AT132 Gentherapie für XLMTM – Häufig

AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
AT132 Gentherapie für XLMTM – Häufig gestellte Fragen & Antworten
1.
Was ist AT132 und welches Ziel hat sein klinisches Entwicklungsprogramm?
Der gentherapeutische Produktkandidat von Audentes zur Behandlung der XLMTM heißt AT132. Das Gesamtziel des
klinischen Entwicklungsprogramms ist die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 bei XLMTM und die rasche
Zulassung des Arzneimittels, damit XLMTM-Patienten so schnell wie möglich davon profitieren können. Audentes wird die
erforderlichen Daten im Rahmen klinischer Studien sammeln und anschließend, wenn die Ergebnisse aus diesen Studien
positiv sind, bei Zulassungsbehörden auf der ganzen Welt (z. B. bei der US-amerikanischen Behörde Food and Drug
Administration [FDA] und der Europäischen Arzneimittel-Agentur [EMA]) einen Antrag auf eine mögliche Zulassung stellen,
um AT132 in den Handel bringen zu können.
2.
Was ist INCEPTUS? Was ist ASPIRO?
INCEPTUS und ASPIRO sind klinische Studien, die von Audentes Therapeutics durchgeführt werden bzw. geplant sind. INCEPTUS
und ASPIRO gehören zum klinischen Entwicklungsprogramm von AT132.
o
INCEPTUS (lateinisch für „begonnen“ oder „Beginn“) ist eine nichtinterventionelle (d. h. es erfolgt keine Gentherapie mit
AT132), prospektive Studie zur Beurteilung von männlichen XLMTM-Patienten unter 4 Jahren (d. h. 3 Jahre oder jünger).
In INCEPTUS soll festgestellt werden, mit welchen Untersuchungen oder Tests sich die wichtigsten Charakteristika der
Krankheit am besten erkennen lassen. Außerdem ist die Studie als langfristige Basis für Ausgangswerte und
intraindividuelle Kontrolle in ASPIRO vorgesehen. Das Design von INCEPTUS soll auch bestimmte operative Aspekte bei
Patienten erleichtern, die in ASPIRO aufgenommen werden.
o
ASPIRO (lateinisch für „unterstützen“) ist die erste klinische Studie zur Gentherapie mit AT132 bei männlichen
XLMTM-Patienten unter 5 Jahren (d. h. 4 Jahre oder jünger). In ASPIRO soll festgestellt werden, ob AT132 sicher in
der Anwendung ist und eine vorteilhafte Wirkung auf die Zeichen und Symptome der XLMTM hat.
3.
Warum gibt es einen Unterschied im Alter der Patienten, die in INCEPTUS und ASPIRO aufgenommen werden, und was
geschieht, wenn mein Kind in INCEPTUS aufgenommen wird, für die Teilnahme an ASPIRO jedoch zu alt ist?
Die Patienten müssen jünger als 5 Jahre (d. h. 4 Jahre oder jünger) sein, um in ASPIRO aufgenommen werden zu können, und
an INCEPTUS teilgenommen haben. Da das Aufnahmeverfahren für INCEPTUS 2016 begonnen hat und die Aufnahme für
ASPIRO erst zu einem späteren Zeitpunkt im Jahr 2017 starten soll, wurde für INCEPTUS eine niedrigere Altersgrenze festgelegt;
dadurch besteht eine geringere Wahrscheinlichkeit, aufgrund des Alters nicht für ASPIRO in Frage zu kommen.
Audentes Therapeutics, Inc.
ATX-MTM-002_AT132 Gene Therapy for XLMTM- Commonly Asked Questions & Answers_08 Apr 17
Translated from English to German by M-tg, date translated 25 Apr 17
AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
4.
08. April 2017
Wann beginnt die Aufnahme von Patienten in die INCEPTUS-Studie? Wann beginnt die Aufnahme von Patienten in die
ASPIRO-Studie?
o
Die Aufnahme von Patienten in die INCEPTUS-Studie ist nahezu abgeschlossen. Alle Patienten wurden identifiziert
und es erfolgt keine weitere Rekrutierung mehr. Informationen zu den teilnehmenden Prüfzentren finden Sie auf
der Internetseite clinicaltrials.gov.
o
Das Aufnahmeverfahren für die ASPIRO-Studie soll in der zweiten Jahreshälfte 2017 beginnen. Der genaue Zeitpunkt ist
abhängig von den Genehmigungen der Studie durch verschiedene Zulassungsbehörden (z. B. Health Canada in Kanada,
MHRA im Vereinigten Königreich, PEI in Deutschland, ANSM in Frankreich, usw.), Ethikkommissionen und andere
Prüfkommissionen (z. B. U.S. Recombinant DNA Advisory Committee).
5.
Wie viele Patienten werden in INCEPTUS aufgenommen? Wie viele Patienten werden in ASPIRO aufgenommen?
o
Die INCEPTUS-Studie war für die Aufnahme von 12 bis 16 Patienten konzipiert, welche die Einschlusskriterien erfüllen.
o
In die ASPIRO-Studie sollen ca. 12 Patienten aufgenommen werden, die die Einschlusskriterien erfüllen.
6. Welche Einschlusskriterien hat INCEPTUS?
a.
Männliche Patienten
b. 3 Jahre oder jünger (unter 4 Jahren)
c.
Diagnose XLMTM, resultierend aus einer bestätigten Mutation des MTM1-Gens
d. Mechanische Atemunterstützung erforderlich (z. B. von vollständiger mechanischer Beatmung 24 Stunden am Tag bis
hin zu nicht-invasiver Unterstützung durch beispielsweise CPAP [Continuous Positive Airway Pressure] oder BiPAP
[Bilevel Positive Airway Pressure] während der Schlafzeiten)
7.
e.
Zugang zu den Krankenakten
f.
Unterzeichnete Einwilligungserklärung durch ein Elternteil/die Eltern oder gesetzliche(n) Vertreter
g.
Der Patient und die Eltern/gesetzlichen Vertreter sind bereit und in der Lage, die Studientermine und
Studienmaßnahmen einzuhalten
Welche Untersuchungen werden in INCEPTUS durchgeführt? Wie viele Tage und Besuchstermine sind erforderlich?
Es findet eine Reihe von Untersuchungen statt, die bis zu 2 Jahre lang alle 3 Monate über einen Zeitraum von 2 Tagen
durchgeführt werden. Folgende Untersuchungen und Verfahren werden durchgeführt: sicherheitsbezogene Untersuchungen
(EKG, Blutentnahmen, körperliche Untersuchung, Messung von Körpergröße/Gewicht, Röntgenuntersuchung usw.),
Bewertung der Körper- und Bewegungsfunktionen, Messungen der Atemfunktion und Fragebögen zur Beurteilung des
Atemstatus und der Lebensqualität. Diese Untersuchungen sind wichtig, denn sie helfen bei der Schaffung einer geeigneten
Ausgangsbasis für den Erkrankungsstatus als Vorbereitung für ASPIRO.Welche Kosten sind bei den Besuchsterminen im
Rahmen von INCEPTUS abgedeckt?
Audentes Therapeutics, Inc.
ATX-MTM-002_AT132 Gene Therapy for XLMTM- Commonly Asked Questions & Answers_08 Apr 17
Translated from English to German by M-tg, date translated 25 Apr 17
AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
Audentes kommt für die Kosten der An- und Abreise des Patienten und seiner Familie zum/vom Prüfzentrum auf. Dies
umfasst u. a. die Kosten für Flug, Bus- und Zugtickets, Taxifahrten, Mahlzeiten (Taggeld pro Person) und Hotels für den
Patienten, zwei Elternteile, Geschwister und eine Betreuungsperson.
8.
Ist mit der Aufnahme in INCEPTUS die Teilnahme des Patienten an ASPIRO garantiert?
Nein. Es gibt für ASPIRO zusätzliche Einschlusskriterien (z. B. Antikörpertiter), die erfüllt werden müssen, bevor ein Patient
in ASPIRO aufgenommen werden kann. Wenn bei einem Patienten zudem Begleiterkrankungen wie z. B. eine Infektion
vorliegen, kann die Aufnahme in ASPIRO erst nach dem Abklingen dieser Erkrankungen erfolgen. Man beabsichtigt und
hofft jedoch, die meisten Patienten aus INCEPTUS in ASPIRO aufnehmen zu können.
9.
Muss ein Patient in INCEPTUS aufgenommen werden, um an ASPIRO teilnehmen zu können?
Nein. Patienten aus INCEPTUS sind jedoch den Ärzten am Prüfzentrum schon bekannt und es wurden bereits Daten von
diesen Patienten erfasst, um Ausgangswerte für den Erkrankungsstatus zu erhalten. Daher ist vorgesehen, Patienten aus
INCEPTUS bei der Aufnahme in ASPIRO zu bevorzugen.
10. Muss ein Patient, der in INCEPTUS aufgenommen wurde, an ASPIRO teilnehmen?
Nein. Die Teilnahme an INCEPTUS verpflichtet nicht zur Teilnahme an ASPIRO und garantiert auch nicht die Aufnahme in
ASPIRO. Die Studien sind voneinander unabhängig. Sie müssen separat von den Zulassungsbehörden in relevanten Ländern
und danach von den für die einzelnen Prüfzentren zuständigen Ethikkommissionen genehmigt werden. Auch die Eltern (oder
gesetzlichen Vertreter) der Patienten müssen für jede Studie eine separate Einwilligung erteilen. Wir hoffen jedoch, dass die
Patienten aus INCEPTUS auch in die Teilnahme an ASPIRO einwilligen (unter der Voraussetzung, dass die Prüfärzte die
Erfüllung der Eignungskriterien bestätigen), da auf diese Weise die Daten vor und nach der Behandlung einfacher zu
interpretieren und zu verstehen sind.
11. An INCEPTUS sollen 12 bis 16 Patienten und an ASPIRO 12 Patienten teilnehmen – wie entscheidet man, welche
Patienten in ASPIRO aufgenommen werden? Die Aufnahme in ASPIRO hängt davon ab, wann die entsprechende
Genehmigung der Ethikkommission für das jeweilige Prüfzentrum vorliegt. Sobald ein Prüfzentrum die Genehmigung für die
Aufnahme von Patienten in ASPIRO erhalten hat, werden die Ärzte am Prüfzentrum ihre INCEPTUS-Patienten untersuchen. Sie
werden feststellen, ob die Patienten die Eignungskriterien für ASPIRO erfüllen und – wenn dies der Fall ist – wann sie
aufgenommen werden können. An jedem Prüfzentrum wird eine Backup-Liste mit Patienten geführt, deren Aufnahme
möglich ist, wenn die Anzahl der Patienten in der ASPIRO-Studie aufgrund der erzielten Ergebnisse und/oder auf Anforderung
der Behörden erhöht wird. Die Entscheidung darüber, welche Patienten aufgenommen werden, wird ausschließlich von den
Ärzten am Prüfzentrum im Gespräch mit den Familien der Patienten getroffen. Weder Audentes noch ein anderes Mitglied
Audentes Therapeutics, Inc.
ATX-MTM-002_AT132 Gene Therapy for XLMTM- Commonly Asked Questions & Answers_08 Apr 17
Translated from English to German by M-tg, date translated 25 Apr 17
AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
der MTM-Gemeinschaft hat bei der Auswahl der Patienten für ASPIRO ein Mitspracherecht.
12. Wie sieht das Studiendesign von ASPIRO aus?
ASPIRO ist eine multizentrische, multinationale, offene, klinische Phase-1/2-Studie mit ansteigender Dosierung und
gleichzeitiger Kontrolle mit verzögerter Behandlung an 12 Patienten. Die Studie soll an etwa 8 Prüfzentren in den USA,
Kanada, dem Vereinigten Königreich, Frankreich und Deutschland durchgeführt werden. Die Patienten werden nach dem
Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeteilt. Sie erhalten entweder nach Abschluss einer Voruntersuchungsphase eine
Einzeldosis AT132 oder werden der Kontrollgruppe mit verzögerter Behandlung zugewiesen. Die Patienten in der
Kontrollgruppe mit verzögerter Behandlung erhalten ebenfalls AT132 (in dieser Studie wird kein Placebo verwendet), jedoch
erst dann, wenn die optimale Dosis bestimmt wurde. Die Wahl der optimalen Dosis wird voraussichtlich zwischen 6 und
12 Monate dauern (gerechnet ab dem Zeitpunkt, zu dem der erste Patient seine Dosis erhalten hat). „Offen“ bedeutet „nicht
verblindet“. Die Patienten und Prüfärzte wissen, welche Dosis von AT132 verabreicht wird bzw. ob sie in der Kontrollgruppe
sind.
•
Neun Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in die AT132-Gruppe eingeteilt (3 Patienten pro Dosiskohorte)
und 3 Patienten werden der Kontrollgruppe mit verzögerter Behandlung zugeteilt (1 Patient pro Dosiskohorte).
•
Eine Dosisgruppe wird als Kohorte bezeichnet; jeder Patient erhält nur eine Dosis von AT132 entsprechend der
Kohorte, der er zugeteilt ist. Es gibt bis zu drei Kohorten mit verschiedenen Dosisstärken. Die erste Kohorte erhält
die Anfangsdosis. Wenn keine Sicherheitsbedenken bestehen, erhält die zweite Kohorte die mittlere Dosis und die
dritte Kohorte die höchste Dosis. Bitte beachten Sie, dass auf Basis präklinischer Daten bereits in Dosiskohorte 1
(Anfangsdosis) ein therapeutischer Nutzen erwartet wird.
•
Sobald die optimale Dosis bestimmt ist (nachdem verschiedene Dosisstärken untersucht wurden und nach
Diskussion mit den Zulassungsbehörden), wird sie den Patienten in der Kontrollgruppe mit verzögerter Behandlung
verabreicht.
•
Bei den Patienten in dieser Gruppe werden viele Untersuchungen und Verfahren (z. B. physikalische Therapie und
Atemfunktionstests) genauso durchgeführt wie bei den mit AT132 behandelten Patienten. Um die Belastung für
diese Patienten zu verringern, werden jedoch weniger Besuchstermine festgesetzt, und einige Untersuchungen (z B.
Muskelbiopsien) werden erst durchgeführt, sobald sie AT132 erhalten.
Alle Patienten in der ASPIRO-Studie erhalten eine Einzeldosis AT132, sofern kein unvorhergesehenes Sicherheitsproblem
auftritt, das eine weitere Behandlung von Patienten im Rahmen dieser Studie verhindert.
13. Warum ist in der ASPIRO-Studie ein Kontrollpatient pro Kohorte vorhanden?
Die Studie ist so angelegt, dass als gleichzeitige Kontrolle pro Kohorte ein Patient mit verzögerter Behandlung enthalten ist.
Audentes Therapeutics, Inc.
ATX-MTM-002_AT132 Gene Therapy for XLMTM- Commonly Asked Questions & Answers_08 Apr 17
Translated from English to German by M-tg, date translated 25 Apr 17
AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
Der Kontrollpatient erhält eine Behandlung mit AT132, jedoch erst dann, wenn nach Behandlung aller drei Dosiskohorten die
optimale Dosis gefunden ist. Durch Aufnahme von Kontrollpatienten in die ASPIRO-Studie soll die Beurteilung des Nutzens
und der Risiken von AT132 unterstützt werden – behandelte Patienten werden mit diesen Kontrollpatienten verglichen, die
(für eine gewisse Zeitspanne) keine Behandlung erhalten. Klinische Studien mit Kontrollpatienten gelten als wissenschaftlich
robuster. Audentes hofft, mit der Planung und Durchführung einer wissenschaftlich robusten klinischen Studie den
Entwicklungs- und Zulassungsprozess möglichst schnell voranzutreiben, sodass AT132 möglicherweise schon früher allen
Patienten zur Verfügung stehen wird.
Bitte beachten Sie, dass die Kontrollpatienten mit verzögerter Behandlung (die per Zufall in einem als Randomisierung
bezeichneten Verfahren ausgewählt werden) nur vorübergehend als Kontrolle dienen und nach der anfänglichen
Vergleichsphase ebenfalls die Gentherapie erhalten. Um die Belastung in dieser Phase zu verringern, werden für die
Kontrollpatienten weniger Besuchstermine und Untersuchungen festgesetzt, bis sie AT132 erhalten. Letztlich werden alle
Patienten in der ASPIRO-Studie die Gentherapie mit AT132 erhalten. Zwar erhalten drei Kinder (eines pro Kohorte) die
Gentherapie später als die anderen Patienten in ihrer Kohorte, sie haben jedoch den Vorteil, dass zum Zeitpunkt ihrer
Behandlung schon viel mehr über die Wirkung der Gentherapie bekannt sein wird. Insbesondere hoffen wir, dass bereits die
am besten geeignete Dosis gefunden wurde, wenn die Kontrollpatienten mit AT132 behandelt werden.
14. Gibt es andere Möglichkeiten zur Teilnahme an klinischen Studien für INCEPTUS-Patienten, die nicht für ASPIRO in
Frage kommen, oder für andere XLMTM-Patienten, die nicht an ASPIRO teilnehmen ?
Vorerst werden 12 Patienten in ASPIRO aufgenommen. Wenn jedoch die Ergebnisse dieser Anfangsstudie positiv sind, kann
man möglicherweise Patienten in weiteren Studien aufnehmen, welche von Zulassungsbehörden vorgeschlagen bzw.
vorgeschrieben werden. Audentes hat derzeit keine Pläne zur Durchführung von zusätzlichen Studien nach ASPIRO, und
etwaige Pläne zur Erweiterung der Patientenzahl in ASPIRO über die vorgesehenen 12 Patienten hinaus müssen mit den
Zulassungsbehörden in den entsprechenden Regionen (z. B. FDA in den USA, MHRA im Vereinigten Königreich, PEI in
Deutschland, usw.) diskutiert und von diesen genehmigt werden.
15. Worin bestehen die Herausforderungen, die einen früheren Beginn klinischer Studien verhindert haben?
o
Audentes arbeitet so hart und schnell wie möglich, um klinische Studien zu AT132 auf den Weg zu bringen.
o
Die Gentherapie ist ein neuer und hochinnovativer Ansatz zur Behandlung von Erkrankungen. Die Herstellung von
gentherapeutischen Produkten ist sehr komplex. Es müssen viele regulatorische Bestimmungen erfüllt werden, damit
bestätigt ist, dass das Arzneimittel eine ausreichend hohe Qualität, Reinheit und Sicherheit besitzt, um am Menschen und
speziell bei Kindern angewendet werden zu können. Darüber hinaus werden zur Behandlung von neuromuskulären
Erkrankungen wie XLMTM beträchtliche Arzneimittelmengen benötigt. Das heißt, dass das Herstellungsverfahren an
größere Mengen angepasst werden muss, um klinische Studien durchführen zu können. Dadurch wird das Problem noch
Audentes Therapeutics, Inc.
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AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
komplexer. Aufgrund dieser Herausforderungen hat Audentes in eine Produktionsanlage investiert, in der AT132 für
klinische Studien hergestellt wird.
o
Eine Anzahl von präklinischen Studien zur Untersuchung der Sicherheit von AT132 ist nun abgeschlossen. Diese
Studien mussten vor der Durchführung von Studien am Menschen bei den Zulassungsbehörden eingereicht und von
diesen genehmigt werden.
o
Nachdem die Zulassungsbehörde die Genehmigung erteilt, muss jedes Prüfzentrum die Anfangsarbeiten
(Genehmigung der Ethikkommission, Vertragsgenehmigung, usw.) erledigen. Die FDA hat in den USA den IND-Antrag
genehmigt; die Einreichungen für die klinische Studie in den europäischen Ländern machen Fortschritte.
o
Das Ziel des klinischen Entwicklungsprogramms (Studien am Menschen) ist die Untersuchung der Sicherheit und
Wirksamkeit von AT132 bei XLMTM-Patienten und die Erfassung der für einen Zulassungsantrag von AT132
erforderlichen Daten, um das Arzneimittel so schnell wie möglich für alle XLMTM-Patienten verfügbar zu machen.
16. Was für eine Funktion hat Audentes als Sponsor der Studien INCEPTUS und ASPIRO?
Die Studien INCEPTUS und ASPIRO werden von Audentes sowohl geleitet als auch finanziert. Dies bedeutet, dass Audentes
für das Design des klinischen Entwicklungsprogramms, die Bestimmung der Prüfzentren, die Lieferung des Prüfmedikaments
und die Zusammenarbeit mit den Zulassungsbehörden (z. B. FDA und EMA) verantwortlich ist. Außerdem hat Audentes die
alleinige finanzielle Verantwortung für alle Aspekte der Studien INCEPTUS und ASPIRO; für die Einleitung, Durchführung und
Beendigung dieser Studien ist keine Außenfinanzierung erforderlich.
17. Was bedeutet „die FDA hat den IND-Antrag genehmigt“?
Sobald ein IND-Antrag (IND: Investigational New Drug, neues Prüfpräparat) eingereicht wird, hat die FDA 30 Tage Zeit, um
den Antrag zu prüfen. Dieser Antrag enthält Informationen zu den tierexperimentellen Studien mit AT132, zur Herstellung
und Kontrolle des Arzneimittels sowie den Prüfplan der klinischen Studie. Die Genehmigung des IND-Antrags bedeutet, dass
die FDA der Ansicht ist, dass Audentes die ASPIRO-Studie in den USA auf den Weg bringen kann.
18. Was sind die Pläne für Europa nach der FDA-Genehmigung in den USA?
In europäischen Ländern sind zusätzlich zu den bei der FDA eingereichten Daten weitere Informationen über die Herstellung
und Kontrolle von AT132 vorgeschrieben. Diese Informationen werden soeben erstellt und die Anträge für die klinische
Studie werden in wenigen Monaten bei den Zulassungsbehörden in Frankreich, Deutschland und im Vereinigten Königreich
eingereicht.
19. Wie arbeitet Audentes mit den Interessensvertretungen von MTM-Patienten zusammen?
Audentes steht mit allen Interessensvertretungen von MTM-Patienten in engem Kontakt. Die Kontaktaufnahme erfolgt in
Audentes Therapeutics, Inc.
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AT132.COP.2017.001
AT132 Gentherapie für XLMTM
08. April 2017
unterschiedlicher Form, z. B. per Email, im persönlichen Telefongespräch, bei persönlichen Meetings und in regelmäßigen
Gruppendiskussionen mit den Leitern der jeweiligen Interessensvertretung. Es soll ein offener, transparenter Dialog zwischen
Audentes und der Patientengemeinde stattfinden, der den Status des klinischen Entwicklungsprogramms zum Thema hat und
in dem alle Fragen, Bedenken oder Probleme der Patienten und ihrer Familien bezüglich der Studien oder der Gentherapie
angesprochen werden können. In diesen Gesprächen werden weder die Eignung einzelner Patienten für das klinische
Entwicklungsprogramm von AT132 (einschließlich INCEPTUS und ASPIRO) noch irgendwelche anderen individuellen
Behandlungsaspekte diskutiert.
Audentes Therapeutics, Inc.
ATX-MTM-002_AT132 Gene Therapy for XLMTM- Commonly Asked Questions & Answers_08 Apr 17
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AT132.COP.2017.001