Orphacol, INN-cholic acid

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ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 50 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.
Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Lactose (145,79 mg je Kapsel).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel (Kapsel).
Längliche, undurchsichtige, blaue und weiße Kapsel.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Orphacol ist angezeigt zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese
aufgrund eines 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangels oder eines
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat
bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung ist von einem erfahrenen Gastroenterologen/Hepatologen bzw. bei Kindern und
Jugendlichen von einem pädiatrischen Gastroenterologen/Hepatologen einzuleiten und zu überwachen.
Im Falle von anhaltendem therapeutischem Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten
andere Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten
sollten wie folgt überwacht werden: im ersten Jahr alle 3 Monate, in den folgenden drei Jahren alle
6 Monate und danach einmal jährlich (siehe unten).
Dosierung
Die Dosis ist für jeden Patienten auf einer spezialisierten Abteilung gemäß dem chromatografischen
Gallensäureprofil im Blut und/oder Urin einzustellen.
2
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel
Die tägliche Dosis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In
allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosisanpassung erfolgt in 50-mg-Schritten.
Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis 500 mg nicht übersteigen.
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
Die tägliche Dosis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In
allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosisanpassung erfolgt in 50-mg-Schritten.
Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis 500 mg nicht übersteigen.
Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden, sofern sie aus mehr als einer Kapsel besteht, um die
kontinuierliche körpereigene Cholsäureproduktion nachzuahmen und um die Anzahl der pro Gabe
einzunehmenden Kapseln zu verringern.
Während der Einleitung der Behandlung und der Dosiseinstellung sind die Gallensäurespiegel im Serum
und/oder Urin mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) oder eines gleichwertigen an
Massenspektrometrie gekoppelten Verfahrens intensiv zu überwachen (im ersten Behandlungsjahr
mindestens alle drei Monate, im zweiten Jahr alle sechs Monate). Die Spiegel der pathologischen
Gallensäuremetaboliten, die bei 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel (3β, 7α-Dihydroxyund 3β, 7α, 12α-Trihydroxy-5-cholensäuren) oder bei Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
(3-Oxo-7α-hydroxy- und 3-Oxo-7α, l2α-dihydroxy-4-Cholensäuren) synthetisiert werden, sind zu
bestimmen. Bei jeder Untersuchung ist zu überprüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die
niedrigste Cholsäure-Dosis, mit der sich die Gallensäuremetaboliten wirksam auf möglichst nahe Null
reduzieren lassen, ist zu wählen.
Patienten, die im Vorfeld bereits mit anderen Gallensäuren oder Cholsäurepräparaten behandelt wurden,
sind während der Einleitung der Behandlung mit Orphacol ebenfalls engmaschig zu überwachen. Die
Dosis ist entsprechend, wie oben beschrieben, einzustellen.
Die Leberparameter sind ebenfalls zu überwachen, vorzugsweise häufiger als die Gallensäurespiegel im
Serum und/oder Urin. Eine gleichzeitige Erhöhung der Serum-Gamma-Glutamyltransferase (GGT), der
Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren im Serum über Normalwerte kann auf eine
Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der Transaminasen bei Einleitung der
Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosissenkung
hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im
Normbereich liegt.
Nach der Einleitungsphase sind die Gallensäuren im Serum und/oder Urin (mittels Massenspektrometrie)
sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich zu bestimmen und die Dosis entsprechend
anzupassen. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in Phasen
raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft durchzuführen
(siehe Abschnitt 4.6).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Die Cholsäuredosis ist individuell einzustellen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Die Cholsäuredosis ist
individuell einzustellen.
3
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion im Zusammenhang mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel liegen
begrenzte Daten vor. Erwartungsgemäß zeigen die Patienten bei der Diagnosestellung eine gewisse
Leberfunktionsstörung, die sich unter der Cholsäuretherapie bessert. Die Cholsäuredosis ist individuell
einzustellen.
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die auf andere Ursachen als einen
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder einen Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
zurückzuführen ist, liegen keine Erfahrungen vor, und eine Dosisempfehlung kann nicht ausgesprochen
werden. Patienten mit engeschränkter Leberfunktion sind engmaschig zu überwachen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw.
einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht resorbiert wird. Die
Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie wie beschrieben zu ermitteln und
einzustellen, wobei jedoch unter Umständen eine erhöhte Dosis deutlich über der maximalen Tagesdosis
von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein kann und unbedenklich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Cholsäuretherapie wird bei Säuglingen ab einem Lebensalter von einem Monat sowie bei Kindern
und Jugendlichen angewendet. Die Dosisempfehlungen spiegeln die Anwendung in dieser
Patientengruppe wider. Die Tagesdosis bei Säuglingen und Kleinkindern zwischen einem Monat und
zwei Jahren, Kindern und Jugendlichen beträgt 5 bis 15 mg/kg und ist individuell für jeden Patienten
einzustellen.
Art der Anwendung
Orphacol-Kapseln sind täglich etwa zur selben Zeit morgens und/oder abends zu den Mahlzeiten
einzunehmen. Durch die Einnahme zu den Mahlzeiten lässt sich die Bioverfügbarkeit von Cholsäure
erhöhen und die Verträglichkeit verbessern. Die regelmäßige und zeitlich festgelegte Anwendung fördert
die Compliance des Patienten bzw. der Betreuungsperson. Die Kapseln müssen unzerkaut mit Wasser
geschluckt werden.
Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, kann man die Kapseln öffnen und den
Inhalt in Säuglingsnahrung oder Saft geben. Weitere Hinweise siehe Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Cholsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital mit Cholsäure (siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit Cholsäure ist abzubrechen, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre Funktion
(ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der
Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren im
Urin zu beobachten sein. Die Behandlung ist zu einem früheren Zeitpunkt abzubrechen, wenn eindeutige
Hinweise auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. einer familiären
Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die
4
Cholsäuredosis ist bei diesen Patienten wie oben beschrieben zu ermitteln und einzustellen, wobei jedoch
eine erhöhte Dosis deutlich über der maximalen Tagesdosis von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein
kann.
Sonstige Bestandteile
Orphacol-Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LappLactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Phenobarbital antagonisiert die Wirkung von Cholsäure. Die Anwendung von Phenobarbital bei Patienten
mit 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel, die
mit Cholsäure behandelt werden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hier ist auf
Behandlungsalternativen zurückzugreifen.
Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber
und der hepatobiliären Sezernierung von Gallensäuren sowie deren Pharmakodynamik durch Inhibition
von Cholesterin-7α-hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die Anwendung
von Ciclosporin als notwendig erachtet, sind der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin engmaschig
zu überwachen und die Cholsäuredosis entsprechend anzupassen.
Gallensäuresequestranten (Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam) und bestimmte Antazida (z. B.
Aluminiumhydroxid) binden Gallensäuren und sorgen für ihre Eliminierung. Man geht davon aus, dass
eine Anwendung dieser Arzneimittel die Wirkung von Cholsäure abschwächt. Zwischen der Gabe von
Gallensäuresequestranten oder Antazida und der Gabe von Cholsäure muss ein Zeitraum von mindestens
fünf Stunden liegen, unabhängig davon, welches Arzneimittel zuerst gegeben wird.
Die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es besteht
theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zu den Mahlzeiten die Bioverfügbarkeit von Cholsäure
erhöht und die Verträglichkeit verbessert.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Cholsäure behandelt werden, oder ihre Partner müssen keine
kontrazeptiven Maßnahmen anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen Schwangerschaftstest
durchführen, sobald der Verdacht einer Schwangerschaft besteht.
Schwangerschaft
Aus der Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren liegen begrenzte Daten vor (Ergebnisse aus weniger
als 20 Schwangerschaften). Die exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Reaktionen auf
Cholsäure und brachten normale, gesunde Kinder zur Welt. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf
direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität schließen (siehe
Abschnitt 5.3).
Es ist äußerst wichtig, dass schwangere Frauen die Therapie während der Schwangerschaft fortsetzen. Als
Vorsichtsmaßnahme sind Schwangere und ihre ungeborenen Kinder engmaschig zu überwachen.
Stillzeit
Cholsäure und ihre Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden, aber im therapeutischen
Dosierungsbereich von Orphacol sind keine Wirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zu
erwarten. Orphacol kann in der Stillzeit angewendet werden.
5
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen
Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind die in der Literatur unter der Behandlung mit Cholsäure berichteten
Nebenwirkungen aufgeführt. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt (auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Diarrhö
Transaminasen erhöht
Gallensteine
Pruritus
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Unter der Behandlung mit Orphacol wurde die Entwicklung von Pruritus und/oder Diarrhö beobachtet.
Diese Nebenwirkungen klangen nach einer Dosissenkung wieder ab und lassen auf eine Überdosierung
schließen. Patienten, bei denen es zu Pruritus und/oder persistierender Diarrhö kommt, sind mittels
Messung der Gallensäurewerte im Serum und/oder Urin auf eine mögliche Überdosierung zu untersuchen
(siehe Abschnitt 4.9).
Nach Langzeittherapie wurde über Gallensteine berichtet.
Kinder und Jugendliche
Die dargestellten Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich von Kindern und Jugendlichen. Die Daten
aus der vorliegenden Literatur sind nicht ausreichend, um innerhalb der pädiatrischen Altersgruppen oder
zwischen Kindern und Jugendlichen einerseits und Erwachsenen andererseits Unterschiede bezüglich der
Sicherheit von Cholsäure nachzuweisen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Episoden einer symptomatischen Überdosierung, u. a. einer versehentlichen Überdosierung, wurden
berichtet. Die klinischen Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö.
Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase(GGT-)Transaminasen im
Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine Dosissenkung führte zu einem Abklingen der klinischen
Symptome und einer Normalisierung auffälliger Laborparameter.
6
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte die Behandlung nach einer Normalisierung der
klinischen Symptome und/oder der auffälligen biologischen Parameter mit der empfohlenen Dosis
fortgesetzt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen, ATCCode: A05AA03
Cholsäure ist die vorherrschende primäre Gallensäure des Menschen. Bei Patienten mit einem
angeborenen Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase und Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase
ist die Biosynthese primärer Gallensäuren vermindert oder fehlt ganz. Beide angeborenen Erkrankungen
sind äußerst selten. Die Prävalenz in Europa liegt bei etwa 3 bis 5 Patienten mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel je 10 Millionen Einwohnern; die Prävalenz des
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels liegt Schätzungen zufolge um das Zehnfache niedriger. Bei
Nichtbehandlung dominieren nicht physiologische cholestatische und hepatotoxische
Gallensäuremetaboliten in der Leber, im Serum und im Urin. Das Grundprinzip der Behandlung besteht
in der Wiederherstellung der Gallensäure-abhängigen Komponente des Gallenflusses und damit der
Wiederherstellung der Gallensekretion und der biliären Elimination toxischer Metaboliten, in der
Inhibition der Produktion toxischer Gallensäuremetaboliten durch negative Rückkopplung auf
Cholesterin-7α-Hydroxylase, das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym im Rahmen der
Gallensäuresynthese, und einer Verbesserung der Nährstoffversorgung des Patienten durch Korrektur der
intestinalen Malabsorption von Fett und fettlöslichen Vitaminen.
Berichte über klinische Erfahrungen in der Literatur liegen mit kleinen Kohorten von Patienten und in
Form einzelner Fallbeschreibungen vor. Die absoluten Patientenzahlen sind aufgrund der Seltenheit der
Erkrankungen niedrig. Diese Seltenheit machte auch die Durchführung kontrollierter klinischer Studien
unmöglich. Insgesamt werden die Ergebnisse einer Cholsäurebehandlung von etwa 60 Patienten mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel in der Literatur berichtet. Detaillierte Langzeitdaten
zur Behandlung mit Cholsäure-Monotherapie liegen für 14 Patienten vor, die über bis zu 12,9 Jahre
beobachtet wurden. Weiterhin werden die Ergebnisse einer Cholsäurebehandlung für sieben Patienten mit
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel über bis zu 14 Jahre in der Literatur berichtet. Detaillierte Daten
über einen mittellangen bis langen Zeitraum liegen für fünf dieser Patienten vor. Einer dieser Patienten
wurde mit Cholsäure-Monotherapie behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine orale
Cholsäuretherapie die Notwendigkeit einer Lebertransplantation hinauszögert oder vermeidet, zu einer
Normalisierung der Laborparameter führt, histologische Leberläsionen bessert und die
Gesamtsymptomatik der Patienten signifikant verbessert. Eine massenspektrometrische Urinanalyse unter
Cholsäuretherapie zeigt das Vorliegen von Cholsäure sowie eine deutliche Verringerung bzw. sogar eine
vollständige Elimination der toxischen Gallensäuremetaboliten. Dies spiegelt die Wiederherstellung einer
effektiven Regelung der Gallensäuresynthese und eines metabolischen Gleichgewichts wider. Darüber
hinaus war der Cholsäurespiegel im Blut normal, und die Werte fettlöslicher Vitamine lagen wieder im
Normbereich.
Kinder und Jugendliche
Die in der Literatur berichtete klinische Erfahrung stammt von einer Patientenpopulation mit
angeborenem 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-ReductaseMangel, die vorwiegend Säuglinge und Kleinkinder ab einem Alter von einem Monat, Kinder und
Jugendliche umfasst. Allerdings ist die absolute Zahl der Fälle niedrig.
7
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich
war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert
werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Cholsäure, eine primäre Gallensäure, wird teilweise im Ileum resorbiert. Der verbleibende Anteil wird
durch Reduktion der 7α-Hydroxy-Gruppe von Darmbakterien zu Deoxycholsäure (3α, 12α-Dihydroxy)
umgewandelt. Deoxycholsäure ist eine sekundäre Gallensäure. Über 90 % der primären und sekundären
Gallensäuren werden im Ileum durch einen spezifischen aktiven Transporter rückresorbiert und der Leber
über die Pfortader wieder zugeführt; der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Zu einem geringen
Anteil werden Gallensäuren über den Urin ausgeschieden.
Für Orphacol liegen keine Daten aus Studien zur Pharmakokinetik vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,
Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die vorliegenden nicht
klinischen Daten in der Literatur keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings
wurden die Studien nicht bis zu derselben Detailebene wie bei einem pharmazeutischen Wirkstoff
durchgeführt, da es sich bei Cholsäure um eine physiologische Substanz beim Tier und beim Menschen
handelt.
Die intravenöse LD 50 von Cholsäure bei der Maus beträgt 350 mg/kg Körpergewicht. Eine parenterale
Gabe kann zu Hämolyse und Herzstillstand führen. Bei oraler Gabe besitzen Gallensäuren und -salze in
der Regel lediglich ein geringes toxisches Potenzial. Die orale LD 50 bei der Maus beträgt 1520 mg/kg. Im
Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe bestanden häufig berichtete Wirkungen von Cholsäure in
einem verminderten Körpergewicht, Diarrhö und Leberschädigung mit erhöhten Transaminasen. Ein
erhöhtes Lebergewicht und Gallensteine wurden im Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe
berichtet, bei denen Cholsäure in Kombination mit Cholesterin gegeben wurde.
Cholsäure zeigte in einer Serie von In-vitro-Tests zur Genotoxizität eine nicht signifikante mutagene
Aktivität. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Cholsäure keine teratogene Wirkung oder fetale
Toxizität induziert.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat,
Hochdisperses Siliciumdioxid,
Magnesiumstearat.
Kapselhülle:
Gelatine,
Titandioxid (E171),
8
Indigocarmin (E132).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30º lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-Aluminium-Blisterpackungen zu 10 Kapseln.
Packungsgrößen: 30, 60, 120.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Siehe auch Abschnitt 4.2. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, kann man
die Kapseln öffnen und den Inhalt in Säuglingsnahrung oder in für Säuglinge geeigneten Apfel/Orangensaft oder Apfel-/Aprikosensaft geben. Sonstige Nahrungsmittel wie Fruchtkompott oder Joghurt
können ebenfalls für die Verabreichung geeignet sein, aber es liegen keine Daten über die Kompatibilität
oder die Schmackhaftigkeit vor.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Frankreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/870/001
EU/1/13/870/002
EU/1/13/870/003
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2013
9
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
10
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 250 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 250 mg Cholsäure.
Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Lactose (66,98 mg je Kapsel).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel (Kapsel).
Längliche, undurchsichtige, grüne und weiße Kapsel.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Orphacol ist angezeigt zur Behandlung von angeborenen Störungen der primären Gallensäuresynthese
aufgrund eines 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangels oder eines
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat
bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung ist von einem erfahrenen Gastroenterologen/Hepatologen – bzw. bei Kindern und
Jugendlichen von einem pädiatrischen Gastroenterologen/Hepatologen – einzuleiten und zu überwachen.
Im Falle von anhaltendem therapeutischem Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten
andere Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten
sollten wie folgt überwacht werden: im ersten Jahr alle 3 Monate, in den folgenden drei Jahren alle
6 Monate und danach einmal jährlich (siehe unten).
Dosierung
Die Dosis ist für jeden Patienten auf einer spezialisierten Abteilung gemäß dem chromatografischen
Gallensäureprofil im Blut und/oder Urin einzustellen.
11
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel
Die tägliche Dosis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In
allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosisanpassung erfolgt in 50-mg-Schritten.
Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis 500 mg nicht übersteigen.
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
Die tägliche Dosis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In
allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosisanpassung erfolgt in 50-mg-Schritten.
Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis 500 mg nicht übersteigen.
Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden, sofern sie aus mehr als einer Kapsel besteht, um die
kontinuierliche körpereigene Cholsäureproduktion nachzuahmen und um die Anzahl der pro Gabe
einzunehmenden Kapseln zu verringern.
Während der Einleitung der Behandlung und der Dosiseinstellung sind die Gallensäurespiegel im Serum
und/oder Urin mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) oder eines gleichwertigen an
Massenspektrometrie gekoppelten Verfahrens intensiv zu überwachen (im ersten Behandlungsjahr
mindestens alle drei Monate, im zweiten Jahr alle sechs Monate). Die Spiegel der pathologischen
Gallensäuremetaboliten, die bei 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel (3β, 7α-Dihydroxyund 3β, 7α, 12α-Trihydroxy-5-cholensäuren) oder bei Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
(3-Oxo-7α-hydroxy- und 3-Oxo-7α, l2α-dihydroxy-4-Cholensäuren) synthetisiert werden, sind zu
bestimmen. Bei jeder Untersuchung ist zu überprüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die
niedrigste Cholsäure-Dosis, mit der sich die Gallensäuremetaboliten wirksam auf möglichst nahe Null
reduzieren lassen, ist zu wählen.
Patienten, die im Vorfeld bereits mit anderen Gallensäuren oder Cholsäurepräparaten behandelt wurden,
sind während der Einleitung der Behandlung mit Orphacol ebenfalls engmaschig zu überwachen. Die
Dosis ist entsprechend, wie oben beschrieben, einzustellen.
Die Leberparameter sind ebenfalls zu überwachen, vorzugsweise häufiger als die Gallensäurespiegel im
Serum und/oder Urin. Eine gleichzeitige Erhöhung der Serum-Gamma-Glutamyltransferase (GGT), der
Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren im Serum über Normalwerte kann auf eine
Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der Transaminasen bei Einleitung der
Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosissenkung
hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im
Normbereich liegt.
Nach der Einleitungsphase sind die Gallensäuren im Serum und/oder Urin (mittels Massenspektrometrie)
sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich zu bestimmen und die Dosis entsprechend
anzupassen. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in Phasen
raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft durchzuführen
(siehe Abschnitt 4.6).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Die Cholsäuredosis ist individuell einzustellen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Die Cholsäuredosis ist
individuell einzustellen.
12
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion im Zusammenhang mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel liegen
begrenzte Daten vor. Erwartungsgemäß zeigen die Patienten bei der Diagnosestellung eine gewisse
Leberfunktionsstörung, die sich unter der Cholsäuretherapie bessert. Die Cholsäuredosis ist individuell
einzustellen.
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die auf andere Ursachen als einen
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder einen Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel
zurückzuführen ist, liegen keine Erfahrungen vor, und eine Dosisempfehlung kann nicht ausgesprochen
werden. Patienten mit engeschränkter Leberfunktion sind engmaschig zu überwachen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw.
einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht resorbiert wird. Die
Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie wie beschrieben zu ermitteln und
einzustellen, wobei jedoch unter Umständen eine erhöhte Dosis deutlich über der maximalen Tagesdosis
von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein kann und unbedenklich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Cholsäuretherapie wird bei Säuglingen ab einem Lebensalter von einem Monat sowie bei Kindern
und Jugendlichen angewendet. Die Dosisempfehlungen spiegeln die Anwendung in dieser
Patientengruppe wider. Die Tagesdosis bei Säuglingen und Kleinkindern zwischen einem Monat und
zwei Jahren, Kindern und Jugendlichen beträgt 5 bis 15 mg/kg und ist individuell für jeden Patienten
einzustellen.
Art der Anwendung
Orphacol-Kapseln sind täglich etwa zur selben Zeit morgens und/oder abends zu den Mahlzeiten
einzunehmen. Durch die Einnahme zu den Mahlzeiten lässt sich die Bioverfügbarkeit von Cholsäure
erhöhen und die Verträglichkeit verbessern. Die regelmäßige und zeitlich festgelegte Anwendung fördert
die Compliance des Patienten bzw. der Betreuungsperson. Die Kapseln müssen unzerkaut mit Wasser
geschluckt werden.
Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, kann man die Kapseln öffnen und den
Inhalt in Säuglingsnahrung oder Saft geben. Weitere Hinweise siehe Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Cholsäure oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital mit Cholsäure (siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit Cholsäure ist abzubrechen, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre Funktion
(ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der
Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren im
Urin zu beobachten sein. Die Behandlung ist zu einem früheren Zeitpunkt abzubrechen, wenn eindeutige
Hinweise auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. einer familiären
Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die
13
Cholsäuredosis ist bei diesen Patienten wie oben beschrieben zu ermitteln und einzustellen, wobei jedoch
eine erhöhte Dosis deutlich über der maximalen Tagesdosis von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein
kann.
Sonstige Bestandteile
Orphacol-Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LappLactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Phenobarbital antagonisiert die Wirkung von Cholsäure. Die Anwendung von Phenobarbital bei Patienten
mit 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel, die
mit Cholsäure behandelt werden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hier ist auf
Behandlungsalternativen zurückzugreifen.
Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber
und der hepatobiliären Sezernierung von Gallensäuren sowie deren Pharmakodynamik durch Inhibition
von Cholesterin-7α-hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die Anwendung
von Ciclosporin als notwendig erachtet, sind der Gallensäurespiegel im Serum und im Urin engmaschig
zu überwachen und die Cholsäuredosis entsprechend anzupassen.
Gallensäuresequestranten (Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam) und bestimmte Antazida (z. B.
Aluminiumhydroxid) binden Gallensäuren und sorgen für ihre Eliminierung. Man geht davon aus, dass
eine Anwendung dieser Arzneimittel die Wirkung von Cholsäure abschwächt. Zwischen der Gabe von
Gallensäuresequestranten oder Antazida und der Gabe von Cholsäure muss ein Zeitraum von mindestens
fünf Stunden liegen, unabhängig davon, welches Arzneimittel zuerst gegeben wird.
Die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es besteht
theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zu den Mahlzeiten die Bioverfügbarkeit von Cholsäure
erhöht und die Verträglichkeit verbessert.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Cholsäure behandelt werden, oder ihre Partner müssen keine
kontrazeptiven Maßnahmen anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen Schwangerschaftstest
durchführen, sobald der Verdacht einer Schwangerschaft besteht.
Schwangerschaft
Aus der Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren liegen begrenzte Daten vor (Ergebnisse aus weniger
als 20 Schwangerschaften). Die exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Reaktionen auf
Cholsäure und brachten normale, gesunde Kinder zur Welt. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf
direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität schließen (siehe
Abschnitt 5.3).
Es ist äußerst wichtig, dass schwangere Frauen die Therapie während der Schwangerschaft fortsetzen. Als
Vorsichtsmaßnahme sind Schwangere und ihre ungeborenen Kinder engmaschig zu überwachen.
Stillzeit
Cholsäure und ihre Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden, aber im therapeutischen
Dosierungsbereich von Orphacol sind keine Wirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zu
erwarten. Orphacol kann in der Stillzeit angewendet werden.
14
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen
Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind die in der Literatur unter der Behandlung mit Cholsäure berichteten
Nebenwirkungen aufgeführt. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt (auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Diarrhö
Transaminasen erhöht
Gallensteine
Pruritus
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Unter der Behandlung mit Orphacol wurde die Entwicklung von Pruritus und/oder Diarrhö beobachtet.
Diese Nebenwirkungen klangen nach einer Dosissenkung wieder ab und lassen auf eine Überdosierung
schließen. Patienten, bei denen es zu Pruritus und/oder persistierender Diarrhö kommt, sind mittels
Messung der Gallensäurewerte im Serum und/oder Urin auf eine mögliche Überdosierung zu untersuchen
(siehe Abschnitt 4.9).
Nach Langzeittherapie wurde über Gallensteine berichtet.
Kinder und Jugendliche
Die dargestellten Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich von Kindern und Jugendlichen. Die Daten
aus der vorliegenden Literatur sind nicht ausreichend, um innerhalb der pädiatrischen Altersgruppen oder
zwischen Kindern und Jugendlichen einerseits und Erwachsenen andererseits Unterschiede bezüglich der
Sicherheit von Cholsäure nachzuweisen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Episoden einer symptomatischen Überdosierung, u. a. einer versehentlichen Überdosierung, wurden
berichtet. Die klinischen Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö.
Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase(GGT-)Transaminasen im
Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine Dosissenkung führte zu einem Abklingen der klinischen
Symptome und einer Normalisierung auffälliger Laborparameter.
15
Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte die Behandlung nach einer Normalisierung der
klinischen Symptome und/oder der auffälligen biologischen Parameter mit der empfohlenen Dosis
fortgesetzt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen, ATCCode: A05AA03
Cholsäure ist die vorherrschende primäre Gallensäure des Menschen. Bei Patienten mit einem
angeborenen Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase und Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase
ist die Biosynthese primärer Gallensäuren vermindert oder fehlt ganz. Beide angeborenen Erkrankungen
sind äußerst selten. Die Prävalenz in Europa liegt bei etwa 3 bis 5 Patienten mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel je 10 Millionen Einwohnern; die Prävalenz des
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangels liegt Schätzungen zufolge um das Zehnfache niedriger. Bei
Nichtbehandlung dominieren nicht physiologische cholestatische und hepatotoxische
Gallensäuremetaboliten in der Leber, im Serum und im Urin. Das Grundprinzip der Behandlung besteht
in der Wiederherstellung der Gallensäure-abhängigen Komponente des Gallenflusses und damit der
Wiederherstellung der Gallensekretion und der biliären Elimination toxischer Metaboliten, in der
Inhibition der Produktion toxischer Gallensäuremetaboliten durch negative Rückkopplung auf
Cholesterin-7α-Hydroxylase, das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym im Rahmen der
Gallensäuresynthese, und einer Verbesserung der Nährstoffversorgung des Patienten durch Korrektur der
intestinalen Malabsorption von Fett und fettlöslichen Vitaminen.
Berichte über klinische Erfahrungen in der Literatur liegen mit kleinen Kohorten von Patienten und in
Form einzelner Fallbeschreibungen vor. Die absoluten Patientenzahlen sind aufgrund der Seltenheit der
Erkrankungen niedrig. Diese Seltenheit machte auch die Durchführung kontrollierter klinischer Studien
unmöglich. Insgesamt werden die Ergebnisse einer Cholsäurebehandlung von etwa 60 Patienten mit
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel in der Literatur berichtet. Detaillierte Langzeitdaten
zur Behandlung mit Cholsäure-Monotherapie liegen für 14 Patienten vor, die über bis zu 12,9 Jahre
beobachtet wurden. Weiterhin werden die Ergebnisse einer Cholsäurebehandlung für sieben Patienten mit
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel über bis zu 14 Jahre in der Literatur berichtet. Detaillierte Daten
über einen mittellangen bis langen Zeitraum liegen für fünf dieser Patienten vor. Einer dieser Patienten
wurde mit Cholsäure-Monotherapie behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine orale
Cholsäuretherapie die Notwendigkeit einer Lebertransplantation hinauszögert oder vermeidet, zu einer
Normalisierung der Laborparameter führt, histologische Leberläsionen bessert und die
Gesamtsymptomatik der Patienten signifikant verbessert. Eine massenspektrometrische Urinanalyse unter
Cholsäuretherapie zeigt das Vorliegen von Cholsäure sowie eine deutliche Verringerung bzw. sogar eine
vollständige Elimination der toxischen Gallensäuremetaboliten. Dies spiegelt die Wiederherstellung einer
effektiven Regelung der Gallensäuresynthese und eines metabolischen Gleichgewichts wider. Darüber
hinaus war der Cholsäurespiegel im Blut normal, und die Werte fettlöslicher Vitamine lagen wieder im
Normbereich.
Kinder und Jugendliche
Die in der Literatur berichtete klinische Erfahrung stammt von einer Patientenpopulation mit
angeborenem 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder Δ4-3-Oxosteroid-5β-ReductaseMangel, die vorwiegend Säuglinge und Kleinkinder ab einem Alter von einem Monat, Kinder und
Jugendliche umfasst. Allerdings ist die absolute Zahl der Fälle niedrig.
16
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich
war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert
werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Cholsäure, eine primäre Gallensäure, wird teilweise im Ileum resorbiert. Der verbleibende Anteil wird
durch Reduktion der 7α-Hydroxy-Gruppe von Darmbakterien zu Deoxycholsäure (3α, 12α-Dihydroxy)
umgewandelt. Deoxycholsäure ist eine sekundäre Gallensäure. Über 90 % der primären und sekundären
Gallensäuren werden im Ileum durch einen spezifischen aktiven Transporter rückresorbiert und der Leber
über die Pfortader wieder zugeführt; der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Zu einem geringen
Anteil werden Gallensäuren über den Urin ausgeschieden.
Für Orphacol liegen keine Daten aus Studien zur Pharmakokinetik vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,
Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die vorliegenden nicht
klinischen Daten in der Literatur keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings
wurden die Studien nicht bis zu derselben Detailebene wie bei einem pharmazeutischen Wirkstoff
durchgeführt, da es sich bei Cholsäure um eine physiologische Substanz beim Tier und beim Menschen
handelt.
Die intravenöse LD 50 von Cholsäure bei der Maus beträgt 350 mg/kg Körpergewicht. Eine parenterale
Gabe kann zu Hämolyse und Herzstillstand führen. Bei oraler Gabe besitzen Gallensäuren und -salze in
der Regel lediglich ein geringes toxisches Potenzial. Die orale LD 50 bei der Maus beträgt 1520 mg/kg. Im
Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe bestanden häufig berichtete Wirkungen von Cholsäure in
einem verminderten Körpergewicht, Diarrhö und Leberschädigung mit erhöhten Transaminasen. Ein
erhöhtes Lebergewicht und Gallensteine wurden im Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe
berichtet, bei denen Cholsäure in Kombination mit Cholesterin gegeben wurde.
Cholsäure zeigte in einer Serie von In-vitro-Tests zur Genotoxizität eine nicht signifikante mutagene
Aktivität. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Cholsäure keine teratogene Wirkung oder fetale
Toxizität induziert.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat,
Hochdisperses Siliciumdioxid,
Magnesiumstearat.
Kapselhülle:
Gelatine,
Titandioxid (E171),
17
Indigocarmin (E132),
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30º lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-Aluminium-Blisterpackungen zu 10 Kapseln.
Packungsgrößen: 30, 60, 120.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Siehe auch Abschnitt 4.2. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken können, kann man
die Kapseln öffnen und den Inhalt in Säuglingsnahrung oder in für Säuglinge geeigneten Apfel/Orangensaft oder Apfel-/Aprikosensaft geben. Sonstige Nahrungsmittel wie Fruchtkompott oder Joghurt
können ebenfalls für die Verabreichung geeignet sein, aber es liegen keine Daten über die Kompatibilität
oder die Schmackhaftigkeit vor.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Frankreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/870/004
EU/1/13/870/005
EU/1/13/870/006
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2013
18
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
19
ANHANG II
A.
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN>
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON
MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER
„AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“
20
A.
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
(SIND)
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Amatsi
17, Parc des Vautes
34980 Saint Gély du Fesc
Frankreich
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
•
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten der regelmäßig zu
aktualisierenden Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach
der Zulassung vor. Anschließend legt er regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für
dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie
2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten –
Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
•
Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten
und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug
auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide
gleichzeitig vorgelegt werden.
21
•
Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen implementiert im Einvernehmen mit den
zuständigen Behörden in den Mitgliedstaaten vor der Markteinführung ein Schulungsprogramm für Ärzte,
um Schulungsmaterial über die richtige Diagnose und Behandlung angeborener Störungen der Synthese
primärer Gallensäuren infolge von 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel bereitzustellen und über erwartete und potenzielle Risiken in
Verbindung mit der Behandlung zu informieren.
Das Schulungsprogramm für Ärzte soll die folgenden Schlüsselelemente enthalten:
•
•
Verordnung einer supratherapeutischen Dosis (MedDRA-Terminus: Arzneimitteltoxizität)
Risiko von Gallensteinen
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“
Da dies eine Zulassung unter „Außergewöhnlichen Umständen“ ist, und gemäß Artikel 14 Absatz 8 der
Verordnung (EG) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen innerhalb
des festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Fälligkeit
CTRS verpflichtet sich, die Sicherheit und Wirksamkeit von Orphacol bei den
behandelten Patienten zu überwachen. Dies geschieht mit Hilfe einer
Patientenüberwachungsdatenbank, deren Protokoll vom CHMP genehmigt
wurde und im RMP für Orphacol dokumentiert ist.
Die Ziele dieses Überwachungsprogramms sind, die gesammelten Daten über
die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung angeborener Störungen der
Synthese primärer Gallensäuren infolge von
3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -steroid-Oxidoreductase-Mangel oder
Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reductase-Mangel mit Orphacol bei Säuglingen, Kindern,
Jugendlichen und Erwachsenen auszuwerten.
Die Berichte über den Fortgang der Rekrutierung für die
Patientenüberwachungsdatenbank werden analysiert und dem CHMP zum
Zeitpunkt der PSUR (für die Sicherheit) bzw. der jährlichen Neubewertung (der
Wirksamkeit und Sicherheit) übermittelt. Die Fortschritte und Ergebnisse der
Datenbank bilden die Grundlage für die jährlichen Neubewertungen des
Nutzen-Risiko-Profils von Orphacol.
22
- erster PSUR
- jährliche
Neubewertung
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
23
A. ETIKETTIERUNG
24
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 50 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose. Nähere Informationen siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Hartkapseln
60 Hartkapseln
120 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht zerkauen.
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
25
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30º lagern.
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Frankreich
E-Mail: [email protected]
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/870/001 [30 Hartkapseln]
EU/1/13/870/002 [60 Hartkapseln]
EU/1/13/870/003 [120 Hartkapseln]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt
26
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 250 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Hartkapsel enthält 250 mg Cholsäure.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose. Nähere Informationen siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Hartkapseln
60 Hartkapseln
120 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht zerkauen.
Vor der Anwendung Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
27
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30º lagern.
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Frankreich
E-Mail: [email protected]
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/870/004 [30 Hartkapseln]
EU/1/13/870/005 [60 Hartkapseln]
EU/1/13/870/006 [120 Hartkapseln]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt
28
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNGEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 50 mg Kapseln
Cholsäure
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires CTRS
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
29
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNGEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orphacol 250 mg Kapseln
Cholsäure
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires CTRS
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
30
B. PACKUNGSBEILAGE
31
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Orphacol 50 mg Hartkapseln
Orphacol 250 mg Hartkapseln
Cholsäure
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es
kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Orphacol und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Einnahme von Orphacol beachten?
Wie ist Orphacol einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Orphacol aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist Orphacol und wofür wird es angewendet?
Orphacol enthält Cholsäure, eine Gallensäure, die normalerweise in der Leber produziert wird. Bestimmte
Erkrankungen werden durch Störungen der Gallensäureproduktion verursacht, und Orphacol wird zur
Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern im Alter von einem Monat bis zu zwei Jahren, Kindern,
Jugendlichen und Erwachsenen mit diesen Erkrankungen angewendet. Die in Orphacol enthaltene
Cholsäure ersetzt die Gallensäuren, die aufgrund der gestörten Gallensäureproduktion fehlen.
2.
Was müssen sie vor der einnahme von Orphacol beachten?
Orphacol darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie allergisch gegen Cholsäure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind..
wenn Sie Phenobarbital, ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie, einnehmen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen wird Ihr Arzt Ihnen Labortests für Ihr
Blut, Ihren Urin und Ihre Leber verschreiben. Stellen Sie sicher, dass Sie diese regelmäßigen
Untersuchungen mindestens einmal jährlich bei Ihrem Arzt durchführen lassen.
32
Einnahme von Orphacol zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich
andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel
einzunehmen/anzuwenden.
Manche Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels, so genannte Gallensäurebinder
(Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam), sowie aluminiumhaltige Arzneimittel zur Behandlung von
Sodbrennen können die Wirkung von Orphacol abschwächen. Falls Sie diese Arzneimittel anwenden,
nehmen Sie Orphacol mindestens fünf Stunden vor oder mindestens fünf Stunden nach der Einnahme
dieser anderen Arzneimittel ein. Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems)
kann die Wirkung von Orphacol ebenfalls verändern. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese
Arzneimittel einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger werden möchten. Führen Sie einen
Schwangerschaftstest durch, sobald Sie vermuten, schwanger zu sein. Es ist sehr wichtig, die Behandlung
mit Orphacol während der Schwangerschaft fortzusetzen.
Falls Sie während der Behandlung mit Orphacol schwanger werden, wird Ihr Arzt darüber entscheiden,
welche Behandlung und Dosis in Ihrer Situation am besten sind. Zur Vorsicht sollten Sie und Ihr
ungeborenes Kind während der Schwangerschaft engmaschig überwacht werden.
Orphacol kann in der Stillzeit angewendet werden. Falls Sie stillen oder stillen möchten, informieren Sie
Ihren Arzt vor einer Einnahme von Orphacol hierüber.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht zu erwarten, dass Orphacol sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen auswirkt.
Orphacol enthält Lactose
Orphacol enthält einen bestimmten Zucker (Lactose-Monohydrat). Bitte nehmen Sie Orphacol erst nach
Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit
gegenüber bestimmten Zuckern leiden.
3.
Wie ist Orphacol einzunehmen?
Nehmen Sie Orphacol immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach,
wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die übliche Anfangsdosis beträgt bei Säuglingen und Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und
Erwachsenen 5 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht täglich.
Vor Beginn der Behandlung wird Ihr Arzt die Ergebnisse Ihrer Labortests beurteilen, um die für Sie
richtige Dosis festzulegen. Anschließend wird die Dosis von Ihrem Arzt je nachdem, wie Ihr Organismus
auf die Behandlung anspricht, weiter angepasst.
Orphacol-Kapseln werden jeden Tag etwa zur selben Zeit zu einer Mahlzeit am Morgen und/oder am
Abend eingenommen. Die regelmäßige Einnahme von Orphacol zu einer Mahlzeit hilft Ihnen dabei, die
33
Einnahme nicht zu vergessen und kann dazu beitragen, dass das Arzneimittel besser von Ihrem Körper
aufgenommen wird. Die Kapseln müssen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Hat Ihnen Ihr Arzt eine Dosis verschrieben, bei der Sie mehr als eine Kapsel täglich einnehmen müssen,
können Sie gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, wie Sie die Dosis über den Tag verteilen. Sie können
zum Beispiel eine Kapsel morgens und eine Kapsel abends einnehmen. So müssen Sie weniger Kapseln
auf einmal einnehmen.
Anwendung bei Kindern
Für Säuglinge und Kinder, die keine Kapseln schlucken können, kann die Kapsel geöffnet und ihr Inhalt
entweder Säuglingsnahrung oder für Kleinkinder geeignetem Apfel-/Orangen- oder Apfel-/Aprikosensaft
zugegeben werden.
Wenn Sie eine größere Menge von Orphacol eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Orphacol eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich so
rasch wie möglich an Ihren Arzt. Er wird die Ergebnisse Ihrer Labortests auswerten und Sie dahingehend
beraten, wann Sie die Behandlung mit der normalen Dosis wieder aufnehmen sollten.
Wenn Sie die Einnahme von Orphacol vergessen haben
Nehmen Sie die nächste Dosis dann ein, wenn Sie sie normalerweise einnehmen würden. Nehmen Sie
nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Orphacol abbrechen
Es besteht die Gefahr von dauerhaften Leberschädigungen, wenn Sie die Einnahme von Orphacol
abbrechen. Sie sollten die Einnahme von Orphacol in keinem Fall abbrechen, es sei denn, Ihr Arzt rät
Ihnen hierzu.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Orphacol Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Bei manchen Patienten ist es zu Juckreiz und/oder Durchfällen (Diarrhö) gekommen, wobei jedoch nicht
bekannt ist, mit welcher Wahrscheinlichkeit diese auftreten (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar). Halten der Juckreiz und/oder die Durchfälle länger als drei Tage an,
informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Nach einer Langzeitbehandlung mit Orphacol wurde über Gallensteine berichtet.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für
Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch
direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen . Indem Sie Nebenwirkungen
melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur
Verfügung gestellt werden.
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5.
Wie ist Orphacol aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Orphacol nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und der Blisterpackung nach
„Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den
letzten Tag des Monats.
Nicht über 30º lagern.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft, die Umwelt zu schützen.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Orphacol enthält
Der Wirkstoff ist Cholsäure.
Orphacol 50 mg: Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.
Orphacol 250 mg: Jede Hartkapsel enthält 250 mg Cholsäure.
Die sonstigen Bestandteile sind:
Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Kapselhülle:
Orphacol 50 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132);
Orphacol 250 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Eisen(III)-hydroxidoxid x H 2 O (E172).
Wie Orphacol aussieht und Inhalt der Packung
Orphacol ist als längliche Hartkapseln (Kapseln) erhältlich. Kapseln mit 50 mg Cholsäure sind blau und
weiß, Kapseln mit 250 mg Cholsäure sind grün und weiß. Sie sind in Blisterpackungen zu je 10 Kapseln
enthalten.
Es sind Packungsgrößen mit 30, 60 und 120 Kapseln erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Frankreich
Hersteller
Amatsi
17, Parc des Vautes
34980 Saint Gély du Fesc
Frankreich
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Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt geändert im
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich
war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich
bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Es gibt auch Links zu anderen Websites über seltene
Erkrankungen und Behandlungen.
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