76 adipös. Davon hatten 51 ein Zervixkarzinom, 25 ein Endometriumkarzinom. Zwischen beiden Gruppen zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Ein Diabetes mellitus trat bei 48 von 124 Patientinnen auf und war signifikant häufiger bei den Patientinnen mit Endometriumkarzinom zu finden. Eine arterielle Hypertonie lag bei 64 von 124 Patientinnen vor und kam in der KorpuskarzinomGruppe mit 68% (n = 25 von 38) häufiger vor als in der Zervixkarzinom-Gruppe mit 45% (n = 39 von 87). Der Unterschied war nicht signifikant. 4.1.2. Eigenanamnese (frühere Anamnese) Die Eigenanamnese zeigte, soweit dokumentiert, folgende Resultate: Von 133 Patientinnen befanden sich 118 (88,7%) in der Postmenopause, 15 (11,3%) waren prämenopausal. Von 124 Patientinnen waren 15 (12,1%) Nullipara. 109 (87,9%) Frauen hatten zwischen einem Kind und 11 Kindern geboren. Die mittlere Parität lag bei 2,3 Geburten, 44 Frauen hatten mehr als 2, 27 Frauen mehr als 3 Geburten. Von 49 (39,2%) Vor-Operationen (n-Gesamt = 125) im Abdomen oder im kleinen Becken war 6 mal eine Sectio caesarea durchgeführt worden, 11 Adnex-Operationen und 28 Darm-Operationen sowie 4 abdominelle Uterus-Elevationen. Bei einer Patientin war eine ManchesterFothergill-Operation, bei einer anderen eine distale Ureterresektion durchgeführt worden. Zwei Patientinnen hatten eine suprazervikale Uterusamputation und 3 Patientinnen eine Adhäsiolyse erhalten. Insgesamt waren 33 Patientinnen einmal operiert worden, 3 Patientinnen 2-mal und 2 Patientinnen 3-mal. Gynäkologisch vorerkrankt gewesen waren 25 von n = 127 Patientinnen (19,7%). Dabei kamen 13 Fälle (10,2%) von Uterus myomatosus vor. Jeweils zweimal waren aufgetreten: Salpingitis, Zystadenome des Ovars, Deszensus genitalis, Mastopathie Grad I u. II. Eine Extrauterin-Gravidität sowie eine Peritonitis waren einmal in der Vorgeschichte zu finden. Frühere Malignome: In einem Fall war vor der jetzigen Karzinom-Erkrankung ein KolonKarzinom aufgetreten, 3 Patientinnen waren zuvor an einem Mamma-Karzinom erkrankt. 3 Patientinnen hatten eine chronische lymphatische Leukämie (CLL). In einem Fall war ein Basaliom, einmal ein Nierenzellkarzinom aufgetreten. Eine Patientin hatte zeitgleich mit einem Zervixkarzinom IVa ein Urothelkarzinom der Blase. Der Vollständigkeit halber seien auch die 3 Zervixkarzinom-Rezidive an dieser Stelle genannt. Im Rahmen der Tumortherapie hatten 2 Patientinnen (von n = 128) eine frühere Radiatio im jetzigen Bestrahlungsfeld erhalten, in 2 Fällen war eine Radiomenolyse durchgeführt worden und in einem Fall eine Rektum-Scheiden-Fistel strahlentherapeutisch behandelt worden. Eine Patientin hatte eine Tiefenbestrahlung der rechten Halbseite erhalten. Bei 2 Patientinnen (von n= 128) war eine frühere Chemotherapie dokumentiert. Tabelle 10: Patientencharakteristik: Anamnese Gesamt n Cx-CA Co-CA n 134 96 38 n 133 95 38 118 (88,7%) 82 (86%) 36 (95%) 124 88 36 109 (87,9%) 80 (91%) 29 (81%) 125 89 36 49 (39,2%) 51 (57%) 25 (69%) 127 90 37 25 (19,7%) 17 (14%) 8 (23) 131 94 37 13 (10%) 11 (12%) 2 (5%) 128 91 37 6 (4,7%) 4 (4%) 3 (8%) 128 91 37 2 (1,6%) 2 (2%) 0 Postmenopause n Parität (1-11) n Vor-Operationen n Gyn. Vorerkrankungen n frühere Malignome n frühere Radiatio n frühere Zytostase 4.1.3. p > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Erstsymptomatik Die klinischen Zeichen, die bei den beiden Patientinnen-Gruppen als erstes fassbares Symptom auftraten und eine weitere diagnostische Abklärung zur Folge hatten, wurden in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11: Erstsymptomatik Gesamt n Cx-CA Co-CA 132 94 38 7 (5,3%) 7 (7%) 0 > 0,05 Blutung 98 (74,2%) 64 (68%) 34 (90%) = 0,00242 Schmerzen 24 (18, 2%) 20 (21%) 4 (11%) > 0,05 Ausfluss 17(12,9%) 16 (17%) 1 (3%) = 0,026 Kollaps/Schwindel 5 (3,8%) 3 (3%) 2 (5%) Ziehen im Unterbauch 3 (2,3%) 3 (3%) 0 4 (3%) 3 (3%) 1 (3%) Harninkontinenz 6 (4,5%) 3 (3%) 3 (8%) Diarrhö 1 (0,8%) 1 (1%) 0 Pollakisurie 3 (2,3%) 2 (2%) 1 (3%) tiefe Beinvenenthrombose 1 (0,8%) 1 (1%) 0 n asymptomatisch Bauchumfangszunahme p Von 2 Patientinnen mit Zervixkarzinom war die Erstsymptomatik unbekannt. 7 Patientinnen mit Zervixkarzinom waren vor Erstdiagnose asymptomatisch; hier ergaben sich Auffälligkeiten bei einer Routineuntersuchung. Im Rahmen der Erstsymptomatik traten mit 90% (34 von 38) signifikant häufiger Blutungen bei den KorpuskarzinomPatientinnen auf gegenüber 68% (64 von 94) bei den Patientinnen mit Zervixkarzinom. Bei letzteren war dagegen das Symptom Ausfluss mit 17% (16 von 94) signifikant häufiger vertreten gegenüber 3% (1 von 38) bei den Fällen mit Korpuskarzinom. 4.1.4. Stadienverteilung und histopathologische Diagnose Ein Zervixkarzinom wurde bei 96 (71,6%) von 134 Patientinnen diagnostiziert. Die Stadienverteilung ist Abb. 9 und Tabelle 12 zu entnehmen: 35% 30% 25% 20% prozentualer Anteil 15% 10% 5% id iv R ez 4b 4a 3b 3a 2b 2a Ib 0% Ia prozentualer Anteil Stadienverteilung beim Zervixkarzinom Stadien FIGO Abb. 9: Stadienverteilung des Zervixkarzinoms nach FIGO im Säulendiagramm. 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% id iv R ez 4b 4a 3c 3b 3a 2b 2a 1c prozentualer Anteil 1b 1a prozentualer Anteil Stadienverteilung beim Korpuskarzinom Stadien FIGO Abb. 10: Stadienverteilung des Korpuskarzinoms nach FIGO im Säulendiagramm. Tabelle 12: Stadienverteilung bei den Patientinnen mit Zervixkarzinom Stadium FIGO Ia Ib 2a 2b 3a 3b 4a 4b Rezidiv Gesamt: n = 96 0 19 4 28 4 29 6 3 3 Prozentualer Anteil 0% 20% 4% 29% 4% 30% 6% 3% 3% Bei den 38 (28,4%) Patientinnen mit Endometriumkarzinom verteilten sich die Stadien folgendermaßen (Abb. 10, Tabelle 13): Tabelle 13: Stadienverteilung bei den Patientinnen mit Endometriumkarzinom: Stadium FIGO 1a 1b 1c 2a 2b 3a 3b 3c 4a 4b Rezidiv Gesamt n = 38 5 3 6 7 3 6 4 1 1 2 0 Prozentualer Anteil 13% 8% 16% 18% 8% 16% 11% 3% 3% 5% 0% Die Altersverteilung der Patientinnen unserer Studie wurde in Tabelle 14 nach Zervix- und Korpuskarzinom getrennt und in Stadien unterteilt aufgeführt. Tabelle 14: Stadienabhängige Altersverteilung bei Zervix- und Korpus-Karzinom Zervix-CA Zervix-CA Korpus-CA Korpus-CA Stadium FIGO medianes Alter in Jahren Stadium FIGO medianes Alter in Jahren Ia 69 Ia Ib 66 Ib 67 IIa 65,5 Ic 69 IIb 68 IIa 68 IIIa 65,5 IIb 69 IIIb 68 IIIa 69 IVa 69 IIIb 68 IVb 72 IIIc 70 Rezidiv 66 IVa 63 IVb 67 Im Stadium 4b (Fernmetastasen) fand sich bei den Zervixkarzinomen je ein Fall von Lungenmetastasen, Knochenmetastasen und entfernten Lymphknotenmetastasen (N2). Bei den Korpuskarzinomen wurde je ein Fall von Lungenmetastasen und Peritonealmetastasen gefunden. Histopathologisch fanden sich bei den Zervixkarzinomen nach Probeentnahme resp. Konisation 89 Plattenepithelkarzinome und 6 Adenokarzinome, in einem Fall konnte der histologische Typ retrospektiv nicht ermittelt werden. Bei den Korpuskarzinomen ergab die Untersuchung des Abradats 2 Plattenepithelkarzinome, 33 Adenokarzinome und 2 Carcino-Sarkome oder Müllersche Mischtumoren, in einem Fall konnte retrospektiv die Histologie nicht eruiert werden. Tabelle 15: Histopathologische Typisierung bei Zervix- und Korpuskarzinom Histologie Cx-CA (n = 96) Co-CA (n = 38) unbekannt 1 (1%) 1 (3%) 89 (93%) 2 (5%) Adenokarzinom 6 (6%) 33 (87%) Carcino-Sarkom 0 2 (5%) Grading n = 92 n = 36 G1 (hochdifferenziert) 6 (7%) 7 (19%) G2 (mittelgradig differenziert) 62 (67%) 23 (64%) G3 (undifferenziert) 24 (26%) 6 (17%) Plattenepithelkarzinom 4.1.5. Staging-Untersuchungen Gemäß der klinischen Stadieneinteilung nach FIGO wurden die Ergebnisse der prätherapeutisch durchgeführten folgenden Untersuchungen dokumentiert (Tabelle 16): Röntgen des Thorax in 2 Ebenen, i.v.-Pyelogramm, Zystoskopie, Rektoskopie. In 8 Fällen konnte zystoskopisch eine Infiltration der Blasenschleimhaut nachgewiesen werden; 6 davon waren Zervixkarzinome im Stadium 4a, von denen 3 zusätzlich eine Tumorinfiltration bis in die Darmwand aufwiesen. In einem Fall zeigte ein ZervixkarzinomRezidiv eine Blasenschleimhaut- und eine Rektumschleimhaut-infiltration. In einem weiteren Fall handelte es sich um ein Korpuskarzinom im Stadium 4a mit Blasenschleimhautinfiltration. Tabelle 16: Staging-Untersuchungen Röntgen des Thorax n = 124 Normalbefund 118 (95,2%) pathologischer Befund 6 (5%) davon Lungenmetastasen 2 (2%) i.v.-Pyelogramm n = 113 Normalbefund 99 (87,6%) einseitige Ureterstenose 5 (4,4%) beidseitige Ureterstenose 3 (2,7%) einseitige Hydronephrose 12 (10,6%) beidseitige Hydronephrose 2 (1,8%) Blasendachimpression 5 (4,4%) Zystoskopie n = 119 Normalbefund 96 (80,7%) Infiltration der Blasenschleimhaut 8 (6,7%) Infiltration der Blasenwand 3 (2,5%) bullöses Ödem der Blasenwand 7 (5,9%) chronische Zystitis 3 (2,5%) Balkenblase 1 (0,8%) Blasen-CA (Urothelzell-CA) 1 (0,8%) submuköse Hämorrhagien 1 (0,8%) Rektoskopie n = 120 Normalbefund 104 (8,7%) Infiltration der Rektumschleimhaut 1 ((0,8%) Infiltration der Darmwand 9 (7,5%) Proktitis / Kolitis 2 (1,7%) Stenose d. Darmlumens 2 (1,7%) Hämorrhoiden 2 (1,7%) 4.2. Therapiemodalitäten 4.2.1. Primäre alleinige Afterloading- oder kombinierte Strahlentherapie und adjuvante medikamentöse Therapie Von 134 Patientinnen mit primärer Radiatio wurden 109 kombiniert mit AfterloadingTherapie und perkutaner Teletherapie behandelt, in 25 Fällen wurde eine alleinige Afterloading-Therapie durchgeführt. 4 Patientinnen mit einem ausgedehnten Zervixkarzinom („frozen pelvis“) der Stadien IIIb (3 Fälle) und IVa (1 Fall) erhielten zusätzlich eine neoadjuvante Polychemotherapie zur Reduktion der Tumormasse vor Radiatio. In 2 Fällen wurden 2-3 Zyklen Cisplatin, Bleomycin und Mitomycin neoadjuvant verabreicht. Eine Patientin erhielt 2 Zyklen Carboplatin, Bleomycin und Mitomycin und einen Zyklus Carboplatin, Ifosfamid und Etoposid. Die vierte Patientin erhielt einen Zyklus Cisplatin, Bleomycin und Ifosfamid. Histologisch lagen in allen 4 Fällen Plattenepithelkarzinome vor. 7 Patientinnen mit einem Korpuskarzinom der Stadien Ia, Ib, IIb (je 1 Fall), IIIa (3 Fälle) und IIIc (1 Fall) erhielten eine adjuvante Hormontherapie mit Medroxyprogesteron (Farlutal ) 1000mg/die. Die 4 Frauen mit Korpuskarzinom IIIa-c wurden in den Jahren 1986 und 1987 behandelt. In den 3 anderen Fällen wurde keine perkutane Teletherapie durchgeführt, und zwar im Stadium Ia wegen einer früheren Radiatio im Bestrahlungsfeld, im Stadium Ib wegen hohen Alters und im Stadium IIb bei histologischem Nachweis eines Carcino-Sarkoms. Die übrigen Korpuskarzinome waren histologisch als Adenokarzinom Adenokarzinome des Korpus typisiert uteri worden. hatten eine 2 Patientinnen gleichzeitige mit einem Tamoxifen-Therapie (Tamoxifen ) erhalten. Tabelle 17: Therapiemodalitäten: Art und Dauer der Therapie Gesamt n Cx-CA Co-CA 134 96 38 109 (81,3%) 84 (88%) 25 (66%) ~ 0,0036 25 12 (12%) 13 (34%) ~ 0,0036 neoadjuvante Polychemoth. 4 (3%) 4 (4%) 0 adjuvante Hormontherapie 9 (6,7%) 0 9 (24%) Dauer der AL-Therapie [d] 36 (+/-13) 36 (+/-12,5) 36 (+/-14,1) 35 26 9 36 (+/-11,9) 36 (+/-10,2) 36 (+/-15,8) 99 70 29 n kombinierte Bestrahlung alleiniges Afterloading p (Median + Standardabweichung) • n • Buchler-Gerät [d] • n • Sauerwein-Gerät [d] 36 (+/-13,3) 36 (+/-13) 36 (+/- 3,4) Dauer der Teletherapie [d] n = 109 84 25 43 (+/-22) 43 (+/-20,7) 43 (+/-25,4) 53 (+/-20) 54 (+/-19,2) 52,5 (+/-22,4) 35 26 9 71 (+/-26,01) 71 (+/-22,2) 73 (+/-36,3) 99 70 29 51 (+/-14,7) 51 (+/-14,9) 51 (+/- 14,0) (Median + Standardabweichung) Gesamt-Behandlungsdauer (Median + Standardabweichung) • n • Buchler-Gerät [d] • n • Sauerwein-Gerät [d] = 0,028 [d] Von 132 Patientinnen erhielten 71 (53,8%) eine analgetische Prämedikation am Tag der intrakavitären Radiatio. Als prophylaktische Schmerzmittelgabe wurde überwiegend, in 29 Fällen (22%), Dolantin intramuskulär verabreicht, aber auch Fortral, Buscopan und Temgesic i.m./p.o. oder Tramal- oder Novalgintropfen gegeben. In 19 Fällen (14,4%) wurde die medikamentöse Therapie alteriert. Bei der Afterloading-Therapie wurden Applikatoren mit Zylinderstärken von 2,0 bis 3,0 cm Durchmesser eingesetzt. 19 Patientinnen (14,2%) erhielten einen Zylinder der Stärke 2,0 cm, bei 28 Patientinnen (20,9%) wurde ein 2,3 cm Zylinder verwendet, die Mehrzahl erhielt mit n=46 (34,3%) einen 2,6 cm Zylinder und in 3 Fällen wurde ein 3,0 cm Zylinder eingesetzt. Tabelle 18: Therapiemodalitäten: Bestrahlungsdosen, Fraktionierung STABW = Standardabweichung Gesamt n Cx-CA Co-CA 134 96 38 6 (+/-1) 6 (+/-1,3) 6 (+/-1,8) (1-8) (1-8) (1-8) Dosis pro Fraktion AL [Gy] (Median + STABW) 8 (+/-1) 8 (+/-1,3) 8 (+/-0,9) (Minimum – Maximum) (8-16) (8-16) (8-10) 48 (+/-12) 48 (+/-10,3) 48 (+/-13,5) (8-70) (8-64) (10-70) Afterloading (AL / Brachytherapie) [n] Anzahl der AL-Fraktionen (Median + STABW) (Minimum – Maximum) Gesamtdosis AL [Gy] (Median + STABW) (Minimum – Maximum) 35 26 9 60 (+/-13) 60 (+/-9,2) 60 (+/-20,3) 99 70 29 48 (+/-11,1) 48 (+/-10) 48 (+/-13,5) 109 84 25 23 (+/-11) 23 (+/-10,7) 23(+/-11,5) (Minimum – Maximum) (5-33) (5-33) (15-28) Dosis pro Fraktion perk. [Gy] (Median + STABW) 2 (+/-0) 2 (+/- 0,09) 2 (+/- 0,1) (Minimum – Maximum) (1,5-2) (1,5-2,0) (1,8-2,0) 46 (+/-19) 46 (+/-16,8) 46 (+/-23) (6-58) (6-58) (30-56) Median + Standardabweichung 94 (+/-24) 94 (+/-20,8) 93 (+/-24,7) (Minimum – Maximum) (10-126) (16-118) (10-126) 35 26 9 105(+/-25,9) 104 (+/-19,2) 105(+/-40,6) 99 70 29 94 (+/-22,0) 94 (+/-20,6) 93 (+/-24,7) 131 93 38 17,32 (+/-3,8) 17,32 (+/-7,4) 17,67 (+/-8,8) 134 96 38 20,05 (+/-6,7) 19,97 (+/-6,3) 20,22 (+/-7,9) • n • Buchler-Gerät [Gy] • n • Sauerwein-Gerät [Gy] Perkutane Teletherapie [n] Anzahl der perk. Fraktionen (Median + STABW) Gesamtdosis perkutan [Gy] (Median + STABW) (Minimum – Maximum) Gesamtdosis AL + Teletherapie • n • Buchler-Gerät [Gy] • n • Sauerwein-Gerät [Gy] Dosisbelastung Blase [n] (Median + Standardabweichung) [Gy] Dosisbelastung Rektum [n] (Median + Standardabweichung) [Gy] Die Modalitäten der Strahlentherapie bezüglich der Behandlungsdauer von Afterloading (AL) und perkutaner Teletherapie, der Gesamtbestrahlungszeit (overall treatment time), der Fraktionierung und der Strahlendosen sowie der Dosisbelastung von Blase und Rektum sind den oben angeführten Tabellen 17 und 18 zu entnehmen. Die AL-Einlagen wurden mit 6 Fraktionen in wöchentlichen Abständen geplant, die perkutanen Fraktionen in im Median 23 Fraktionen in täglichen Abständen, 5-mal pro Woche. Üblicherweise wurde mit der perkutanen Radiatio 2 Wochen vor Beginn der ALTherapie begonnen. Die Gesamtbehandlungszeit war bei der Buchler-Gruppe mit 71 Tagen im Median um 20 Tage länger als bei der Sauerwein-Gruppe mit 51 Tagen. Der Unterschied in der Behandlungsdauer war mit p < 0,001 hochsignifikant. Auch die mittels Afterloading applizierte Strahlendosis war bei den mit dem Buchler-Gerät (60 Gy) und mit dem Sauerwein-Gerät (48 Gy) bestrahlten Patientinnen signifikant unterschiedlich (p < 0,05) 4.2.2. Abbrüche und Unterbrechungen der Radiatio Insgesamt 25 mal (18,7%) musste die intrakavitäre Bestrahlung abgebrochen werden, wenn die maximal zulässige Bestrahlungsdosis von 6 Gy an den Risikoorganen Blase und Rektum überschritten wurde. Bei 23 Patientinnen (17,2%) war jeweils ein Bestrahlungsabbruch erforderlich, in 2 Fällen (1,5%) musste zweimal abgebrochen werden. In den übrigen 109 Fällen waren keine Abbrüche vorgekommen. In einigen Fällen musste die geplante Afterloading-Sitzung um 1 Woche oder die perkutane Teletherapie um mehr als 3 Tage verschoben werden. Gründe hierfür waren krankheitsbedingt von Seiten der Patientin, z.B. eine akute Zystitis, eine akute Diarrhö oder eine akute AZ-Verschlechterung anderer Genese. Logistische Gründe waren selten: Eine Aneinanderreihung von Feiertagen, z.B. Weihnachten und Neujahr, oder eine mehrtägige Wartung der strahlentherapeutischen Einrichtung machten Unterbrechungen über 3 Tage hinaus selten erforderlich. Das Afterloading musste in 34 Fällen (25,4%) einmal, in 3 Fällen (2,2%) zweimal verschoben werden. Bei den 109 Patientinnen, die kombiniert bestrahlt wurden, war eine Unterbrechung der Bestrahlung von mehr als 3 Tagen in 55 Fällen (50,1%) zu verzeichnen. Die mediane Dauer der Unterbrechung lag bei 10 Tagen (Mittel 13,7d, Minimum 4d, Maximum 70d, STABW. 13,2d). 4.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie 4.3.1. Follow-up und Überlebensraten Das Follow-up wurde in Tagen resp. Monaten errechnet. Im Durchschnitt konnten die Patientinnen über einen Verlaufszeitraum von 23 Monaten nachbeobachtet werden. Dabei lag die zentrale Tendenz, der Median, bei 14,5 Monaten, Minimum 1 Tag, Maximum 108 Monate, Standardabweichung 24,6 Monate. Anzahl der Patientinnen Follow-up, Überleben und Versterben in Abhängigkeit von der Zeit 160 140 120 100 80 60 40 20 0 verstorben überlebend Follow-up 0 6 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Zeit [Monate] Abb. 11: Follow-up, Überleben und Versterben in Abhängigkeit von der Zeit. Nach dem medianen Follow-up von 14,5 Monaten existierten noch Informationen von 93 der 134 Patientinnen (69,4%), von denen zu diesem Zeitpunkt 18 verstorben waren. Nach 60 Monaten waren noch Informationen von 56 (41,8%) Patientinnen zugänglich, von denen zu diesem Zeitpunkt 41 verstorben waren. Im gesamten Beobachtungszeitraum von maximal 108 Monaten verstarben bekanntermaßen 46 von 134 Patientinnen (34%). Stadienabhängige Überlebensraten nach 2, 3 und 5 Jahren waren daher nur unter der Annahme zu ermitteln, dass die Todesfälle mit großer Wahrscheinlichkeit bekannt wurden, während von der überwiegenden Mehrzahl der überlebenden Patientinnen der weitere Verlauf unbekannt blieb. Unter der Annahme, dass die Sterbefälle bekannt wurden und die Patientinnen, über deren Verbleib keine Informationen vorlagen, überlebten, ergaben sich näherungsweise stadienunabhängige Überlebensraten wie in Tabelle 19 dargestellt. Für das stadienabhängige Überleben zeigten sich die folgenden, in den Tabellen 20 und 21 dargestellten Resultate. Bei den niedrigen Fallzahlen und dem kurzen medianen Followup lassen sich auf diese Weise nur Tendenzen erfassen. Tabelle 19: Wahrscheinliches Überleben für alle Stadien: Zeitverlauf Follow-up [n] Verstorben formale wahrscheinliche (gesamt) Überlebensrate Überlebensrate 00 Monate 134 0 100% 100% 06 Monate 129 (96,3%) 7 94,6% 94,8% 12 Monate 93 (69,4%) 19 80% 85,8% 24 Monate 84 (62,7%) 32 62% 76,1% 36 Monate 72 (53,7%) 39 46% 70,9% 48 Monate 64 (47,8%) 40 38% 70,2% 60 Monate 56 (41,8%) 43 23% 67,9% 72 Monate 51 (38,1%) 43 16% 67,9% 84 Monate 49 (36,6%) 44 10% 67,2% 96 Monate 48 (35,8%) 44 8% 67,2% 108 Monate 46 (34,3%) 46 0% 65,7% Tabelle 20: Zervixkarzinom: 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten (-JUER) nach Stadien getrennt (näherungsweise); in Klammern dargestellt die Überlebensraten, die statistisch eher unwahrscheinlich sind: Kursiv markiert wurden die formalen Überlebensraten, die sich im Verlauf nicht mehr änderten. Zervix-CA n 1-JUER 2-JUER 3-JUER 4-JUER 5-JUER FIGO I b 19 100% 100% 95% 95% 90% (n=19) (n=19) (n=18) (n=18) (n=17) 97% 91% 88% 84% 78% (n=31) (n=29) (n=28) (n=27) (n=25) FIGO II a+b 32 IIa 4 100% IIb 28 75% FIGO III a+b 33 76% 56% 46% 46% 46% (n=25) (n=19) (n=15) (n=15) (n=15) IIIa 4 50% IIIb 29 45% FIGO IV a+b 9 100% 89% 89% 89% 89% (n=9) (n=8) (n=8) (n=8) (n=8) IVa 6 83% IVb 3 100% Rezidiv Alle Stadien 3 96 100% 67% 67% 67% 67% (n=3) (n=2) (n=2) (n=2) (n=2) 91% 80% 74% 73% 70% (n=87) (n=77) (n=71) (n=70) (n=67) Tabelle 21: Korpuskarzinom: 2-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten (-JUER) nach Stadien getrennt (näherungsweise); in Klammern dargestellt die Überlebensraten, die statistisch eher unwahrscheinlich sind: Kursiv markiert wurden die formalen Überlebensraten, die sich im Verlauf nicht mehr änderten. Korpus-CA N 1-JUER 2-JUER 3-JUER 4-JUER 5-JUER FIGO I a-c 14 93% 79% 71% 71% 71% (n=13) (n=11) (n=10) (n=10) (n=10) 60% 50% 50% 50% 50% (n=6) (n=5) (n=5) (n=5) (n=5) 64% 64% 64% 64% 64% (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) (n=7) 67% 67% 67% 67% 67% (n=2) (n=2) (n=2) (n=2) (n=2) 74% 66% 63% 63% 63% (n=28) (n=25) (n=24) (n=24) (n=24) FIGO II a+b FIGO III a-c FIGO IV a+b alle Stadien 10 11 4 38 Unterteilte man das Stadium II noch in IIa und IIb, so ergab sich nach 5 Jahren für das Stadium IIa eine Überlebensrate von 100% (n = 4 von 4) und für das Stadium IIb eine 5JUER von 75% (n = 21 von 28). Im Stadium III fiel auf die Patientinnen mit FIGO IIIa eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50% (n = 2 von 4), bei FIGO IIIb war die 5-JUER 45% (n = 13 von 29). Da im Stadium IV nur 1 Todesfall (Stadium IVa) nach 5 Jahren dokumentiert werden konnte, bestand eine formale 5-JUER von 83% für das Stadium IVa (n = 5 von 6) und 100% für das Stadium IVb (n = 3 von3) Bei beiden Karzinomgruppen konnte im Verlauf von 6-24 Monaten eine signifikant höhere Sterberate für die fortgeschrittenen Stadien III und IV (p << 0,05) nachgewiesen werden. Der Anteil der Karzinome im Stadium III an den Verstorbenen war dabei gegenüber allen anderen Stadien signifikant erhöht (p ~ 0,032). Die Überlebensraten bei den Zervixkarzinom-Patientinnen mit Stadium IV und mit Rezidiv (kursiv gedruckt) entsprechen wahrscheinlich nicht der Realität und sind a.e. auf die geringe Fallzahl sowie ein mangelndes Follow-up zurückzuführen. 4.3.2 Todesursachen Im Vergleich der beiden Gruppen Zervixkarzinome und Korpuskarzinome zeigte sich ein höherer Anteil der Korpuskarzinom-Patientinnen an den Verstorbenen, und zwar mit abnehmender Tendenz im Beobachtungszeitraum (Tabelle 22): Um der Frage nachzugehen, welche Ursachen zum Tode führten, wurde zunächst analysiert, in welchen Fällen die Todesursache überhaupt bekannt war. Die Todesursachen wurden unterteilt in tumorbedingtes Versterben („dead from tumor“), Versterben anderer Ursache („dead from other causes“) und unbekannte Todesursache („dead from unknown cause“) und in Tabelle 23 aufgeführt. Tabelle 22: Versterben in Abhängigkeit vom Karzinom (Zervix- oder Korpuskarzinom): Gesamt Zervix-CA Korpus-CA 134 96 38 p 06 Monaten 7 (5,2%) 4 (4%) 3 (8%) > 0,05 12 Monaten 19 (14%) 9 (9%) 10 (26%) ~0,0028 24 Monaten 32 (24%) 19 (20%) 13 (34%) ~0,011 36 Monaten 39 (29%) 25 (26%) 14 (37%) ~0,020 48 Monaten 40 (30%) 26 (27%) 14 (37%) ~0,05 60 Monaten 43 (32%) 29 (30%) 14 (37%) > 0,05 n bekannt verstorben nach [Zeit] Tabelle 23: Todesursache für Zervix- und Korpuskarzinome In Klammern wurde der jeweilige prozentuale Anteil den verstorbenen Patienten angegeben. Todesursache Verstorben Zervix-CA Korpus-CA P 46 von 134 32 von 96 14 von 38 >0,05 =34% =33% =37% dead from unknown cause 13 (28%) 6 (19%) 7 (50%) < 0,05 dead from tumor 26 (57%) 20 (63%) 6 (43%) > 0,05 zentrales Rezidiv / Progress 18 14 4 > 0,05 Beckenwand (BW)-Rezidiv 2 1 1 Fernmetastasen 5 4 1 Tumorkachexie, AZ 1 1 0 7 (15%) 6 (19%) 1 (7%) Lungenembolie 3 2 1 Herz-Kreislaufversagen 3 3 0 metastasierendes Magen-CA 1 1 0 gesamt n dead from other cause >0,05 Es fiel auf, dass nahezu gleich viele Patientinnen mit Zervixkarzinom (33%, n = 32 von 96) wie mit Korpuskarzinom (37%, n = 14 von 38) im Beobachtungszeitraum verstarben. Die Hälfte (n = 7 von 14) aller Todesfälle bei den Korpuskarzinomen konnte retrospektiv nicht geklärt werden, während in der Zervixkarzinomgruppe nur 18% (n = 6 von 32) aus unbekannter Ursache verstarben. Dagegen zeigte sich bei den Zervixkarzinomen eine Rate von 63% (n = 20 von 32) an tumorbedingtem Tod; bei den Korpuskarzinomen waren dies lediglich 43% (n = 6 von 14). Nur eine Patientin mit Korpuskarzinom verstarb an einer Lungenembolie ohne unmittelbaren Zusammenhang mit der Grunderkrankung (n = 1 von 14 = 7%); bei den Zervixkarzinomen fanden sich insgesamt 6 Todesfälle anderer Ursache als der primären Tumorerkrankung. Eine unklare Zuordnung der Todesursache lag bei drei Patientinnen vor. Eine Patientin bot entfernte Lymphknoten-Metastasen und eine (Tumor-)Kachexie, litt aber auch unter einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit Pneumonie, welche ebenso gut zum Tode geführt haben kann wie die Tumorerkrankung. Eine zweite Frau hatte ausgedehnte paraaortale Lymphknotenmetastasen, eine Duodenalstenose und eine Sigmastenose, verstarb jedoch infolge eines Nierenversagens. Neben der progredienten Tumorerkrankung könnten die Darmstenosen auch strahlenbedingt sein und infolge von Elektrolytentgleisungen und Exsikkose ein Multiorganversagen nach sich gezogen haben. Bei der dritten Patientin konnte als Todesursache eine Lungenembolie gesichert werden. Computertomografisch wurden Tumormassen im Unterbauch beschrieben, es lag aber auch eine dekompensierte Leberzirrhose vor. Auch hier konnte keine eindeutige Zuordnung erfolgen. In allen drei Fällen war die Karzinomerkrankung für die schlechte Prognose sicher mit ausschlaggebend, auch wenn sie nicht unmittelbar zum Tode führte. Tabelle 24: Todesursache für Zervix und Korpuskarzinome unterteilt nach Stadien Cx-CA- Cx-CA- Cx-CA Cx-CA Cx-CA Co-CA Co-CA Co-CA Co-CA Tumorstadien I II III IV Rez. I II III IV dead from unknown 0 2 4 0 0 3 4 0 0 2 4 12 1 1 1 1 3 1 (6%) (13%) (38%) (3%) (3%) (7%) (7%) (20%) (7%) 2 1 10 0 1 0 1 3 0 BW-Rezidiv 0 0 1 0 0 1 0 0 0 Fernmetastasen 0 3 0 1 0 0 0 0 1 Tumorkachexie 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 2 3 0 0 0 0 1 0 Lungenembolie 1 1 0 0 0 0 0 1 0 Herz-Kreislauf- 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 cause dead from tumor zentrales Rezidiv / Progress dead from other cause Versagen Magen-CA 4.3.3. Lokale Tumorkontrolle Im Rahmen der gynäkologischen bimanuellen Untersuchung vor und nach Radiatio wurde die Größe des Uterus bewertet. Dabei wurde unterschieden zwischen normal großem, vergrößertem und verkleinertem (atrophischem) Uterus. Nach Beendigung der Bestrahlung war eine Abnahme der Uterusgröße zu verzeichnen (Tabelle 25). Bei den Patientinnen mit Korpuskarzinom war die Größenabnahme des Uterus nach Strahlentherapie gegenüber dem prätherapeutischen Befund signifikant (p<0,006). Auch fand sich nach Therapie signifikant häufiger eine normale Uterusgröße im Vergleich zum prätherapeutischen Status (p<0,03). Zur Beurteilung der lokalen Tumorkontrolle wurde die gynäkologische Untersuchung herangezogen. Falls zu den entsprechenden Zeitpunkten während des Follow-ups sonografische, CT-grafische oder MR-tomografische Dokumentationen vorlagen, wurden diese Ergebnisse für die Beurteilung der Remission (Vollremission, Teilremission, no change, Progress, Rezidiv) berücksichtigt. Es wurde zwischen lokaler Tumorkontrolle (= local control) und fehlender lokaler Tumorkontrolle (= local failure) unterschieden. Dafür wurden Voll- und Teilremission unter „local control“ zusammengefasst, während no change, Tumorprogress oder –rezidiv als „local failure“ interpretiert wurden. (Tabelle 26). Für den Zeitpunkt „Therapieende“ wurde als lokale Tumorkontrolle ein Ansprechen des Tumors auf die Bestrahlung gewertet, da generell eine Unterscheidung zwischen Vollund Teilremission nicht vor Ablauf von 6 Wochen nach Therapie möglich ist. Tabelle 25: Uterusgröße und Verlauf Gesamt n Cx-CA Co-CA p n 134 96 38 Vor Radiatio / n 127 90 37 Uterus normal groß 60 49 (54%) 11 (30%) < 0,012 Uterus vergrößert 53 31 (34%) 22 (60%) <0,010 Uterus atrophisch 14 10 (11%) 4 (11%) Nach Radiatio / n 116 85 31 Uterus normal groß 71 56 (66%) 15 (48%) Uterus vergrößert 29 16 (19%) 13 (42%) Uterus atrophisch 16 13 (15%) 3 (10%) < 0,0012 Tabelle 26: local control - local failure Therapieende: n = 134 nach 6 Monaten n = 122 (7 ) nach 12 Monaten n= 74 (19 Gesamt Cx-CA Co-CA Local control local control local control 116 von 134 85 von 96 31 von 38 (87%) (89%) (82%) 102 von 122 76 von 89 26 von 33 (84%) (85%) (79%) 59 von 74 48 von 60 11 von 14 (80%) (80%) (79%) p > 0,05 > 0,05 > 0,05 Die lokale Tumorkontrolle wurde zum Therapieende weiter unterteilt in „Ansprechen des Tumors“, „no change“-Situation und Progression. Dabei zeigte sich für die Zervixkarzinome resp. Korpuskarzinome ein Ansprechen des Tumors in 85 (89%) resp. 31 (82%) Fällen, eine „no change“-Situation fand sich in 8 (8%) resp. 4 (11%) Fällen und eine Progression war in 3 (3%) resp. 3 (8%) Fällen zu beobachten. Nach 6 Monaten lag bei insgesamt 89 Zervixkarzinomen und 33 Korpuskarzinomen in 46 (52%) resp. 16 (49%) Fällen eine Vollremisison, in 30 (34%) resp. 10 (30%) Fällen eine Teilremission vor. Eine „no change“-Situation fand sich zu diesem Zeitpunkt in 4 (5%) resp. 2 (6%) Fällen und eine Progression in 9 (10%) resp. 5 (15%) Fällen. Nach 12 Monaten schließlich waren von 60 Patientinnen mit Zervixkarzinom und 14 mit Korpuskarzinom, die sich im Follow-up befanden, 41 (68%) resp. 9 (64%) in Vollremission, 7 (12%) resp. 2 (14%) weiterhin in Teilremission, 2 (3%) resp. 1 (7%) in „no change“, 9 (15%) resp. 1 (7%) aus vorheriger Teilremission, no change oder Progression weiterhin in Progression, und in jeweils 1 Fall (2% resp. 7%) fand sich ein Rezidiv nach vorausgegangener Vollremission. Die folgende Tabelle 27 gibt einen Überblick über die stadienabhängige lokale Tumorkontrolle für Zervix- und Korpuskarzinom zu den o.g. Zeitpunkten: direkt nach Therapieende, nach 6 und 12 Monaten. Nach mehr als 12 Monaten lagen noch Daten von weniger als 50% des Gesamtkollektivs vor, so dass eine sinnvolle Beurteilung über einen Verlauf über 12 Monate hinaus nicht möglich war. Tabelle 27: Stadienabhängige lokale Tumorkontrolle Zervix-CA FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Rezidive Therapieende 18 von 19 31 von32 27 von 33 7 von 9 2 von 3 95% 97% 82% 78% 67% nach 6 Monaten 17 von 18 32 von 32 20 von 29 6 von 8 1 von 2 94% 100% 69% 75% 50% 13 von 13 24 von 26 10 von 17 1 von 3 0 von 1 100% 92% 59% 33% 0% FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Rezidive 13 von 14 8 von 10 7 von 11 3 von 3 / 93% 80% 64% / 11 von 13 7 von 8 6 von 10 2 von 2 85% 88% 60% / 7 von 9 2 von 3 2 von 2 0 von 0 78% 67% / / nach 12 Monaten Korpus-CA Therapieende nach 6 Monaten nach 12 Monaten / / Es zeigte sich ein deutliches Gefälle mit hoher lokaler Tumorkontrolle in den frühen Stadien beider Karzinome und abnehmender lokaler Tumorkontrolle mit der Höhe des Stadiums und mit der Zeit. So lag beispielsweise im FIGO Stadium III des Zervixkarzinoms die initiale local control und damit das Ansprechen des Tumors auf die Strahlentherapie bei 82%, bereits nach1 Jahr aber nur noch bei 59%. Im Vergleich von Zervix- und Korpuskarzinom lagen die local control - Raten der Korpuskarzinome geringfügig niedriger. Mit Ausnahme des Stadiums II nach 6 Monaten (p~0,042) waren die Unterschiede nicht signifikant. Neu aufgetretene Fernmetastasen resp. Blasen- oder Rektumschleimhautinfiltration post radiationem wurden in Tabelle 28 dargestellt: Tabelle 28: neu aufgetretene Fernmetastasen post radiationem (p.r.) nach 6 Monaten p.r. nach 6-60 Monaten p.r. 91 72 83 (91%) 55 (76%) Lunge 2 (2%) 2 (3%) Leber 3 (3%) 4 (6%) Peritoneum 1 (1%) 2 (3%) 0 2 (3%) Knochen 1 (1%) 1 (1%) Lymphknoten 3 (3%) 7 (10%) Blaseninfiltration bei Rez. 0 1 (1%) Rektuminfiltration bei Rez. 0 1 (1%) n keine Metastasen Metastasen in: Niere Mit Hilfe der Tabelle 29 wurde untersucht, ob Fernmetastasen oder lokoregionäre Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit „local control“ weniger oft auftraten als bei Patientinnen, die sich zum jeweiligen Zeitpunkt bereits in „local failure“ befanden und damit ein Fortschreiten des Tumors auch über den Lokalbefund hinaus erwartet werden konnte. Dabei zeigte sich, dass zu allen drei Zeitpunkten Patientinnen mit Zervixkarzinom, die gar nicht oder schlecht auf die Strahlentherapie angesprochen hatten, sich somit im „local failure“ befanden, signifikant häufiger Fern- und lokoregionäre Lymphknotenmetastasen entwickelten, und zwar bereits innerhalb der ersten 6 Monate nach Beendigung der Therapie. Bei Metastasen, die zu einem späteren Zeitpunkt auftraten, zeigten die beiden Patientengruppen mit und ohne lokale Tumorkontrolle keine signifikanten Unterschiede. Tabelle 29: Häufigkeit von Metastasen bei Patientinnen in local control und local failure. Zervix-CA local control zum Therapieende nach 6 Monaten local control local control local failure local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 4 58 2 5 p<0,05 3 p=1 p p.r. 7% nach 6-60 Monaten 14 p.r. local control nach 6 Monaten nach 6 Monaten local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 2 55 4 8 p<0,0015 4 p>0,05 P 12 local control nach 12 Monaten 6 Monaten 43% local failure local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 0 44 6 12 p<<0,001 9 p>0,05 p nach 6-60 Monaten 10 p.r. 33% 13 44% Korpus-CA local control zum Therapieende 6 Monaten p.r. nach 6-60 Monaten local control local control local failure local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 2 15 0 5 p> 0,05 3 p> 0,05 local failure p 2 0% 10 17% Korpus-CA local control local control nach 6 Monaten 6 Monaten p.r. p.r. local control local control nach 12 Monaten 6 Monaten p.r. nach 6-60 Monaten local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 1 15 1 5 p>0,05 2 p>0,05 p 1 17% 11 8% Korpus-CA 0 0% 6% nach 6-60 Monaten 5 36% 12% p.r. 3 local control 0% p.r. 38 local control p.r. nach 33% 24% Zervix-CA nach 25% local failure nach 6-60 Monaten p.r. 1 local control 4% nach 39 local control p.r. nach 29% 26% Zervix-CA p 1 33% local control local control local failure local failure Fern-/LK- keine Fern-/LK- keine Metastasen Metastasen Metastasen Metastasen 0 11 2 9 p> 0,05 3 p>0,05 0% 1 9% 18% 10 1 25% Bei den Frauen mit Korpuskarzinom war zu beobachten, dass die in „local control“ befindlichen Patientinnen weniger häufig Metastasen entwickelten, doch waren die Unterschiede zur local failure Gruppe zu keinem Zeitpunkt innerhalb des untersuchten Jahres signifikant. Bezüglich der histologischen Typisierung in Adeno- und Plattenepithelkarzinom sowie der Graduierung der Malignität in G1-G3 sollte die Ansprechrate der unterschiedlichen Histologieformen auf die Bestrahlung untersucht werden. Zum Zeitpunkt des Therapieendes, nach 6 und 12 Monaten zeigten die Plattenepithelkarzinome in 89 %, resp. 84% und 81% und die Adenokarzinome in 85%, 84 und 86% eine lokale Tumorkontrolle. Weder im Verlauf der Zeit noch im Vergleich zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinom waren die ermittelten Unterschiede signifikant. Auch hinsichtlich der Graduierung (Grading) von Plattenepithel- und Adenokarzinomen in gut differenziert (G1), mittelgradig differenziert (G2) und schlecht oder undifferenziert (G3) konnte weder nach Therapieende noch nach 6 oder 12 Monaten eine Korrelation mit local control - oder local failure - Raten nachgewiesen werden. Ein G1-Tumor wurde in 10% (13 von 128 Fällen) diagnostiziert, G2 in 66% (85 von 128 Fällen) und G3 in 23% (30 von 128 Fällen). G1 fand sich mit einem Anteil von 19% bei den Korpuskarzinomen häufiger als bei den Zervixkarzinomen, G2 war prozentual gleich verteilt und G3 fand sich mit 26% bei den Zervixkarzinomen häufiger. Bei der Untersuchung der Gesamtstrahlendosis zeigten die Patientinnen, die >/= 94 Gy erhalten hatten, eine geringfügig bessere lokale Tumorkontrolle; ein signifikanter Unterschied war nicht nachweisbar. Die Patientinnen profitierten insgesamt von einer kurzen Gesamt-Behandlungsdauer von weniger als 54 Tagen, aber auch hier war kein signifikanter Unterschied zu der länger behandelten Gruppe zu erkennen. Zur Charakterisierung des Oxygenierungszustandes wurden die Hämoglobinwerte (HbWerte) vor und Remissionsverhalten nach Strahlentherapie untersucht. Dabei dokumentiert zeigte sich ein und diesbezüglich insgesamt das günstigeres Remissionsverhalten, also eine bessere lokale Tumorkontrolle, für Patientinnen mit HbWerten größer oder gleich 10g/dl. So befanden sich von den Patientinnen mit einem prätherapeutisch gemessenen Hb-Wert >/= 10g/dl mit 89%, 84 und 82% in local control zu den Zeitpunkten direkt nach Therapie, nach 6 und nach 12 Monaten. Zu gleicher Zeit waren von den Fällen mit einem prätherapeutischen Hb-Wert <10g/dl 70%, 63% und 67% in local control. Ähnliche Verhältnisse zeigten sich bei posttherapeutisch gemessenen Hämoglobinwerten mit einer lokalen Tumorkontrolle von 86%, 83% und 82% in der Gruppe mit Hb-Werten >/= 10g/dl, während von den Patientinnen mit posttherapeutisch gemessenen Hb-Werten <10g/dl resp. 75%, 71% und 50% in lokaler Tumorkontrolle waren. In keinem Fall waren die gemessenen Unterschiede signifikant. Tabelle 30: Lokale Tumorkontrolle bei Zervix- und Korpuskarzinom in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren Gesamtlocal control Therapieende nach 6 Monaten nach 12 Monaten p 116 von 134 102 von 122 59 von 74 p>0,05 86,6%% 83,6% 80% 81 von 91 72 von 86 47 von 58 89% 84% 81% 33 von 39 27 von 32 12 von 14 85% 84% 86% 2 0 0 n=128 n=114 n=70 11 von 13 9 von 11 5 von 6 85% 82% 83% 76 von 85 70 von 78 43 von 52 89% 90% 83% 25 von 30 20 von 25 10 von 12 83% 80% 83% n=134 n=122 n=74 65 von 73 60 von 71 40 von 50 89% 85% 80% 51 von 61 42 von 51 19 von 24 84% 82% 79% n=134 n=122 n=74 53 von 62 48 von 60 26 von 34 86% 80% 77% 63 von 72 54 von 62 33 von 40 89% 87% 83% n=124 n=114 n=67 101 von 114 89 von 106 50 von 61 89% 84% 82% 7 von 10 5 von 8 4 von 6 70% 63% 67% n=123 n=113 n=69 99 von 115 88 von 106 53 von 65 86% 83% 82% 6 von 8 5 von 7 2 von 4 75% 71% 50% Histologie Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom andere Grading G1 G2 G3 Gesamt-Strahlendosis >/=94Gy <94Gy Gesamtbehandlungszeit >54d </=54d Hämoglobinwert prä r. prä radiationem >/=10g/dl prä radiationem <10g/dl Hämoglobinwert post r. post radiationem >/= 10g/dl post radiationem <10g/dl p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 4.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie 4.4.1. Laborwerte Eine isolierte Veränderung der Hämoglobin- und Leukozyten-Werte als Folge einer Bestrahlung zu werten, wenn eine primär maligne Grunderkrankung vorliegt, erschien uns retrospektiv nicht sicher möglich. Es wurde daher der Verlauf dieser Laborwerte grafisch dargestellt. Ein möglicher Bezug zur therapiebedingten Rate an Organkomplikationen wird unter dem noch folgenden Abschnitt 4.4.2 hergestellt. Hb-Verlauf vor und nach Strahlentherapie 100% Hb >/= 10g/dl 80% Hb < 10g/dl 60% 40% 20% 0% 24) 23) 72) 82) n=1 e (n=1 en (n= en (n= ( n t t n d i a a n g n n e iebe erapie h 6 Mo -60 Mo rap Th nac nach 6 The Zeit Abb. 12: Verteilung von Hämoglobinwerten (Hb) >/= 10g/dl und < 10g/dl zu den Zeitpunkten Therapiebeginn, Therapieende, nach 6 Monaten und nach 6-60 Monaten. Vor Strahlentherapie lag der Hämoglobinwert bei 87,9% der Patientinnen (n = 109 von 124) >/= 10g/dl, 12,2% (n = 15 von 124) hatten relevante Anämien mit Hb-Werten < 10g/dl. Bei Therapieende war der Oxygenierungszustand dieser Population verbessert: Jetzt hatten 92,7% der Patientinnen (n = 114 von 123) Hb-Werte >/= 10g/dl; in 7,3% der Fälle (n = 9 von 123) lag der Hb-Wert unter 10g/dl. Nach 6 Monaten wiesen 88% (n = 72 von 82) und nach 6-60 Monaten 71% (n = 51 von 72) Hb-Werte >/= 10g/dl auf, 12% (n = 10 von 82) hatten nach 6 Monaten und 29% (n = 21 von 72) nach 6-60 Monaten HbWerte unter 10g/dl. Die Leukozytenwerte waren vor Strahlentherapie bei 66,7% der Patientinnen (n = 82 von 123) normwertig, eine Leukozytose bestand in 33,3% der Fälle (n = 41 von 123), eine Leukozytopenie wurde nicht beobachtet. Demgegenüber zeigte sich bei Therapieende eine Leukozytopenie bei 12,4% der Patientinnen (n = 15 von 121), wobei keine Gabe von granulozytenstimulierenden Faktoren notwendig wurde. Nach 6 Monaten und in der Zeit zwischen 6 und 60 Monaten nach Therapie nahm die Rate der leukozytopenischen Fälle wieder ab. Nach 6 Monaten waren 6% der Patientinnen leukopenisch, nach 6 bis 60 Monaten insgesamt 5%. Leukozytenverlauf vor und nach Strahlentherapie 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% normal (3,8-10,5/nl) Leukozytose (>10,5/nl) Leukopenie (<3,8/nl) ) ) 61) 82) 121 123 (n= de (n= ten (n= ten (n= n n i a a n g Mo n Mon piee iebe rap Thera ach 6 h 6-60 n The c na Zeit Abb. 13: Verteilung von Leukozytenwerten (normal: 3,8-10,5/nl, erhöht: >10,5/nl und erniedrigt: <3,8/nl) zu den Zeitpunkten Therapiebeginn, Therapieende, nach 6 Monaten und nach 6-60 Monaten. 4.4.2. Organkomplikationen Die folgenden Auflistungen charakterisieren die Morbidität bezüglich der Geschlechtsorgane, der ableitenden Harnwege, des Darmes und der Haut vor, während und nach Strahlentherapie. Dafür konnten Daten herangezogen werden von 129 Patientinnen vor Therapie, von allen 134 Patientinnen während Therapie und von 122 Patientinnen für den Zeitraum vom Therapieende bis zu 6 Monate nach Therapie und von 74 Patientinnen für den Zeitraum von 12-96 Monaten. Das bedeutet, dass zu irgendeiner Zeit innerhalb von 12-96 Monaten Kontakt zur Patientin bestand und Daten zu Komplikationen dokumentiert werden konnten. Die zu den genannten Zeitpunkten verstorbenen Patientinnen wurden entsprechend nicht einbezogen. Tabelle 31: Auftreten von Zystitiden und Diarrhöen während der Strahlentherapie n = 134 Zystitis Diarrhö keine 45 (33,6%) 80 (59,7%) einmalig 35 (26,1%) 36 (26,9%) intermittierend 47 (35,1%) 15 (11,2%) 7 (5,2%) 3 (2,2%) ständig Tabelle 32: Komplikationen der Geschlechtsorgane nach Strahlentherapie Zeit vor, 6 und 12 - 96 Monate vor Radiatio bis 6 Monate p.r. 12-96 Monate p.r. Frühkomplikationen Spätkomplikationen n = 129 n = 122 n = 74 Normalbefund 12 (9,3%) 70 (57,4%) 50 (68%) Pathologika: 21 (16,3%) 48 (65%) 18 (24%) Blutungen ex Vagina / 86 (66,7%) 3 (2,5%) 6 (8%) Kolpitis 32 (24,8%) 40 (32,8%) 8 (11%) verklebter Zervikalkanal 20 (15,5%) 12 (9,8%) 9 (12%) 5 (3,9%) 10 (8,2%) 4 (5%) Schwellung/Erythem 0 3 (2,5%) 1 (1%) Ulzera 0 2 (1,6%) 2 (3%) uterine Retentionszysten 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 Zystozele 5 (3,9%) 2 (1,6%) 1 (1%) Rektozele 6 (4,7%) 2 (1,6%) 1 (1%) nach Strahlentherapie n p ex Zervikalkanal Hämatometra verklebte Vagina Tabelle 33: Komplikationen der Geschlechtsorgane nach Schweregraden Frühkomplikationen Spätkomplikationen 122 74 Grad 0 83 (64,3%) 57(77%) Grad 1 30 (24,6%) 8 (11%) Grad 2 8 (6,2%) 4 (5%) Grad 3 8 (6,2%) 5 (7%) 46 (37,7%) 17 (23%) n Gesamt Grad 1-3 zusammen Frühkomplikationen der Geschlechtsorgane: Von den 30 Patientinnen mit leichten Frühkomplikationen (Grad 1) hatten alle eine Kolpitis, zwei Frauen zusätzlich eine entzündliche Schwellung mit Erythem im Vaginalbereich, eine hatte noch leichte vaginale Blutungen. Von den 8 Patientinnen mit mittelschweren Frühkomplikationen (Grad 2) boten alle 8 einen verklebten Zervikalkanal mit Hämatometrabildung, eine Patientin hatte zusätzlich ein Erythem, 3 weitere eine Kolpitis. Von den 8 Patientinnen mit schweren Frühkomplikationen (Grad 3) zeigten alle 7 eine verklebte Vagina und eine Patientin vaginale Ulzera. Eine Frau hatte zusätzlich einen verklebten Zervikalkanal, eine litt unter Kolpitis. Spätkomplikationen Spätkomplikationen der (Grad Geschlechtsorgane: 1) entwickelten Alle innerhalb 8 von Frauen mit leichten 36 Monaten nach Strahlentherapie eine Kolpitis, ohne bereits im Frühverlauf unter Kolpitis zu leiden. Die mittelschweren Spätkomplikationen und schweren Spätkomplikationen traten sämtlich innerhalb von 12 Monaten auf. Dabei hatten 4 Patientinnen eine Verklebung des Zervikalkanals mit Hämatometra (Grad 2). Alle 5 Patientinnen mit Grad 3-Komplikationen boten eine Verklebung der Vagina. Zusätzlich trat in 4 von den 5 Fällen eine Verklebung des Zervikalkanals auf, zweimal kam es zu einer vaginalen Blutung, zweimal zu vaginalen Ulzera. Tabelle 34: Komplikationen der ableitenden Harnwege nach Strahlentherapie Zeit vor, 6 und 12 – 96 Monate vor Radiatio bis 6 Monate p.r. 12-96 Monate p.r. Frühkomplikationen Spätkomplikationen n = 129 n = 122 n = 74 75 (58,1%) 60 (49,2%) 49 (66%) Zystitis 23 (17,8%) 36 (27,9%) 10 (14%) Dysurie 6 (4,7%) 10 (7,8%) 5 (7%) 24 (18,6%) 23 (18,9%) 7 (10%) Hämaturie / Blutungen 2 (1,6%) 2 (1,6%) 3 (4%) Nykturie / Pollakisurie 3 (2,3%) 11 (9,0%) 8 (11%) radiogene Schrumpfblase 0 0 1 (1%) verdickte Harnblasenwand 0 4 (3,3%) 1 (1%) Ureterstrikturen 2 (1,6%) 6 (4,9%) 4 (5%) Harnaufstau 11 (8,5%) 17 (13,9%) 11 (15%) Blasenscheidenfistel 2 (1,6%) 5 (4,1%) 4 (5%) Ulcus 0 0 0 Urosepsis 0 0 0 schmerzhafter Harnverhalt 2 (1,6%) 1 (0,8%) 0 Urethrastenose 1 (0,8%) 1 (0,8%) 1 (1%) nach Strahlentherapie n Normalbefund Pathologika: Blaseninkontinenz Tabelle 35: Komplikationen der ableitenden Harnwege nach Schweregraden Frühkomplikationen Spätkomplikationen 122 74 Grad 0 80 (65,6%) 51 (69%) Grad 1 33 (27%) 15 (20%) Grad 2 7 (5,7%) 1 (1%) Grad 3 9 (7,4%) 7 (10%) 49 (40,2%) 23 (31%) n Gesamt Grad 1-3 zusammen p Frühkomplikationen der ableitenden Harnwege: Von den 33 Patientinnen mit leichten Frühkomplikationen (Grad 1) bekamen 25 eine Zystitis, sieben litten unter Dysurie, neun unter Pollakisurie und / oder Nykturie, bei drei Frauen fand man eine postradiogene Verdickung der Harnblasenwand. An mittelschweren Komplikationen (Grad 2) innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapie hatten alle 7 Patientinnen eine neu aufgetretene Blaseninkontinenz, eine litt zusätzlich an Dysurie, eine andere an Zystitis. Von den 9 Patientinnen mit schweren Frühkomplikationen (Grad 3) trat in allen Fällen ein Harnaufstau auf, in vier Fällen mit Ureterstriktur, in 4 Fällen ohne nachgewiesene Ureterstriktur, einmal mit Urethrastriktur. Eine der Frauen hatte weiterhin eine Blasenscheidenfistel, bei der Patientin mit Urethrastriktur trat zusätzlich schmerzhafter Harnverhalt auf. Spätkomplikationen der ableitenden Harnwege: Leichte Spätkomplikationen (Grad 1) fanden sich bei 15 Patientinnen, davon hatten acht eine rezidivierende Zystitis, vier litten unter dysurischen Beschwerden, 2 der Patientinnen hatten eine Blaseninkontinenz, die auch prätherapeutisch schon bestand, sieben litten unter Pollakisurie / Nykturie und eine Patientin entwickelte nach 24 Monaten eine Blasenscheidenfistel und Harnaufstau bei lokoregionär fortschreitendem Tumorprozess, so dass dieses Ereignis nicht im Sinne einer schweren Komplikation gewertet werden konnte. Nur eine Patientin bot eine mittelschwere (Grad 2) Komplikation. Nach 24 Monaten entwickelte sie eine histologisch gesicherte chronische Strahlenzystitis mit Steinbildung. Schwere Komplikationen der ableitenden Harnwege traten im Spätverlauf viermal nach 12 Monaten, zweimal nach 24 Monaten und einmal nach 72 Monaten auf. Fünf der sieben Patientinnen hatten einen Harnaufstau, davon eine mit Ureter-, eine mit Urethrastriktur, zweimal trat eine Blasenscheidenfistel auf. In einem Fall kam es zusätzlich zu Hämaturie, einmal zusätzlich zu einer neu aufgetretenen Blaseninkontinenz, einmal zu Nykturie und / oder Pollakisurie, und 2 Frauen entwickelten eine radiogene Schrumpfblase. Frühkomplikationen des Darmes (Tabelle 36): Alle 27 Patientinnen mit frühen leichtgradigen Komplikationen (Grad 1) hatten eine nicht behandlungsbedürftige Diarrhö. Bei einer Patientin trat die Diarrhö abwechselnd mit Obstipation auf, eine weitere verspürte rektales Missempfinden. Von den 20 Patientinnen mit mittelschweren Komplikationen (Grad 2) entwickelten elf eine behandlungsbedürftige Diarrhöe, vier eine Proktitis und / oder Kolitis, 5 Patientinnen hatten behandlungsbedürftige Schmerzen. Vier Patientinnen litten weiterhin unter ausgeprägtem Meteorismus, zwei hatten eine neu aufgetretene Stuhlinkontinenz, eine Patientin Obstipation. Nicht behandlungsbedürftige Diarrhö hatten zusätzlich 6 Patientinnen. Bei 2 Frauen lag eine schwere Komplikation (Grad 3) vor: Eine Patientin entwickelte eine Sphinkterstenose und Obstipation, die zweite hatte eine schwere, transfusionspflichtige rektale Blutung. Tabelle 36: Komplikationen des Darmes nach Strahlentherapie Zeit vor, 6 und 12 – 96 Monate vor Radiatio bis 6 Monate p.r. 12-96 Monate p.r. Frühkomplikationen Spätkomplikationen n = 129 n = 122 n = 74 108 (83,7%) 74 (60,7%) 56 (76%) 1 (0,8%) 34 (27,9%) 3 (4%) 0 11 (9,0%) 6 (8%) 3 (2,3%) 2 (1,6%) 4 (5%) 0 2 (1,6%) 7 (10%) Proktitis / Kolitis 2 (1,6%) 3 (2,5%) 10 (14%) Schleimhaut-Ulzera 1 (0,8%) 0 1 (1%) 14 (10,9%) 6 (4,9%) 9 (12%) leichter Schmerz 0 1 (0,8%) 1 (1%) starker Schmerz 0 3 (2,5%) 1 (1%) Stenosierung 1 (0,8%) 1 (0,8%) 4 (5%) geblähter Bauch 2 (1,6%) 3 (2,5%) 3 (4%) Ileus 0 0 1 (1%) Rektum-Scheiden-Fistel 0 0 2 (3%) nach Strahlentherapie n Normalbefund p Pathologika: nicht behandlungsbedürftige Diarrhö behandlungsbedürftige Diarrhö Stuhlinkontinenz Blutungen Obstipation Tabelle 37: Komplikationen des Darmes nach Schweregraden Frühkomplikationen Spätkomplikationen 122 74 Grad 0 80 (65,6%) 60 (81%) Grad 1 27 (22,1%) 2 (3%) Grad 2 20 (16,4%) 8 (11%) Grad 3 2 (1,6%) 4 (5%) 49 (40,2%) 14 (19%) n Gesamt Grad 1-3 zusammen Spätkomplikationen des Darmes: Von den zwei Frauen mit leichten Spätkomplikationen (Grad 1) litt eine unter nicht behandlungsbedürftiger Diarrhö, die zweite hatte eine rektale Narbenspange im Sinne einer Rektumstenose, die jedoch asymptomatisch blieb. Mittelschwere Komplikationen (Grad 2) hatten acht Patientinnen, sechs davon mit Proktitis und /oder Kolitis, davon zwei mit nicht transfusionspflichtigen Blutungen, eine mit behandlungsbedürftiger Diarrhö einhergehend. Zwei weitere Patientinnen hatten außerdem eine behandlungsbedürftige Diarrhö. Eine nicht behandlungsbedürftige Diarrhö trat zusätzlich bei zwei weiteren Frauen auf, in einem Fall kam es zu neu aufgetretener Stuhlinkontinenz, zweimal lag Obstipation vor. Schwere Komplikationen (Grad 3) traten in 4 Fällen auf: Drei Patientinnen hatten eine schwere rektale Blutung, zweimal bei nachgewiesener Strahlenkolitis, einmal bei behandlungsbedürftiger Diarrhö und geblähtem Abdomen; hier lag möglicherweise auch eine Strahlenkolitis zu Grunde. Bei einer der Patientinnen kam begleitend eine neu aufgetretene Stuhlinkontinenz dazu. Die vierte Patientin hatte eine mit starken Schmerzen einhergehende Rektumstenose. Tabelle 38: Komplikationen der Haut nach Strahlentherapie Zeit vor, 6 und 12 – 96 Monate vor Radiatio bis 6 Monate p.r. 12-96 Monate p.r. Frühkomplikationen Spätkomplikationen n = 129 n = 122 n = 74 119 (92,2%) 86 (70.5%) 67 (91%) Intertrigo / Erythem 2 (1,6%) 35 (28,7%) 6 (8%) nässendes Ekzem 0 7 (5,7%) 0 Ulcus (cruris) 4 (3,1%) 0 3 (4%) Stauungsdermatitis 5 (3,9%) 1 (0,8%) 0 nach Strahlentherapie N Normalbefund p Pathologika: Tabelle 39: Komplikationen der Haut nach Schweregraden Frühkomplikationen Spätkomplikationen 122 74 Grad 0 87 (71,3%) 67 (91%) Grad 1 35 (28,7%) 7 (10%) Grad 2 7 (5,7%) 0 Grad 3 0 0 42 (34%) 7 (10%) n Gesamt Grad 1-3 zusammen Frühkomplikationen der Haut: Alle 35 Patientinnen mit Reaktionen leichten Schweregrades (Grad 1) hatten post radiationem ein Hauterythem im Bestrahlungsfeld. Bei den 7 Patientinnen mit Grad 2-Komplikationen lag ein nässendes Erythem vor. Spätkomplikationen der Haut traten in 7 Fällen auf und waren alle leichten Schweregrades. Alle sieben Frauen entwickelten ein bleibendes Erythem im ehemaligen Bestrahlungsfeld, eine Patientin litt zusätzlich unter Ulkus cruris. Schwere Komplikationen im Sinne von feuchter Epitheliolyse, Ulzera oder Nekrosen traten auf der Dermis nicht auf. Tabelle 40: Komplikationen aller Organe nach Schweregraden: Frühkomplikationen Spätkomplikationen 122 74 Grad 0 37 (30,3%) 38 (51%) Grad 1 48 (39,3%) 13 (18%) Grad 2 28 (23%) 9 (12%) Grad 3 16 (13,1%) 14 (19%) 92 (75%) 36 (49%) n Gesamt Grad 1-3 zusammen Die Einordnung der Komplikationen in Schweregrade 1-3 orientierte sich an der WHOKlassifikation der Strahlenreaktionen (Kap. 1.4, Einleitung). Berücksichtigt wurden nur neu aufgetretene Symptome. Tumorbedingte Symptome, die auf das Fortschreiten der Grunderkrankung zurückzuführen Zusammenfassung der waren, Komplikationen aller wurden nicht Organe berücksichtigt. und deren Einteilung Die in Schweregrade beziehen sich pro Fall jeweils auf den höchsten aufgetretenen Schweregrad. 4.4.3. Prognosefaktoren Gemäß dem Ziel, Risikofaktoren zu identifizieren, die mit dem Auftreten schwerwiegender Komplikationen korrelieren, wurde der Einfluß folgender Faktoren auf das Auftreten von Früh- und Spätkomplikationen untersucht: Alter; Tumorfaktoren wie Tumorlokalisation (Zervix / Endometrium), Tumorstadien I-IV, Histologie (Plattenepithel- / Adenokarzinom), Grading; allgemeine Risikofaktoren wie Rauchen, Adipositas, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie; gynäkologische Voroperationen, Vorgeschichte gynäkologische wie Vorerkrankungen; Parität (Nullipara / n-Para), therapiebedingte Faktoren wie Afterloading mit Buchler- oder Sauerwein-Gerät, Zylinderstärke des Applikators, Afterloading in Strahlentherapie, Narkose, Gesamt-Behandlungszeit, Gesamtdosis Perkutanbestrahlung, Gesamtdosis der der alleinige Afterloading-Therapie, kombinierten oder kombinierte Gesamtdosis Bestrahlung; bezüglich der der Blasenkomplikationen wurde die Blasendosis, bezüglich der Darmkomplikationen die Rektumdosis untersucht. Die Auswirkung von Laborwerten auf das Auftreten von Frühoder Spätkomplikationen konzentrierte sich auf Hämoglobin- und Leukozytenwerte. BSGWerte und Tumormarker lagen in aussagekräftiger Anzahl nicht vor. Ultraschalldaten gingen in Form von Parametriumdicke und Myometriumdicke in die Untersuchung ein. Korpus- und Zervixvolumen waren in weniger als 40 Fällen zu berechnen, so dass hierüber keine statistische Aussage getroffen werden konnte. Die statistisch signifikanten Faktoren wurden in der folgenden Tabelle 41 zusammengefasst. Demnach ergaben sich als Faktoren, die mit dem Auftreten schwerwiegender (Grad 3-) Komplikationen korrelierten: Lokalisation des Tumors auf die Zervix uteri und Histologie des Plattenepithelkarzinoms sowie ein Hämoglobinwert unter 10 g/dl vor Therapiebeginn. Für das Auftreten von schweren Darmkomplikationen konnte eine Rektumdosis von kleiner oder gleich 20,05 Gy (!) ermittelt werden. Eine einmalige oder mehrfache Zystitis während der Radiatio entwickelten Patientinnen, bei denen die kumulative Blasendosis über dem Median von 17,32 Gy lag, signifikant häufiger als Patientinnen mit niedrigeren Blasendosen. Für die übrigen genannten Faktoren konnten keine signifikanten Korrelationen ermittelt werden. Tabelle 41: Signifikante Faktoren für das Risiko, schwerwiegende Komplikationen nach kombinierter Strahlentherapie zu erleiden. Bei den Strahlendosen wurden die Mediane zu Grunde gelegt. Frühkomplikationen Spätkomplikationen Grad 3 nicht Grad 3 Grad 3 nicht Grad 3 gesamt: n = 129 gesamt: n = 74 Zervix-CA 16 77 10 50 früh: p~0,008 Korpus-CA 0 36 3 11 spät: p~0,7 gesamt: n = 125 gesamt: n = 72 Plattenepithel 16 72 9 49 früh: p~0,005 Adeno-CA 0 37 3 11 spät: p~0,6 gesamt: n = 121 gesamt: n = 67 Hb < 10 g/dl 4 5 0 6 früh: p~0,004 Hb >/= 10 g/dl 12 100 12 49 spät: p~0,22 gesamt: n = 127 gesamt: n = 74 2 60 3 29 früh: p~0,15 0 65 0 42 spät: p~0,004 n-Mal 0-Mal 37 30 50 13 p Lokalisation Histologie Hämoglobin vor Therapie Darmkomplikationen Rektumdosis </= 20,05 Gy Rektumdosis > 20,05 Gy Zystitis unter Radiatio Blasendosis </= 17,32Gy Blasendosis 17,32Gy > p=0,0035 4.5. Einsatz der Vaginalsonografie beim Tumorstaging und in der Planung der Afterloading-Therapie Die in den Tabellen 42 und 43 aufgeführten metrischen Daten zur Darstellung des Bestrahlungsvolumens bei Zervix- und Korpuskarzinomen wurden bei 94 der 134 Patientinnen vor Therapiebeginn erhoben. Sofern vorhanden konnten die einzelnen Parameter wie Uteruslänge, Endometriumdicke etc. vor (n=94) und nach Radiatio (n=56) miteinander verglichen werden. Rein deskriptiv erfolgte die strukturelle Darstellung der Tumorläsion. Bezogen auf den Median von 7,3 cm vor und 6,5 cm nach Radiatio war im Verlauf der Therapie eine signifikante Abnahme (p~0,026) der Uteruslänge bei der Gesamtpopulation zu verzeichnen. Weiterhin fand sich eine signifikante Abnahme des Portio-Quermaßes bei beiden Karzinomen (p~0,042), hochsignifikant bei den Zervixkarzinomen (p<<0,005). Die übrigen Parameter zeigten teilweise eine zu- oder abnehmende Tendenz; eine signifikante Größenänderung zeigte sich nicht. Tabelle 42: Prätherapeutische metrische und strukturelle Darstellung der Zervix- und Korpuskarzinome im vaginalen Ultraschall. Angabe des Median in cm. Gesamt Zervix-CA Korpus-CA Vor Radiatio 96 67 27 a) Uterus längs (n=96) 7,3 7,0 7,4 b) Kavumlänge (n=82) 5,5 5,0 6,0 c) Sondenlänge (n=101) 5,0 5,0 6,0 d) Endometriumdicke (n=34) 0,8 0,5 1,3 e) Fundus quer (n=91) 4,2 4,1 4,5 f) Fundus a.p. (n=41) 3,9 3,7 4,1 g) Portio quer (n=92) 3,3 3,8 2,7 h) Portio a.p. (n=43) 2,9 3,2 2,7 i) Myometriumdicke (n=63) 1,7 1,7 1,5 j) Parametrium rechts (n=80) 0,9 re/li re/li k) Parametrium links 0,8 1,1 0,4 echoarm (n=) 17 11 6 echoreich (n=) 53 33 20 homogen (n=) 32 19 13 inhomogen (n=) 37 24 13 Blase infiltriert (n=91) 8 Rektum infiltriert (n=91) 2 p p=0,045 Echogenität: (n=70) p=1 Homogenität: (n=69): p=0,6 Tabelle 43: Posttherapeutische metrische und strukturelle Darstellung der Zervix- und Korpuskarzinome im vaginalen Ultraschall. Angabe des Median in cm. Gesamt Zervix-CA Korpus-CA Nach Radiatio 56 36 20 a) Uterus längs (n=56) 6,5 6,3 6,5 b) Kavumlänge (n=16) 4,9 4,0 6,0 c) Sondenlänge (n=35) 5,0 4,5 5,0 d) Endometriumdicke (n=7) 0,7 0,5 0,8 e) Fundus quer (n=52) 4,3 4,4 4,2 f) Fundus a.p. (n=22) 4,2 3,7 4,6 g) Portio quer (n=43) 2,8 3,0 2,7 h) Portio a.p. (n=19) 2,7 2,6 3,0 i) Myometriumdicke (n=7) 1,8 1,5 3,0 j) Parametrium rechts (n=37) 0,8 re/li re/li k) Parametrium links 0,8 0,8 0,6 echoarm (n=) 11 6 5 echoreich (n=) 20 13 7 homogen (n=) 16 10 6 inhomogen (n=) 10 6 4 Blase infiltriert (n=40) 2 Rektum infiltriert (n=40) 0 p Echogenität: (n=31) p=0,5 Homogenität: (n=26) Bei den Zervixkarzinomen wurde zur Anpassung der Afterloading-Therapie zusätzlich nach der 3. Afterloading-Sitzung eine Vaginalsonografie durchgeführt. Zur Veranschaulichung der erhobenen Messwerte zeigt die folgende Abbildung 14 die in den Tabellen genannten Uterus-Maße a-k. Abb. 14: Darstellung der in Tabelle 42 und 43 aufgeführten Uterus-Maße a-k. A: Uterus a.p. B: Uterus quer. 5. DISKUSSION 5.1. Patientencharakteristik 5.1.1. Alter, Risikofaktoren Der Anteil der Patientinnen mit Zervixkarzinom lag in der vorliegenden Studie mit n = 96 bei 71,6%, der Anteil der Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit n = 38 bei 28,4%. Diese Verteilung entspricht nicht der epidemiologischen Verteilung (Vergl. Kap 1). Ursache hierfür sind die unterschiedlichen Therapieregime: Ab dem Stadium IIb des Zervixkarzinoms ist eine primäre Radiatio die Therapie der Wahl. Für das Endometriumkarzinom gilt, dass eine primär operative Therapie grundsätzlich günstiger ist, auch wenn sie nur der Reduktion der Tumormasse dient. Die primäre Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung kommt daher beim Endometriumkarzinom fast ausschließlich bei medizinischer Inoperabilität oder Ablehnung der Operation durch die Patientin in etwa 10% der Fälle (110) zum Einsatz. Der Altersgipfel der Zervixkarzinom-Patientinnen unserer Studie lag mit einem Median von 66 Jahren (Mittelwert 65,8 Jahre, Range 32-96 Jahre) um 4 Jahre höher als bei den Zervixkarzinom-Patientinnen der übrigen Bevölkerung (Altersgipfel 60-64 Jahre, Leitlinien, s. Kap 1). Bei den Korpuskarzinom-Patientinnen lag das mediane Alter mit 78 Jahren (Mittelwert 76 Jahre, Range 44-96 Jahre) um 12 Jahre höher als bei den ZervixkarzinomPatientinnen unserer Population und um 10,5 Jahre höher als in der übrigen Bevölkerung (Altersgipfel 65-70 Jahre, 85, 77, s. Kap 1). Verglichen mit anderen Studienkollektiven mit primärer Radiatio war unsere Population älter. Choy et al. (23) berichteten über ein medianes Alter von 57 Jahren (22-86) bei 594 primär strahlentherapierten Frauen mit Zervixkarzinom, bei Delaloye et al. (26) lag das mediane Alter bei 61 Jahren (22-90 Jahre, n = 360) und bei Greer et al. (43) bei 55 Jahren (34-86 Jahre, n = 38). Deore et al. (27) berichteten über 203 Fälle von Zervixkarzinomen im Stadium IIIb mit einem medianen Alter von nur 49 Jahren (24-75 Jahre). Ein mit unserem Kollektiv vergleichbares Alter fand sich bei Le Pechoux et al. (78) mit einem Median von 64 Jahren (36-87 Jahre) bei 130 Patientinnen mit Zervixkarzinom. Eine hohe Altersstruktur beim primär bestrahlten Endometriumkarzinom stellten auch Kucera et al. (71) fest: Bei 267 Patientinnen mit Endometriumkarzinom lag die Altersspanne zwischen 46 und 93 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre. Bei Rose et al. (110) hatten die 64 Patientinnen mit Endometriumkarzinom ein medianes Alter von 76 Jahren (27-93 Jahre). Hinsichtlich der Risikofaktoren für das Auftreten eines Zervixkarzinoms (s. Kap. 1.1.) wurde in der vorliegenden Studie der Anteil der Raucherinnen und der Zigarettenkonsum in Packungen/die ermittelt. Mit 18,3% (n = 22 von 120) am Gesamtkollektiv und 22% (n = 19 von 86) ausschließlich in der Zervixkarzinom-Gruppe lag der Anteil der Raucherinnen im gleichen Bereich wie bei Kucera et al. mit 20% (1986, n = 268 von 1304) und entsprach auch dem Anteil an Raucherinnen (20%) bei Frauen der Normalbevölkerung der BRD. (122). Bei der primären Strahlentherapie des Zervixkarzinoms vermindert Rauchen die Heilungschancen und geht mit erhöhten Komplikationsraten einher (68, Kap. 5.4.3). Für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms sind unter anderem Adipositas, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie anerkannte Risikofaktoren (41), die in unserer Studie auf die Häufigkeit ihres Vorkommens und ihre Auswirkungen auf Ergebnisse und Komplikationen der primären Strahlentherapie hin untersucht wurden. Dabei ist das Auftreten von Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie häufig mit Adipositas und auch höherem Lebensalter assoziiert (36). Zur Beurteilung des Nutritionsstatus ist der von uns ermittelte Body-mass-index (BMI) allgemein anerkannt zur Beschreibung der Beziehung zwischen Körpergröße und Körpergewicht (119). Um das Ausmaß der Adipositas zu charakterisieren, werden nach der WHO-Klassifikation 4 Schweregrade unterschieden: • Grad 0: BMI 20-24,9 kg/m² (Normalgewicht) • Grad 1: BMI 25-29,9 kg/m² (Übergewicht) • Grad 2: BMI 30-39,9 kg/m² (Adipositas) • Grad 3: BMI >40 kg/m² (extreme/morbide Adipositas) Die Gesamtheit der erfassten Karzinom-Patientinnen lag mit ihrem BMI im Bereich leichten Übergewichts. Bei genauer Betrachtung ergab sich jedoch in der zentralen Tendenz mit einem BMI von 25,88 kg/m² ein nur leichtes Übergwicht bei den Zervixkarzinom-Patientinnen und ein deutliches Übergewicht (BMI 27,83 kg/m²) bei den Korpuskarzinom-Patientinnen. Anders gesagt, trat Adipositas (BMI > 30 kg/m²) in der Korpuskarzinom-Gruppe mit 40% (n = 14 von 35) häufiger auf als in der Zervixkarzinomgruppe mit 28% (n = 25 von 88). Gewicht über Norm, also BMI über 25 kg/m², trat bei den Korpuskarzinomen in 71%, bei den Zervixkarzinomen in 58% der Fälle auf (p>0,05). Thagian (126) berichtete in Strahlentherapie bei medizinisch inoperablem einer Untersuchung zur Endometriumkarzinom primären sogar über Adipositas in 92,3% (n = 96 von 104 Fällen), Weiss (132) dagegen nur in 24% (n = 4 von 21 Fällen). Im Vergleich dazu liegt in der erwachsenen Normalbevölkerung der westlichen Industrieländer Adipositas mit BMI>30kg/m² in ca. 20% vor (52), altersabhängig steigend und mit wachsender Tendenz. Nach Gallagher ist das Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, bei Frauen mit 9,5 – 23 kg Übergewicht dreimal so hoch und bei Übergewicht über 23 kg zehnmal so hoch wie bei normgewichtigen Frauen. Diabetes mellitus Typ I und II lag in unserem Kollektiv in über 38% vor und war bei den Korpuskarzinom-Patientinnen mit 65% signifikant häufiger vertreten. Weiss (132) berichtete über 17% Diabetikerinnen (n = 3 von 17) beim primär bestrahlten Korpuskarzinom. Auch in der Studie von Taghian (126) litten mit 25% (n = 24) deutlich weniger Frauen mit Endometriumkarzinom an Diabetes mellitus als bei uns, aber auch in Weiss’ und Thagians Kollektiv fanden sich deutlich mehr Diabetikerinnen als in der Normalbevölkerung. In den westlichen Industrieländern kommt Diabetes mellitus in 5% der Gesamt-Population vor, bei über 65-jährigen Männern und Frauen sogar in 10%. Mit dem Ausmaß der Überernährung steigt auch die Zahl der Typ II-Diabetiker. Die Angaben zum Vorkommen von Diabetes mellitus bei Korpuskarzinom-Patientinnen schwanken zwischen 5 und 45%. Das Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, ist bei Diabetikerinnen 2- bis 3-fach gegenüber Nicht-Diabetikerinnen erhöht (36). Ähnlich stellen sich die Verhältnisse bei der arteriellen Hypertonie dar. Mit 51,6% lag bei mehr als der Hälfte unserer Patientinnen ein Bluthochdruck vor. Bei den KorpuskarzinomPatientinnen fand sich in 68% hoher Blutdruck, wobei der Unterschied zu den Zervixkarzinom-Patientinnen (45%) nicht signifikant war. Die Korpuskarzinom- Patientinnen in Thagians Kollektiv (126) hatten in 47,1% (n = 49) eine arterielle Hypertonie. Von anderen Autoren wird die Inzidenz der arteriellen Hypertonie mit 25-60% beim Endometriumkarzinom angegeben. Demgegenüber liegt die Prävalenz der arteriellen Hypertonie in der Normalbevölkerung bei 20%. 5.1.2 Der Eigenanamnese epidemiologischen Altersverteilung in Datenlage unserem entsprechend Kollektiv befanden (Kap sich 1.1.) mit und 95% analog deutlich zur mehr Korpuskarzinom-Patientinnen in der Postmenopause als Zervixkarzinom-Patientinnen (86%), wobei sich der Unterschied statistisch nicht als signifikant erwies. Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der letzten Menstruationsblutung konnte retrospektiv nicht mehr ermittelt werden. Im Sinne der längeren Östrogendominanz wird die Entwicklung des Endometriumkarzinoms durch ein spätes Eintreten der Menopause begünstigt und wurde für ein Menopausenalter über 52 Jahren als 2 bis 4-fach so hoch gegenüber dem Menopausenalter unter 49 Jahren beschrieben (36). Auch bezüglich der Parität zeigten sich in unserem Patientenkollektiv nicht signifikante Unterschiede. In der Zervixkarzinom-Gruppe hatten 91% der Frauen 1 oder mehr Kinder geboren, in der Korpuskarzinom-Gruppe waren dies 81%, 19% der Patientinnen mit Korpuskarzinom waren Nullipara. Der Anteil der Nullipara bei Endometriumkarzinom wurde von Gallagher (36) mit 21-34% angegeben; das Risiko, ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, nimmt mit zunehmender Zahl an Schwangerschaften und Geburten ab. Bei den Zervixkarzinomen wird der gegenteilige Effekt beschrieben. Neben den bereits genannten Faktoren (Kap 1.1.) wurde immer wieder auf die Multiparität als Risikofaktor hingewiesen (36). Als gesichert gilt, dass die Entstehung des Zervixkarzinoms obligatorisch an sexuelle Aktivität gebunden ist (113). Bezüglich der gynäkologischen Vorerkrankungen fanden sich in beiden Karzinomgruppen zusammengenommen in 10,2% Uterusmyome, während in der Normalbevölkerung das Auftreten eines Uterus myomatosus in 20-30% beschrieben wird (41). Praktisch gleiche Verhältnisse fanden sich für das Auftreten von Ovarialtumoren: 1,5% der Frauen unseres Kollektivs hatten über Zystadenome des Ovars berichtet. In der Normalbevölkerung entwickeln 1,5% der Frauen benigne oder maligne Ovarialtumoren (41). Eine Salpingitis in der Vorgeschichte fand sich in 1,5% der Fälle, wohingegen die Prävalenz bei 10 - 15% der sexuell aktiven Frauen der Normalbevölkerung liegt (41, 113). Der Unterschied ist im Rahmen der retrospektiven Anamneseerhebung a.e. als Informationsdefizit zu werten. Während sich in unserem Kollektiv in 1,5% eine Mastopathie in der Anamnese fand, kommt es sonst bei 40-50% aller Frauen im Laufe eines Lebens zu mastopathischen Veränderungen des Brustgewebes; auch hier ist a.e. ein Mangel an Information anzunehmen. Was die Erfassung früherer Malignome und deren Therapie angeht, ist aufgrund der niedrigen Patientenzahl die statistische Auswertbarkeit in Frage zu stellen. 5.1.3. Erstsymptomatik Bei 7% (n = 7 von 94, n = 2 unbekannt) der Patientinnen mit Zervixkarzinom unseres Kollektivs war die Diagnose ein Zufallsbefund im Rahmen der Krebsvorsorgeuntersuchung und die Patientin vollkommen asymptomatisch. Von den 38 Patientinnen mit Korpuskarzinom waren vor Diagnosestellung alle symptomatisch. Das häufigste erste Symptom war bei beiden Gruppen die vaginale Blutung. Diese bestimmte die Erstsymptomatik bei den Zervixkarzinomen in 68% der Fälle (n = 64), bei den Korpuskarzinomen in 90% der Fälle (n = 34) und damit signifikant häufiger (p<0,005). Zweithäufigstes Symptom war bei beiden Gruppen Unterleibs-Schmerz, welcher bei den Patientinnen mit Zervixkarzinom in 21% der Fälle (n =20) auftrat, bei den Korpuskarzinom-Patientinnen in 11% (n = 4) (p > 0,05). Als dritthäufigstes Symptom ist vaginaler Ausfluss zu nennen, welcher bei den Zervixkarzinomen mit 17% (n = 16) signifikant häufiger auftrat, als bei den Korpuskarzinomen mit 3% (n = 1) (p < 0,05). Bei beiden Karzinomarten ist die vaginale Blutung eines der frühesten Symptome; bei beiden kann die Erstsymptomatik mitbestimmt sein durch vaginalen Fluor individuell sehr unterschiedlichen Ausmaßes. Während bei den Zervixkarzinomen häufig Kontaktblutungen postkoital oder durch Steigerung des Umgebungsdrucks nach Miktion oder Defäkation auftreten, handelt es sich bei den Korpuskarzinomen in 80% um eine Postmenopausenblutung, in 20% bei prämenopausalen Frauen um Meno-/Metrorrhagien oder Zwischenblutungen. Blutungsunregelmäßigkeiten als Erstsymptom wurden auch von Bartl et al. (5) mit 90% angegeben, und zwar kontinuierlich zwischen 1952 und 1980. Blutungsstörungen unklarer Genese und insbesondere postmenopausal auftretende Blutungen sollten daher den Karzinomausschluß resp. die Diagnose zur Folge haben, auch wenn nur bis 20% der Postmenopausenblutungen karzinombedingt sind (36). Weitere Symptome wie die Zunahme des Bauchumfangs (bei uns: 3%), eine neu aufgetretene Harninkontinenz (bei uns: 4,5%), Pollakisurie (bei uns: 2,3%), Diarrhö (bei uns: 0,8%) oder eine tiefe Beinvenenthrombose (bei uns: 0,8%) als Erstmanifestation der Erkrankung sind Hinweise auf ein bereits fortgeschrittenes Tumorgeschehen. 5.1.4. Stadienverteilung und histopathologische Diagnose Bei der Stadienverteilung des Zervixkarzinoms in unserem Kollektiv fällt auf, dass mit 29% resp. 30% die Stadien IIb und IIIb, in denen definitionsgemäß die Parametrien befallen sind, besonders häufig vorkommen. An dritter Stelle steht Stadium Ib mit 20%. Eine ähnlich geartete Verteilung findet sich bei anderen Autoren (s. Tabelle 44) wieder. Vor allem die Studiengruppen von Busch et al. (14) und Le Pechoux et al. (78) zeigten die Verteilung der Tumorstadien ähnlich unserem Kollektiv. Die große Anzahl an IbZervixkarzinomen bei Perez et al. (97) ist a.e. durch die hohe Fallzahl von 1054 zu erklären und spiegelt die Tatsache wieder, dass zum einen bereits Ende der 80er Jahre zunehmend frühe Stadien des Zervixkarzinoms diagnostiziert wurden, zum anderen in den USA die primäre Radiotherapie auch im Stadium Ib routinemäßig eingesetzt wird (44). Tabelle 44: Stadienverteilung beim primär bestrahlten Zervixkarzinom im Vergleich Stadium Heuser Perez (97) Busch (14) Le Pechoux (78) Potter (104) FIGO D-Herne US-Washington D-Göttingen Jap-Tokyo A-Wien 2003 1988 1991 1995 2000 n=96 n=1054 n=219 n=130 n=189 Ia 0 0 1 (0,5%) 0 (0%) 2 (1%) Ib 19 (20%) 353 (33,5%) 44 (20,1%) 21 (16,2%) 11 (5,7%) IIa 4 (4%) 116 (11%) 26 (11,9%) 5 (3,8%) 11 (5,7%) IIb 28 (29%) 308 (29,2%) 48 (21,9%) 29 (22,3%) 79 (41,1%) IIIa 4 (4%) 14 (1,3%) 4 (1,8%) 2 (1,5%) 19 (9,9%) IIIb 29 (30%) 245 (23,2%) 70 (32%) 68 (52,3%) 59 (30,7%) IVa 6 (6%) 18 (1,7%) 13 (5,9%) 5 (3,8%) 5 (2,6%) IVb 3 (3%) 0 13 (5,9%) 0 (0%) 3 (1,6%) Rezidiv 3 (3%) 0 0 0 (0%) 0 Zervix-CA Die Stadienverteilung beim Endometriumkarzinom gestaltet sich grundsätzlich anders, weil die primäre Radiatio hier einen anderen Stellenwert hat. Die Therapie der Wahl beim Endometriumkarzinom sollte grundsätzlich die operative Entfernung oder auch Tumorverkleinerung sein. Die primäre Radiatio kommt also vor allem bei medizinisch inoperablen Patientinnen zum Einsatz. Das Stadium I, in unserem Kollektiv mit 37% am häufigsten vertreten, lag auch bei den anderen Autoren (s. Tabelle 45) am häufigsten vor. Tabelle 45: Stadienverteilung beim primär bestrahlten Endometriumkarzinom im Vergleich. Stadium FIGO Heuser Nguyen (91) Rose (110) Thagian (126) Weiss (132) Korpus-CA D-Herne CAN-Montréal US-Worcester F-Nancy D-Tübingen 2003 1995 1993 1988 1995 n = 38 n = 27 n = 63 n = 104 n = 17 Stadium I 14 (37%) 20 (74%) 35 (56%) 79 (75,9%) 5 (29%) Ia 5 (13%) 13 (21%) 41(39,4%) Ib 3 (8%) 22 (35%) 38 (36,5%) Ic 6 (16%) Stadium II 10 (26%) 7 (26%) 22 (35%) 15 (14,4%) 8 (47%) IIa 7 (18%) IIb 3 (8%) 0 2 (3%) 4 (3,8%) 2 (12%) 0 4 (63%) 6 (5,7%) 2 (12%) Stadium III 11 (29%) IIIa 6 (16%) IIIb 4 (11%) IIIc 1 (3%) Stadium IV 3 (8%) IVa 1 (3%) IVb 2 (5%) 2 Die Verteilung der histologischen Subtypen gestaltete sich in unserer Population in typischer Art und Weise. Da dem Zervixkarzinom die CIN-Karzinom-Sequenz zu Grunde liegt, die aus dem ektozervikalen Plattenepithel entsteht, handelt es sich in der Mehrzahl der Zervixkarzinome um Plattenepithelkarzinome. Das seltenere Adenokarzinom entwickelt sich aus dem endozervikalen Drüsengewebe. Histologisch zeigte sich in unserem Kollektiv in 93% (n = 89 von 96) ein Plattenepithelkarzinom, in 6% (n = 6) ein Adenokarzinom. Davidson (25) stellte heraus, dass in seinem Patientenkollektiv gleiche Überlebensraten für primär strahlentherapierte Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome der Zervix uteri bestanden; von den 1600 untersuchten Fällen lag in 1505 Fällen (92,5%) ein Plattenepithelkarzinom, in 95 Fällen (5,8%) ein Adenokarzinom vor. Bei den Endometriumkarzinomen dominieren Adenokarzinome unterschiedlichen Reifeund Malignitätsgrades. Das typische endometrioide Adenokarzinom entsteht aus den Drüsenschläuchen des Endometriums und kommt in 60% der Fälle vor. Bei uns wurde in 33 Fällen (87%) ein Adenokarzinom, in 2 Fällen (5%) ein Plattenepithelkarzinom und ebenfalls in 2 Fällen ein Carcino-Sarkom beschrieben. Das Carcino-Sarkom muss streng genommen von den Endometriumkarzinomen getrennt werden, da es sich um einen Stroma-Tumor handelt, der aber aufgrund der Lokalisation hier zu den Korpuskarzinomen gezählt wurde. Carcino-Sarkome oder Müllersche Mischtumoren werden in der Literatur in aller Regel als eigene Entität behandelt (65, Philips). In Taghians Kollektiv (1988) von 104 Endometriumkarzinomen fand sich in 80,7% der Fälle ein Adenokarzinom (n = 84) und in 19,3% der Fälle ein Adenoakanthom (n = 20), was annähernd unserer Verteilung entspricht. Allerdings beschrieb Thagian eine ganz andere Verteilung des Tumor-Grading: Während bei uns in 19% (n = 7) ein G1-, in 64% (n = 23) ein G2- und in 17% (n = 6) ein G3-Tumor vorlag, fand Thagian G1 in 68,3% (n = 71), G2 in 9,6% (n = 10) und G3 in 8,6% (n = 9). Bei uns konnte in 5% (n = 2) der Fälle von Endometriumkarzinom kein Grading angegeben werden (Gx), bei Thagian in 13,5% (n = 14). Rose (1993) fand bei 64 Endometriumkarzinomen eine annähernd gleiche Verteilung des Grading: 30% (n = 19) G1, 33% (n = 21) G2, 36% (n = 23) G3 und 2% (n = 1) Gx. 5.2. Therapiemodalitäten 5.2.1. Primäre alleinige Afterloading- oder kombinierte Strahlentherapie Für die primäre kombinierte Strahlentherapie des Zervix- und auch des Endometriumkarzinoms existieren keine anerkannt optimalen Fraktionierungsschemata. Die Notwendigkeit einer Bestrahlung ist unumstritten. Während bei den operativen Verfahren stadienabhängig detaillierte Therapierichtlinien zum Ausmaß der Resektion gegeben werden (76, 77), herrscht über die Höhe der zu applizierenden Strahlendosis und ihre Fraktionierung aber Uneinigkeit. Weltweit bestehen in den Abteilungen der gynäkologischen Strahlentherapie erhebliche Unterschiede zwischen den angewandten Therapieregimen. Einen Überblick geben die Tabellen 46 und 47 bezüglich des Zervixkarzinoms und die Tabellen 48 und 49 bezüglich des Endometriumkarzinoms ohne Anspruch auf Vollständigkeit. Colin Orton nahm in einem Editorial (95) Stellung zu diesem Dilemma und kam zum dem Ergebnis, dass zur Berechnung eines optimalen Fraktionierungsschemas zu viele unbekannte individuelle tumorbiologische Parameter eine Rolle spielen. Nach den verfügbaren klinischen Daten wurden von Orton daher für die low-dose-rate- (LDR-) Brachytherapie Dosisraten von 0,35-0,85 Gy/h und für die bei uns verwendete high-dose-rate- (HDR-)-Brachytherapie Dosen pro Fraktion von 4-9 Gy akzeptiert. Mit zunehmender Dosis pro Fraktion müsse jedoch die totale intrakavitäre Strahlendosis reduziert werden. Aus einer vergleichenden Übersichtsarbeit von 1991 (94) über 17.000 Patientinnen mit Zervixkarzinom resultierte ein durchschnittliches Fraktionierungsschema von 5 Fraktionen à 7,5 Gy auf Punkt A, ungeachtet des Tumorstadiums. Die Untersuchung ergab für Dosen / Fraktion < / = 7 Gy gegenüber Dosen von > 7 Gy hochsignifikant weniger moderate und schwere Komplikationen bei vergleichbaren Heilungsraten. Orton wies auch auf die Notwendigkeit der Schonung des gesunden Umgebungsgewebes Perkutanbestrahlung und durch durch Ausblockung vaginale des Packtechniken Mittelfeldes bei der bei der intrakavitären Strahlenapplikation hin. Auch über die zeitliche Abfolge einer kombinierten Brachy- und Teletherapie herrscht kein Konsensus. Einige Autoren schlagen vor, bei fortgeschrittenen Zervixkarzinomen, d.h. ab dem Stadium IIb, einhergehend mit parametraner Infiltration, mit einer Perkutanbestrahlung von 20-40 Gy auf das kleine Becken zu beginnen und nachfolgend eine simultane intrakavitäre und perkutane Radiatio durchzuführen (98, 116). Um den Zellen des Umgebungsgewebes eine Erholungszeit zu gewähren, wurden z.T. auch 1-2wöchige Pausen eingeplant (96). Daraus resultierte schließlich eine längere Gesamtbehandlungszeit (overall-treatment-time): Pedersen et al. (96) beschrieben nach einer split-course-Therapie, die von 1978-1983 durchgeführt worden war, eine geplante Behandlungszeit von 10-12 Wochen. Dagegen lag die Gesamtbehandlungszeit bei Perez et al. (98) bei 42-48 Tagen, also 6-7 Wochen, und bei Petereit et al. (101) bei median 55 Tagen, also knapp 8 Wochen. Da von vielen Autoren immer wieder eine lange Gesamtbehandlungszeit über 54 Tage (26, 98) bzw. über 56 Tage (1) als prognostisch ungünstiger Faktor für Überlebensraten und Lokalrezidiv-Raten genannt wird (19), erscheint eine möglichst komprimierte overall-treatment-time wünschenswert, in der durch Anpassung der Strahlendosen und der Fraktionierung bei effektiver Tumortherapie dennoch eine Erholung des Umgebungsgewebes möglich ist. Petereit et al. (101) ermittelten eine Verminderung der Überlebensrate von 0,6% pro Tag und eine Verminderung der lokalen Tumorkontrolle von 0,7% pro Tag mit jedem zusätzlichen Behandlungstag über 55 Tagen. Dagegen war kein signifikanter Einfluss der overalltreatment-time auf das Auftreten schwerer radiogener Spätfolgen nachweisbar. Kapp et al. (60) konnten nach Durchführung der kombinierten HDR-Afterloading- und perkutanen Teletherapie bei 181 Patientinnen mit Zervixkarzinom aller Stadien keinen Zusammenhang zwischen Behandlungsparametern inklusive der Gesamtbehandlungszeit und den Endpunkten ihrer Studie, dem krankheitsspezifischen Überleben, dem rezidivfreien Überleben, der lokalen Tumorkontrolle und dem Auftreten von Fernmetastasen erkennen. Bei Betrachtung der Tabelle 46 fällt auf, dass sich nicht nur die Strahlendosen pro Fraktion sowie die Anzahl der Applikationen, sondern insbesondere auch die gesamten intrakavitär applizierten Strahlendosen zwischen den Abteilungen stark unterscheiden. Gegenüber der medianen Gesamtdosis von 48 Gy in unserem Kollektiv, die auch der Zieldosis entsprach, erreichten über ein Drittel der hier dargestellten Arbeitsgruppen eine intrakavitäre Gesamtdosis 20 – 30 Gy, jeweils ein Viertel erreichten 30 – 40 Gy und 40 – 50 Gy. Nur Perez et al. (98) und Petereit et al. (101) beschrieben eine intrakavitäre Gesamtdosis von 60 Gy und mehr. Tabelle 46: Eine Auswahl unterschiedlicher Fraktionierungsschemata bei der primären kombinierten Strahlentherapie des Zervixkarzinoms: 1. Afterloading. *1 = Dosis nicht auf Punkt A, sondern auf die Tumor- bzw. Uterusoberfläche *2 = Dosis auf die Beckenwand nach zentraler Ausblockung bei Parametrienbefall *3 = LDR = low-dose-rate Brachytherapie Erst-Autor/ Jahr/ Jahr(e) der Fall- Dosis/ Dosis/ Anzahl Fraktionen Behandlung zahl Punkt A Fraktion der pro [Gy] [Gy] Fraktionen Woche 48 8 6 1 8-64 8-(16) (1)-8 31,7 8 2-6 1 20-48 5-18 Herkunft 1 Heuser 2003* 1985-1996 96 D-Herne Busch 1991 (14) 1979-1986 177 D-Göttingen Chen 2000 (21) k.A. = keine Angaben 1992-1995 128 15-28,8 5-7,2 3-4 1 1984-1990 321 30-40 5 6-8 2 1970-1986 594 (40,3) (20) 2 1 Taiwan-Taipeh Chiou 1993 (22) Taiwan-Taipeh Choy 1993 (23) Hong Kong Delaloye 1996 (20-48,1) 1971-1992 360 30 k.A. k.A. 1 1979-1983 203 22-24 22-24 1 1 1991 22 42 7 6 1987-192 38 41,7 k.A. 1-2 k.A. 1980-1985 153 36-45 6-10 4-6 1 1993-1996 191 19,2-24 3,8-4,8 5 1983-1990 130 20-30 5-6 4-5 1-2 54 20 5 4 2 76 30 6 5 1 253 28,97 208 (25-36) 5-6 5-6 1 45 (30) 3,75 8 1 1959-1989 1224 60-75 (25-37,5) 2-3 0,5-1 1977-1987 209 60*³ 1993-1997 189 35-42 7 3-6 1 74 24 (4) 6 2 17.000 37,5 7,5 5 CH-Lausanne (26) Deore 1991 (27) India-Bombay Enzelsberger 1991 A-Wien (30) Greer 1996 (43) US-Seattle Hammer 1991 (49) A-Linz Huang 2000 (56) Taiwan-Kaohsiung Le Pechoux 1995 Jap-Tokyo (78) Ogino1995 (93) 1983-1989 Jap-Yokohama Perez 1995 (98) US-Washington Petereit 1995 (101) US-Madison Potter 2000 (104) A-Wien Shin 1999 (116) 1995-1997 Korea-Seoul Orton 1991 (94) Übersicht US-Detroit 56 Institut. Tabelle 47: Eine Auswahl unterschiedlicher Fraktionierungsschemata bei der primären kombinierten Strahlentherapie des Zervixkarzinoms: 2. perkutane Teletherapie. *2 Dosis auf die Beckenwand Erst-Autor/ Jahr/ Jahr(e) der Fall- Dosis/ Dosis/ Anzahl Fraktionen Behandlung zahl kleines Fraktion der pro Becken [Gy] Fraktionen Woche 5 Herkunft Heuser 2003 1985-1996 84 D-Herne Busch 1991 (14) 1979-1986 166 1992-1995 128 46 2 23 6-58 1,5-2,0 5-33 42,6 k.A. 30-60 k.A. 2 20-22 4-5 1,8 17-22 5 D-Göttingen Chen 2000 (21) Chiou 1993 (22) 54-58* 1984-1990 321 30,6-39,6 2 Taiwan-Taipeh Choy 1993 (23) 40-44 2 Taiwan-Taipeh 50,4-54* 1970-1986 513 40 1971-1992 360 45 28-30 2,5 16 4 1,8-2,0 25 5 50 2 25 5 45 3 15 3 40 4 10 2 37,8 5,4 7 1 k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. k.A. 1,8-2,0 22-25 k.A. 2 25 5 1,8-2,0 (23-26) 5 1,8-2,0 5-20 5 Hong Kong Delaloye 1996 (26) 2 CH-Lausanne Deore 1991 (27) 55-60* 1979-1983 203 India-Bombay Enzelsberger 1991 1991 22 42 1987-1992 38 41,4 A-Wien (30) Greer 1996 (43) 2 US-Seattle Hammer 1991 (49) 45-60* 2 1980-1985 153 50-60* 1993-1996 191 44-45 A-Linz Huang 2000 (56) Taiwan-Kaohsiung Le Pechoux 1995 1983-1990 127 50,4-59,4* 130 50 Jap-Tokyo (78) Ogino1995 (93) 2 30-66 1983-1989 253 46,9 1959-1989 1224 10-40 Jap-Yokohama Perez 1995 (98) 2 US-Washington Petereit 1995 (101) 50-60* 1977-1987 209 51 1993-1997 189 48,6-50 74 50,4 25-30 1,7 30 5 (1,8) (28) (5) US-Madison Potter 2000 (104) A-Wien Shin 1999 (116) 1995-1997 Korea-Seoul Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Daten dieser beiden Autorengruppen aus den Jahren 1959-1989 (Perez) und 1977-1987 (Petereit) stammten. Mit dem Buchler- Gerät wurden auch in unserem Kollektiv (1985-1988) 60 Gy appliziert (Tabelle 18). Während in unserer Abteilung jedoch 10 Gy pro AL-Einlage in 6 Fraktionen in wöchentlichen Abständen appliziert wurden, führte Perez (98) ein Therapieregime mit 2-3 Einlagen à 25-37,5 Gy im Abstand von 1-2 Wochen durch. Etwa zur gleichen Zeit beschrieb Deore (27) ähnlich hohe Einzeldosen von 22-24 Gy, welche in einer einzigen Afterloading-Sitzung gegeben wurden. Demgegenüber gestalteten sich die Therapieregime der in Tabelle 46 aufgeführten Arbeitsgruppen in den frühen 90er Jahren grundsätzlich anders: Strahlendosen pro Fraktion von 7 Gy (21, 30, 104) oder sogar nur 5-6 Gy (78, 93) wurden in 3-6 Fraktionen angewandt. Strahlendosen von 8 Gy pro Fraktion, wie sie an unserer Klinik appliziert wurden, beschrieben auch Busch (14) für die Jahre 1979-1986 und Hammer (49) für die Jahre 1980-1985. Die Bedeutung der Fraktionierung bei ähnlicher Gesamtdosis konnte Deore (27) für die perkutane Teletherapie aufzeigen: Gemäß der biologischen Strahlenreaktion der Zelle (Kap.1.2., Abb.3) zeigte sich für das Schema 2 Gy pro Fraktion, 5 Fraktionen pro Woche mit der in seiner Arbeit höchsten Gesamtdosis von 50 Gy auf das kleine Becken und auf das Rektum die niedrigste Rate an rektalen Komplikationen (8,2%, n = 5 von 61). Mit steigender Dosis pro Fraktion ergab sich trotz niedrigerer Gesamtdosis eine kontinuierlich steigende Komplikationsrate, so dass für das Schema 5,4 Gy einmal pro Woche ein Maximum an rektalen Komplikationen von 33,33% (n = 14 von 42) zu verzeichnen war. Die Ergebnisse von Deore (27) spiegeln die in-vitro-Beobachtungen von sog. „Schulterkurven“ (Abb.3) wieder: Subletal geschädigte Zellen können sich im Intervall bis zur nächsten Bestrahlung teilweise erholen; dadurch wird eine schonende Bestrahlung des das Zielvolumen umgebenden Gewebes ermöglicht und die Komplikationsrate verringert. Die Durchführung der Perkutanbestrahlung mit Dosen pro Fraktion zwischen 1,8 und 2,0 Gy und 4-5 Applikationen pro Woche (21) hat offenbar frühzeitig einen breiteren allgemeinen Konsens gefunden als die unterschiedlichen Therapieregime der intrakavitären Brachytherapie und gilt als „konventionelle Bestrahlungsform“ des kleinen Beckens (84). Die Datenlage zur primären Strahlentherapie des Korpuskarzinoms ist, da im Wesentlichen bei den wenigen medizinisch inoperablen Patientinnen indiziert, lückenhaft und mit Ausnahme der Wiener Gruppe (63, 69) von niedrigen Patientenzahlen geprägt. Wie beim Zervixkarzinom wurden in der Vergangenheit sehr unterschiedliche Therapieregime angewandt. Abgesehen von den hohen Dosen, über die Thagian (126) für die Jahre 1975-1984 aus Nancy berichtete, wurden von allen genannten Autoren Dosen pro Fraktion von 7-10 Gy appliziert, aber mit stark variierender Anzahl der Fraktionen und mithin der gesamten intrakavitär verabreichten Dosis. Tabelle 48: Eine Auswahl unterschiedlicher Fraktionierungsschemata bei der primären kombinierten Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms: 1. Afterloading. *1 = Dosis nicht auf Punkt A, sondern auf die Tumor- bzw. Uterusoberfläche *2 = Dosis auf die Beckenwand nach zentraler Ausblockung bei Parametrienbefall *3 = LDR = low-dose-rate Brachytherapie *3 = nur bei Parametrienbefall *5 = alleinige Brachytherapie k.A. = keine Angaben Erst-Autor/ Jahr/ Jahr(e) der Fall- Dosis/ Dosis/ Anzahl Fraktionen Behandlung zahl Punkt A Fraktion der pro [Gy] [Gy] Fraktionen Woche 48 8 6 1 10-70 8-10 (1)-8 8,5 4-5 1 Herkunft 1 Heuser 2003* 1985-1996 38 D-Herne Knocke 1995 (63) 1981-1992 280 34-42,5 1950-1972 1412 (14-20)* 7-10 2 1/2-1/3 1984-1992 27 20 8-10 2-3 1 3 29,56- 2-3 k.A. 3,5 3-6 1 A-Wien Kucera 1980 (69) 3 A-Wien Nguyen 1995 (91) CAN-Montréal Thagian 1988 (126) 4,4-34 1975-1984 F-Nancy Weiss 1995 (132) 1987-1993 52 78,6* 52 119,4* 66,91 21 21-60 7-10 D-Tübingen Tabelle 49: Eine Auswahl unterschiedlicher Fraktionierungsschemata bei der primären kombinierten Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms: 2. perkutane Teletherapie. Erst-Autor/ Jahr/ Jahr(e) der Fall- Dosis/ Dosis/ Anzahl Fraktionen Behandlung zahl kleines Fraktion der pro Becken [Gy] Fraktionen Woche 46 2 23 5 30-56 1,8-2,0 15-28 Herkunft Heuser 2003 1985-1996 25 D-Herne Knocke 1995 (63) 1981-1992 24 42-56 k.A. k.A. k.A. ab 1972 k.A. * 4 k.A. k.A. k.A. 1984-1992 27 42 k.A. k.A. k.A. 1975-1984 52 33,65 2,0 10-25 5 1,8-2,0 k.A. k.A. A-Wien Kucera 1980 (69) A-Wien Nguyen 1995 (91) CAN-Montréal Thagian 1988 (126) F-Nancy Weiss 1995 (132) 20-50 1987-1993 21 45-50,4 D-Tübingen Grund hierfür könnte ein kurativer Therapieansatz in frühem Stadium unter Umgehung einer Operation bei medizinisch kritischem Patientengut sein, während in den fortgeschritteneren Stadien trotz hohen OP-Risikos in der Nutzen-Risiko-Abwägung vielleicht doch die Entscheidung für die primär operative Sanierung fällt, um die Prognose zu verbessern. Eine Evaluierung der perkutan durchgeführten Bestrahlung erscheint bei häufig fehlenden Angaben zur Fraktionierung kaum möglich. Die perkutane Gesamtdosis auf das kleine Becken zeigt im Vergleich keine signifikanten Unterschiede zwischen den genannten Abteilungen. 5.2.2. Adjuvante medikamentöse Therapie: Eine neoadjuvante Polychemotherapie wurde in unserem Studienkollektiv in 4 Fällen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom durchgeführt (Kap. 4.2.1.), und zwar in den Kombinationen Cisplatin-Bleomycin-Mitomycin, Carboplatin-Bleomycin-Mitomycin und Carboplatin-Ifosfamid-Etoposid. Auf eine statistische Auswertung wurde aufgrund der niedrigen Fallzahl verzichtet. In Kombination mit der Radiatio haben sich cisplatinhaltige Chemotherapie-Schemata sowohl in der adjuvanten als auch in der neoadjuvanten Gabe als wirksam erwiesen (77). Durch die simultane Radiochemotherapie kann eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle und der Ansprechraten erreicht werden (128). Die Cisplatin-Monotherapie hat sich dabei als gleichwertig gegenüber einer Kombinationstherapie erwiesen und sollte dem myelotoxischen Carboplatin bevorzugt verabreicht werden (77). Die adjuvante Hormontherapie des Endometriumkarzinoms mit Medroxyprogesteron wurde bei 7 unserer 38 Korpuskarzinom-Patientinnen durchgeführt. In 2 Fällen wurde adjuvant Tamoxifen verordnet. Eine signifikante Verbesserung der Überlebensraten oder des krankheitsfreien Überlebens bei adjuvanter Gestagentherapie konnte auch in Metaanalysen von randomisierten Studien bisher nicht gezeigt werden. Weiterhin ist mit zunehmendem Alter eine Verringerung der Ansprechbarkeit zu beobachten (76, 128). Auch der therapeutische Nutzen von Tamoxifen ist bisher nicht eindeutig nachgewiesen worden; daher muss die Indikation auch in Zukunft im individuellen Fall überprüft werden. 5.3. Ergebnisse der primären Strahlentherapie Im vorangegangenen Kapitel wurde die Variabilität der verschiedenen Therapieregime aufgezeigt. Um optimale Konzepte zu entwickeln, stellt sich nun die Frage, welche der zitierten Arbeitsgruppen die besten Ergebnisse erzielte und mit welcher Therapie ein Minimum an Komplikationen erreicht werden konnte. Die klinischen Resultate der primären kombinierten Strahlentherapie lassen sich in Form der lokalen Tumorkontrolle im kleinen Becken sowie anhand von Überlebensraten erfassen. 5.3.1. Follow-up und Überlebensraten Über die Schwierigkeiten der retrospektiven Datenerhebung wurde bereits berichtet. Mit einem durchschnittlichen Follow-up von 23 Monaten und median 14,5 Monaten erschien die Erstellung von Überlebensraten über 1 Jahr hinaus spekulativ, so dass die in Tab. 19 angegebenen „wahrscheinlichen Überlebensraten“ durchaus kritisch betrachtet werden müssen. Andererseits entsprachen die formal errechneten Überlebensraten (Tab. 19) sicherlich auch nicht der Realität. Beim Literaturvergleich fiel auf, dass auch andere Autoren vom Überleben und sogar vom krankheitsfreien Überleben der Patientinnen ausgingen, wenn die Frauen in der Abteilung nicht mehr vorstellig wurden. Unter diesem Aspekt erschien es gerechtfertigt, die für unsere Studie erstellten wahrscheinlichen Überlebensraten direkt mit den Angaben anderer Autoren zu vergleichen. Es sei darauf hingewiesen, dass insbesondere, wenn ein Zervixkarzinom oder Endometriumkarzinom nicht primär operiert, sondern primär bestrahlt wird, diese primäre Tumortherapie in der Regel in größeren Zentren oder Universitätskliniken durchgeführt wird. Den Strahlentherapie-Kliniken werden auch Patienten aus kleineren gynäkologischen Abteilungen, die selbst nicht über die Möglichkeit der Bestrahlung verfügen, zugewiesen; nach erfolgter Radiatio wird die Patientin dann in ihr Heimatkrankenhaus, welches u.U. weit entfernt liegt, zurückverlegt. Über den weiteren Verlauf auch im Falle von Komplikationen und / oder Rezidiven wird das strahlentherapeutische Zentrum nicht immer routinemäßig informiert. Auf diese Weise gehen viele Informationen verloren, wenn keine prospektiven Studien angelegt werden. Einen Vergleich der unter 5.2. zitierten Studien mit Bezug auf das Zervixkarzinom zeigt die folgende Tabelle 50 auf. Nicht von allen unter 5.2. genannten Autoren lagen 5 Jahres-Überlebensraten zum Vergleich vor. So stellte Greer (43) in seiner Studie 4-Jahres-Überlebensraten von 38 Patientinnen mit Zervixkarzinom IIb und III vor. Während unsere Stadium II-Patientinnen nach 4 Jahren eine Überlebensrate von 82% zeigten (n = 23 von 28), waren dies bei Greer 76%, allerdings in Bezug auf das krankheitsspezifische Überleben. Im Stadium III lebten in unserem Kollektiv noch 46% der Patientinnen nach 4 Jahren, bei Greer waren dies 53%, ebenfalls bezogen auf das krankheitsspezifische Überleben. Die Ergebnisse wichen nicht signifikant voneinander ab. Die Strahlendosis der intrakavitären Radiatio lag bei Greer mit 41,7 Gy ebenso wie die perkutane Strahlendosis mit 41,4 Gy geringfügig unter der bei uns applizierten Dosis (48 Gy resp. 46 Gy). Chatani et al. (18) stellten ihre Ergebnisse in Form von 3-Jahres-Überlebensraten dar. Prospektiv waren 71 Patientinnen mit Zervixkarzinom mit 3-5-mal 7,5 Gy mittels Afterloading intrakavitär bestrahlt worden gegenüber 67 Patientinnen, die 3-6-mal 6 Gy erhalten hatten. Für das Stadium I wurde eine 3-JUER von 80% resp. 100% ermittelt (bei uns: 95%), für das Stadium II 57% resp. 68% (bei uns: 88%) und für das Stadium III 62% resp. 60% (bei uns: 46%). Eine Vergleichsmöglichkeit mit anderen Studien ist bei alleiniger Angabe der 3- oder 4-Jahresüberlebensrate jedoch nicht gegeben. Übliche Angaben anderer Autoren sind Überlebensrate, krankheitsfreies Überleben und lokale Tumorkontrolle nach 5 und 10 Jahren. Tabelle 50: Follow-up und 5-Jahres-Überlebensraten (5-JUER) des primär bestrahlten Zervixkarzinoms im Vergleich In der zweiten Zeile jeweils in Klammern angegeben die lokale Tumorkontrolle (local control) *1 = event free survival = krankheitsfreies Überleben (event = local recurrence, metastasis, death) *2 = ohne Stadium IV *3 = disease specific survival = krankheitsspezifisches Überleben Anmerkung zum Follow-up: Heuser: Median 14,5 Mon., Mittel 23 Mon.; Choy: Minimum > 60 Mon.; Delaloye: Median 13 J.; Hammer: Minimum > 60 Mon.; Le Pechoux: Median 50 Mon.; Perez: Minimum > 36 Mon., Potter: Median 34 Mon. Erst-Autor/ 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER alle Stad. Stad. Stad. Stad. Stad. Stad. Stad. Herkunft Stad. Ib IIa II (b) IIIa III (b) IVa IV (b) Heuser 2003 70% 90% 100% 75% 50% 45% (83%) (100%) 81% 53% 56% 25% 33% 0% 0% (90%) (64%) 67%) k.A. (43%) (0%) (0%) 84% 77% 67% k.A. 47% 20% / 82,1% 72% 50% 51,5% 0% 0% / / Jahr/ D-Herne Busch 1991 (14) D-Göttingen Chiou 1993 (22) 55% Taiwan-Taipeh Choy 1993 (23) 90% Hong Kong Delaloye 1996 1 86% 62% 44% 61%* 79,3% 62,6% 40,8% Le Pechoux 95 52%/ 88% 82% 47% Jap-Tokyo (78) 72% (100%) (88%) (84) (26) 55%* (94%) CH-Lausanne Hammer 1991 2 A-Linz (49) Ogino 1995 (93) 71,4% 75% 58,8% 66,7% 46,6% 38,5% 7,7% Jap-Yokohama (100%) (90,9%) (100%) (87,6%) (100%) (73,8%) (53,8%) 85% 67% 64% k.A. 40% 18% / 60% 75% 75% 46% k.A. 46% / / (80%) (92%) (92%) (76%) / Perez 1988/95 (97, 98) US-Washington Petereit 1995 (101) (63%) US-Madison 3 Potter 2000 68,6%* 77,1% 100% 78% 52,1% 58,6% 53,3% A-Wien (104) (77,6%) (100%) (100%) (87%) (52,7%) (69,1%) (60%) Von allen oben zitierten Arbeitsgruppen wurden 5-Jahres-Überlebensraten aller Stadien zwischen 52% und 72% angegeben. Die 5-Jahresüberlebensrate aller Stadien betrug bei uns 70%. Le Pechoux et al. (78) hatten eine Gruppe mit 20 Gy intrakavitär bestrahlt gegenüber 30 Gy bei der zweiten Gruppe zuzüglich einer perkutanen Radiatio mit median 50 Gy. Die Gesamt-5-Jahres-Überlebensraten unterschieden sich mit den o.g. 52% bei der 20 Gy-Gruppe und 72% bei der 30 Gy-Gruppe. Daraus ließe sich schließen, dass eine Applikation von 5 Fraktionen à 6 Gy in wöchentlichen Abständen deutlich effektiver ist als 4 Fraktionen à 5 Gy. Durch eine weitere Dosiserhöhung mit 6 Fraktionen à 8 Gy, wie sie bei uns durchgeführt wurde, konnten jedoch für das untersuchte Patientinnenkollektiv keine besseren Resultate erzielt werden. Auch beim Vergleich der stadienabhängigen 5-Jahres-Überlebensraten fanden sich z.T. ähnliche Ergebnisse wie bei uns. Z.B. zeigte Choy (23) eine 5-JUER von 90% für das Stadium Ib (bei uns: 90%), 72% für das Stadium IIb (bei uns: 75%), und 51,5% für das Stadium IIIb (bei uns: 45%), wobei Choy im Stadium IIIb trotz niedrigerer Gesamtdosis sogar bessere Resultate erzielte. Vergleichbare Zahlen fanden sich auch bei Potter et al. (104) mit 77,1% 5-JUER im Stadium Ib, 100% im Stadium IIa, 78% im Stadium IIb, 52,1% im Stadium IIIa und 58,6% im Stadium IIIb und sogar 53,3% im Stadium IVa. Potter et al. führten eine Afterloading-Therapie mit bis zu 6 Einlagen à 7 Gy durch bis zu einer Gesamtdosis von 35-42 Gy, kombiniert mit einer Perkutanbestrahlung bis 50 Gy, was um 4 Gy höher als die mediane perkutane Strahlendosis bei uns war. Die Angaben aller hier genannten Autoren schwanken zwischen 5-Jahresüberlebensraten für FIGO Ib: 71,4% bis 90%, für FIGO IIa 53% bis 100%, für FIGO IIb 46-82%, für FIGO IIIa 25% bis 66,7%, für FIGO IIIb 33% bis 58,6%, für FIGO IVa 0% bis 53,3% und für IVb 0% bis 7,7%. Die für unsere Stadien IVa und IVb aufgeführten Zahlen sind daher nicht korrekt bei geringer Fallzahl und kurzem Follow-up. Über die primäre kombinierte Strahlentherapie des Korpuskarzinoms gab es auch bis ins Jahr 2002 nur wenige Veröffentlichungen. Obwohl Studien in der Vergangenheit immer wieder zeigen konnten (63, 64, 126), dass hier ein echter kurativer Therapieansatz für medizinisch inoperable Patientinnen bestand und besteht, waren die Fallzahlen gering und mit n = 21 (132) und n = 27 Fällen (91) unserer Fallzahl von 38 Patientinnen innerhalb von 11 Jahren durchaus vergleichbar. Rose et al. (110) konnten in einer FallKontroll-Studie von 64 primär radiotherapierten, medizinisch inoperablen Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium I und II keinen Unterschied bezüglich der Überlebensraten im Vergleich zu primär operierten und adjuvant bestrahlten Patientinnen zeigen. Tabelle 51: Follow-up und 5-Jahres-Überlebensraten (5-JUER) des primär bestrahlten Endometriumkarzinoms im Vergleich Erst-Autor/ Jahr/ Min/Median 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER 5-JUER Follow-up alle Stad. Stad. Stad. Stad. Stad. I II III IV 63% 71% 50% 64% 67% 58,1% Ia: 68,5% 48,7% k.A Ausschluss Herkunft Heuser 2003 14,5 Mon. D-Herne (Median) Knocke 1995 (63) A-Wien Ib: 49,9% Kucera 1980 (67) 49,8% k.A: k.A. k.A. k.A. 76%*³ 100% 70% 40% k.A. 51,6% 65,7% 37,3% k.A. k.A. A-Wien Nguyen 1995 (91) 47 Mon. CAN-Montréal (Median) Thagian 1988 (126) F-Nancy 5J (Minimum) Weiss 1995 (132) 26 Mon. D-Tübingen (Mittel) 35% Die Wiener Gruppe um Kucera, Weghaupt, Knocke et al. (63, 64, 67, 70, 71) behandelte seit 1950 große Patientenzahlen und konnte über 280 Patientinnen mit Endometriumkarzinom berichten, die zwischen 1981 und 1992 einer primären Strahlentherapie zugeführt wurden (63, 64). Die 5-Jahresüberlebensraten, die erreicht wurden und die sich auf Endometriumkarzinome im FIGO-Stadium I und II beziehen, waren vergleichbar mit unseren Ergebnissen (s. Tabelle 51) und wichen nicht signifikant voneinander ab. Leider wurden bei Knocke et al. (63) keine Angaben zur applizierten Dosis der perkutanen Teletherapie gemacht, auch wurden die Stadien III und IV aus den Ergebnissen ausgeschlossen. Die intrakavitäre Strahlendosis lag mit 34-42,5 Gy leicht unter der bei uns applizierten Dosis, wobei die Einzeldosis mit 8,5 Gy sogar geringfügig höher war als in Herne zwischen 1988 und 1996, während bei uns vor 1988 mit 10 Gy pro Fraktion bestrahlt wurde. Gute Ergebnisse erzielten Nguyen et al. (91) zur gleichen Zeit mit Einzeldosen in der gleichen Größenordnung (8-10 Gy), aber nur 2-3 intrakavitären Einlagen. In Kombination mit der Perkutanbestrahlung wurden von Nguyen Gesamtstrahlendosen von 62 Gy erreicht. Deutlich schlechtere 5-Jahresüberlebensraten wurden von Thagian (126) berichtet, vor allem für das Stadium II mit 37% 5-JUER. Das in Nancy 1975 bis 1984 verwendete Fraktionierungsschema für die Afterloading-Therapie (Tabelle 48) wich erheblich von den sonst verwendeten Therapieregimen ab; hohe intrakavitäre Dosen von 30-60 Gy LDR-Brachytherapie schienen, unabhängig von der daraus resultierenden Rate an Komplikationen, die Überlebenschancen nicht zu verbessern. Da die von uns angegebenen Überlebensraten auf der Annahme beruhten, dass trotz fehlender Informationen im Follow-up im Todesfall die Klinik benachrichtigt worden wäre, und es sich damit um geschätzte Überlebensraten handelt, wurden keine weiteren Untersuchungen zu prognostischen Kriterien bezüglich des Überlebens unternommen. 5.3.2. Todesursachen Bei der Betrachtung der Tabelle 22 (s. S. 61) fiel zunächst die Häufung an unklaren Todesursachen bei den Korpuskarzinomen (50%) gegenüber signifikant weniger unklaren Todesursachen (18%) bei den Zervixkarzinomen auf. Die relativ hohe Rate an tumorbedingtem Versterben bei den Zervixkarzinomen (63%) unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Korpuskarzinomen (43%). Unter den 50% Todesfällen unklarer Ursache (dead from unknown cause) bei den Korpuskarzinomen ist auch ein erheblicher Anteil an tumorbedingtem Versterben zu vermuten, so dass hier kein Unterschied zwischen Zervix- und Korpuskarzinom gemacht werden konnte. Andere Ursachen für das Versterben als der des primären Tumorgeschehens fanden sich häufiger bei den Zervixkarzinomen (19%) als bei den Korpuskarzinomen (7%), doch auch dieser Unterschied war nicht signifikant. Dennoch hätten wir bei den Korpuskarzinomen aufgrund der deutlich älteren und morbideren Patientinnen eine hohe Zahl an Todesfällen anderer Ursache wie z.B. Herz-Kreislauf-Versagen vermutet. Dabei muss wiederum berücksichtigt werden, dass 50% der Todesursachen bei den Korpuskarzinomen retrospektiv nicht geklärt werden konnten. Auch wurde keine der Todesursachen durch Obduktion gesichert. Über die Todesursachen primär radiotherapierter Frauen mit Zervix- und Korpuskarzinom sind bisher wenige Publikationen erschienen. Kucera (67) berichtete in einer retrospektiven Studie über 2687 Zervixkarzinome und 949 Korpuskarzinome. Von den Patientinnen mit Zervixkarzinom verstarben 49,1% (n = 1320) am Tumor gegenüber 35,1% (n = 333) der Patientinnen mit Korpuskarzinom. Die nicht-tumorbedingten Todesursachen beliefen sich auf 5,4% (n = 145) bei den Zervix- und 15,1% (n = 143) bei den Korpuskarzinomen. Dagegen starben bei Rose et al. (110) 36% (n = 13 von 36) der Patientinnen mit primär strahlentherapierten Korpuskarzinomen an interkurrenten, nicht tumorbedingten Erkrankungen. Bei der Analyse der Todesursachen für Zervix- und Korpuskarzinom unterteilt nach Stadien I-IV fiel auf, dass bei beiden Tumorentitäten die Mehrzahl der Patientinnen mit tumorbedingter Todesursache im Stadium III verstarb; allerdings machten in dieser Studie das Stadium IIIa und IIIb des Zervixkarzinoms auch zusammen 34% aller Zervixkarzinome, Stadium IIIa, b und c des Korpuskarzinoms machten zusammen 29% aller Korpuskarzinome aus. Die Ergebnisse bezüglich des Stadiums korrekturbedürftig, wie bereits die stadienabhängigen Überlebensraten zeigten. IV sind Die parametrane Infiltration im Stadium IIb und IIIb des Zervixkarzinoms scheint jedoch für Überlebens- und local-control-Raten von Bedeutung zu sein. Benstead (8) wies bereits früh auf das Ausmaß der parametranen Infiltration als wichtigen Prognosefaktor hin. Karolewski et al. (61) untersuchten 413 Patientinnen mit Zervixkarzinom ausschließlich der Stadien IIb und IIIb. Die 5-Jahres-Überlebensrate mit 51% für FIGO IIb und 40% für FIGO IIIb sowie die local-control-Rate mit 61% für FIGO IIb und 46% für FIGO IIIb korrelierten mit dem Patientenalter, Z. n. Abort, Stadium sowie Hämoglobin- und Hämatokrit-Werten. 5.3.3. Lokale Tumorkontrolle Die lokale Tumorkontrolle als anerkannt wichtiger Parameter zur Verlaufsbeurteilung von Karzinompatienten und in der Evaluierung von Therapieregimen konnte in dieser Arbeit nur für den Verlauf eines Jahres erhoben werden; zum Vergleich mit anderen Autoren wäre wie bei den Überlebensraten eine stadiengetrennte Analyse der lokalen Tumorkontrolle nach 5 Jahren erforderlich. Nach 12 Monaten befanden sich 80% (n = 48 von 60) aller im Follow-up befindlichen und noch nicht verstorbenen Zervixkarzinom-Patientinnen in lokaler Tumorkontrolle. Bei der Gruppe der Korpuskarzinom-Patientinnen waren dies entsprechend 79% (n = 11 von 14). In Stadien unterteilt fanden wir bei den Zervixkarzinomen eine 1-Jahres lokale Tumorkontrolle von 100% für Stadium I, 92% für Stadium II, 59% für Stadium III und 33% für Stadium IV. Bei den Korpuskarzinom-Patientinnen konnten nach 1 Jahr Stadium III und IV nicht hinreichend ausgewertet werden, für Stadium I fanden wir eine lokale Tumorkontrolle von 78%, für Stadium II von 67%. Die initiale Tumorantwort auf die Bestrahlung sowie das Remissionsverhalten des Tumors nach 6 und 12 Monaten besaßen in unserer Studie beim Zervixkarzinom mit einer Signifikanz von p<0,05, p<0,0015 und p<0,001 einen positiven prädiktiven Wert für das Auftreten von fernen Organ- oder Lymphknotenmetastasen innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapieende (Tabelle 29, S. 68). Beim Endometriumkarzinom war dieser Zusammenhang nicht eindeutig zu eruieren. Für beide Karzinome war eine signifikante prognostische Bedeutung mit Bezug auf die lokale Tumorkontrolle für die Faktoren Histologie (Plattenepithel- / Adenokarzinom), Grading (G 1-3), Gesamt-Strahlendosis (> / =94 Gy / < 94 Gy), Gesamtbehandlungszeit (> 54 d / < / =54 d), prä- und posttherapeutischem Hämoglobinwert (> / = 10 g/dl / < 10 g/dl) nicht festzustellen. Es bestand aber eine deutliche Tendenz zu lokalem Therapieversagen bei Patientinnen mit sowohl prä- als auch posttherapeutisch niedrig gemessenen Hämoglobin-Werten < 10 g/dl. Unter der Vorstellung, dass lokale Hypoxie, wiederum bedingt durch einen niedrigen Hämoglobinspiegel (Hb) im peripheren Blut, insbesondere bei fortgeschrittenem Zervixkarzinom zu lokalem Therapieversagen führt, untersuchten Girinski et al. (38) 386 Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom (FIGO IIb oder III). Dabei zeigten Patientinnen mit einem wenigstens einmaligen Hb-Wert unter 10 g/dl ein signifikant höheres Risiko des lokalen Therapieversagens als Patientinnen mit allen gemessenen Hb-Werten über 10 g/dl. Hong et al. (55) wiesen neben dem Zusammenhang zwischen Hämoglobinwerten und Tumorremission auch auf die Korrelation zwischen Stadium, Alter und Tumorgröße und dem Remissionsverhalten hin. In zahlreichen Studien konnte der negative Effekt eines niedrigen Hämoglobinspiegels, ob prä-, peri- oder posttherapeutisch, auf den Therapieerfolg gezeigt werden (38, 55, 60, 61). Rofstad et al. (109) sprachen in diesem Zusammenhang von Hypoxie-induzierter Strahlenresistenz und identifizierten einen Sauerstoffpartialdruck unter 5 mmHg in den Tumorzellen als signifikanten, unabhängigen prognostischen Faktor für die lokale Tumorkontrolle. Einige Autoren zeigten für das Zervixkarzinom, dass die initiale Tumorantwort auf die Bestrahlung als einer der wichtigsten prognostischen Faktoren für das weitere Überleben und die lokale Tumorkontrolle zu sehen war (1, 2, 96), während beispielsweise bei Busch (14) das Tumor-Stadium allein prognostischen Wert für die local-control-Raten von 219 Zervixkarzinomen aller Stadien besaß. Kapp et al. (60) konnten an 181 ZervixkarzinomPatientinnen zeigen, dass die initiale Tumorgröße ebenso wie der prätherapeutische Hämoglobinwert prognostische Signifikanz bezüglich der lokalen Tumorkontrolle besaß, während vergrößerte pelvine und / oder paraaortale Lymphknoten für das krankheitsspezifische Überleben und für die Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen einen hohen Vorhersagewert hatten. Nicht für die lokale Tumorkontrolle, aber für die Überlebenswahrscheinlichkeit stellte Busch (14) auch das Patientenalter, Stadium, sowie Histologie und Grading als prognostisch bedeutsame Faktoren heraus. Dagegen konnte Davidson bei 1600 Zervixkarzinom-Fällen keinen signifikanten Unterschied in der 5Jahresüberlebensrate von Plattenepithel- und Adenokarzinomen ermitteln. Gleichfalls unterschiedliche Meinungen wurden bezüglich der lokalen Tumorkontrolle und der Dosisabhängigkeit geäußert. Während Katz (62) keine signifikante Korrelation zwischen Strahlendosis und lokalem Therapieversagen fand, berichtete Choy (23) über eine strenge Dosisabhängigkeit der lokalen Tumorkontrolle bis 85 Gy, eine weitere Ergebnisverbesserung sei bei weiterer Dosissteigerung nicht zu erreichen. 1988 berichtete Perez (97) (n = 1054) über fehlende Korrelation zwischen Strahlendosen und lokaler Tumorkontrolle; 7 Jahre später, 1995, fanden Perez et al. (98) (n = 1224) eine signifikante Korrelation zwischen Punkt A-Dosis und lokaler Tumorkontrolle sowie krankheitsspezifischem Überleben. Die Ergebnisse bezüglich der lokalen Tumorkontrolle nach fünf Jahren unterschieden sich in den Untersuchungen von Busch (14) und Kapp (60) lediglich im Stadium IIIb: Busch zeigte für Stadium Ib 90% lokale Tumorkontrolle, für Stadium IIa 64% und IIb 67%, für Stadium IIIb 43% und für IV 0%. Kapp zeigte für Stadium Ib 94% lokale Tumorkontrolle, für Stadium II 66%, für Stadium IIIb 59% und für Stadium IV ebenfalls 0%. Le Pechoux et al. (78) dagegen ermittelten eine lokale Tumorkontrolle nach 5 Jahren von 100% für Stadium Ib, 88% für Stadium IIb und 84% für Stadium IIIb und damit hochsignifikant (p<<0,05) bessere local-control-Raten in allen Stadien. Beim Vergleich der Ergebnisse und der Fraktionierungsschemata von Le Pechoux mit denen Buschs fiel auf, dass bei der Afterloading-Therapie beider Arbeitsgruppen vergleichbar hohe Gesamt-AL-Dosen verabreicht wurden (Tabelle 46), wobei Busch et al. Einzeldosen von 8 Gy, Le Pechoux et al. dagegen 5-6 Gy verwendeten. In der perkutanen Teletherapie erreichten Le Pechoux et al. mit median 50 Gy gegenüber 42,6 Gy bei Busch et al. die höheren Strahlendosen. Profitieren also besonders die Patientinnen mit Zervix-CA im Stadium I bis III von einer höheren perkutanen Bestrahlung und muss die intrakavitäre Dosis – zumindest die Einzeldosis von 8 Gy, die auch bei uns verwendet wurde – reduziert werden? Logsdon et al. (83) zogen aus ihrer Untersuchung an 1096 Patientinnen mit IIIb-Zervixkarzinom die Folgerung, dass eine aggressive intrakavitäre Brachytherapie kombiniert mit einer moderaten perkutanen Teletherapie von 40-45 Gy notwendig sei, um das beste Verhältnis von krankheitsspezifischem Überleben zu niedrigen Komplikationsraten zu erzielen. Die primäre kombinierte Strahlentherapie des Zervixkarzinoms befindet sich nach diesen Daten weiterhin im Dilemma. Die u.a. Tabellen 52 und 53 verdeutlichen die Uneinigkeit der Autoren bezüglich der Wertigkeit prognostischer Faktoren. Insbesondere die Dosisabhängigkeit von local-control- und Überlebensraten wurden unterschiedlich beurteilt. Auch aus dem Vergleich der Therapieregime von Studien mit höheren Fallzahlen untereinander resultiert bisher kein Ergebnis, was eindeutige Empfehlungen hinsichtlich der Fraktionierung und der Dosierung von Bestrahlungsregimen rechtfertigt. Eine Einschätzung der Ergebnisse und Fraktionierungsschemata bei der primären Radiatio des Endometriumkarzinoms erscheint aufgrund der geringen Studienzahlen noch weitaus schwieriger. Knocke et al. (64) zeigten an 280 Patientinnen mit Endometriumkarzinom I-III eine lokale Tumorkontrolle von 75,4% für alle Stadien, 86% für Stadium Ia und 68,8% für Ib, 60,5% für Stadium II, keine Angaben für Stadium III. Überlebens- und local-control-Raten waren abhängig vom Grading. In einer Fall-KontrollStudie untersuchten Rose et al. (110) die Wertigkeit der primären kombinierten Radiatio an 64 Patientinnen mit medizinisch inoperablem Endometriumkarzinom im Stadium I und II. Tumorstadium und Grading konnten als prognostische Faktoren bezüglich des Überlebens identifiziert werden. Die unterschiedlichen Therapieformen – primäre Operation ohne adjuvante Bestrahlung gegenüber primärer Radiatio – ergaben keine unterschiedlichen Ergebnisse von statistischer Relevanz. Tumorstadium und Grading als Prognosefaktoren bestätigte auch Taghian (126, n=104). Die 5-Jahres-local-control-Rate für die Stadien I und II lagen bei 87,6%. Weiss (132, n = 21) stellte noch einmal heraus, dass hohes Alter, reduzierter Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen die Überlebensraten beim primär radiotherapierten Endometriumkarzinom deutlich mindern – aber alte und multimorbide Patientinnen kommen für eben diese Therapie in Frage. Tabelle 52: prognostische Faktoren des Zervixkarzinoms mit Bezug auf die lokale Tumorkontrolle Autor/ Fall- Jahr zahl Alter Stad. Histo FIGO Gra- Hb- ding Wert TU- TU- Strah- Gesamt- Antwort Größe len- Behand- >4cm dosis lungszeit Abitbol (1) 24 ja ja 1996 Arthur (2) 89 ja nein 1995 Busch (14) 219 nein ja nein nein 1991 Chatani 216 ja ja 1997(19) Delaloye 360 ja 1991(26) Girinski 386 ja ja 428 ja ja 181 ja ja 413 ja ja 424 ja ja 1989(38) Hong (55) nein ja 1992 Kapp (60) nein nein ja ja nein nein (nein) ja nein ja nein ja 1998 Karolewski ja 1999 (61) Pedersen nein nein ja ja 1995 (96) Perez `88 1054 - 1995 1224 ja ja ja (97, 98) Petereit (101) 1995 209 ja Tabelle 53: prognostische Faktoren des Zervixkarzinoms mit Bezug auf die Überlebensraten Autor/ Fall- Jahr zahl Alter Stad. Histo FIGO Gra- Hb- ding Wert TU- TU- Strah- Gesamt- Antwort Größe len- Behand- >4cm dosis lungszeit Abitbol (1) 24 Ja ja ja ja 1996 Arthur (2) 89 nein 1995 Benstead ja nein ja 1986 (8) Busch (14) 219 ja Ja Ja ja 1991 Chatani 216 Ja Ja Ja 1997 (19) Davidson 1878 nein 1989 (25) Delaloye 360 ja 1995 (26) Hayashi 25 ja 1999 (51) Hong (55) 428 Ja Ja 181 ja ja 413 ja ja nein ja ja ja ja 1992 Kapp (60) nein nein nein nein 1998 Karolewski ja (nein) 1999 (61) Le Pechoux 130 ja ja 1995 (78) Logsdon 983 ja 424 nein ja ja ja ja nein ja ja ja ja 1999 (83) Pedersen ja ja ja 1995 (96) Perez 1054 (97, 98) 1224 ja 1988/95 Petereit 1995 (101) ja 5.4. Komplikationen der primären Strahlentherapie 5.4.1. Laborwerte Wie die Grafik in Abb. 12 (S. 68) verdeutlicht, wurde in unserer Studie ein Abfall des Hämoglobinwertes auf therapiebedürftige Werte unter 10 g/dl erst nach Ablauf von 6 Monaten beobachtet und trat dann zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des Beobachtungszeitraums von 5 Jahren auf. Eine strahlenbedingte Anämie als Folge einer Blutbildungsstörung bei Knochenmarksfibrose oder Knochenmarksdepression müsste bei einer Erythrozytenüberlebensdauer von durchschnittlich 120 Tagen bereits nach drei Monaten auftreten und sich in der o.g. Grafik spätestens im 6-Monats-Intervall nach Therapieende niederschlagen. Zu diesem Zeitpunkt waren jedoch die Hämoglobinwerte mit den Werten vor Therapiebeginn identisch. Die zwischenzeitliche Anhebung der Hämoglobinwerte auf über oder gleich 10 g/dl in 92,7% gegenüber vorher 87,9% der Fälle ist auf die Gabe von Erythrozytenkonzentraten während des stationären Aufenthaltes zurückzuführen. Eine strahlenbedingte Anämie konnte in dieser Studie von einer Tumoranämie oder tumorbedingten Blutungsanämie nicht klar unterschieden werden. Um Aufschluss darüber zu bekommen, in welchem Maße bei der kombinierten intrakavitären und perkutanen Strahlentherapie der Uterusmalignome das blutbildende Knochenmark klinisch relevant geschädigt wird, müssten routinemäßig bei den Patientinnen Knochenmarkspunktionen zur zytologisch-histologischen Aufarbeitung durchgeführt werden. Angesichts der geringen klinischen Relevanz erscheint ein solches Vorgehen jedoch nicht sinnvoll, insbesondere, da es mit unnötigen Schmerzen und Risiken für die Patientin einherginge. Abhängig vom Bestrahlungsvolumen und von der applizierten Gesamtstrahlendosis tritt eine gewisse Schädigung auf; es gelangt jedoch nur ein geringer Anteil des blutbildenden Knochenmarks in das Bestrahlungsfeld. Wenn nicht schon vor Beginn der Strahlentherapie eine Blutbildungsstörung bestand, ist nicht davon auszugehen, dass die Reaktion des Blutbildes von großer klinischer Bedeutung ist. Bei der Betrachtung strahlenbedingter Komplikationen bei der Behandlung des Zervix- und des Korpuskarzinoms findet die Strahlenreaktion des Blutbildes daher kaum Beachtung. In vielen Studien konnte zwar der ungünstige Effekt einer Anämie auf das Therapieergebnis belegt werden (38, 55, 60, 61, 96, vergl. Kap. 5.3), dabei wurden die Ursachen des Erythrozytenmangels jedoch nicht beleuchtet. Gleiche Überlegungen gelten auch für den Verlauf der Leukozytenkurve. Hier ist auffällig (Abb. 13, S. 69), dass vor Beginn der Strahlentherapie in einem Drittel der Fälle eine Leukozytose bestand, die sicherlich als Ausdruck einer allgemeinen Entzündungsreaktion im Rahmen des Tumorgeschehens zu werten ist. Eine Leukopenie dagegen trat erstmalig nach Therapie auf (12,4%) und normalisierte sich sukzessive im weiteren Verlauf. Die früh zu beobachtende Leukopenie nach Therapieende kann aufgrund der höheren Strahlensensibilität der Leukozyten, insbesondere der Granulozyten, auf eine Myelodepression zurückzuführen sein. Diese immunsupressive Reaktion bedingt den so genannten „Strahlenkater“, der von einem Teil der Patienten beklagt wird und mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen einhergeht. 5.4.2. Organkomplikationen Aufgrund der zahlreichen und z.T. sehr unterschiedlichen Skalen und Schemata, die zur Evaluation von Früh- und Spätkomplikationen nach Strahlentherapie herangezogen werden, lassen sich Studien untereinander oft nur eingeschränkt miteinander vergleichen (132). Die von der WHO vorgeschlagene Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion (111) ist organspezifisch und klinisch orientiert. Sie fragt beispielsweise bei der Gradeinteilung der akuten Strahlenreaktion der urogenitalen Organe nach der Häufigkeit von Miktion und Nykturie: doppelt so häufig wie vor der Behandlung, weniger als einmal pro Stunde, stündlich oder häufiger. Damit eignet sie sich zwar für eine prospektive Befragung, nicht jedoch für eine retrospektive Studie und wird von anderen Autoren selten angewandt. Die bei uns verwendete Einteilung der Strahlenreaktionen wurde jedoch so weit wie möglich an das WHO-Schema angelehnt (vergl. S. 20-25). Andererseits werden strahlenbedingte Komplikationen ebenso als Endprodukt der strahlentherapeutischen Behandlung angesehen wie lokale Tumorkontrolle und Überlebensraten (4) und sollten daher entsprechend gewürdigt werden. Dabei ist nicht unbedingt das pathomorphologische Korrelat zur Strahlendosis als vielmehr die Einschränkung der Lebensqualität der Patientin nach ihren individuellen Maßstäben ausschlaggebend. Als hauptsächliche Risikoorgane werden von den meisten Autoren die „hot spots“ (95) Blase und Rektosigmoid angesehen (46). Bereits unter laufender Radiatio treten an den beiden Organsystemen Blase / ableitende Harnwege und Darm zum Teil rezidivierend Zystitiden und Diarrhöen auf. Sie werden allgemein als harmlos eingestuft, sind vorübergehender Natur, d.h. sie chronifizieren in der Regel nicht und werden symptomatisch behandelt. Für die Patientin bedeuten sie dennoch ein akutes Krankheitsgeschehen. Bei starker Ausprägung können die Reaktionen beider Organe die Unterbrechung der Strahlentherapie erforderlich machen und sind – da Verzögerungen in der Therapie (Kap. 5.3.) mit schlechteren Ergebnissen erkauft werden – auch aus therapeutischer Sicht relevant. Die Gefahr der Zystitis wird durch aufsteigende Infektionen bei Trägerinnen von Blasenkathetern und durch das Legen der intravesikalen Blasensonde erhöht. Daher ist es hier besonders wichtig, unter sterilen Bedingungen zu arbeiten. Von unseren Patientinnen litten 66,4% (n = 89) einmalig oder rezidivierend unter einer Blaseninfektion. Durchfall trat bei 40,3% (n = 54) einmalig oder rezidivierend auf (Tab. 31 S. 69). Die median mittels Blasensonde gemessene Blasendosis lag bei 17,32 Gy und damit 18,4% von der Gesamtstrahlendosis sowie 36% von der intrakavitären Strahlendosis. Eine Zystitis unter Radiatio trat bei Patientinnen, deren Blasendosis über 17,32 Gy lag, signifikant häufiger auf (p < 0,05), korrelierte also direkt mit der Strahlendosis. Für die Diarrhöen unter Radiatio konnte eine Korrelation mit der Strahlendosis nicht festgestellt werden. Die mediane Dosisbelastung des Rektums betrug 20,05 Gy und damit 21,3% von der Gesamtstrahlendosis sowie 44% von der intrakavitären Strahlendosis. Hall und Brenner (46) untersuchten die gemessenen Blasen- und Rektumdosen fünf verschiedener Arbeitsgruppen, wonach die Strahlendosen dieser Risikoorgane zwischen 30% und 50% der applizierten Dosis auf Punkt A betrugen, in Ausnahmen aber auch 75% und bis zu 100% der Punkt A-Dosis betragen können. In die erstgenannte Marge fielen mit 36% (Blase) und 44% (Rektum) also auch die bei uns gemessenen und auf die intrakavitäre Strahlendosis bezogenen Dosen. Ob nun die durchschnittliche, maximale oder die Gesamtstrahlendosis, die das jeweilige Organ erhalten hat, für Akut- und Spätfolgen verantwortlich ist und einen Vorhersagewert besitzt, muss weiter diskutiert werden. 5.4.2.1. Geschlechtsorgane Bei der Strahlentherapie des Zervix- und des Korpuskarzinoms ist die Vagina als am nächsten liegendes Organ besonders gefährdet. Als wichtigste Reaktionen sind Kolpitis, Verklebung des Zervikalkanals mit Ausbildung von Hämatometra, eine Verklebung oder Stenosierung der Vagina und Ulzerationen zu nennen. Daneben treten Schwellungen und Erytheme als vorübergehende Effekte auf die Bestrahlung ähnlich der Reaktionen der Dermis auf. Kolpitiden traten in unserem Kollektiv innerhalb von 6 Monaten in 33% (n = 40 von 122), im Spätverlauf in 11% (n = 8 von 74) auf. Die Zuordnung war nicht immer eindeutig, da auch prätherapeutisch im Rahmen der Umgebungsentzündung bei malignem Tumorgeschehen in 25% der Fälle Kolpitiden beobachtet wurden. Eine Verklebung des Zervikalkanals war insofern von therapeutischer Relevanz, als dadurch eine Dilatation und Einlage der Applikatorsonde in Narkose erforderlich wurde, falls eine weitere AfterloadingSitzung geplant war. Auch für den Fall, dass sich eine Hämatometra ausgebildet hatte, musste zur Vermeidung von aszendierenden Infektionen und evtl. erforderlicher Blutstillung der Zervikalkanal mittels Dilatation wiedereröffnet werden. Ulzerationen, die bei uns in 2 Fällen auftraten über 6 Monate hinaus andauerten, sind insgesamt selten und wurden zusammen mit Verklebungen der Vagina zu den Grad 3-, also den schweren Komplikationen gezählt. Dabei wurde als akute Strahlenreaktion nur eine neu aufgetretene Verklebung der Vagina gewertet, um die prätherapeutisch bestehende tumorbedingte Läsion nicht fehlzudeuten. Damit bestanden in 6,2% der Fälle (n = 8 von 122) schwere Komplikationen der Vagina nach Bestrahlung im Frühverlauf, im Spätverlauf in 7% der Fälle (n = 5 von 74). Die Stenosierung oder komplette Verklebung der Vagina wurde in der Vergangenheit sehr unterschiedlich bewertet. Hammer (49) zählte sie zu den Grad 1-Komplikationen, die „nur für die wenigsten Patienten von klinischer Relevanz (mögliche Dyspareunie)“ sei. Abgesehen davon, dass Hammer keine Altersangabe zu seinen 153 Patientinnen machte, ist bei dieser Komplikation nicht unbedingt zu erwarten, dass jüngere Frauen weniger betroffen sind, auch wenn man von einer besseren Regenerationsfähigkeit des Gewebes bei jüngeren Menschen ausgehen kann. Lasnik (73) berichtete, dass 50% (n = 24 von 48) der weiterhin sexuell aktiven Frauen – ungeachtet des Alters – Kohabitationsbeschwerden angaben, wovon über 20% organisch bedingt waren im Sinne einer Verengung oder Verkürzung der Vagina. Nach der WHO-Definition verstehen wir unter „Gesundheit“ ein vollständiges „physisches, psychisches und soziales Wohlbefinden“ (73). Für die Lebensqualität der Patientinnen als entscheidendem Merkmal der posttherapeutischen Komplikationen ist ein möglichst von der Erkrankung unbeeinflusstes Sexualleben, das auch zur Fortführung einer harmonischen Beziehung zum Lebensgefährten beiträgt, von großer Bedeutung. Die Verkürzung und Verengung der Vagina sollte daher in die Gruppe der schweren Komplikationen eingeordnet werden. Aus einer solchen Bewertung resultieren hohe Komplikationsraten für die Vagina: So fanden Potter et al. (104) bei 189 Zervixkarzinom-Patientinnen eine Rate von 30,6% für Grad 3-Komplikationen („shortening and obliteration“) und 67,6% für Komplikationen aller Schweregrade, nur bezogen auf die Vagina. Diese Zahlen werden den Patientinnen gerechter als die Verharmlosung von iatrogenen, therapeutisch bedingten Läsionen. Um die Strahlendosis am Vaginalepithel zu vermindern, ist es wichtig, hinreichend große Vaginalzylinder zu verwenden. Durch Retraktion des Vaginalepithels kann die Distanz zur Applikatorsonde und damit zur Strahlenquelle vermindert werden. Bei vaginaler Mitbeteiligung im Stadium IIa und IIIa des Zervixkarzinoms und IIIb des Endometriumkarzinoms ist allerdings eine therapeutische Bestrahlung der Vagina erwünscht, d.h. die Vagina wird in das Zielvolumen eingeschlossen. Ein Strahlenulkus des Vaginalepithels kann sich wie in den 2 genannten Fällen als resistent gegenüber konservativen Therapieversuchen erweisen und muss je nach klinischer Problematik gegebenenfalls operativ exzidiert werden. 5.4.2.2. Ableitende Harnwege Bei der Akutreaktion der Blase auf die Bestrahlung kommt es besonders häufig zu einer Zystitis. Die Differenzierung zwischen einer radiogenen und nicht-radiogenen Zystitis erscheint schwierig. Auch ohne Auftreten einer (passageren) Makrohämaturie kann die Blase strahlengeschädigt sein und Symptome der Zystitis wie starken Harndrang, suprapubisches Druckgefühl, und Nykturie / Pollakisurie oder auch Harninkontinenz, insbesondere bei radiogener Schrumpfblase, verursachen. Nykturie und Pollakisurie können andererseits auch Ausdruck einer Herzinsuffizienz sein, deren Prävalenz bei den Patientinnen im höheren Lebensalter nicht unterschätzt werden darf. Eine Harninkontinenz anderer Ursache wie z.B. beim Deszensus uteri erschwert die Differenzierung und wird beim Altersprofil der Zervix- und Korpuskarzinom-Patientinnen in gleichem Maße wie in der übrigen Bevölkerung vorkommen. Als unmittelbare Strahlenfolge wurde in unserer Studie daher nur eine neu aufgetretene Harn-(und auch Stuhl-) Inkontinenz gewertet. Eine passagere oder persistierende Hämaturie kann wiederum Ausdruck eines Tumorprogresses mit Infiltration der Blase als auch in selteneren Fällen Ausdruck eines Zweittumors, etwa eines Blasen- oder Nieren-Karzinoms, oder auch erstes Symptom einer Nierenparenchymerkrankung sein, die mit dem Uteruskarzinom und der Strahlentherapie in keinerlei Zusammenhang steht. Eine histologische Sicherung der Diagnose „Strahlenzystitis“ im Rahmen einer prospektiven Studie wäre daher zur genauen Differenzierung erforderlich. Über die Prävalenz der Strahlenzystitis bei strahlentherapierten Zervix- und Endometriumkarzinomen ist wenig bekannt. Die mangelnde Studienlage ist möglicherweise auf die geringe klinische und therapeutische Relevanz zurückzuführen: Die Zystitis als Strahlenfolge (Grad 1) wird als banal eingestuft und kann auch asymptomatisch verlaufen. Von größerer klinischer Relevanz und für die Lebensqualität der Patientinnen entscheidend erscheinen die daraus resultierenden Funktionsstörungen, in erster Linie eine neu aufgetretene Stress- oder Urge-Inkontinenz, oder ein Fistelgeschehen. In unserem Kollektiv trat in 28% der Fälle (n = 36 von 122, s. Tab. 34 S. 71) eine entzündliche Reaktion der Blase über das Therapieende hinaus innerhalb der ersten 6 Monate auf. Im Spätverlauf boten 14% (n = 10 von 74) der Patientinnen Reaktionen im Sinne einer chronischen Strahlenzystitis. In 7,8% (n = 10 von 122) resp. 7% (n = 5 von 74) beklagten die Patientinnen sowohl im Früh- als auch im Spätverlauf aber auch dysurische Beschwerden, Hämaturie trat in 1,6% (n = 2 von 122) resp. 4% (n = 3 von 74) und Nykturie / Pollakisurie in 9% (n = 11 von 122) resp. 11% (n = 8 von 74) auf. Eine postradiogene Verdickung der Harnblasenwand konnte dagegen nur in 3,3% (n = 4 von 122) innerhalb des ersten halben Jahres nachgewiesen werden und fand sich ebenso wie eine radiogene Schrumpfblase nur in 1% (je n = 1) im Spätverlauf. Eine Blaseninkontinenz bestand bereits prätherapeutisch bei 18,6% (n = 24 von 129) unserer Patientinnen und lag 6 Monate posttherapeutisch mit 18,9% (n = 23 von 122) in gleich hohem Maße, nach 5 Jahren noch in 10% (n = 7 von 74) der Fälle vor. Eine neu aufgetretene Blaseninkontinenz fand sich dabei in 7 Fällen innerhalb der ersten 6 Monate und in einem Fall danach. Sie wurden sämtlich als Grad 2-Komplikationen eingeordnet. Die Problematik der Blaseninkontinenz wurde von Enzelsberger et al. (30) behandelt, die bei 22 Frauen mit Zervixkarzinom nach primärer Radiatio urodynamische Messungen durchführten ebenso wie eine Urethro-Zystoskopie und eine Ausscheidungsurografie. Signifikante Veränderungen zeigten sich bei der Blasencompliance und beim maximalen Urethraverschlußdruck. Während vor der Bestrahlung 12% der Patientinnen eine Blasendehnbarkeitsstörung im Sinne einer pathologisch verringerten Blasencompliance aufwiesen, war dies nach der Therapie bei 23% der Patientinnen der Fall. Der maximale Urethraverschlußdruck sank im Mittel von 87,1 auf 76,7 cm Wassersäule um 10,4 cm Wassersäule ab. Die Verminderung der Blasendehnbarkeit, mithin der Wandelastizität, führt zu einer Dranginkontinenz mit den Symptomen des imperativen Harndrangs, der Pollakisurie und Nykturie (30, 131). Ein erniedrigter maximaler urethraler Verschlussdruck geht dagegen häufig mit einer Stressinkontinenz einher. Eine Zunahme von Stressinkontinenz oder Blasenentleerungsstörungen wurden aber nicht beobachtet. Behr et al. (6) konnten bei 134 strahlentherapierten Patientinnen mit Zervixkarzinom ebenfalls keine Zunahme der Stressinkontinenz beobachten: Bei der Hälfte der Frauen mit bereits vorbestehender Stressinkontinenz (44%) traten Symptome einer gemischten Stress- und Dranginkontinenz auf. Analog der Entwicklung der Blasencompliance beobachteten Behr et al. (6) auch bei zuvor beschwerdefreien Patientinnen eine Zunahme der Dranginkontinenz mit einem Anstieg von 9% auf 60% 18 Monate post radiationem, 55% nach 5 und 34% nach zehn Jahren. Die Autoren führten die kontinuierliche Verbesserung der Blasencompliance und rückläufige Dranginkontinenz im Laufe der Jahre auf ein (unwillkürliches) Blasentraining von Seiten der Patientinnen zurück. Diese für die Lebensqualität der Frauen wichtigen, wenn auch nicht wie die Grunderkrankung lebensbedrohlichen Veränderungen, sind durch eine zunächst ödematöse, später fibrotische Gewebereaktion zu erklären (6, 125, 131) und gehen einher mit den morphologischen Befunden postradiogenen Verdickung des bullösen der Ödems der Harnblasenwand, Blasenschleimhaut, der der porzellanweißen Harnblasenschleimhaut (131) und der radiogenen Schrumpfblase. Li et al. (79) untersuchten retrospektiv 378 Fälle von Blasenkomplikationen nach Strahlentherapie eines Zervixkarzinoms und schlugen vor, die strahlenbedingten Blasenkomplikationen zu unterteilen in 1. plötzlich auftretende, passagere Hämaturie (35,7% bei Li et al.), 2. persistierende Hämaturie (63,2% bei Li et al.) und 3. BlasenScheiden-Fistel (1,1% bei Li et al.). Im zeitlichen Verlauf scheint das Maximum der Blasenkomplikationen zwischen 2 und 5 Jahren post radiationem aufzutreten. Li et al. fanden 3,4% der Blasenläsionen innerhalb der ersten 2 Jahre, 51,1% zwischen 2 und 5 Jahren und 16,7% zwischen 5 und 10 Jahren. Staehler et al. (121) beobachteten dieses Phänomen auch bei 134 Endometriumkarzinom: 55,9% Patientinnen (n = 75) der mit primär strahlentherapiertem Patientinnen boten postradiogene Komplikationen der ableitenden Harnwege; dabei war die Komplikationsrate nach 5 Jahren um 68,9% höher als nach 1 Jahr. Die gleiche Beobachtung des zeitlich verzögerten Maximums der Blasenkomplikationen mit einem Peak zwischen 2 und 3 Jahren nach Strahlentherapie beschrieb bereits Kottmeier 1961 (66). Da Kottmeiers Untersuchung eine der grundlegenden Arbeiten zum Thema der Blasenund Darm-Schädigungen bei strahlentherapiertem Zervixkarzinom war, auf deren Schweregradeinteilung eine Reihe weiterer Arbeiten basierten (18), wurden die Ergebnisse in die u.a. Tabelle 54 aufgenommen. Bei Kottmeiers Einteilung der Schweregrade muss berücksichtigt werden, dass Grad 1Läsionen als Reaktionen von vorübergehender Natur und daher geringer klinischer Relevanz angesehen wurden; Grad 2-Läsionen umfassten neben Nekrosen und Ulzerationen auch mäßiggradige Stenosierungen sowie protrahierte Blutungen und Schmerzen; in die Kategorie der Grad 3-Läsionen wurden lediglich Fisteln und Stenosen eingeordnet, die einer operativen Sanierung bedurften. Es wird an dieser Stelle deswegen auf diese nun 40 Jahre alte klinische Einteilung verwiesen, weil viele Verfasser ähnliche Bewertungen aufstellen und die bei uns zugrunde gelegte Gradeinteilung, i.W. dem WHOSchema entsprechend, die meisten Läsionen als schwerwiegender betrachtet. Es wurden beispielsweise Stenosierungen, protrahierte Blutungen, Nekrosen und Ulzerationen grundsätzlich als Grad 3-Komplikationen verstanden. Es ist also davon auszugehen, dass Kottmeiers Grad 2- und 3-Läsionen unseren Grad 3-Komplikationen weitestgehend entsprechen. Im Bereich der ableitenden Harnwege zählten bei uns dazu (n = 9 Patientinnen) Harnaufstau bei Urethrastenose, Harnaufstau bei Ureterstriktur und Harnaufstau ohne nachgewiesene Ureterstriktur, Blasenscheidenfisteln und schmerzhafter Harnverhalt. Vesikale Ulzera und Fälle von Urosepsis traten nicht auf. Auf diese Weise ergab sich eine Rate an Komplikationen, alle Schweregrade betreffend, für Blase und ableitende Harnwege von 40,2% im Frühverlauf innerhalb der ersten sechs Monate und von 31% im Spätverlauf innerhalb der weiteren 5 Jahre. Schwere Komplikationen fanden sich im Frühverlauf bei 7,4% der Patientinnen, im Spätverlauf bei 10%. Tabelle 54: Spätkomplikationen beim primär strahlentherapierten Zervixkarzinom *1: Deore: Rektale Komplikationsrate 8,2% bei 5 x 2 Gy, 21,6% bei 3 x 3 Gy, 18,4% bei 2 x 4 Gy und *2: LDR-Brachytherapie *3: Kottmeier: Blasenkomplikationen Grad 1 = 14,6%, Grad 2 = 5,6%, Grad 3 = 0,6% 33,3% bei 1 x 5,4 Gy pro Woche Perkutanbestrahlung Kottmeier: Rektumkomplikationen Grad 1 = 14,1%, Grad 2 = 6,8%, Grad 3 = 1,0%. *4: Huang: Proktitis-Raten gesamt und Grad 2-4 nach 3 Jahren. Sehr stark von der perkutanen Strahlentherapie-Dosis abhängige Komplikationsraten: Huang, Logsdon Autor Jahr(e) der Fallzahl Behandlung Heuser 2003 1985-1996 74 Dosis/ Grad 1-3 Vagina/ Fraktion Grad 3 Vulva 8 Gy 49% 19% D-Herne Abitbol 1996 (1) 1989 24 Blase Darm 23% 31% 19% 8% 10% 5% k.A. k.A. k.A. 21% 0 0 39% 11% 28% 5% 1% 3% 24,2% 5,2% 17,3% k.A. US-Miami Chiou 1993 (22) 1984-1990 152 5 Gy Taiwan-Taipei Choy 1993 (23) 1970-1986 594 20 Gy 1979-1983 203 22-24 Gy Hong Kong 1 Deore 1991 * (27) 8,2-33% India-Bombay Greer 1996 (43) 2-12% 1987-1992 38 k.A. US-Seattle k.A. 14.8% 4 Huang 2000* (56) 1993-1996 191 Taiwan-Kaohsiung Kapp 1997 (59) 1985-1992 161 10,5% 3,8-4,8 30% Gy 15% 4,7-8,5 A-Graz / 66% 46% 4,9% 35% 3,7% 0% 3,1% 1,9% 20,8% 22% 0,6% 1% US-Stanford Kottmeier 1961 (66) 1953-1954 500 3 S-Stockholm* Lindegaard 2000 1987-1996 114 k.A. DK-Aarhus (80) Le Pechoux 1995 11% 1983-1990 Jap-Tokyo (78) Logsdon 1999 (83) 130 5-6 Gy 41,8% 9% 32,8% 54 5 55% alle: alle: 76 6 Gy 37% 1,5% 2,3% 1960-1993 1096 15-68% 1979-1986 77 0,54 Gy/h 64% 17% 42% Ab 1986 68 1,07 Gy/h 68% 24% 54% 1977-1987 209 16,3% 11,5% 15% 67,6% 23,6% 42,6% 30,6% 2,9% 10% US-Houston Rodrigus 1997 NL-Tilburg (108) = (108) Petereit 1995 (101) US-Madison Potter 2000 (104) 1993-1997 189 7 Gy A-Wien Shin 1999 (116) Korea-Soul 1995-1997 74 4 Gy 11% Tabelle 55: Spätkomplikationen beim primär strahlentherapierten Endometriumkarzinom *2: LDR-Brachytherapie Autor Jahr(e) der Fallzahl Behandlung Knocke 1997 1981-1992 280 Dosis/ Grad 1-3 Vagina/ Fraktion Grad 3 Vulva Blase Darm 3,4% 4,5% 8,5 Gy A-Wien (64) 5,2% Kucera 1990 1980-1990 267 8,5 Gy A-Wien (70) Nguyen 1995 (91) 1984-1992 27 18,7% 10,9% 1,9% 1,1% 0,8% 8-10 Gy CAN-Montreal 11% Staehler 1985 11% 134 55,9% D (121) Taghian 1988 (126) 1975-1984 104 29-67 Gy 33% 2 F-Nancy * 17,3% Weiss 1995 (132) 1987-1993 21 7-10 Gy 47% D-Tübingen 12% 12% 35% 12% 5.4.2.3. Darm Ähnlich wie zu einer akuten und chronischen Strahlenzystitis als Ausdruck einer entzündlichen Reaktion der Blasenschleimhaut kommt es nach intrakavitärer und perkutaner Radiatio behandlungsbedürftiger des kleinen oder nicht Beckens im Bereich behandlungsbedürftiger des Diarrhö. Darmes zu Gefährdete Darmabschnitte sind wegen der engen Lagebeziehung zum Uterus Rektum und Colon sigmoideum sowie in das Strahlenfeld vorfallende Dünndarmabschnitte. Nach dem Ort der strahlenbedingten Läsion lassen sich daher Proktitis / Rektitis / Sigmoiditis und Enteritis unterscheiden. Schwierig einzuschätzen sind Symptome wie Obstipation, leichter Meteorismus oder eine Ileus-Symptomatik. Pathophysiologisch kann hier ebenso die paralytische Strahlenwirkung auf die Nervenplexus wie Adhäsionsbildung nach früheren Operationen verursachend sein. Dass Patientinnen mit Voroperationen im Bereich des Abdomens oder des kleinen Beckens besonders gefährdet sind, konnte mehrfach nachgewiesen werden (115, 4). Durch Ausbildung von Adhäsionen sind Dünn- und Dickdarmabschnitte zum Teil fixiert. Diese Patienten profitieren bei der fraktionierten Bestrahlung nicht von dem Effekt, dass sich die Darmabschnitte durch Peristaltikwellen verschieben und bei jeder neuen Strahlenapplikation andere Darmabschnitte getroffen werden können. Die nicht behandlungsbedürftige Diarrhö war in unserer Studie mit 27,9% (n = 34 von 122) innerhalb der ersten sechs Monate nach der Behandlung die häufigste Komplikation des Magen-Darm-Traktes. Behandlungsbedürftige Diarrhö trat dagegen nur in 9% (n = 11 von 122) auf (vergl. Tabelle 36, S. 73). Die Diarrhö tritt jedoch nur als Symptom einer Strahlenenteritis oder einer Strahlenkolitis / -Proktitis auf. Hämorrhagien, SchleimhautUlzera, Schmerzen und Stenosierungen können ebenfalls Ausdruck einer akuten oder chronischen Strahlenenteritis oder – kolitis sein. Auch hier gilt, dass eine definitive Diagnose, insbesondere in Abgrenzung zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder akuten enteritischen Infekten, nur durch endoskopische Untersuchungen, Biopsie und histologische Aufarbeitung gestellt werden kann. Ist keine Operationsindikation gegeben, z.B. bei höhergradigen Darmstenosen oder Fistelbildungen, speziell der Rektum-Scheidenfistel, wird aufgrund des symptomatischen Therapieansatzes meistens auf eine solche Diagnostik verzichtet. Bei unserer retrospektiven Untersuchung stellte sich immer wieder die Frage, welche Veränderungen oder Symptome tumorbedingt, welche strahlenbedingt waren. Eindeutige oder hochwahrscheinlich tumorbedingte Läsionen wie eine Rektum-Scheiden-Fistel bei progredientem, lokal metastasierendem Tumorgeschehen mit Rektuminfiltration wurden daher nicht als strahlenbedingte Komplikation gewertet. Innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapie traten in 2 Fällen schwere Darmkomplikationen auf: Eine Patientin hatte eine Hb-relevante rektale Blutung, die zweite eine symptomatische Sphinkterstenose mit Obstipation. Innerhalb der folgenden 5 Jahre boten 3 weitere Patientinnen eine Grad 3 - Komplikation im Sinne einer hämorrhagischen Kolitis. Verglichen mit anderen Autoren (Tab. 54 und 55) waren die bei uns ermittelten Raten an Früh- (40,2%) und Spätkomplikationen (19%) des Darmes aller Schweregrade und speziell der schweren Grad 3 - Komplikationen (1,6%, resp. 5%) im mittleren Bereich angesiedelt. Die in den Tabellen 54 und 55 genannten Raten beziehen sich dabei ausschließlich auf Spätkomplikationen. Die geringste Rate an Darm-Läsionen aller Schweregrade im Spätverlauf zeigte Deore (27) mit 8,2%, gefolgt von Shin (116) mit 11%. Die höchste Rate lag bei Rodrigus (108) mit 54% und in relativ weitem Abstand dazu bei Potter (104) mit 42,6% vor. Die niedrigste Rate an schweren (Grad 3-) Darmkomplikationen ermittelte, ausgenommen Kottmeier (66), Kucera (71) mit 0,8% für Endometriumkarzinome und für die Zervixkarzinome wiederum Deore (27) mit 2%, gefolgt von Le Pechoux (78) mit 2,3%, gegenüber Petereit (101) mit 15%. Bei den Ergebnissen von Deore sind die unterschiedlichen Fraktionierungsschemata, die in Tabelle 47 aufgeführt wurden (S. 94) zu berücksichtigen. Bei einem perkutanen Fraktionierungsschema von 5 x 2 Gy, gesamt 50 Gy, fanden sich die wenigsten, bei 1 x 5,4 Gy, gesamt 37,8 Gy die meisten Komplikationen. Den Einfluß der perkutan auf das kleine Becken applizierten Strahlendosis untersuchte auch Logsdon (83): Bei 1096 Patientinnen mit Zervixkarzinom im Stadium IIIb, die in der Zeit von 1960 bis 1993 strahlentherapeutisch behandelt worden waren, ergab sich bei perkutanen Bestrahlungsdosen > 52 Gy eine Rate an schweren Komplikationen von 57-68%, bei Bestrahlungsdosen zwischen 48 und 52 Gy 28% und bei Dosen < / = 47 Gy 15% und damit hochsignifikant unterschiedliche Komplikationsraten bei 5 Gy Dosisabweichung. Auch Huang (56) kam zu dem Ergebnis, dass die Dosis der perkutanen Bestrahlung entscheidend für das Ausmaß an Komplikationen ist. Bei 191 Patientinnen mit Zervixkarzinom aller Stadien wurde die perkutane Bestrahlungsdosis (44-45 Gy auf das gesamte kleine Becken und z.T. mit Booster-Bestrahlungen zwischen 5,4 und 14,4 Gy auf die Parametrien) mit der Rate an Strahlenproktitis verknüpft. Dabei zeigte sich eine Strahlenproktitis aller Schweregrade in 51% der Fälle für Dosen von > 54 Gy, 34% der Fälle für Dosen zwischen 50 und 54 Gy und 12% der Fälle für Strahlendosen zwischen 44 und 45 Gy, unabhängig davon, ob das zentrale Strahlenfeld für die Booster-Bestrahlung ausgeblockt worden war oder nicht. Die per Rektumsonde gemessene Rektumdosis kann ebenfalls mit der Komplikationsrate in Beziehung gesetzt werden. Während bei uns die gemessene akkumulierte Rektumdosis mit dem Auftreten von schweren Spätkomplikationen negativ korrelierte (p < 0,005), konnte Shin (116) eine positive Korrelation für das Auftreten von rektalen Komplikationen mit steigender Rektumdosis nachweisen. An dieser Stelle stellt sich erneut die Frage, ob es sich um eine zufällige Konstellation handelt – was nach unserem Ergebnis die Aussage statistisch signifikanter Ergebnisse relativiert – oder ob doch eine einmal erhaltene Maximaldosis für den weiteren komplizierten oder unkomplizierten Verlauf entscheidend ist. 5.4.2.4. Haut Die Haut zeigt vor allem nach der Perkutanbestrahlung Reaktionen auf die Therapie, abhängig von der perkutanen Strahlendosis. Leichtgradige Reaktionen (Grad 1) wie ein Erythem treten regelmäßig auf, sind in den ersten Wochen nach Therapiebeendigung bei guter Hautpflege aber rückläufig. Die Mitarbeit und Hautpflege der Patientin sind zu diesem Zeitpunkt wichtig, um Ekzeme oder sogar Ulzerationen zu vermeiden, die potentielle Eintrittspforten für Erreger sind. Schwere Komplikationen im Sinne von Ulzera, Nekrosen oder feuchter Epitheliolyse sind unter therapeutischer Bestrahlung sehr selten. So konnten wir innerhalb der ersten 6 Monate nach Radiatio bei 28,7% (n = 35 von 122) der Patientinnen ein Erythem oder eine Intertrigo (Grad 1) dokumentieren, im Verlauf nach 6 Monaten aber nur noch in 8 % (n = 6 von 74). Ein nässendes Ekzem fand sich ausschließlich im Frühverlauf in 5,7% (n = 7) der Fälle. Die Prävalenz von Stauungsdermatosen und Ulzera cruris unterschied sich nicht signifikant von dem Auftreten vor Therapie. Angesichts der im Vergleich zu anderen Läsionen geringen Bedeutung dieser Hautreaktionen und kaum bleibenden Schädigungen findet sich keine Möglichkeit zum Literaturvergleich. 5.4.3. Prognosefaktoren für das Auftreten von Komplikationen In unserer Studie an primär strahlentherapierten Zervix- und Endometriumkarzinomen korrelierten mit dem Auftreten von schweren (Grad 3-) Komplikationen: • Plattenepithelkarzinome der Zervix uteri, die gegenüber den Endometriumkarzinomen und den Adenokarzinomen signifikant häufiger von Komplikationen des Schweregrads 3 betroffen waren • Hämoglobinwerte kleiner als 10g/dl vor Beginn der Strahlentherapie Bei den Patientinnen, die schwere Spätkomplikationen des Darms erlitten: • zeigten sich die gemessenen Rektumdosen signifikant unterschiedlich zu den Rektumdosen bei Patientinnen ohne schwere Darmkomplikationen (p < 0,05). Allerdings war die Rektumdosis bei den Frauen mit schweren Komplikationen geringer als bei den Frauen ohne schwere Darmkomplikationen Bei den Patientinnen, die während der Strahlentherapie eine oder mehrere Zystitiden entwickelten: • lag die kumulative Blasendosis signifikant höher als bei den Patientinnen ohne Zystitis während Radiatio Folgende Faktoren sind von anderen Autoren für die Entwicklung von strahlenbedingten Komplikationen erarbeitet worden, die für die Prognose bedeutsam sind: • Gesamtdosis der perkutanen Teletherapie (56, 78, 83) • Fraktionierung und Dosis pro Fraktion der perkutanen Teletherapie (27) • gemessene Rektumdosis (21, 23, 100, 116, 126) für Darmkomplikationen • kalkulierte Rektumdosis (22, 24) für Darmkomplikationen • Punkt A – Dosis für Blasen- und Darmkomplikationen (23, 94, 100) • keine Korrelation zwischen Strahlendosen und schweren Komplikationen (62) • gemessene Blasendosis (126, 31) für Komplikationen der ableitenden Harnwege • exzessive Radiotherapie (115) • KHK als Begleiterkrankung (Sher 1990) • fixierte Dünndarmschlingen (4, 115) • Zielvolumen über 300cm³ (129) • FIGO-Stadium (21, 59, 80) • Rauchen (68) 5.5. Einsatz der Vaginalsonografie beim Tumorstaging und in der Planung der Afterloading-Therapie Über den Einsatz der Vaginalsonografie im Bereich des Tumorstagings, über die sonografische Beurteilbarkeit des Remissionsverhaltens sowie über den Einsatz in der Therapieplanung bei der primären Strahlentherapie gynäkologischer Tumoren gibt es bisher wenig Literatur. Nachdem die Computertomografie sich im Bereich des Tumorstagings als relativ ungenau erwiesen hat (vergl. Kap. 1.6.4.), erlebte in den letzten Jahren - insbesondere in der zweiten Hälfte der 90er Jahre, nach Abschluss unserer Datenerhebung - die Magnetresonanztomografie einen regelrechten Boom. Vorteile: Die Methode bietet eine hohe Genauigkeit, die Befunderhebung ist am Bild reproduzierbar, und der Patient erfährt keinerlei Strahlenbelastung. Andererseits ist die Methode nicht bei allen Patienten anwendbar: Patienten mit Metallimplantaten können nicht magnetresonanztomografisch untersucht werden, da die Anwesenheit von Metall das Magnetfeld ablenkt. Bei einigen Patienten scheitert die Untersuchung an der durch die enge „Röhre“ ausgelösten Agoraphobie. Dennoch bietet die MRT eine hohe Verlässlichkeit und ist auch im Bereich der Uterusmalignome zu einer Standarduntersuchung geworden, die ergänzend zum Tumorstaging (50, 51, 92, 104, 130) und in der Planung der intrakavitären Strahlentherapie eingesetzt wird (86, 112130). Die einfache, schmerzlose und für die Patientin weniger belastende Vaginalsonografie hat ihren festen Stellenwert in der klinischen Diagnostik. Für eine Bestrahlungsplanung kommt sie jedoch kaum zum Einsatz. Neben der Verlässlichkeit einer Untersuchungsmethode gewinnt in unserem Gesundheitswesen der finanzielle Aspekt verschiedener Verfahren zunehmend an Bedeutung. Daher sei in diesem Zusammenhang auch auf die Kosten der genannten bildgebenden Verfahren hingewiesen: Eine Computertomografie im Bereich des Abdomens und / oder des Beckens kostet im 1-fachen Satz nach der Gebührenordnung für Ärzte (54) € 151,55, eine CT zur Bestrahlungsplanung € 58,29. Eine Magnetresonanztomografie im Bereich des Abdomens und / oder des Beckens kostet laut GOÄ € 256,46. Demgegenüber liegen die Kosten für die Ultraschalluntersuchung eines Organs und bis zu drei weiteren Organen bei € 16,32. 5.5.1. Tumorstaging Zur Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms nach histologisch gesicherter Diagnose gilt nach dem FIGO-System die bimanuelle Palpation bis heute als Goldstandard. Zur Beurteilung der lokoregionären Lymphknotenmetastasen (92) wurde Ausdehnung seit ihrer und zur Einführung Detektion von zunehmend die Magnetresonanztomografie eingesetzt. Sie bietet eine höhere Sensitivität bezüglich der extrazervikalen Tumorausdehnung (86) und wird z.T. als Methode der Wahl zum Tumorstaging, zur Beurteilung des Remissionsverhaltens und zur Diagnose von Rezidiven des Zervixkarzinoms (130) propagiert. Jedoch konnte mit Hilfe der MRT keine Verbesserung gegenüber der Palpationsuntersuchung bei der stadiengerechten korrekten Therapieentscheidung erzielt werden (50, 103). Bezüglich des Einsatzes der MRT in der Bestrahlungsplanung (112) bleibt das Problem der nur näherungsweise kalkulierbaren Überschneidungen von Isodosenvolumina der Brachy- und der Teletherapie bestehen. Auch die Stadieneinteilung des primär bestrahlten Endometriumkarzinoms erfolgt nach histologischer Diagnosesicherung mittels fraktionierter Abrasio durch die Palpation und wird im Stadium I ergänzt durch die Bestimmung der intrauterinen Sondenlänge. Nach pathologisch-anatomischen und auch strahlentherapeutischen Gesichtspunkten ist jedoch die Tumorausdehnung auf Endometrium bzw. Myometrium sowie die Infiltrationstiefe ins Myometrium, nicht etwa die Größe des Uterus und die Länge des Uteruskavums, für die Prognose und Therapiefindung entscheidend. Mittels Vaginalsonografie ist eine Bestimmung der Infiltrationstiefe in das Myometrium möglich und wird zu 80% korrekt erhoben (17, 42, 75, 114,). Cacciatore et al. (16) zeigten für 93 Endometriumkarzinome ein sonografisch korrektes Staging in 91%, überprüft durch ein nachfolgendes chirurgischpathologisches Staging. Dagegen korrelierte die Uterusgröße nicht mit Myometriuminfiltration und Tumorstadium. Zur Differenzierung zwischen pathologischen Prozessen des Endo- und Myometriums wie maligner Tumorinfiltration, Endometriumhyperplasie, Pyometra oder organisierten Hämatomen können des weiteren auch bei sonst inoperablen Patientinnen die Hysterosonografie (45) und die Hysteroskopie (35) beitragen. • Es ist daher zu fordern, dass die Vaginalsonografie als wenig belastendes, personell und organisatorisch wenig zeitaufwendiges und kostenkünstiges Verfahren standardmässig in die prätherapeutische Stadieneinteilung der Zervixkarzinome und der primär strahlentherapierten Endometriumkarzinome zu integrieren ist. 5.5.2. Bestrahlungsplanung Auch zur Planung der Afterloading-Therapie diente bisher die Palpationsuntersuchung des Uterus als Goldstandard. Um für die intrakavitäre und perkutane Radiatio eine dreidimensionale Bestrahlungsplanung zu ermöglichen, wurden bei uns zusätzlich für die AfterloadingTherapie ergänzend konventionelle Röntgenaufnahmen mit intrakavitär positioniertem Applikator durchgeführt. Für die Planung der perkutanen Teletherapie wurde regelmäßig eine Computertomografie des kleinen Beckens mit transversalen Schichtaufnahmen angefertigt. Mit dem Ziel, eine im Vergleich zur klinischen Untersuchung genauere und objektivere Darstellung des Uterus und des zu bestrahlenden Tumorvolumens zu erlangen, wurden in unserer Studie die Patientinnen beider Karzinomgruppen mittels Vaginalsonografie untersucht. Im Vergleich etwa mit einer MRT-Untersuchung ist dabei zu berücksichtigen, dass Ultraschallmethoden immer einer gewissen Subjektivität durch den Untersucher unterliegen; durch moderne, hochauflösende Ultraschallgeräte sind pathologische Strukturen jedoch gut darstellbar und mittels Videodokumentation und / oder magnetooptischer Platte und / oder Dokumentation auf Printmedien auch reproduzierbar. Die in den Tabellen 42 und 43 (S. 77 / 78) im Median gezeigten erhobenen Daten erlaubten eine zweidimensionale Darstellung des Uterus mit seinen Anteilen Fundus und Zervix sowie eine eindimensionale Darstellung des Myometriums und der Parametrien. Die erhobenen Ultraschalldaten wurden wie in Abb. 8 (S.44) dargestellt direkt in die Bestrahlungsplanung übernommen. Die zu bestrahlenden Längen bzw. Flächen wurden also vom vaginalsonografischen Befund in das computergesteuerte BestrahlungsProgramm für die Iridium192 - Afterloading-Therapie integriert; die gynäkologische Untersuchung wurde als alleinige Grundlage zur Bestrahlungsplanung nur für die 38 Patientinnen herangezogen, bei denen keine Vaginalsonografie durchgeführt werden konnte. Die Patientinnen mit Zervixkarzinom erhielten nach der dritten AfterloadingEinlage eine erneute Vaginalsonografie zur Anpassung des Isodosenverlaufs an die veränderte Tumoranatomie. Die abschließende Ultraschalluntersuchung beider Karzinomarten nach Beendigung der Strahlentherapie gab Aufschluss über das Remissionsverhalten des Tumors und somit das Ansprechen auf die kombinierte Strahlentherapie. Von initial 96 sonografierten Patientinnen konnte jedoch die sonografische Abschlussuntersuchung nur bei 56 Patientinnen dokumentiert werden. Im Vergleich der prä- und posttherapeutischen Ultraschalldaten beobachteten wir eine deutliche Abnahme der Uterusgröße bzw. -länge sowie eine signifikante Reduktion der lateralen Zervixausdehnung. Um eine maximale Gewebeschonung zu erreichen, ist über die Festlegung von Fraktionierungsschemata hinaus (Kap. 5.2.) eine optimale Bestrahlungsplanung erforderlich, die das Tumorvolumen, das tumortragende Organ und die Risikoorgane im Umgebungsgewebe in ihrer dreidimensionalen Ausdehnung begreift. Hierfür kann die Vaginalsonografie einen entscheidenden Beitrag leisten. Es erscheint essentiell, dass es mit Hilfe der heute möglichen digitalisierten Bildgebung – ob magnetresonanztomografisch oder vaginalsonografisch – möglich sein wird, das zu bestrahlende Zielvolumen und das tatsächlich bestrahlte Volumen nahezu in Kongruenz zu bringen. Hierfür sind nach Mock et al. (88) zusätzlich neue Applikatorsysteme erforderlich. Im Falle des Endometriumkarzinoms entspricht bei der Afterloading-Therapie unabhängig von der Tumorausbreitung der gesamte Uterus dem Zielvolumen, so dass die zu applizierende Strahlendosis auf die Uterusoberfläche berechnet wird. Mit herkömmlichen Applikatoren fanden Mock et al. einen 47%igen (Standard 1-Kanal-Applikatoren) bis 70%igen (Heyman-Applikatoren) Einschluss des Uterusvolumens in das tatsächlich bestrahlte Volumen. Ob die anhand vaginalsonografisch erhobener Daten durchgeführte Bestrahlungsplanung tatsächlich eine Verminderung der Strahlenbelastung an den Risikoorganen gewährleisten kann, muss anhand von randomisierten Studien – Bestrahlungsplanung mittels Palpationsbefund versus Bestrahlungsplanung mittels Ultraschall, und sicher auch im kritischen Vergleich mit der MRT– geprüft werden. • Für die Afterloading-Therapie ist ein Computerprogramm zu fordern, welches eine individuelle Anpassung der zu applizierenden Strahlendosis erlaubt: Hierzu könnte ein in das Computerprogramm integriertes Uterusmodell dienen, welches die individuellen Maße jeder einzelnen Patientin wie Uteruslänge, Uterussondenlänge, Ausdehnung des Fundus, des Korpus, des Isthmus und der Zervix und des Tumors in drei Dimensionen verarbeitet. • Die Daten des Bestrahlungsplanungs-CTs, welches für die perkutane Teletherapie weiterhin erforderlich sein wird, sollten (digitalisiert) in ein solches Computerprogramm übertragbar sein. • Das Computerprogramm sollte so konfiguriert sein, dass geplante und bereits applizierte Strahlendosen auf das 3D-Bild übertragen und so Überschneidungsflächen bzw. –Volumina zwischen Brachy- und Teletherapie z.B. durch farbige Hervorhebung visualisierbar werden. Anhand bekannter Isodosenkurven und Isodosenflächen könnten individuelle Isodosenvolumina in ihrer topografischen Beziehung zu Risikoorganen dargestellt werden. • Zur Realisierung eines solchen Vorgehens sind die Hersteller der Bestrahlungsanlagen in der Pflicht, entsprechende Computerprogramme zu erstellen. Girinski et al. schlugen bereits 1987 vor, Ultraschalluntersuchungen als Basis für die intrakavitäre Bestrahlungsplanung von Zervix- und Endometriumkarzinomen zu verwenden. Günther und Degenhardt (45) setzten in Hannover die Vaginalsonografie in ähnlicher Weise wie an unserer Klinik in der Bestrahlungsplanung ein. Vaginalsonografisch bestimmt wurden die anatomischen Maße Uteruslänge, -dicke und – breite sowie beim Zervixkarzinom die Infiltrationslänge und –tiefe des Tumors im Bereich der Zervix, beim Korpuskarzinom Infiltrationslänge und –breite des Tumors im Bereich des Endometriums, die Infiltrationstiefe im Fundusbereich und an Uterusvorder- und – hinterwand. Nach diesen Daten wurde ein Isodosenplan mit Dosismaximum im Tumorbereich ausgewählt. Der jeweils erforderliche Applikator und die Blasensonde wurden bei gefüllter Blase unter abdominalsonografischer Kontrolle positioniert und so eine sichere Sondierung ohne Perforation gewährleistet. Eine zusätzliche Röntgendiagnostik war nicht mehr erforderlich. Für die intrakavitäre Bestrahlung des Endometriumkarzinoms hoben Günther / Degenhardt (45) die dosimetrische Bedeutung der Myometriumdicke im Fundusbereich hervor, da je nach Positionierung der Applikatorspitze anhand des Isodosenverlaufs die Strahlenbelastung der anliegenden Darmanteile abgeschätzt werden konnte, die der üblichen Aktivitätsmessung durch die Rektumsonde nicht zugänglich waren. Insbesondere für abdominal voroperierte Patientinnen mit potentiellen Adhäsionen ist eine Abschätzung der Dosis und eine entsprechende Anpassung der Bestrahlungsplanung wichtig, um die Komplikationsrate in diesem Bereich zu verringern. 5.5.3. Verlaufsbeurteilung - Nachsorge Der Einsatz der Vaginalsonografie in der Beurteilung des Remissionsverhaltens und in der weiteren Tumornachsorge sowohl beim Zervix- als auch beim Korpuskarzinom erscheint nach den obigen Ausführungen logisch und sinnvoll. Insbesondere für das primär bestrahlte Endometriumkarzinom liegen aber kaum Vergleichsdaten vor. Darüber hinaus ist die sonografische Beurteilung pathologischer Veränderungen beim bestrahlten Uterus möglicherweise diffiziler; doch auch der Einsatz anderer bildgebender Verfahren ist problematisch. Flückiger et al. (34) fanden bei 25 primär bestrahlten und mit MRT untersuchten Patientinnen mit Zervixkarzinom eine zunächst hohe, im Verlauf jedoch abnehmende Signalintensität von Strahlenfibrosen. Da sowohl Tumorgewebe als auch Fibrosen eine hohe Signalintensität im T2-gewichteten Bild aufweisen, war innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapieende die Unterscheidung zwischen Residualtumor bzw. Rezidiv und Strahlenfibrose im MRT nicht möglich. Erst nach 6 Monaten nahm die Signalintensität von Fibrosen gegenüber Tumorgewebe signifikant ab. Gerade zur Beurteilung des Therapieerfolges ist jedoch eine rasche Einschätzung innerhalb der ersten 2 Monate wichtig, um strahlenresistente Tumore entsprechend aggressiv behandeln zu können. Die Ausdehnung der Zervix uteri bei den Zervixtumoren, und insbesondere das laterale Zervixausmaß, wurden von anderen Autoren immer wieder als wichtiger prognostischer Faktor genannt (1, 8, 51, 55, 60, 83, 96, 97, 98). Mit dem vaginalen Ultraschall steht somit eine Untersuchungsmethode zur Verfügung, die nicht nur den lateralen, anteriorposterioren und craniocaudalen Zervix-Durchmesser millimetergenau bestimmen, sondern insbesondere seine Abnahme und damit ein Ansprechen des Tumors auf die Therapie belegen kann. Folglich könnten Tumore, die nach 2-3 Afterloading-Einlagen nicht signifikant regredient sind, aggressiver behandelt werden. Mittels adjuvanter Chemotherapie wäre bei diesen Patientinnen möglicherweise eine höhere Strahlensensibilität des Tumorgewebes und damit eine Verbesserung der Ergebnisse auch großer Tumore zu erzielen, die initial schlecht auf die Bestrahlung ansprechen. 6. SCHLUSSFOLGERUNGEN Von einer Vielzahl von Autoren wird eine Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit mit einem Verlust an lokaler Tumorkontrolle und einer Verringerung der Überlebensraten – zumindest beim gut untersuchten Zervixkarzinom – in Zusammenhang gebracht. Der nachteilige Effekt einer Therapiezeitverlängerung und damit von geplanten oder ungeplanten Unterbrechungen in der Strahlentherapie scheint gesichert zu sein. Regelmäßig geplante Unterbrechungen entstehen bei der perkutanen Teletherapie, die in der Regel täglich appliziert wird, durch Therapiepausen an den Wochenenden. Die Bereitschaft, auch samstags und sonntags zu bestrahlen, wird zukünftig diskutiert werden müssen, denn die Zellbiologie des Tumorgewebes macht vor dem Wochenende nicht halt. Weiterhin entscheidend für das Therapieresultat ist das initiale Ansprechen des Tumors und das Stadium der Erkrankung. Eine große Bedeutung kommt der Fraktionierung der Radiatio zu, während die Höhe der Gesamt-Strahlendosis nicht sicher maßgebend für den Therapieerfolg ist. Streng dosisabhängig ist jedoch das Ausmaß der Komplikationen sowohl während der Therapie, in den ersten 6 Monaten danach und im Spätverlauf nach über 6 Monaten. Komplikationen während der Strahlentherapie wie Diarrhö oder Zystitis können eine Therapiepause erzwingen. Die an unserer Klinik bei beiden Formen des Uteruskarzinoms durchgeführte kombinierte Strahlentherapie zeichnet sich mit 8 Gy pro Fraktion durch vergleichsweise hohe intrakavitäre Strahlendosen aus. Um eine Verringerung der Rate an Komplikationen aller Schweregrade und dadurch auch eine kürzere Therapiezeit zu erreichen, sollte es möglich sein, eine moderatere Strahlentherapie mit geringeren Einzeldosen durchzuführen. Um den Frauen die größtmögliche Lebensqualität zu verschaffen, muss vor allem das Ausmaß und die Schwere der Spätkomplikationen reduziert werden. Wenn damit eine minimale Veränderung der lokalen Tumorkontrolle und auch der Überlebensrate in Kauf genommen werden muss, sollte dies nach jeweiliger individueller Situation und im Einvernehmen mit der Patientin und den Angehörigen diskutiert werden. Bis heute bestehen national und international keine anerkannt optimalen Fraktionierungsschemata. Insbesondere zum primär strahlentherapierten Zervixkarzinom sind in der Vergangenheit zahlreiche retrospektive und prospektive Studien durchgeführt worden, die immer wieder voneinander abweichende Ergebnisse präsentieren. Daher wäre es zum jetzigen Zeitpunkt sinnvoll, eine Metaanalyse aller verfügbaren Studiendaten der letzten 30 Jahre getrennt für Zervix- und Endometriumkarzinome durchzuführen. Zur korrekten Erfassung und Bewertung der aufgetretenen Komplikationen nach Strahlentherapie muss ein international einheitlicher Bewertungsmaßstab für die Gradeinteilung der Strahlenreaktionen der verschiedenen Risikoorgane etabliert werden. Auf dieser Basis müssen von international anerkannten Gesellschaften (z.B. Europäische Gesellschaft für Gynäkologie, American College of Obstetricians and Gynecologists) Leitlinien zur definierten, stadienabhängigen Strahlentherapie für das Zervix- und das Endometriumkarzinom erstellt und in regelmäßigen Abständen (z.B. alle 10 Jahre) aktualisiert werden. Klinische Studien sollten als Multicenterstudien mit einem MinimumFollow-up von 5 Jahren unter Einbeziehung der Lebensqualität der Patientinnen geführt werden. Die Einführung der Vaginalsonografie in die Planung der intrakavitären Strahlentherapie hat sich als erfolgreiche Methode erwiesen. Eine Verbesserung der Endpunkte lokale Tumorkontrolle, Überlebensraten und Komplikationsraten konnte in unserer Studie noch nicht herausgearbeitet werden. Den Stellenwert des vaginalen Ultraschalls für die Bestrahlungsplanung zu ermitteln, auch im Vergleich mit der Magnetresonanztomografie, muss Ziel zukünftiger Untersuchungen sein. Mit dem Anspruch, ein kostengünstiges Verfahren zu entwickeln, das auch außerhalb der westlichen Industrieländer eine effektive Therapie nach den Standards europäischer und amerikanischer Gesellschaften ermöglicht, wird der Einsatz der Vaginalsonografie in der Bestrahlungsplanung weite Verbreitung finden. 7. ZUSAMMENFASSUNG In einer retrospektiven Studie wurden 134 Patientinnen mit Zervix- (n = 96) und Endometriumkarzinom (n = 38) von 11/1985 bis 05/1996 erfasst, die einer primären HDRAfterloading-Therapie zugeführt wurden. Davon wurden bis Mitte des Jahres 1988 35 Patientinnen mit dem Buchler-Gerät, von da an bis Mitte 1996 99 Patientinnen mit dem Sauerwein-Gerät bestrahlt. 105 Patientinnen erhielten kombiniert eine perkutane Teletherapie. Zur Planung der intrakavitären Bestrahlung wurden 96 Patientinnen vaginalsonografiert und die erhobenen Daten direkt in die Bestrahlungsplanung integriert. Die Patientinnen mit Zervixkarzinom wurden überwiegend dem stadiengerechten Therapieregime der Wahl zugeführt, während die Patientinnen mit Endometriumkarzinom aus überwiegend medizinischen Gründen der Inoperabilität eine primäre Radiatio erhielten. Die Studie beschäftigte sich mit der Fragestellung, wie die Gruppe der primär bestrahlten Patientinnen mit Zervix- und Endometriumkarzinom zu charakterisieren ist, welchen Modalitäten die strahlentherapeutische Behandlung unterlag, welche Ergebnisse und welche Komplikationen der primären Radiatio aufgezeigt werden können, und wie der Einsatz der Vaginalsonografie in der Bestrahlungsplanung und in der Verlaufsbeurteilung zu bewerten ist. Bei der vorliegenden Patientenpopulation bestand mit 69,5 Jahren ein hohes medianes Alter, auch im Vergleich mit anderen Autoren. Dabei waren die Korpuskarzinompatientinnen im Mittel um 12 Jahre älter als die Patientinnen mit Zervixkarzinom. Die untersuchten Risikofaktoren für die Karzinomentstehung deckten sich mit den Angaben in der Literatur. Übergewicht trat bei unseren Korpuskarzinom-Patientinnen seltener als bei anderen Kollektiven auf, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie waren dagegen bei beiden Karzinomen überdurchschnittlich häufig festzustellen. Die meisten Frauen befanden sich in der Postmenopause. Bei beiden Karzinomen trat die vaginale Blutung als häufigstes Erstsymptom in Erscheinung, gefolgt von Unterleibsschmerzen und vaginalem Ausfluss. Im Hinblick auf die gynäkologische Anamnese waren bedeutende Unterschiede zur Normalbevölkerung oder zu anderen Studienkollektiven nicht verifizierbar. Die Stadienverteilung unterschied sich nicht wesentlich von anderen Studien. Die histopathologische Diagnose mit überwiegendem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen beim Zervixmalignom und Adenokarzinomen Beschreibungen in der Literatur. beim Korpusmalignom entsprach den Im Rahmen der kombinierten Strahlentherapie wurden in 6 Afterloading - Fraktionen in 192 wöchentlichen Abständen jeweils 8 Gy durch das Radioisotop Iridium auf die Tumoroberfläche bei den Zervixkarzinomen und auf die Uterusoberfläche bei den Endometriumkarzinomen appliziert. Mit dem Buchler-Gerät wurden bis 1988 Einzeldosen von 10 Gy intrakavitär appliziert. Mittels Perkutanbestrahlung wurde das kleine Becken in durchschnittlich 23 Fraktionen mit 46 Gy überwiegend in 2 Felder-Stehtechnik oder in 4Felder Boxtechnik bestrahlt. Üblicherweise wurde mit der perkutanen Radiatio 2 Wochen vor Beginn der Afterloading - Therapie begonnen. Die Gesamtbehandlungszeit lag bei der Buchler-Gruppe bei median 71 Tagen, bei der Sauerwein-Gruppe bei median 51 Tagen. Es wurde eine mediane Blasenbelastung von 17,32 Gy und eine mediane Rektumbelastung von 20,05 Gy gemessen. Im Zusammenhang mit den Ergebnissen der primären Strahlentherapie lässt sich sagen, dass nach wie vor – sowohl beim Zervixkarzinom, als auch beim Endometriumkarzinom – keine allgemein anerkannt optimalen Therapieschemata vorliegen. Die Aussagen zu Überlebensraten und lokaler Tumorkontrolle sind auch bei vergleichbaren Fraktionierungsschemata in der Literatur widersprüchlich. Unter der Annahme, dass im Falle des Versterbens einer Patientin die Klinik informiert wurde, konnte in unserer Studie für die Zervixkarzinome eine wahrscheinliche 5-JahresÜberlebensrate von 70% für alle Stadien und für die Stadien Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa und IVb 90%, 100%, 75%, 50%, 45%, 83% und 100% ermittelt werden. Für die Endometriumkarzinome ergab sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 63% für alle Stadien und für die Stadien I, II, III und IV 71%, 50%, 64% und 67%. Die errechneten 5Jahresüberlebensraten von 83% resp. 100% für die Stadien IVa und IVb des Zervixkarzinoms und 64% resp. 67% für die Stadien III und IV des Endometriumkarzinoms resultierten a.e. aus einem Informationsdefizit. Nach 1 Jahr befanden sich 80% der Patientinnen mit Zervixkarzinom und 79% der Patientinnen mit Endometriumkarzinom in lokaler Tumorkontrolle. Die ermittelten wahrscheinlichen Überlebensraten sowie die 1-Jahres-lokale-Tumorkontrolle sind aufgrund des kurzen medianen Follow-up von 14,5 Monaten (Mittel 23 Monate) jedoch eingeschränkt beurteilbar. Die Komplikationsraten lagen im Frühverlauf bis zu 6 Monate nach Strahlentherapie bei 75% (n = 92) für alle Schweregrade und bei 13,1% (n = 16) für Grad 3 - Komplikationen. Im Spätverlauf innerhalb der folgenden 5 Jahre traten in 49% der Fälle (n = 36) Komplikationen aller Schweregrade und 19% der Fälle (n = 14) Grad 3 - Komplikationen auf. Patientinnen mit Plattenepithelkarzinomen und Patientinnen mit relevanter Anämie vor Beginn der Bestrahlung waren besonders gefährdet, schwere Komplikationen zu erleiden. Die ermittelten Komplikationsraten bewegen sich im mittleren Bereich und weichen von den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen nicht signifikant ab; insbesondere waren die Komplikationsraten nicht höher als bei anderen Autoren mit geringeren intrakavitären Einzeldosen. Allerdings sind Vergleiche aufgrund uneinheitlicher Bewertungsskalen erschwert. Das Ausmaß vor allem der Spätfolgen macht jedoch die Notwendigkeit einer erweiterten Protektion der Risikoorgane deutlich, mit dem Ziel, die Lebensqualität der Patientinnen zu verbessern. Zu den Faktoren, die für die Prognose der Patientinnen von Bedeutung sind und auch therapeutisch beeinflusst werden können, gehören nach mehrheitlicher Meinung Hämoglobin- und Hämatokritwerte, Afterloadingdosis, perkutane Strahlendosis und Gesamtbehandlungszeit. Alter, Stadium der Erkrankung und Histologie sind ebenfalls prognostisch bedeutsam, lassen sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung dagegen nicht beeinflussen. Die Beobachtung, dass unabhängig vom Stadium das Tumorvolumen für den Behandlungserfolg eine große Rolle zu spielen scheint, sollte Anlass dazu sein, große Tumore besonders aggressiv, ggf. durch adjuvante Therapiemaßnahmen, zu behandeln. Weiterhin zeichnet sich ab, dass zur Verbesserung der Ergebnisse bei der strahlentherapeutischen Behandlung des Zervixkarzinoms die Entwicklung von Agenzien zur Erhöhung der Radiosensitivität wie z.B. die bessere Oxygenierung von Tumorzellen, von zunehmender Bedeutung sein wird. In 96 Fällen wurde prätherapeutisch eine Vaginalsonografie zur Optimierung der Bestrahlungsplanung durchgeführt und der „golden standard“ Palpationsbefund nur bei den 38 nicht sonografierten Patientinnen zur Planung der Afterloading-Therapie verwendet. Beschrieben wurde eine Methode, die die zweidimensionalen Ultraschalldaten direkt in die Bestrahlungsplanung integriert. Anhand der gewonnen Messdaten wurden Oszillationszeit und Fahrlänge der Strahlenquelle festgelegt. Ziel für die Zukunft ist ein Computerprogramm, welches die sonografische Darstellung von Uterus und Tumor in drei Dimensionen verarbeitet und mit den Daten der perkutanen Teletherapie abgleicht. Isodosenvolumina und Überschneidungsflächen im Bereich von Risikoorganen sollten zukünftig visualisierbar sein und eine Anpassung des Bestrahlungsprogramms ermöglichen. Anders als mit der zunehmend eingesetzten Magnetresonanztomografie stünde auch Ländern außerhalb der Industriegesellschaften ein kostengünstiges Verfahren für die optimierte Bestrahlungsplanung zur Verfügung. Der Einsatz der Vaginalsonografie für das Tumorstaging und in der Verlaufsbeobachtung hinsichtlich des Remissionsverhaltens von Zervix- und Endometriumkarzinomen muss außerdem diskutiert werden. 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Nullmeier Adresse: D - Benzstr. 21, 42117 Wuppertal Telefon: 0202 – 30 99 5 38 Geburtsdatum/-ort 18.07.1971 in Bielefeld Familienstand: verheiratet mit Jörg Heuser, Facharzt für Pädiatrie Nationalität: deutsch Konfession: evangelisch Schulbildung: 08.1978 – 07.1982 Grundschule Wülfer-Bexten, Bad Salzuflen 09.1982 – 06.1991 Gymnasium / Schulzentrum Werl-Aspe, Bad Salzuflen 06.1991 Abitur Studium: 10.1991 - 11.1998 Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität Bochum 09.1993 Ärztliche Vorprüfung (Physikum) 10.1994 - 09.1995 Zweites Jahr des klinischen Studienabschnitts / Université Claude Bernard Lyon I, Faculté de Médecine Alexis Carrel, Frankreich 03.1996 Erstes Staatsexamen 03.1997 Zweites Staatsexamen 10.1997 – 09.1998 Praktisches Jahr: Chirurgie: Hôpital de Montreux, Université de Lausanne, Schweiz; Innere Medizin: Sunderland Royal Hospital, University of Newcastle-upon-Tyne, Großbritannien Gynäkologie und Geburtshilfe: Marienhospital Herne, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum 11.1998 Drittes Staatsexamen (Ärztliche Prüfung) Berufliche Weiterbildung: 02.1999 - 08.2000 Ärztin im Praktikum Medizinische Klinik 2, Klinikum Wuppertal GmbH 08.2000 Vollapprobation Seit 15.08.2000 Assistenzärztin Herzzentrum Wuppertal, Medizinische Klinik 3, Klinikum Wuppertal GmbH, seit 01.01.2003 Helios Klinikum Wuppertal