EP 0040761 A1 - European Patent Office
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European Patent Off ice © Veröffentlichungsnummer: Qff ice europeen des brevets EUROPAISCHE §> 0 040 ^ ^ 7 6 1 PATENTANMELDUNG g) Anmeldenummer: 81103692.0 ® Int. Cl.»: C 07 D 233/91, A 61 K 3 1 / 4 1 5 Anmelder: F. HOFFMANN-LA ROCHE &CO. Aktiengesellsohaft, CH-4002 Basel (CH) §) Anmeldetag: 13.05.81 @ Prioritat: 23.05.80 CH 4057/80 © © VeroffentlichungstagderAnmeldung: 02.12.81 DofonihioHDi/iUi Patentblatt81/48 (72) Erfinder: Hofheinz, Werner, Dr., Talmattweg 7, SU"4!03 t?ttur[lin9un (CH2 , „ t Erfinder: Stonier, Harro, Dr., m Katzenwade 12, CH-4102Binningen(CH) @ @ Vertreter: Lederer, Franz, Dr. et al, Patentanwalte Dr. Lederer Franz Meyer-Roxlau Reiner F. Luclle-Grahn-Strasse 22, D-8000 Munchen 80 (DE) Benannte Vertragsstaaten : AT BE CH DE FR IT LI NL 2-Nitroimidazole, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Präparate. (§5 Die Erfindung betrifft 2-Nitroimidazole mit filaricider Wirkung der allgemeinen Formel deren Herstellung in an sich bekannter Weise und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der bekannten 2-Nitroimidazole der Formel N—A VII (O o o worin A einen der Reste Reste —(CH2)„—N -CH2-CONH-CH2- 02N -C(R3)=C(R')(R2), -CHBr-CH2Br oder -C(R')=C(R')(R'), -CH2-CCI=CH2 darstellt; -CH2-CCl=CH2 n 1, 2, 3 oder 4 ist; I L R' und R2 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl Ci.3-Alkyl sind und Iii R3 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C,.3-Alkyl, Chlor oder Brom bedeutet, o worin R4 -CH2CH2OH, -CH^CHaOH, -CH2-CHOH-CH2OCH3 -CH2-CHOH-CH2OCH3, -CH2-CHOH-CH2OH oder als filaricide Mittel. ACTORUM AG darstellt, zole Die vorliegende Erfindung betrifft der allgemeinen Formel worin A einen der neue 2-Nitroimida- Reste -C(R3)=C(R1)(R2), -CH2-CCl=CH2 -CHBr-CH2Br oder darstellt; 1, 2, 3 o d e r 4 i s t ; n R1 und R2 W a s s e r s t o f f o d e r C1-3-Alkyl sind und R3 Wasserstoff, Chlor C1-3-Alkyl, oder Brom bedeutet, deren insbesondere besondere der deren Herstellung, filaricide Formel Die filaricide als als Verwendung sowie Mittel, auf Mittel, Arzneimittel, der ins- Arzneimittel, Basis einer Verbindung I. betrifft Erfindung bekannten ferner 2-Nitroimidazole der die der Verwendung Formel R4 worin darstellt, als filaricide Basis einer sind deren Krankheiten, dem denen weltweit Für sehr mit der Begriff die wenige Wirkung Filariosen Mittel auf (Mikrofilarien). heiten zur die auf diese zeigen Verur- Mittel- und stehen nur bisher Suramin, und Filarienlarven Medikamente gegen diese die beiden an leiden. (Makrofilarien) die und unter werden praktisch Filarien Wirkung und weitverbreiteter Filariosen Verfügung, Obgleich (so der Erscheinungsformen Menschen der adulten mit Afrika, zusammengefasst Chemotherapeutika darstellen in Südostasien Millionen Chemotherapie Diäthylcarbamazin, optimalen und verschiedene viele auf Wurmparasiten insbesondere China Indien, Mittel VII. fadenförmige verschiedener, Südamerika, filaricide und Verbindung Filarien sacher Mittel aber keine Infektionskrankvorstehend ge- nur nannten Medikamente gefährlicher Fortschritte Krankheiten erzielt Medikamente auf dass die diesem Tropenkrankheiten am d r i n g e n d s t e n der sind wurde Formel und bekannten hat Die von Formel I die dass 40 keine neuen worden, Gruppe neue neuen von Arzneimittel so von Medikamente Formel der in Filariosen umfasst die 2-Nitroimidazole Filariosen verwendet herausgestellt, Verbindungen Chemotherapie die bis oder dieser Jahren diejenige Chemotherapie sich 30 entwickelt gegen teilweise werden. gefunden, demgemäss als Ferner 25 seit wahrscheinlich die letzten Chemotherapie mehr Gebiet benötigt für I und darstellen, nun den der und Nierentoxizität z.B. in in worden Filariosen Es sind Reaktionen), keine unerwünschter wie Nebenwirkungen, allergische Jahren Reihe eine die dass auch VII Betracht beiden werden können. bereits für die kommen folgenden geeignet können. Verbindungs- typen: worin n worin R1 1, 2, 3 oder 4 darstellt, und und und R2 W a s s e r s t o f f R3 W a s s e r s t o f f , oder Cl-3-Alkyl, Cl-3-Alkyl Chlor oder Brom darstellen, sowie und 1-(1,2-Dibromethyl)-2-nitroimidazol 1-(2-Chlor- allyl)-2-nitroimidazol. Bevorzugte und bis-(2-nitroimidazol) Die können an sich zwar beispielsweise a) Azomycin mit worin Y Halogen oder umsetzt oder stellt, b) ein isomerisiert c) oder aus R1 und R3 w i e man Y-(CH2)n-Y andere der oder abspaltbare Formel oben 2-Nitroimidazol der definiert der Formel werden I und aliphatischen sind, oder einem 1,2-Ethylen- entweder disubstituierten eine sind hergestellt dass Formel 2-Nitroimidazol worin Weise dadurch, der Kohlenwasserstoff I 2-Nitroimidazole bekannter einem Formel 2-Nitro-l-vinylimidazol. erfindungsgemässen in der Verbindungen Formeln Y-CH2-CCl=CH2, Gruppe d a r - R3 Rl, worin Chlor Y wie und oder Brom oben HY a b s p a l t e t d) 2-Nitro-l-vinylimidazol Gemäss Chlor, vorzugsweise setzt. Reste einer In kann wie Als bei in eingesetzten Je der Jod oder eine oder einem inerten des Base man von Ausgangsmaterialien der die Formel umge- beiden sein. Die Um- organischen oder Dimethylacetamid Raumtemperatur Reaktionsgemisches, einer Gruppe, bedeutet, können zwischen Temperaturen erhält abspaltbare verschieden üblichen mit oder Tosyloxy Y-(CH2)n-Y Abhängigkeit Bis-(2-nitroimidazole) der der Gegenwart in und, mit Azomycin Y-(CH2)n-Y Dimethylformamid, Reaktionsprodukte imidazol Formel Rückflusstemperatur gebenenfalls X anlagert. wird a) voneinander einem in Methylenchlorid, der Brom Y Halogen Brom, oder Lösungsmittel, und der Verbindung Y gleich setzung Alkan worin Y-CH2-CCl=CH2, und oder Verfahrensvariante disubstituierten sind darstellt, HX bzw. an definiert durchgeführt gewerden. 1-(2-Chlorallyl)-2-nitrodem Mengenverhältnis Azomycin Ia und und/oder der Y-(CH 2)n-Y Verbindungen Formel grösser Anteil der an Ueberschuss an Azomycin Verbindungen Ia im ist, dester Reaktionsgemisch. höher Die ist Ge- mische z.B. aus auf Grund trennt werden V kann durch Ia bindung II einer zu von mit Umsetzung werden. b) der Dies bei kann der Weise, der Verbindung in Azomycin Die HX a u s kann eine aufgeFormel Ver- durch Raumtemperatur nicht man mit kritisch, wird. gearbeitet erhält Verbindungen allgemeinen der Verbindung Behandlung ist Temperatur c) eine Formel z.B. Verfahrensvariante Verbindungen einfache werden. erfolgen. HY bzw. auf Löslichkeiten, Eine 2). Beispiel Verbindung vorzugsweise Gemäss V können Verfahrensvariante Schwefelsäure tung (vgl. und unterschiedlichen weitere isomerisiert sodass ihrer übergeführt Gemäss Formel Ia Verbindungen durch der Formeln in-an sich Abspal- III oder IV Formeln bzw. Die Eliminierung Weise, stellt, z.B., durch von HX bzw. insbesondere Behandlung HY k a n n wenn mit Y Halogen einem oder bekannter Tosyloxy dar- Alkalimetallalkoholat in einem inerten einem Alkanol, einer Verbindung zunächst erfolgen. III mit Y = Hydroxy handlung mit einer Anlagerung 2-nitroimidazol. inerten von aber unter eine Brom an auch Eine direkt Verbin- durch Be- TrifluorIb Verbindung überge- durch Abspaltung werden. Analogie zu der Die mit einer in einem Dichlormethan, von Herstellung einer Verbindung von HY a u s beschriebenen für Y-CH(R3)-C(R1)=CH2 Verbindung Analogie zu Litomosoides carinii pharmazeutischer in für Abspaltung den unter Verbindungen Wirkung. an der mikro- zeigen Beispielsweise Baumwollratte und für und be2- gegen ermittelten (macrofilaricide Arzneimittel, kann Methode die l,2-Aethylen-bis-(2-nitroimidazol) die VI Verbindung V erfolgen, in Um- Methoden. makro-filaricide Nitro-l-vinylimidazol durch beschriebenen ä) VI Verbindung erfindungsgemässen insbesondere der Herstellung die c) einer HY a u s Variante einer kann II Verbindung unter mg/kg in z.B. Formel der tragen 1-(1,2-Dibromäthyl)- zweckmässigerweise Lösungsmittel, Azomycin erhalten Die man Eiskühlung. von Variante 2-Nitro-l-vinylimidazol erhält d) Ausgangsverbindung setzung als zweckmässigerweise (Sulfonsäure, in arbeitet Man organischen Die 12 sie übergeführt. Säure Verfahrensvariante gemäss oder wird in Gruppe Y werden. Durch und starken Schwefelsäure) essigsäure, führt kann vorzugsweise abspaltbare so Hydroxy, III dung die Ist Tosyloxygruppe eine in Lösungsmittel, organischen E D 9 0 - W e r t e 147 m g / k g b z w . Sie können d e m g e m ä s s Aktivität). insbesonders Präparate in als Filaricide, Mischung mit in einem Form geeigneten oder organischen Gelatine, Wasser, Magnesiumstearat, glykolen, verwendet können fester in oder Kapseln sionen Talk, pflanzlichen Die stanzen. der Tabletten, oder Die linie Limitierung von der abreicht und in einer Woche, Schwere der Weise Wahl ein ca. 5-150 oder gelten. ist ohne soll - Infektion verabreichenden zu von sein der Lösungen, mg/kg mehreren Suspensind sie Hilfsstoffe, Netz- öder Emul- Verbesserung, oder Salze Puffersub- pharmazeutischen Dosierungsbereich - der Menge der geläufigen ausgesprochen Art Aktivität eine Fachmann den Druckes oder Dragees weitere enthalten osmotischen Präparate Gegebenenfalls geschmacklichen zur Applikationsform für als z.B. vorliegen. Herstellung jedem Polyalkylen- als Stabilisierungs-, des Veränderung oder z.B. Konservierungs-, zur Oelen Stärke, pharmazeutischen bzw. Mittel Milchzucker, Die Form, z.B. Trägermaterial, werden. flüssiger und giermittel, in arabicum, Emulsionen, sterilisiert wie Gummi Form, in oder inerten anorganischen kann Präparate erfolgen. die orale. dass damit kann, in Körpergewicht Einzeldosen und Richt- eine Abhängigkeit einerseits Wirksubstanz Als und der andererseits, pro Tag, während verbis zu 1 Beispiel 56 ml und Dimethylformamid den unter Rückfluss und gegossen sieren der 650 aus 84 und g Azomycin g Natriumbicarbonat 47 Es wurde Nitromethan erhielt Ethylen-bis-(2-nitroimidazol), Lösung lang Druck und zweimal 1 1 Wasser mit je Trockene aus der Rückstand Die unter mit ver- 2 1 EssigPhase wurde und gewaschen lieferte 98,2 einer 1 Stunde organische Rückstand Diisopropyläther in nach Um- g 2-Nitro-l-vinyl- 64-66°C. imidazol, Smp. Das Ausgangsmaterial 340 g Azomycin ml (Zers.) wurde Kochsalzlösung Der eingedampft. Eiswasser g 1,1'- wurden Lösung aufgenommen. 1 10%iger 0,5 kristallisation 2000 und eingedampft 6 Stun- Umkristalli- 2 1 Methanol Die gekocht. 36 man 300 2 in g Natriummethylat Rückfluss unter ester zur 41 von ml Nach 1-(2-Jodethyl)-2-nitroimidazol g mindertem 1500 248-250°C Smp. Beispiel 206 auf abfiltriert. Niederschlag ml während g 1,2-Dibromethan gekocht. in wurden und wurde 510 erhalten: folgendermassen g Natriumbicarbonat wurden in Stunden 4 D i m e t h y l f o r m a m i d und 1200 g 1 , 2 - D i c h l o r - e t h a n 1 0 0 ° C Nach A b k ü h l e n w u r d e f i l lang bei gerührt. triert, der vakuum der bei Teil grösste einer Rückstand mit aus, das . umkristallisiert Lösungsmittels Badtemperatur von 4 1 Essigester fiel bis-(2-nitroimidazol) Produkt des verrührt. als abfiltriert abgezogen und aus 700 56,5 g; und l,l'-Ethylen- schwerlösliches Ausbeute wurde; 60°C ca. im W a s s e r s t r a h l - ml kristallines Nitromethan Smp. 248-250°C (Zers.). Das lösung Nach Filtrat gewaschen wurde und Kristallisation dreimal unter aus mit je vermindertem 1 1 Essigester 1-(2-Chlorethyl)-2-nitroimidazol, Smp. 1 1 10%iger Druck Kochsalz- eingedampft. erhielt 85-87°C. man 395 g 163,4 wurden Natriumjodid Rückfluss unter das 1 1 Ethylmethylketon in erhitzt. Lösungsmittel Nach abgedampft, Dichlormethan und 1 1 Wasser Phase mit je zweimal Kristallisation Abkühlen der Rückstand verteilt in über Nacht g Eis und bei 250 ml und eingedampft. unter 73 mit ml in ml gegossen, die organische und unter g mit aus in die lO%iger Druck 2,15 während 5 Stunden Methallylchlorid auf 1 1 Wasser mit bei allyl)-2-nitroimidazol 49-51°C. Durch konnten weitere 120 100°C g der des abgetrennt, gewaschen Der lieferte 62-63°C. Dimethylformamid das 300 4 wurden und 17,5 Anschliessend ausgefällte abgenutscht; Extraktion 13,8 ml auf eingeengt. umkristallisiert, Smp. Na- von wurde Phase und gelöst N Lösung Trockene umgesetzt. und ausgefällte Toluol Dann 750 aus umkristalli- g Natriumbicarbonat 32,5 gegossen Das wässrige Beispiel in ml Eis- Stehen Gemisch Kochsalzlösung zur Isopropyläther g Azomycin 300 behandelt. 2-Nitro-l-vinylimidazol, 21,8 ein gegossen. einer Toluol vermindertem Rückstand, 9,5 Phase auf aus I s o p r o p a n o l 103-105°C. trium=tert.-amylat N Salzsäure Nach zugegeben. wurde wurden 51,2 g 1-(2-Jod- unter portionenweise, und Smp. g; 206 3 Salzsäure Tosylats Eiskühlung 0,7 lieferte 2-(2-Nitro-l-imidazolyl)- wurde abgenutscht g des 31,3 konz. 2 1 zwischen gewaschen g Raumtemperatur Ausbeute siert; 69,5 Pyridin filtriert, 79-82°C. Smp. von wurde organische g p-Toluolsulfochlorid wurde Tosylat ml 400 92 kühlung, Lösung Stunden die Beispiel Zu e i n e r g und 1 1 Isopropanol aus 200,4 4 1/2 dem 1 1 Wasser ethyl)-2-nitroimidazol, ethanol und 1-(2-Chlorethyl)-2-nitroimidazol g Verbindung mit wurde 1-(2-Methyl- Ausbeute Filtrats g 12,1 g; Smp. Essigester gewonnen werden. 23,8 ml konz. Minuten gem bei Schwefelsäure wurde Ammoniak lisation 1 1 Eis/Wasser auf und neutralisiert propenyl)-2-nitroimidazol, 132 eine ml einer und 5 erhitzt. Rückstand der Die aufgenommen. 10%iger Kochsalzlösung chromatographiert. 270 nitroimidazol ml weiterem isoliert; Nach 8,2 Ausbeute 4,6 und mit wurde (4:1, der an von ml ml 100 v/v) Vorlauf ein- 100 und eingedampft einem Eluat wurde 300 420 g ml g 1-(1-Bromvinyl)-2g; Smp. 8 0 - 8 2 C Isopropanol). Zu ml Lösung einer 24 von dampfer Lösung Dichlcrmethan 5 Stunden lieferte g Brom wurde zur 34 von unter 21 6 g 2-Nitro-l-vinylimidazol wurde unter in ml filtriert Trockene Ethanol-Wasser Smp. Phase in Methanol in Essigester Essigester-Cyclohexan Beispiel 150 ml und gewaschen Kieselgel (aus wurden Gemisch Das organische mittels aus 250 mit Rückstand worden g 1-(2-Methyl- Natriumethylat von Rückfluss unter wässri- 77-790C. Smp. N Lösung 0,51 Stunde Wasser 5,4 1-(1,2-Dibromethyl)-2-nitroimidazol g gedampft konz. 30 Umkristal- abgenutscht. Beispiel 20,1 mit gegossen, lieferte Diisopropyläther aus Nach gelöst. Raumtemperatur 110 in wurden 1-(2-Methylallyl)-2-nitroimidazol g 75 und und Dichlormethan das eingedampft. Zusatz Rühren von Filtrat Der Eiskühlung getropft. eine Nach am R o t a t i o n s v e r - Rückstand, Aktivkohle in aus umkristallisiert, g 1-(1,2-Dibromethyl)-2-nitroimidazol, 102-106°C. Beispiel 7 Beispiel 8 1. 2-Nitroimidazole worin A einen der der allgemeinen Formel Reste -C(R3)=C(R1)(R2) , -CHBr-CH2Br -CH2-CCl=CH2 darstellt; n 1, 2, 3 o d e r 4 i s t ; R 1 u n d R2 W a s s e r s t o f f oder R3 Wasserstoff, oder C1-3-Alkyl C1-3-Alkyl, Chlor oder bedeutet. 2. 2-Nitroimidazole worin n 1, 2, 3 oder der allgemeinen Formel 4 bedeutet. 3. 1,2-Ethylen-bis-(2-nitroimidazol). 4. 2-Nitroimidazole der allgemeinen Formel sind Brom und worin und R1 und R2 W a s s e r s t o f f R3 W a s s e r s t o f f , C1-3-Alkyl, darstellen. 5. oder 2-Nitro-l-vinylimidazol. C1-3-Alkyl Chlor oder Brom 6. als 2-Nitroimidazole pharmazeutische als filaricide 8. worin einem der Ansprüche 1-5 einem der Ansprüche 1-5 Wirkstoffe. 2-Nitroimidazole 7. gemäss gemäss Mittel. 2-Nitroimidazole der Formel R4 oder darstellt, als filaricide Mittel. 9. der Verfahren A von 2-Nitroimidazolen Formel allgemeinen worin Herstellung zur einen der Reste oder darstellt; 1, 2, 3 o d e r 4 i s t ; n R 1 u n d R2 W a s s e r s t o f f oder R3 W a s s e r s t o f f , sind und C1-3-Alkyl Chlor oder Brom C1-3-Alkyl, bedeutet, dadurch a) Azomycin mit Kohlenwasserstoff worin Y Halogen umsetzt b) ein dass gekennzeichnet, einem der oder man entweder disubstituierten Formel eine Y-(CH2)n-Y abspaltbare aliphatischen oder Gruppe oder 2-Nitroimidazol worin isomerisiert R1 und oder R3 w i e der oben Formel definiert sind, Y-CH2-CCl=CH2, darstellt, c) einem aus 2-Nitroimidazol der Formeln oder R3 und R1, worin Chlor Y wie oder Brom HY a b s p a l t e t d) 2-Nitro-1-vinylimidazol 10. einem ll. 12. 13. VII Mittel Ansprüche 1-5 sprüchen 14. bei 15. 1-5 bei Anspruch von ein 2-Nitroimidazol gemäss von enthaltend 8 bei 2-Nitroimidazol ein 2-Nitroimidazol 8. 2-Nitroimidazolen von von Bekämpfung An- den An- Formel VII gemäss Filariosen. 2-Nitroimidazolen der den gemäss Krankheiten. 2-Nitroimidazolen Bekämpfung von ein 1-5. Bekämpfung der Verwendung anlagert. enthaltend Anspruch der Verwendung sprüchen Mittel gemäss Verwendung X 1-5. Filaricides Formel gemäss der Brom enthaltend Filaricides einem gemäss der Ansprüche und oder Arzneimittel der sind darstellt, HX bzw. an definiert oben von der Filariosen. Patentanspruch "für Verfahren der A Herstellung von 2-Nitroimidazolen Formel allgemeinen worin zur OESTERREICH" einen der Reste -C(R3)=C(R1)(R2), -CH2-CC1=CH2 -CHBr-CH2Br oder darstellt; 1, 2, 3 o d e r 4 i s t ; n R1 und R 2 W a s s e r s t o f f oder C1-3-Alky1 sind u n d R3 W a s s e r s t o f f , Chlor oder Brom C1-3-Alkyl, bedeutet, dadurch a) Azomycin mit Kohlenwasserstoff worin Y Halogen umsetzt b) ein dass gekennzeichnet, einem der oder man entweder disubstituierten Formel eine Y-(CH2)n-Y abspaltbare aliphatischen oder Gruppe oder 2-Nitroimidazol worin isomerisiert R1 und oder R3 wie der oben Formel definiert sind, Y-CH2-CCl=CH2, darstellt, c) aus einem 2-Nitroimidazol der Formeln oder worin R1, Chlor R3 und oder Y wie Brom oben sind darstellt, HX bzw. HY a b s p a l t e t d) 2-Nitro-1-vinylimidazol an definiert oder Brom anlagert. und X
