Bedeutung der Nebenerkrankungen für die Bewertung der
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Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie des Marienhospitals Herne – Universitätsklinik – der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz Bedeutung der Nebenerkrankungen für die Bewertung der Strahlentherapie bei Knochenmetastasen Eine retrospektive Analyse über 58 Patienten Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Katharina Abbing aus Herdecke 2011 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz Korreferent: Prof. Dr. med. Detlev Uhlenbrock Tag der mündlichen Prüfung: 24.04.2012 Für Sven und meine Eltern 1 Inhaltsverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Einleitung Literaturübersicht 2.1 Physiologie und Eigenschaften von Knochen 2.2 Primärtumoren und Häufigkeit der ossären Metastasierung 2.3 Lokalisation der Knochenmetastasen 2.4 Metastasierungsweg 2.5 Morphologie der Skelettmetastasen 2.6 Symptome und Komplikationen 2.7 Diagnostik 2.8 Therapie Zielsetzung der Arbeit Material und Methoden 4.1 Patientenzahl und Auswahlkriterien 4.2 Abhängige Variablen 4.3 Untersuchte Faktoren 4.4 Auswertung der Daten Ergebnisse 5.1 Überleben der Patienten mit bestrahlten Knochenmetastasen ein Jahr nach Bestrahlungsende 5.2 Korrelation der abhängigen Variablen 5.3 Effekt der behandlungsabhängigen, tumorbedingten und patientenbedingten Faktoren auf die Ansprechraten 5.4 Effekt der Nebenerkrankungen auf die Ansprechraten 5.5 Effekt der Vormedikation auf die Ansprechraten 5.6 Zusammenfassung der Ergebnisse Diskussion 6.1 Kritische Betrachtung der eigenen Methodik 6.2 Vergleich eigener Ergebnisse mit den Literaturdaten Zusammenfassung Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf 3 4 4 5 6 6 8 9 10 12 15 16 16 16 17 35 37 37 37 38 54 57 65 67 67 67 74 76 87 88 2 Abkürzungen Anspr. Ansprechen AZ Allgemeinzustand CI Konfidenzintervall CR Komplette Remission CT Computertomografie DOL Schmerzänderung nach der Therapie FGF Fibroblast growth factor G Grading HR Hazard Ratio J. Jahre LHRH luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon Lok. Lokalisation MED Schmerzmedikation MOB Ansprechen der Mobilität MRT Magnetresonanztomografie N Gesamtzahl; Lymphknotenbefallstadium PR Partielle Remission PTHrP Parathyreoid hormone-related Protein R[Med] Schmerzmedikation R[Mob] Mobilitätsänderung Sig. Signifikanz T Tumorstadium TGF-ß Transforming growth-factor beta Vol. Volumen vs. versus WHO World Health Organization ZNS Zentrales Nervensystem 3 1 Einleitung Nahezu alle malignen Tumoren entwickeln im Verlauf ihrer natürlichen Geschichte Knochenmetastasen. Die Absiedlung in die Knochen sind für eine Reihe wichtiger klinischer Symptome wie: Schmerzen, Hyperkalzämie, pathologische Frakturen etc., verantwortlich. Traditionell steht Strahlentherapie an erster Stelle der Verfahren, die bei schmerzhaften Knochenmetastasen eingesetzt werden. Ihre Effektivität ist nachgewiesen. In den letzten Jahren wurden an die Strahlentherapie der Knochenmetastasen neue Anforderungen gestellt. Dies ist in erster Linie auf die Entwicklung neuer interdisziplinärer Therapiestrategien zurückzuführen. Eine der wichtigsten Anforderungen ist die Individualisierung der Strahlenbehandlung. Zahlreiche prognostische Faktoren bezüglich der strahlentherapeutischen Effekte sind inzwischen detektiert worden. Einer der Aspekte, die bisher nur wenig beleuchtet worden sind, ist der Einfluss von Begleiterkrankungen auf das Ergebnis der Strahlentherapie. Aus diesem Grunde beschäftigt sich die Dissertation mit diesem Thema. 4 2 Literaturübersicht 2.1 Physiologie und Eigenschaften von Knochen Das menschliche Knochengewebe ist ein auf Stütz- und Skelettfunktion spezialisiertes Bindegewebe und ist ein wesentlicher Bestandteil des Bewegungsapparates. Es zeichnet sich durch hohe Zug- und Druckfestigkeit aus, besitzt dennoch eine gewisse Elastizität und weist eine effiziente Leichtbauweise auf. Weiterhin übernimmt das Knochengewebe zentrale metabolische Funktionen: Es dient als Speicher für Kalzium, Magnesium, Phosphor, Natrium und andere Ionen, ist reich durchblutet und in ständigem Umbau. Knochen besteht im Prinzip aus zwei Phasen, die eng miteinander verbunden sind: Zu 65% aus einer festen, mineralischen Phase und zu 35% aus einer organischen Matrix. Kollagen Typ I macht mit etwa 90% den Hauptteil des organischen Knochengewebes aus und ermöglicht dem Knochen, erheblichen Torsions- und Biegebeanspruchungen standzuhalten. Ebenso rechnet man Knochenproteine wie beispielsweise Osteokalzin, Osteopontin und Osteonektin sowie Proteoglykane zur organischen Matrix. Die Synthese der Knochenproteine wird durch viele Wachstumsfaktoren in Osteoblasten stimuliert. Die anorganische Komponente setzt sich vor allem aus Hydroxylapatit zusammen, der kristallinen Ablagerungsform des Kalziumphosphats. Des Weiteren kommen Citrat-, Fluorid-, und Carbonationen sowie Magnesium und Natrium vor, die beiden letzteren werden dort in gewissem Ausmaß gespeichert. Für Aufbau, Umbau und Neubildung von Knochen sind in erster Linie zwei Zelltypen von Bedeutung, Osteoblasten und Osteoklasten. Osteoblasten sind knochenmatrixbildende Zellen, die neben Kollagen noch diverse Knochenproteine und Wachstumsfaktoren produzieren und außerdem Rezeptoren für eine Reihe von Hormonen, Zytokinen und Vitaminen besitzen. Neben dem Knochenaufbau spielen sie jedoch auch eine wichtige Rolle beim Knochenabbau: Sie sind die einzigen Knochenzellen, die Rezeptoren für Parathormon haben. Dieses Hormon leitet die Knochenresorption ein, indem es die Osteoblasten dazu veranlasst, den Osteoidsaum um die Matrix herum abzubauen und damit den Osteoklasten den Weg zu ebnen, die sie gleichzeitig aktivieren. Sind die Osteoblasten komplett von Knochen umgeben, werden sie zu Osteozyten. Bei diesen Zellen handelt es sich also um in Lakunen der Matrix eingemauerte, morphologisch veränderte Osteoblasten. 5 Osteoklasten hingegen entstehen aus Vorläuferzellen im Knochenmark, die mit Vorläuferzellen der Monozyten und Makrophagen verwandt sind. Ihre Differenzierung wird unter anderem durch Vitamin D beeinflusst. Diese bis zu 150m großen Zellen, die bis zu 50 Kerne besitzen können, resorbieren die verkalkte Matrix. Wesentlich für diesen Vorgang ist die Sekretion von H+-Ionen. Zur hormonellen Steuerung ist bekannt, dass Calcitonin die Osteoklastenaktivität unterdrückt, während Zytokine aus den Osteoblasten sie aktivieren. Kontrolliert wird die Aktivität durch zahlreiche weitere Faktoren wie Interleukin-1, Tumornekrosefaktor, Interferon-γ, koloniestimulierende Faktoren und andere. Außerdem ist im Knochen das Knochenmark angesiedelt. Es besteht hauptsächlich aus retikulärem Bindegewebe, in dessen weiten Zwischenräumen sich die unterschiedlichen Blutzelltypen differenzieren. Während beim Neugeborenen noch das gesamte Knochenmark Blutzellen bildet, findet die Blutzellbildung beim Erwachsenen nur noch in einigen Bereichen wie beispielsweise dem Sternum statt. Man unterscheidet demzufolge zwischen rotem, blutbildendem Knochenmark und gelbem, fettzellhaltigem Knochenmark (Sobotta and Welsch, 2003). Abhängig von verschiedenen Einflüssen wie hormonellen Faktoren und physischer Beanspruchung wird Knochen ständig auf- und abgebaut, Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität befindet sich also im Gleichgewicht. Tumorzellen, die in den Knochen gelangen, können dieses Gleichgewicht jedoch erheblich stören und dazu führen, dass es entweder zu einer osteoblastischen oder zu einer osteoklastischen Überfunktion kommt. Für die Ansiedlung von Tumorzellen im Knochengewebe sind nach Huffer bestimmte vom Knochen emittierte Wachstumsfaktoren und Hormone verantwortlich, die eine chemotaktische Funktion innehaben; ebenso wirkt durch Osteoklastenaktivität freigesetztes Typ-I-Kollagen (Huffer, 1988). 2.2 Primärtumoren und Häufigkeit der ossären Metastasierung Prinzipiell sind alle malignen Tumoren in der Lage, in den Knochen zu metastasieren, einige Karzinome streuen jedoch deutlich häufiger ossär als andere. Bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen sind die Raten an Knochenmetastasen besonders hoch (Tofe et al., 1975; Nieder et al., 2010); bei fast allen Patienten mit Brustkrebs finden sich zum Zeitpunkt des Todes Knochenmetastasen (Mundy, 1997). Postmortale Überprüfungen ergaben, dass bei etwa 70% aller Patienten, die an Brustoder Prostatakarzinomen verstorben waren, Anzeichen für Knochenmetastasen 6 vorlagen. Auch Karzinome der Schilddrüse, der Niere und der Lunge metastasieren häufig in die Knochen, mit einer postmortalen Inzidenz zwischen 30 und 40% (Galasko, 1981). Das Skelett ist, nach Leber und Lunge, die dritthäufigste Lokalisation im Körper, in der Metastasen gefunden werden (Mundy, 1997). Dies wurde schon 1939 von Walther beschrieben, der die Autopsieergebnisse von 358 Patienten, die zwischen 1927 und 1941 an Krebs starben, untersuchte. Diese Studie wurde an Patienten durchgeführt, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, die mit den Metastasierungsmustern interferieren könnte (Walther, 1939). Sicherlich ist bei Autopsien zu bedenken, dass oft die Prävalenz von Knochenmetastasen unterbewertet wird, weil sie autoptisch teils schwierig zu finden sind (Bunting and Shea, 2001). 2.3 Lokalisation der Knochenmetastasen Ebenso wie grundsätzlich alle Tumoren in der Lage sind, in die Knochen zu metastasieren, sind diesbezüglich auch alle Lokalisationen denkbar. Es gibt jedoch eindeutig Prädilektionsstellen. Meist ist das Achsenskelett betroffen, in dem bei Erwachsenen auch das rote, blutbildende Knochenmark lokalisiert ist (Coleman, 1997). Hier finden sich metastatische Absiedlungen besonders in den proximalen Enden der langen Röhrenknochen, in den Rippen und in der Wirbelsäule (Mundy, 1997). Obwohl Metastasen in den distalen Knochen von Hand- und Fußskelett seltener sind, treten sie mitunter bei Patienten mit Melanomen und Nierenkarzinomen auf. Brustkrebs metastasiert gelegentlich aus bisher noch nicht verstandenen Gründen in den Processus clinoideus posterior (Mundy, 1997). 2.4 Metastasierungsweg Bereits 1889 stellte Paget die „Seed and Soil-Theory“ auf, also das Zusammenspiel zwischen „Saat und Boden“; eine Theorie, die erstmals auf die komplexen Interaktionen zwischen Tumorzellen und ihrer Umgebung hinwies (Paget, 1889). Der gegenwärtige Wissensstand bestätigt die Komplexität von Karzinomen und ihrem metastatischen Verhalten; vielfältige Reaktionen und molekulare Vorgänge sind vonnöten, damit eine Passage der Tumorzellen von ihrem Primarius zu entfernten Lokalisationen möglich sind (Mundy and Gregory, 2002). 7 Es sind verschiedene Schritte notwendig, um das Entstehen von Knochenmetastasen möglich zu machen. Zunächst müssen Tumorzellen in die Gefäße einwandern. Damit es zu einer Angiogenese kommen kann und die Zellen überhaupt Anschluss an die systemischen Blutgefäße erlangen, ist die Expression von VEGF, dem Vascular Endothelial Growth Factor, sowie anderen angiogenetischen Faktoren, erforderlich (Verheul and Pinedo, 2000; Choong, 2003). Sind die Tumorzellen in den Blutgefäßen, sorgen bestimmte, vom Knochen exprimierte, Chemokine dafür, dass sie in die Marksinusoide gelockt werden (Müller et al., 2001). Dort angelangt, ermöglichen Faktoren wie Matrixmetalloproteinasen und andere Proteinasen die Durchwanderung der venösen Gefäße (Yu and Stamenkovic, 1999; Nakopoulou et al., 2003). Die endgültige Ansiedlung und Vermehrung der Tumorzellen wird durch diverse pathologische Vorgänge zugelassen. Die Expression von Adhäsionsmolekülen wie Integrinen, CD-44 und anderen Faktoren erlauben es den Zellen, in den Knochen einzuwandern und das lokale Milieu zu verdrängen sowie mit den Osteoblasten und Osteoklasten zu interagieren (De Marzo et al., 1998; Yu and Stamenkovic, 1999; Zheng et al., 1999). Wie bereits erwähnt, ist das zielgerichtete Ansiedeln von Tumorzellen im Knochen ein Phänomen, welches nicht allein durch anatomische Grundlagen erklärt werden kann, allerdings spielen Faktoren wie Gefäßverlauf und Blutfluss zweifelsohne eine Rolle. Da meist Knochen betroffen sind, die rotes, blutbildendes Mark enthalten, deutet dieses Streumuster darauf hin, dass physische Eigenschaften im Knochenmark wie die Struktur der Kapillaren oder ein träger Blutfluss wesentlich zur Entstehung von Metastasen beitragen (Coleman, 1997). Bei der hämatogenen Ausbreitung der Skelettmetastasen unterscheidet man verschiedene Wege. Zum einen können die Tumorzellen die großen venösen Systeme infiltrieren wie den Pulmonalvenenkreislauf, das kavale und das portale System und so neben Metastasen in Lunge und Leber auch in den Knochen streuen, zum anderen wurde im Jahr 1942 von Batson eine Alternative beschrieben. Venöses Blut aus Brustund Beckenbereich kann nicht nur durch die Vena cava abfließen, sondern auch in einen Plexus aus klappenlosen Gefäßen drainiert werden, der um die Wirbelsäule herum gelegen ist. Dies erklärt sicherlich zum Teil die hohe Rate an Wirbelsäulenmetastasen 8 beim Prostatakarzinom, ohne dass andere Metastasen gefunden werden (Batson, 1942; Coleman, 1997) 2.5 Morphologie der Skelettmetastasen Wenn solide Tumoren in das Skelett metastasieren, führen sie zu einer Vielfalt an Störungen der Knochenzellfunktion, die sich repräsentieren können als diskrete Osteolyse, diffuse Osteopenie, osteoblastische Läsionen oder eine Kombination von all diesen Formen. Alle diese Effekte kommen durch die Einflüsse von Tumorprodukten auf die normale knochenmodellierende Sequenz zustande. Die häufigste dieser Läsionen ist die osteolytische. Sie ist gekennzeichnet durch zunehmende Formation der Osteoklasten sowie vermehrte Aktivität dieser Zellen, verursacht durch diverse Tumorprodukte (Mundy, 1997). Typische Primärtumoren sind Lungen-, Schilddrüsen- und Nierenkarzinome (Choong, 2003; Riccio et al., 2007). Weniger häufig führen solide Tumoren zu einer vermehrten Osteoblastenaktivität. (Mundy, 1997). Bei Prostatakarzinomen wird dies jedoch oft beobachtet (Choong, 2003; Riccio et al., 2007); tatsächlich entwickeln alle Patienten mit Prostatakarzinomen osteoblastische Knochenmetastasen, wenn sie mit der Erkrankung lange genug überleben (Galasko, 1986; Mundy, 1993). Die Mechanismen für die verschiedenen Vorgänge sind unterschiedlich gut untersucht; über osteolytische Metastasen sind mehr Details bekannt als über die osteoblastischen Formen. So wurden bereits zahlreiche Faktoren identifiziert, die zur Osteolyse durch Osteoklasten führen. Manche dieser Faktoren werden direkt von Tumorzellen produziert, während andere durch die resorptive Aktivität der Osteoklasten aus der extrazellulären Knochenmatrix freigesetzt werden. Eines der wichtigsten Moleküle für diese Vorgänge ist das PTHrP (parathyroid hormone-related protein), welches zunächst ganz allgemein im Zusammenhang mit Hyperkalzämie im Rahmen maligner Vorgänge beschrieben wurde; später konnte die Sezernierung dieses Hormons explizit den Tumorzellen zugeordnet werden, die in den Knochen metastasieren. Auch Osteoblasten sezernieren PTHrP und stimulieren so, zusammen mit Vitamin D3, direkt die Differenzierung der Osteoklasten. Die hohe Inzidenz an PTHrP-positiven Zellen bei Mammakarzinomen, die in den Knochen metastasierten, stützt die These, dass PTHrP dafür verantwortlich ist, dass diese Tumorzellen sich überhaupt im Skelett ansiedeln und dort osteolytische Veränderungen verursachen (Powell et al., 1991; Mundy, 1997; Choong, 2003). 9 Im Zusammenhang mit knochenneubildenden Metastasen wurde über Osteoblastenproliferation, unidirektionale Chemotaxis und die Stimulation einzelner Funktionen der Osteoblasten berichtet (Gleave et al., 1991; Song et al., 2002). Als ein Beispiel für vornehmlich osteoblastische Läsionen stimulieren die Metastasen von Prostatakarzinomen über bestimmte Mediatoren die Proliferation der Osteoblasten sowie bestimmte osteoblastische Funktionen. Einer dieser Mediatoren ist TGF-ß (Transforming growth factor-beta), welcher von den Zellen des Prostatakarzinoms sezerniert wird. Dieser Faktor hat eine potente osteoblastenstimulierende Wirkung (Konety and Nelson, 2001; Teicher, 2001; Cooper et al., 2002) Neben TGF-ß wird auch FGF (Fibroblast growth factor) von Prostata-Zellen sezerniert und verursacht Osteoblastenproliferation und Knochenneuformationen (Gleave et al., 1991; Song et al., 2002). 2.6 Symptome und Komplikationen Knochenmetastasen können zu einer Reihe von Komplikationen führen wie Schmerz, eingeschränkte Mobilität, Kompressionssyndrome Hyperkalzämie, einschließlich pathologische neurologischer Frakturen, spinale Ausfallerscheinungen und Knochenmarkinfiltration (Coleman, 1997; Caissie et al., 2011, Dennis et al., 2011). Hyperkalzämie ist vermutlich die bekannteste metabolische Komplikation maligner Erkrankungen und ist klinisch bedeutend aufgrund der mit ihr assoziierten Morbidität. Unbehandelt führt ein Serumkalziumspiegel von mehr als 3 mmol/L zu einer Reihe unerwünschter Nebeneffekte, die durch Dysfunktionen des Gastrointestinaltraktes, der Nieren und des ZNS zustande kommen. Steigt das Kalzium im Serum weiter an, verschlechtern sich sowohl die Nierenfunktion als auch die ZNS-Funktionen. Letztendlich kann es zum Tod kommen durch kardial bedingte Arrhythmien und akutes Nierenversagen (Coleman, 1997). Durch die metastasenbedingte Zerstörung des Knochens wird dessen Tragfähigkeit reduziert, initial resultierend aus Unterbrechungen im Trabekelwerk und Mikrofrakturen, anschließend durch einen totalen Verlust der Intaktheit des Knochens. Die Folgen sind pathologische Frakturen, welche meist die Rippen oder die Wirbelkörper betreffen. Größenverlust, Kyphoskoliose und eine Zunahme restriktiver Lungenfunktionseinschränkungen sind mögliche Symptome. Allerdings führen 10 Frakturen der langen Röhrenknochen zu den stärksten Einschränkungen bei den betroffenen Patienten (Coleman, 1997). Kommt es zu einer Kompression des Rückenmarks oder der Cauda equina, so handelt es sich dabei um einen medizinischen Notfall. Verdächtige Fälle bedürfen der sofortigen Diagnostik und Behandlung, denn nach 24 bis 48 Stunden sind die neurologischen Ausfälle in der Regel irreversibel. Ein Hinweis auf ein spinales Kompressionssyndrom ist Rückenschmerz bei Tumorpatienten, der sich häufig verschlimmert bei Aktivitäten, die zu einer Zunahme des intraduralen Drucks führen wie beispielsweise Husten oder Niesen. Im Gegensatz zu degenerativen Beschwerden nimmt der Schmerz nachts für gewöhnlich zu. Des Weiteren leiden die meisten Patienten mit Rückenmarkskompressionen unter Schwäche oder Lähmungserscheinungen. Mögliche Spätschäden sind neben Parästhesien auch Inkontinenz und Impotenz (Siegal et al., 1985; Coleman, 2006). Knochenschmerzen sind die häufigsten durch Krebs verursachten Schmerzen und stellen ein erhebliches Problem dar (Caissie et al., 2011, Zeng et al., 2011). Sie sind häufig schwierig zu lokalisieren und werden von den Patienten als tiefe, bohrende Empfindungen beschrieben, die schmerzen oder brennen und begleitet werden von stechenden Beschwerden. Häufig sind sie nachts am schlimmsten und bessern sich auch nicht durch Ruhephasen. Oft liegt eine Beeinträchtigung des stark innervierten Periost vor, wodurch der Knochenschmerz seine neurogenen Qualitäten erhält. Dies erklärt auch zum Teil die Hartnäckigkeit dieser Schmerzen (Coleman, 1997). 2.7 Diagnostik Bei der Diagnostik von Knochenmetastasen sind bildgebende Verfahren heute Standard. Verschiedene Methoden sind dabei zu unterscheiden. Röntgendiagnostik ist die spezifischste Bildgebung, um metastatische Erkrankungen wiederzugeben. Die radiographische Darstellung der langen Röhrenknochen muss alle schmerzhaften Stellen abbilden. Diese müssen sorgfältig inspiziert werden, welcher Art und Ausdehnung sie sind, ob multiple Läsionen in einem Knochen vorliegen und ob angrenzende Gelenke mitbetroffen sind. Die Diagnostik durch Röntgenaufnahmen ist jedoch limitiert, weil 40 bis 50% des Trabekelwerks zerstört sein müssen, bevor Veränderungen sichtbar werden (Lecouvet et al., 1999; Riccio et al., 2007). Die Computertomografie ist sensitiver als das Röntgen und stellt das bildgebende Verfahren der Wahl dar, um das Ausmaß der Zerstörung des trabekulären und 11 kortikalen Knochenanteils darzustellen. Außerdem lässt sich anhand einer CT die Stabilität des Knochens und somit das Risiko einer Fraktur abschätzen (Schmidt et al., 2007). Darüber hinaus ist die CT ein wichtiges Werkzeug, um den Primärtumor aufzuspüren. Demzufolge ist ein CT-Scan von Thorax, Abdomen und Becken mit oral oder intravenös appliziertem Kontrastmittel hilfreich bei der Ermittlung okkulter Knochenmetastasen (Riccio et al., 2007). Die Skelettszintigrafie ist die sensitivste Nachweismethode für Knochenmetastasen (Tofe et al., 1975); mit ihrer Hilfe können bereits 2 mm große Läsionen entdeckt werden. Wenn festgestellt wurde, dass ein Patient an einem potenziell malignen Tumor erkrankt ist, sollte eine Skelettszintigrafie durchgeführt werden, um eventuell mitbetroffene Stellen ausfindig zu machen (Riccio et al., 2007). Patienten mit bekanntem Primärtumor und ungeklärtem Schmerz sollten sich auch dann einer Skelettszintigrafie unterziehen, wenn die röntgenologischen Befunde normal waren, denn diese Nachweismethode ermöglicht das Aufspüren von Läsionen zwei bis 18 Monate früher (Rougraff et al., 1993; Frassica et al., 2000). Mithilfe der Magnetresonanztomografie kann der Grad der Markinfiltration sowie der extraossären Tumorausbreitung bestimmt werden (Riccio et al., 2007). Verglichen mit CT oder Skelettszintigrafie ist die MRT die sensitivste Technik, um pathologische Veränderungen aufzuspüren, die auf das Knochenmark begrenzt sind, selbst wenn der trabekuläre Knochen nicht mit betroffen ist (Imamura et al., 2000; Daldrup-Link et al., 2001). Biochemische Marker helfen relativ selten bei der Diagnosestellung von Knochenmetastasen, zumal sie keinen Hinweis darauf geben, wo sich die Metastase befindet. Hyperkalzämie oder eine erhöhte alkalische Phosphatase im Serum können jedoch Anzeichen für ossäre Metastasierungen sein (Riccio et al., 2007). Eine Biopsie suspekter Areale kann in verschiedenen Situationen gerechtfertigt sein, wenn Patienten beispielsweise eine oder mehrere Knochenläsionen ohne einen bis dato bekannten Primärtumor haben oder um Gewebe zu erhalten für die hormonale und immunhistochemische Bewertung. Eine Biopsie an sich ist jedoch wenig hilfreich, um die Lokalisation eines unbekannten Primärtumors zu entdecken; Anamnese, körperliche Untersuchung und bildgebende Verfahren sind hier aufschlussreicher (Rougraff et al., 1993; Hage et al., 2000). 12 2.8 Therapie Ganz allgemein lässt sich feststellen, dass eine multidisziplinäre Herangehensweise an die Therapie von Knochenmetastasen essentiell ist, um das Wohlbefinden des Patienten zu maximieren und eine möglichst umfassende funktionelle Besserung zu erzielen (Riccio et al., 2007; Adamietz and Feyer, 2009). Da die Therapieziele in aller Regel palliativer Natur sind, sollte mit möglichst wenig belastenden Maßnahmen ein maximaler palliativer Effekt mit hoher Wirkungsdauer erzielt werden (Niewald et al., 1996). 2.8.1Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist eine weit verbreitete und effektive Behandlung von Knochenmetastasen (Zeng et al., 2011). Eine Schmerzreduktion kann häufig bereits 48 Stunden nach Beginn der Therapie verzeichnet werden, außerdem kann so eine Stabilisierung und Rekalzifikation frakturgefährdeter Gebiete erreicht werden. Die Bestrahlung ist am effektivsten, wenn die Metastase genau lokalisiert ist und möglichst hohe Dosen verabreicht werden können (Price et al., 1986). Hinsichtlich der Rekalzifizierung der Knochenmetastasen zeigt sich, dass eine fraktionierte Bestrahlung empfehlenswert ist aufgrund einer höheren biologischen Wirksamkeit und so zu einer besseren Stabilisierung führt (Koswig and Budach, 1999). Bezogen auf die Schmerzreduktion kann jedoch bei der Mehrzahl der Patienten auch durch eine einmalige Bestrahlung mit 8 Gy eine zufrieden stellende Schmerzreduktion erzielt werden (Bone Pain Trial Working Party, 1999, Dennis et al., 2011). Nebeneffekte wie eine Suppression des Knochenmarks limitieren die Dosismenge, mit der therapiert werden kann (Tong et al., 1982; Pandit-Taskar et al., 2004). Bestrahlung verkleinert die Tumormasse und fördert die Heilung osteolytischer Foki (Koswig and Budach, 1999). Der Mechanismus der Schmerzlinderung ist nicht bis ins Detail aufgeklärt, er wird nur sekundär in der Tumorverkleinerung gesehen, primär kommt es durch Inhibition chemischer Schmerzmediatoren zu einer Linderung der Beschwerden (Chow et al., 2007; Lutz et al., 2010). 2.8.2 Radiopharmakotherapie Radionukleotide wie Strontium-89, Samarium-153 und Rhenium-186 emittieren betaund gamma-Strahlung und haben eine Affinität zu den Hydroxyapatitkristallen in 13 Regionen mit hohem Knochenstoffwechsel. Diese Therapieoption kommt vor allem bei der Behandlung metastasierter Brust- und Prostatakarzinome zum Einsatz und führt zu einer effektiven Schmerzreduktion, jedoch besteht die Gefahr, dass die Radionukleotide toxisch auf das Myelon wirken (Roqué et al., 2003; Riccio et al., 2007). 2.8.3 Bisphosphonate Bisphosphonate sind potente Inhibitoren der osteoklastischen Knochenresorption. Die Aufnahme in den Knochen ist abhängig von der Durchblutung und ist ausgesprochen verstärkt in Gebieten mit aktivem Umbau, wie er in metastatischen Arealen vorliegt. Bisphosphonate binden an Hydroxyapatitkristalle und werden von den Osteoklasten via Endozytose aufgenommen. In den Zellen selbst reduzieren sie deren Aktivität und verhindern so die Resorption des Knochens (Wu et al., 2007). Randomisierte kontrollierte Studien haben eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hyperkalzämie, Schmerz und der notwendigen Gabe oraler Schmerzmittel gezeigt bei Patienten, die Bisphosphonate einnahmen (Wong and Wiffen, 2002; Pavlakis et al., 2005). Eine große prospektive, randomisierte Doppelblind-Studie mit 754 Patienten konnte nachweisen, dass skelettale Komplikationen um über 40% abnahmen, es zu weniger neuen Knochenläsionen kam und eine signifikante Schmerzreduktion erzielt werden konnte über einen Zeitraum von 24 Monaten. Obwohl die Zeit bis zum ersten Auftreten skelettaler Komplikationen durch die Gabe von Bisphosphonaten doppelt so lang war wie bei Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden, zeigten sich keine Unterschiede in der Gesamtüberlebensrate (Lipton et al., 2000). Generell gilt, dass eine Bisphosphonattherapie sicher in der Anwendung ist und erhebliche Vorteile für Krebspatienten bietet (Wu et al., 2007; Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). 2.8.4 Schmerztherapie Opiate sind die Hauptstütze beim Schmerzmanagement. Adäquate Dosistitrierung ist notwendig, um gute Wirksamkeit bei möglichst wenigen Nebenwirkungen zu gewährleisten, außerdem sollten die Patienten während Visiten oder Kontrollterminen regelmäßig zu ihren Schmerzen befragt werden. Für gewöhnlich wird eine Kombination aus langwirksamen und kurzwirksamen Opiaten verabreicht. Weniger starker Schmerz, aber auch akute Schmerzattacken, können mit nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt werden. Kurzzeitige Gaben oraler Steroide sind typischerweise für das 14 Auftreten von Irritationen peripherer oder spinaler Nervenwurzeln indiziert (Riccio et al., 2007). 2.8.5 Operative Möglichkeiten Die primären Ziele der chirurgischen Intervention sind Schmerzreduktion, verbesserte Funktion und, in weiterem Sinne, verlängertes Überleben durch verbesserte Mobilität der Patienten, die sonst Bettruhe benötigen würden. Fortschritte in orthopädischen Techniken, Entwicklungen von Implantaten sowie der routinemäßige Einsatz von Knochenzement helfen, diese Ziele zu erreichen. Kontraindikationen für den Einsatz operativer Therapien beinhalten eine erwartete Überlebenszeit unter vier Wochen, einen schlechten Allgemeinzustand und eine Verschlechterung des Bewusstseinzustandes (Broos et al., 1993). 2.8.6 Antihormonelle Therapie Am häufigsten kommt eine Hormontherapie bei Patienten mit metastasiertem Mammaoder Prostatakarzinom zum Einsatz. Beidseitige Adnexektomie sowie die Gabe von LHRH- (luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon) Antagonisten wurde mit einigem Erfolg bei Brustkrebspatienten eingesetzt. Antiöstrogene wie Tamoxifen führten zu einer Regressionsrate von 17 bis 35% bei entsprechend sensitiven Tumoren (Schachar, 2001). Bei Prostatakarzinomen kommen LH-RH-Agonisten zum Einsatz. Derartige Therapien reduzieren den Schmerz und verbessern den ambulanten Status der Patienten in 40 bis 70% der Fälle (Brage and Simon, 1992). Andere Hormontherapien werden mit LH-RH-Analoga, LH-RH-Antagonisten und Antiandrogenen durchgeführt; unerwünschte Arzneimittelwirkungen können in diesen Fällen vor allem Libidoverlust, Hitzewellen und Depressionen sein (Riccio et al., 2007). 15 3 Zielsetzung der Arbeit Die Zielsetzung dieser Arbeit besteht darin, den Einfluss von Begleiterkrankungen auf das Ansprechen der Knochenmetastasen auf die Radiotherapie zu untersuchen. Weiterhin soll geklärt werden, ob andere therapie-, patienten- oder krankheitsbedingte Faktoren Einfluss auf den Therapieerfolg haben. 16 4 Material und Methoden 4.1 Patientenzahl und Auswahlkriterien Bei der vorliegenden retrospektiven Studie dienten alle Akten der Patienten als Material, die in den Jahren 2005, 2006 oder 2007 in der Abteilung für Strahlentherapie im Marienhospital Herne unter der Leitung von Prof. Dr. I. A. Adamietz an einer Knochenmetastase bestrahlt wurden. Unter Zuhilfenahme des Programms „Care-Center“ wurde eine Liste erstellt, die alle in oben genanntem Zeitraum an Knochenmetastasen bestrahlten Patienten enthielt. Von diesen Patienten wurden nun die Akten aus dem Archiv der Strahlentherapie herausgesucht und auf folgende Einschlusskriterien hin untersucht: - Alter zwischen 20 und 75 Jahren - Ein Ergebnis der Strahlentherapie musste in der Akte dokumentiert sein, das im Zeitraum von frühestens 3 Wochen und spätestens 6 Monaten nach Bestrahlungsende erhoben worden war - Mindestens eine Endvariable musste sowohl vor als auch nach der Strahlentherapie kontrolliert worden sein - Es musste eruierbar sein, ob die Patienten ein Jahr nach Bestrahlung noch lebten oder bereits verstorben waren Insgesamt wurden 100 Patientenakten gesichtet, von denen 58 die Grundlage für die Studie bilden. 3 Patienten wurden wegen ihres Alters ausgeschlossen, 15 Patienten konnten nicht berücksichtigt werden, weil der Kontrolltermin zu früh oder zu spät war, 15 Patienten verstarben während der Therapie und mussten deshalb ausgeschlossen werden, bei 5 Patienten wurde keine Knochenmetastase bestrahlt und 3 Patienten beendeten die Radiotherapie nicht. Als Quellen für die Daten dienten die Akten der strahlentherapeutischen Abteilung, in denen in der Regel ein Anamnesebogen vor Beginn der Strahlentherapie, relevante Arztbriefe sowie Bestrahlungspläne und Dokumentationen während und nach der Radiotherapie enthalten sind. 4.2 Abhängige Variablen Folgende abhängige Variablen wurden betrachtet: Komplette Remission: Vor Therapiebeginn bestand irgendeine Art von Schmerz, nach der Therapie wurde kein Schmerz mehr angegeben. 17 Partielle Remission: Ein bestehender Schmerz wurde nach der Therapie als gebessert angegeben. Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie: Alle Fälle wurden ausgeschlossen, bei denen eine Schmerzreduktion bei gleichzeitiger Erhöhung der analgesierenden Medikation oder einer neu begonnenen analgetischen Therapie stattfand. Ansprechen der Mobilität: Jede Verbesserung der Mobilität wurde miteinbezogen. Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikation und Ansprechen der Mobilität: Hier wurden sowohl die Fälle eingeschlossen, bei denen eine Verbesserung der Mobilität zu verzeichnen war, als auch alle Fälle, bei denen eine Schmerzreduktion ohne Erhöhung oder Neubeginn einer analgesierenden Medikation stattfand. Ein Ansprechen wurde immer dann als solches gewertet, wenn keiner der einzelnen Faktoren progredient war und bei mindestens einem Faktor eine Verbesserung erzielt werden konnte. (Zum Beispiel: Reduzierte Schmerzreduktion bei gleich bleibendem Schmerz und unveränderter Mobilität wurde als Ansprechen gewertet. Erhöhte Schmerzmedikation bei gebesserter Mobilität und reduziertem Schmerz wurde nicht als Ansprechen gewertet.) 4.3 Untersuchte Faktoren Pro Patient wurden insgesamt 45 Einzeldaten als Variablen erhoben, die nach verschiedenen Gesichtspunkten in fünf Hauptgruppen unterteilt wurden: 1.) Patientenspezifische Faktoren Unter diesen Faktoren wurden alle Variablen subsumiert, die den Patienten direkt betreffen. Im Detail waren dies: - Name - Vorname - Geburtsdatum - Geschlecht - Alter - Patient verstorben ein Jahr nach Bestrahlung - Karnofsky-Index bei Beginn der Bestrahlung - Ernährungszustand bei Beginn der Bestrahlung - Allgemeinzustand bei Beginn der Bestrahlung 18 Allgemeinzustand und Ernährungszustand wurden jeweils entsprechend der geläufigen Angaben in den Akten kodiert, dabei wurden beim Allgemeinzustand drei Ausprägungen berücksichtigt (normal, reduziert, deutlich reduziert) und beim Ernährungszustand vier (untergewichtig, normalgewichtig, mäßig übergewichtig, deutlich adipös). 2.) Erkrankungsspezifische Faktoren Bei diesen Faktoren handelt es sich um Variablen, die mit der malignen Grunderkrankung in Zusammenhang stehen. Berücksichtigt wurde immer die zuletzt bestrahlte Knochenmetastase. Wenn in einem Zyklus einer Therapie mehrere Lokalisationen bestrahlt wurden, so wurden diese auch alle aufgelistet. Die Variablen waren im Folgenden: - Diagnose - Datum der Diagnosestellung - Datum der Erstmanifestation der Knochenmetastasen - Zeitraum von Diagnosestellung bis zur Manifestation der Knochenmetastasen - Anzahl der Metastasen - Indikation zur Bestrahlung - Art der bestrahlten Knochenmetastase (osteolytisch, osteoblastisch, gemischt) - Lokalisation der bestrahlten Knochenmetastase - Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose (entsprechend der T-Klassifikation) - Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (entsprechend der N-Klassifikation) - Grading bei Erstdiagnose (entsprechend der G-Klassifikation) 3.) Behandlungsspezifische Faktoren Diese Faktoren beziehen sich alle direkt oder indirekt auf die Therapie. Im Einzelnen waren dies: - prätherapeutische Abbildung der Knochenmetastase - posttherapeutische Abbildung der Knochenmetastase - Datum der ersten Bestrahlung - Einzeldosis - Gesamtdosis - Länge und Höhe des Zielvolumens - Bestrahlungstechnik - Unterbrechung der Radiotherapie durch Bestrahlungspausen - Datum des Endes der Bestrahlungstherapie 19 - Datum des Kontrolltermins der Endvariablen - Bisphosphonattherapie - Dauer der Bisphosphonattherapie zum Zeitpunkt des Kontrolltermins - Radiologische Kriterien nach der Therapie - Ansprechen auf die Radiotherapie - Vorbestrahlung von Knochenmetastasen Bei der Bisphosphonattherapie wurde nicht in einzelne Substanzklassen aufgeteilt, es wurde nur unterschieden, ob der jeweilige Patient im Verlauf mit keinem, einem oder mehreren therapiert wurde. In Bezug auf die radiologischen Kriterien wurden folgende Befunde berücksichtigt: Keine Veränderung, Rekalzifizierung, Größenzunahme, Zunahme der Strahlentransparenz, Progression. 4.) Variablen zur Berechnung der abhängigen Variablen Hier wurden drei Variablen festgesetzt, von denen mindestens eine konstant vor und nach der Therapie kontrolliert worden sein musste, damit der Patient in die Studie eingeschlossen wurde. - Prä- und posttherapeutischer Schmerz - Prä- und posttherapeutische Einschränkung der Mobilität - Prä- und posttherapeutische analgetische Medikation Entsprechend der geläufigen Angaben in den Akten wurde davon abgesehen, die Evaluation des Schmerzes anhand der üblichen Schmerzskala einzuteilen, stattdessen wurden sowohl beim Schmerz als auch bei der Erfassung der Mobilität vier Abstufungen gewählt (kein/e, leichte/r, mäßige/r, sehr starke/r Schmerz/Einschränkung der Mobilität). Die analgetische Medikation wurde in drei Stufen entsprechend dem Stufenschema der WHO eingeteilt. 5.) Nebenerkrankungen Um die Nebenerkrankungen sinnvoll berücksichtigen zu können, wurden sie je nach Genese unterteilt. So entstanden acht Hauptgruppen: - Nebenerkrankungen kardialer Genese - Nebenerkrankungen pulmonaler Genese - Nebenerkrankungen neurologischer Genese - Nebenerkrankungen psychischer Genese - Nebenerkrankungen endokrinologischer Genese - Nebenerkrankungen durch Verschleiß bedingt - Nebenerkrankungen durch nephrogene Ursachen 20 - Nebenerkrankungen gastrointestinaler Ursache Um den Schweregrad der Ausprägung zu berücksichtigen, wurde hier unterteilt in: - Schweregrad nicht eruierbar - leicht ausgeprägte Erkrankung - schwer ausgeprägte Erkrankung Die Einteilung berücksichtigt je nach Krankheit gängige WHO-Stadien oder andere übliche Schweregradeinteilungen und gibt diese in vereinfachter Form wieder. Dies wird der Dokumentation in den Akten gerecht, in denen oft nur der Vermerk auf beispielsweise „schwere Hypertonie“ zu finden ist, ohne dass nähere Angaben vorhanden sind. 4.3.1 Patientenspezifische Faktoren 4.3.1.1 Geschlecht Die untersuchte Patientengruppe setzte sich aus 27 Frauen (46,6%) und 31 Männern (53,4%) zusammen. 4.3.1.2 Alter Das Alter der Patienten wurde jeweils zum Beginn der Bestrahlung eruiert. Damit eine übersichtliche Auswertung stattfinden konnte, war eine Einteilung in Altersklassen notwendig (Tabelle 1). Tabelle 1: Verteilung der Altersklassen Altersgruppe Häufigkeit Häufigkeit in absolut Prozent 30-40 J 1 1,7 40-50 J 9 15,5 50-60 J 18 31,0 60-70 J 24 41,4 70-80 J 6 10,3 Gesamt 58 100,0 Die Altersverteilung der Patienten zu Beginn der Bestrahlung zeigt, dass die meisten (72,4%) zwischen 50 und 70 Jahre alt sind. Der jüngste Patient war 40 Jahre alt, der Älteste 74. Im Mittel betrug das Alter 59,9 Jahre. 4.3.1.3 Patient verstorben ein Jahr nach Bestrahlung 21 Um zu eruieren, ob die Patienten ein Jahr nach der Bestrahlung noch lebten, wurden, sofern dies nicht aus der aktuellen Patientenakte hervorging, die jeweiligen Hausärzte befragt. 35 Patienten (60,3%) verstarben ein Jahr nach der Therapie, 23 Patienten (39,7%) lebten noch ein Jahr später. 4.3.1.4 Karnofsky-Index bei Beginn der Bestrahlung Um den Allgemeinzustand der Patienten vor Bestrahlungsbeginn zu beschreiben, wurde der Karnofsky-Index zugrunde gelegt (Tabelle 2, Karnofsky, 1948). Tabelle 2: Karnofsky-Index (Karnofsky, 1948) Nach Karnofsky Index Normale Aktivität, keine Beschwerden, kein Hinweis auf Tumorleiden Geringfügig verminderte Aktivität und Belastbarkeit Normale Aktivität nur mit Anstrengung, deutlich verringerte Aktivität 100% 90% 80% Unfähig zu normaler Aktivität, versorgt sich selbständig Gelegentliche Hilfe, versorgt sich weitgehend selbst Ständige Unterstützung und Pflege, häufige ärztliche Hilfe erforderlich 70% 60% 50% Überwiegend bettlägerig, spezielle Hilfe erforderlich Dauernd bettlägerig, geschulte Pflegekraft notwendig 40% 30% Schwerkrank, Hospitalisierung, aktiv supportive Therapie Moribund 20% 10% Tabelle 3: Verteilung der Karnofsky-Indices Karnofsky-Index Häufigkeit Häufigkeit in absolut Prozent 40% 3 5,2 50% 2 3,4 60% 9 15,5 70% 15 25,9 80% 12 20,7 90% 9 15,5 100% 7 12,1 Unbekannt 1 1,758 Gesamt 58 100,0 50,9% der Patienten hatten einen KI von ≤ 70%, 49,1% hatten einen KI von 80% oder mehr. 22 4.3.1 5 Ernährungszustand bei Beginn der Bestrahlung 10 Patienten (17,2%) waren untergewichtig, 13 Patienten (22,4%) waren mäßig übergewichtig und 7 Patienten (12,1%) waren als deutlich adipös anzusehen. Die Mehrzahl der Patienten (28; 48,3%) haben ein normales Gewicht. 4.3.1.6 Allgemeinzustand bei Beginn der Bestrahlung Die Mehrzahl der Patienten (insgesamt 70,7%, 41 Patienten) war zu Beginn der Bestrahlung in einem reduzierten (58,9%, 34 Patienten) bis deutlich reduzierten (12,1%, 7 Patienten) Allgemeinzustand. Bei 29,3% (17 Patienten) wurde der Allgemeinzustand als normal beurteilt. 4.3.2 Erkrankungsspezifische Faktoren Anzahl der Patienten 4.3.2.1 Diagnose 22 25 18 20 15 7 10 4 5 3 1 2 1 0 c on Br G P m re om Ca om inom ino rci n de c in es c l c n r r r a A a a na ca ac l lc ac el sti m at ze th te t m n o n s i a e o Ur M er tro Pr Ni as m ino rc a lc hia CU Primärtumor Abbildung 1: Art der Primärtumoren, Angaben als absolute Häufigkeiten. Die häufigsten Karzinome sind Mamma- und Prostata-Karzinome mit einem Anteil von 37,9% und 31,0%. Danach folgt das Bronchialkarzinom mit 12,1%. 23 4.3.2.2 Zeitraum von Diagnosestellung bis zur Manifestation der Knochenmetastasen Tabelle 4: Gruppierte Zeiträume vom Datum der Erstdiagnose bis zu Manifestation der Knochenmetastasen Zeitraum Häufigkeit absolut 0 - 3 Mon. 3 - 12 Mon. 12 - 24 Monate 24 - 48 Mon. 48 - 72 Mon. > 72 Monate Gesamt Häufigkeit in Prozent 21 5 7 7 8 10 58 36,2 8,6 12,1 12,1 13,8 17,2 100,0 Um die Zeiträume vom Datum der Erstdiagnose der Krebserkrankung bis zur Entdeckung der Knochenmetastasen übersichtlicher zu gestalten, wurden sie gestaffelt. Die Verteilung zeigt, dass die meisten Knochenmetastasen bereits in den ersten 3 Monaten nach Diagnosestellung diagnostiziert wurden (36,3%). Der Mittelwert betrug 39,7 Monate. 4.3.2.3 Anzahl der Metastasen Tabelle 5: Metastasenanzahl Metastasen Häufigkeit absolut Häufigkeit in Prozent diffuse Metastasen 33 56,9 1 Metastase 6 10,3 2 Metastasen 9 15,5 3 Metastasen 1 1,7 4Metastasen 3 5,2 5 Metastasen 3 5,2 Unbekannt 3 5,2 Gesamt 58 100,0 In der Mehrzahl der Fälle (56,9%) fanden sich diffuse Metastasen. 4.3.2.4 Indikation zur Bestrahlung Um zu erfassen, welche Indikation der jeweiligen Bestrahlung der Knochenmetastasen der Patienten zugrunde lag, wurde zunächst unterschieden, ob mehr als eine Metastase pro Patient therapiert wurde. 24 Bei der ersten bestrahlten Knochenmetastase waren in 74,1% der Fälle (bei 43 Patienten) Schmerzen der Grund für die Behandlung, bei 10,3% (6 Patienten) bestand eine akute Frakturgefahr, 8,6% (5 Patienten) wurden aufgrund von Schmerzen bei bereits bestehender pathologischer Fraktur bestrahlt und 6,9% (4 Patienten) erhielten eine Bestrahlung nach operativer Metastasenversorgung. Bei insgesamt 17 Patienten wurde eine zweite Metastase bestrahlt. Hier waren Schmerzen bei 82,4% (14 Patienten) die Indikation, bei 2 Patienten (11,8%) bestand Frakturgefahr und ein Patient (5,9%) litt unter Schmerzen aufgrund einer pathologischen Fraktur. 3 Patienten erhielten eine Bestrahlung einer dritten Knochenmetastase. Bei 2 Patienten (66,7%) waren Schmerzen die Indikation für die Therapie, bei einem (33,3%) bestand Frakturgefahr. 4.3.2.5 Art der bestrahlten Knochenmetastase Da bei einigen Patienten mehr als eine Metastase bestrahlt wurde, wurden die Metastasen einzeln betrachtet (Tabelle 6). Tabelle 6: Art der ersten bestrahlten Knochenmetastase Metastasenart Häufigkeit absolut Häufigkeit in Prozent osteolytisch 19 32,8 osteoblastisch 9 15,5 gemischt 11 19,0 unbekannt 19 32,8 Gesamt 58 100,0 Die häufigsten Metastasenformen waren die osteolytischen Knochenmetastasen; das Verhältnis osteolytischer zu osteoblastischen Metastasen beträgt etwa 2:1, das osteolytischer zu gemischten Metastasen 1,6:1. Bei 32,8% der Patienten konnte nicht eruiert werden, um was für eine Metastasenart es sich handelte. Bei insgesamt 17 Patienten wurde eine zweite Metastase bestrahlt. 29,4% (5) der Metastasen waren osteolytisch, 23,5% (4) osteoblastisch und 17,6% (3) wiesen sowohl osteoblastische als auch osteolytische Komponenten auf. Bei 5 Patienten (29,4%) war die Metastasenform nicht bekannt. Bei 3 Patienten wurden insgesamt 3 Metastasen bestrahlt. Es fanden sich 1 osteolytische (33,3) und 2 gemischte (66,6%) Knochenmetastasen. 25 4.3.2.6 Lokalisation der bestrahlten Knochenmetastasen Auch hier wurden die Lokalisationen für die Metastasen einzeln betrachtet, sofern mehr als eine Metastase bestrahlt wurde. Tabelle 7: Lokalisation der bestrahlten Knochenmetastasen. Der erste Wert entspricht der ersten bestrahlten Metastase, der zweite der zweiten und der dritte der dritten bestrahlten Knochenmetastase. Metastasenlokalisation Kalotte Sternum Rippen Scapula Radius Ulna HWS BWS LWS Sacrum Os ileum Os ischii Os pubis Femur Tibia Fibula Humerus Hüfte Gesamt Häufigkeit absolut 1 1 3/2 1/1 1 1 4/1/1 11 8/4 8/3 4/1 1 0/1 4/1/1 1 1 2 6/3/1 58/17/3 Häufigkeit in Prozent 1,7 1,7 5,2/11,8 1,7/5,9 1,7 1,7 6,9/5,9/33,3 19,0 13,8/23,5 13,8/17,6 6,9/5,9 1,7 0/5,9 6,9/5,9/33,3 1,7 1,7 3,4 10,3/17,6/33,3 100,0/100,0/100,0 Die Mehrzahl der Knochenmetastasen ist in der Wirbelsäule lokalisiert (HWS, BWS, LWS und Os Sacrum = 53,5%). Auch Becken und Hüfte (Os ileum, Os ischii) sind mit 18,9% relativ häufig betroffen. Von den insgesamt 17 Patienten, bei denen eine zweite Metastase bestrahlt wurde, war auch hier die Mehrzahl in der Wirbelsäule lokalisiert. 47% fanden sich in HWS, LWS oder Os sacrum. Bei 29,4% der Patienten waren das Becken (Os ileum, Os pubis) oder die Hüfte betroffen. Bei 3 Patienten, bei denen noch eine dritte Metastase behandelt wurde, fand sich je eine Knochenmetastase in der Halswirbelsäule, eine im Femur und eine in der Hüfte. 4.3.2.7 Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose Bei 10 Patienten (17,2%) befand sich der Tumor zum Zeitpunkt der Erstdiagnose noch im Stadium T1, bei 11 Patienten (19%) wurde das Tumorstadium mit T2 angegeben, 12 26 Patienten (20,7%) befanden sich bereits in Stadium T3 und 8 Patienten (13,8%) in Stadium T4. Bei insgesamt 17 Patienten (29,3%) fanden sich keine Angaben über das Tumorstadium. 4.3.2.8 Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose Der Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose wurde wie folgt eingestuft: Ein N0-Befall zeigte sich bei 23 Patienten (39,7%), ein N1-Befall bei 10 Patienten (17,2%), ein N2Befall bei 5 Patienten (8,6%) und ein N3-Befall lag bei 2 Patienten (3,4%) vor. Bei 18 Patienten (31,0%) fehlten Angaben über den Lymphknotenbefall. 4.3.2.9 Grading bei Erstdiagnose Der Tumor eines Patienten (1,7%) wurde bei Erstdiagnose als G1 eingestuft, bei 19 Patienten (32,8%) bestand ein G2-Grading und bei 16 Patienten (27,6%) ein G3Grading. Bei 22 Patienten (37,9%) war in den vorliegenden Unterlagen kein Grading angegeben. 4.3.3 Behandlungsspezifische Faktoren 4.3.3.1 Prätherapeutische Abbildung der Knochenmetastasen Bei 52 Patienten (89,7%) war dokumentiert, wie die Knochenmetastasen vor Therapiebeginn untersucht worden sind. Lediglich bei 6 Patienten (10,3%) ging aus den Akten nicht hervor, ob und wie die Knochenmetastasen prätherapeutisch abgebildet worden sind. Die Verteilung gliedert sich wie folgt nach Häufigkeit: Bei 10 Patienten (17,2%) wurde ein MRT angefertigt, bei 8 Patienten (13,8%) wurde eine Szintigraphie durchgeführt, 7 Patienten (12,1%) erhielten sowohl ein CT als auch eine Szintigraphie, 6 Patienten (10,3%) wurden geröntgt und zusätzlich szintigraphiert, bei 4 Patienten (6,9%) wurden Röntgenaufnahmen angefertigt, bei 4 Patienten (6,9%) wurde ein CT durchgeführt, weitere 4 Patienten (6,9%) erhielten ein MRT und eine Szintigraphie, bei 3 Patienten (5,2%) wurde ein MRT, eine Szintigraphie sowie Röntgenaufnahmen angefertigt, bei 2 Patienten (3,4%) wurde ein MRT und ein CT durchgeführt, je ein Patient (1,7%) wurde per MRT und Röntgen untersucht, einer mittels CT, Röntgen und Szintigraphie, ein weiterer mittels MRT, Röntgen und Szintigraphie und bei einem wurden ein MRT, ein CT, eine Szintigraphie sowie Röntgenaufnahmen angefertigt. 27 4.3.3.2 Posttherapeutische Abbildung der Knochenmetastasen Bei der Mehrheit der Patienten fand nach der Strahlentherapie keine erneute Abbildung der Knochenmetastasen statt (31 Patienten, 53,4%). Wurden die Metastasen posttherapeutisch nachuntersucht, so fand dies in 17,2% der Fälle (10 Patienten) mittels Kernspintomografie statt. Bei 12,1% der Patienten (7) kam das konventionelle Röntgen zur Anwendung, 5,2% (3 Patienten) wurden mittels Computertomografie untersucht und ein Patient (1,7%) bekam ein Szintigramm. In 10,3% der Fälle (6 Patienten) konnte nicht erhoben werden, ob oder wie die Patienten nachuntersucht wurden. 4.3.3.3 Einzeldosis Die Einzeldosen, mit der die Knochenmetastasen bestrahlt wurden, wurden ebenfalls wieder mehrfach erhoben, je nachdem, ob mehr als eine Metastase bestrahlt wurde. Mit einer Dosis von 1,8 Gray wurde ein Patient behandelt (1,7%), mit 2,0 Gray Einzeldosis wurden 25 Patienten (43,1%) bestrahlt, 9 Patienten (15,5%) erhielten je eine Dosis von 2,5 Gray und 23 Patienten (39,7%) wurden mit 3,0 Gray therapiert. Bei insgesamt 17 Patienten wurde noch eine zweite Metastase bestrahlt. Mit 1,8 Gray wurde ein Patient (5,9%) behandelt, 2,0 Gray wurden bei 9 Patienten (52,9%) gewählt, 2,5 Gray bei 3 Patienten (17,6%) und 3,0 Gray bei 4 Patienten (23,5%). Bei 3 Patienten wurde noch eine dritte Metastase bestrahlt. Je 1 Patient (33,3%) erhielt eine Einzeldosis von 2,0 Gray, einer (33,3%) von 2,5 Gray und einer (33,3%) von 3,0 Gray. 4.3.3.4 Gesamtdosis Die meisten Patienten wurden mit einer Gesamtdosis von 40 Gray bestrahlt (22 Patienten, 37,9%). 11 Patienten (19%) erhielten eine Gesamtdosis von 30 Gray, 6 Patienten (10,3%) wurden mit 35 Gray therapiert und ebenfalls 6 Patienten (10,3%) mit 36 Gray. Bei den übrigen Patienten wurden verschiedene Dosen zwischen 10 Gray und 46 Gray gewählt. Gruppiert man die Bestrahlungsdosen, erhält man folgende Verteilung: 28 Tabelle 8: Gruppierte Bestrahlungsdosen der ersten bestrahlten Knochenmetastase Bestrahlungsdosis gruppiert < 30 Gy 30-34 Gy 35-39 Gy 40-44 Gy > 45 Gy Gesamt Häufigkeit absolut 9 12 12 22 3 58 Häufigkeit in Prozent 15,5 20,7 20,7 37,9 5,2 100,0 Auch bei den 17 Patienten, bei denen eine zweite Metastase bestrahlt wurde, erhielten die meisten (8 Patienten, 47,1%) eine Gesamtdosis von 40 Gray. Drei weitere Patienten (17,6%) wurden mit 35 Gray behandelt, 2 (11,%) mit 30 Gray und je einer (5,9%) mit 15, 18, 28 und 36 Gray. In der gruppierten Ansicht stellt sich die Verteilung wie folgt dar: Tabelle 9: Gruppierte Bestrahlungsdosen der zweiten bestrahlten Knochenmetastase Bestrahlungsdosis gruppiert < 30 Gy 30-34 Gy 35-39 Gy 40-44 Gy Gesamt Häufigkeit absolut 3 2 4 8 17 Häufigkeit in Prozent 17,6 11,8 23,5 47,1 100,0 3 Patienten wurden noch an einer dritten Metastase bestrahlt, je einer (33,3%) erhielt 30, 35 und 40 Gray als Gesamtdosis. 4.3.3.5 Bestrahltes Volumen Das bestrahlte Volumen umgerechnet in Liter betrug bei den 58 Patienten im Mittel 2,75l; das kleinste bestrahlte Volumen bestand in 0,06 Litern, das größte in 21,5 Litern. Bei den 17 Patienten mit einer zweiten zeitgleich therapierten Metastase betrug der Mittelwert des bestrahlten Volumens 2,2 Liter, das kleinste bestrahlte Volumen betrug 0,48 Liter und das größte 7,46 Liter. Bei 3 Patienten, bei denen eine dritte Metastase mitbestrahlt wurde, betrug das bestrahlte Volumen gemittelt 2,01 Liter, der kleinste Wert 0,5 Liter und der größte 3,24 Liter. 4.3.3.6 Bestrahlungstechnik 29 Bei der Mehrheit der Patienten (46; 79,3%) wurden mehrere isozentrische Stehfelder bestrahlt. Bei 9 Patienten (15,5%) wurde ein 3-D-Plan erstellt und bei 3 Patienten (5,2%) wurde ein Stehfeld bestrahlt. Bei den 17 Patienten mit zeitgleich therapierter zweiter Metastase wurden 15 Patienten (88,2%) an mehreren isozentrischen Stehfeldern bestrahlt und 2 (11,8%) erhielten einen 3-D-Plan. Die 3 Patienten mit 3 gleichzeitig behandelten Metastasen teilen sich folgendermaßen auf: 2 Patienten (66,7%) wurden an mehreren isozentrischen Stehfeldern bestrahlt, bei einem Patienten (33,3%) wurde ein 3-D-Plan erstellt. 4.3.3.7 Unterbrechung der Radiotherapie durch Bestrahlungspausen Bei keinem der Patienten wurde die Strahlentherapie unterbrochen. 4.3.3.8 Bisphosphonattherapie Bei insgesamt 57 Patienten (98,3%) konnte anhand der Akten eruiert werden, ob eine Therapie mit Bisphosphonaten erfolgte. Bei einem Patienten (1,7%) fanden sich hierzu keine Angaben. 13 Patienten (22,4%) nahmen keine Bisphosphonate, 39 Patienten (67,2%) wurden mit einem Bisphosphonat therapiert und 5 Patienten (8,6%) bekamen mehr als ein Bisphosphonat. 4.3.3.9 Dauer der Bisphosphonattherapie zum Zeitpunkt des Kontrolltermins Zum Zeitpunkt des Kontrolltermins nahmen die Patienten die Bisphosphonate im Mittel 27,8 Monate ein. 4.3.3.10 Radiologische Kriterien nach der Therapie Bei 23 Patienten (39,7%) wurden radiologische Kriterien nach der Therapie erhoben, bei 35 Patienten (60,3%) fanden sich hierzu keine Angaben. Bei 7 Patienten (12,1%) veränderte sich die Knochenmetastase nach der Therapie nicht (no change), bei 5 Patienten (8,6%) zeigte sich eine Rekalzifizierung, bei 2 Patienten (3,4%) kam es zu einer Größenabnahme, bei einem Patienten (1,7%) nahm die Strahlentransparenz zu und bei 8 Patienten (13,8%) kam es zur Progression der Knochenmetastase. 4.3.3.11 Ansprechen auf die Radiotherapie 30 Tabelle 10: Ansprechen auf die Radiotherapie, gemessen anhand der jeweiligen Schmerzänderung Schmerzänderung Häufigkeit absolut Häufigkeit in Prozent keine Änderung 3 5,2 Progression 2 3,4 Partielle Schmerzreduktion 41 70,7 Komplette Schmerzreduktion 12 20,7 Gesamt 58 100,0 In 8,6 % der Fälle kam es zu keiner Besserung oder sogar zu einer Zunahme der Beschwerden unter der Strahlentherapie; bei 70,7% aller Patienten wurde hingegen eine partielle und bei 20,7 % sogar eine komplette Reduktion der zuvor bestehenden Schmerzen erreicht. 4.3.3.12 Vorbestrahlung 24 Patienten (41,4%) waren zu Therapiebeginn noch nie strahlentherapeutisch behandelt worden, bei 30 Patienten (51,7%) hatte bereits eine Strahlentherapie an einer anderen Lokalisation stattgefunden und bei 4 Patienten (6,9%) bestand eine Vorbestrahlung derselben Lokalisation. 4.3.4 Endvariablen 4.3.4.1 Prätherapeutischer Schmerz 28 Anzahl der Patienten 30 23 25 20 15 10 5 4 2 1 0 kein Schmerz leicht mäßig sehr stark unerträglich Schmerz vor der Therapie Abbildung 2: Prätherapeutischer Schmerz, Angaben als absolute Häufigkeiten 31 Die Eruierung des Schmerzes der Patienten vor der Strahlentherapie ergab lediglich bei einem Patienten Schmerzfreiheit (1,7%), 4 Patienten (6,9%) hatten leichte Schmerzen, 28 Patienten (48,3%) gaben mäßige Schmerzen an, bei 23 Patienten (39,7%) ließen sich sehr starke Schmerzen feststellen und 2 Patienten (3,4%) kategorisierten ihre Schmerzen als unerträglich. 4.3.4.2 Posttherapeutischer Schmerz Anzahl der Patienten 40 35 35 30 25 20 15 12 8 10 3 5 0 0 kein Schmerz leicht mäßig sehr stark unerträglich Schmerz nach der Therapie Abbildung 3: Posttherapeutischer Schmerz, Angaben als absolute Häufigkeiten Nach der Strahlentherapie hatten 12 Patienten (20,7%) keinen Schmerz, 35 Patienten (60,3%) gaben leichte Schmerzen an, 8 Patienten (13,8%) berichteten, mäßige Schmerzen zu verspüren und 3 Patienten (5,2%) hatten noch sehr starke Schmerzen. Unerträgliche Schmerzen hatte kein Patient mehr. 4.3.4.3 Prätherapeutische Einschränkung der Mobilität Anzahl der Patienten 32 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 16 14 11 9 6 2 keine leichte mäßige sehr starke völlige unbekannt Mobilität vor der Therapie Abbildung 4: Prätherapeutische Einschränkung der Mobilität, Angaben als absolute Häufigkeiten 9 Patienten (15,5%) waren voll mobil vor Beginn der Bestrahlung, bei 16 Patienten (27,6%) bestand eine leichte, bei 11 (19,0%) eine mäßige und bei 14 (24,1%) eine sehr starke Einschränkung der Mobilität. 2 Patienten (3,4%) waren völlig immobil, bei 6 Patienten (10,3%) fanden sich keine Angaben zur Mobilität. Anzahl der Patienten 4.3.4.4 Posttherapeutische Einschränkung der Mobilität 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 17 18 13 6 3 1 Keine Leichte Mäßige Sehr starke Völlige Unbekannt Mobilität nach der Therapie Abbildung 5: Posttherapeutische Einschränkung der Mobilität, Angaben als absolute Häufigkeiten Posttherapeutisch waren 17 Patienten (29,3%) in ihrer Mobilität nicht eingeschränkt. Bei 18 Patienten (31,0%) fand sich eine leichte Einschränkung, bei 13 (22,4%) eine mäßige, bei 3 (5,2%) eine sehr starke und ein Patient (1,7%) war völlig immobil. Bei 6 Patienten (10,3%) war die posttherapeutische Mobilitätseinschränkung unbekannt. 33 4.3.4.5 Prätherapeutische analgetische Medikation Anzahl der Patienten 30 26 25 20 15 15 10 8 7 5 2 0 keine WHO Stufe I WHO Stufe II WHO Stufe III unbekannt Schmerzmedikation vor der Therapie Abbildung 6: Prätherapeutische Schmerzmedikation, Angaben als absolute Häufigkeiten Hier lagen Daten von insgesamt 52 Patienten vor. Vor Beginn der Strahlentherapie haben 8 Patienten (13,8%) keine analgetische Medikation bekommen, die Mehrheit der Patienten wurde jedoch analgetisch nach dem WHO-Stufenschema der Stufe III therapiert (26 Patienten, 44,8%). 15 Patienten (25,9%) bekamen analgetische Medikamente nach WHO Stufe I und 7 Patienten (12,1%) nach Stufe II. Bei 2 Patienten (3,4%) konnte eine analgetische Medikation nicht erhoben werden. 4.3.4.6 Posttherapeutische analgetische Medikation 30 Anzahl der Patienten 25 25 20 15 15 10 10 7 5 1 0 keine WHO Stufe I WHO Stufe II WHO Stufe III unbekannt Schmerzmedikation nach der Therapie Abbildung 7: Posttherapeutische Schmerzmedikation, Angaben als absolute Häufigkeiten 34 Nach Beginn der Strahlentherapie haben 10 Patienten (17,2%) keine analgetische Medikation erhalten, 15 Patienten (25,9%) wurden nach dem WHO-Stufenschema I therapiert, 7 Patienten (12,1%) nach Stufe II und 25 Patienten (43,1%) nach WHO-Stufe III. 4.3.5 Nebenerkrankungen Hier wurden alle Nebenerkrankungen erfasst, die in den Patientenakten im Sinne von Diagnosen beschrieben waren. Darüber hinaus wurde anhand der bestehenden Medikation bei den Patienten auf die entsprechenden, wahrscheinlich bestehenden Nebenerkrankungen geschlossen. Beide Gruppen wurden in einer dritten Untersuchungsreihe zusammengefasst betrachtet. Insgesamt lag bei 38 Patienten (65,5%) eine Nebenerkrankung vor, die in der Akte als solche dokumentiert worden war. Bei 30 Patienten ließen sich anhand der Medikation auf eine oder mehr Nebenerkrankungen schließen (51,7%) und bei Subsumierung beider Gruppen ließ sich bei 47 Patienten (81%) mindestens eine Nebenerkrankung annehmen. 4.3.5.1 Nebenerkrankungen kardialer Genese Dokumentiert war bei 29 Patienten (50%) das Vorliegen einer kardialen Nebenerkrankung. Anhand der bestehenden Medikation ließ sich bei 5 Patienten (8,6%) von einer kardialen Nebenerkrankung ausgehen. Insgesamt war also bei 34 Patienten (58,6%) von einer kardialen Erkrankung auszugehen. 4.3.5.2 Nebenerkrankungen pulmonaler Genese Hier war bei insgesamt 6 Patienten (10,3%) in der Akte eine entsprechende Diagnose vermerkt. 4 Patienten (6,9%) wurden mit einer Medikation therapiert, welche spezifisch für pulmonale Nebenerkrankungen ist. Bei 10 Patienten (17,2%) war daher insgesamt von einer pulmonalen Erkrankung auszugehen. 4.3.5.3 Nebenerkrankungen neurologischer Genese Eine neurologische Nebenerkrankung war bei 8 Fällen (13,8%) dokumentiert. Zusätzlich aus der Medikation konnte bei keinem der untersuchten Patienten eine neurologische Erkrankung vermutet werden. 35 4.3.5.4 Nebenerkrankungen psychischer Genese In 3 Fällen (5,2%) war eine psychische Erkrankung beschrieben. Bei 10 Patienten (17,2) war anhand der bestehenden Medikation von einer derartigen Erkrankung auszugehen. Also konnte bei 13 Patienten (22,4%) eine psychische Erkrankung angenommen werden. 4.3.5.5 Nebenerkrankungen endokrinologischer Genese Hormonell bedingte Nebenerkrankungen waren als Diagnose in den Akten von 15 Patienten (25,9%) dokumentiert. Bei 2 Patienten (3,4%) lag eine entsprechende Medikation vor, die eine endokrinologisch bedingte Nebenerkrankung wahrscheinlich machte. 17 Patienten (29,3%) litten also vermutlich an einer hormonell bedingten Erkrankung. 4.3.5.6 Nebenerkrankungen durch Verschleiß bedingt Bei 8 Patienten (13,8%) lag eine dokumentierte verschleißbedingte Nebenerkrankung vor. Bei keinem der untersuchten Patienten konnte zusätzlich aus der Medikation eine verschleißbedingte Erkrankung vermutet werden. 4.3.5.7 Nebenerkrankungen durch nephrogene Ursachen Nephrogen bedingte Nebenerkrankungen waren bei 5 Patienten (8,6%) dokumentiert. Bei einem Patienten (1,7%) konnte zusätzlich aufgrund der Medikation von einer solchen Nebenerkrankung ausgegangen werden. Insgesamt war also davon auszugehen, dass 6 Patienten (10,3%) eine nephrogene Erkrankung hatten. 4.3.5.8 Nebenerkrankungen durch gastrointestinale Ursachen 3 Patienten (5,2%) hatten eine dokumentierte gastrointestinale Nebenerkrankung. Hier konnte bei 26 Patienten (44,87%) zusätzlich aufgrund der Medikation von einer gastrointestinalen Nebenerkrankung ausgegangen werden. 29 Patienten insgesamt (50%) litten also vermutlich an einer gastrointestinalen Erkrankung. 4.4 Auswertung der Daten Zunächst wurde eine Tabelle angelegt, wofür das Programm Excel von Microsoft verwendet wurde. Alle Variablen wurden in dieser Tabelle erfasst und numerisch kodiert, so dass anschließend eine Auswertung mit dem Programm SPSS durchgeführt 36 werden konnte. Im Rahmen dieser Auswertung kamen diverse statistische Tests zur Anwendung, im Detail waren dies der Chi-Quadrat-Test sowie die Überprüfung mittels univariater und multivariater logistischer Regression. Die in der univariaten Analyse als signifikant oder tendenziell signifikant gewerteten Variablen wurden in die multivariate Analyse eingeschlossen. 37 5 Ergebnisse 5.1 Überleben der Patienten mit bestrahlten Knochenmetastasen ein Jahr nach Bestrahlungsende Wenn das Versterben der Patienten ein Jahr nach Bestrahlungsende berücksichtigt wurde, so zeigten sich diesbezüglich keinerlei signifikanten statistischen Zusammenhänge, unabhängig von den Endvariablen. 5.2 Korrelation der abhängigen Variablen Hinsichtlich der Endpunkte zeigte sich in der multivariaten Analyse bei folgenden Endpunkten eine Korrelation auf einem Signifikanzniveau von mindestens 0,05: Komplette und partielle Schmerzremission und objektiviertes Ansprechen (Signifikanz = 0,029), komplette Schmerzremission und objektiviertes Ansprechen (Signifikanz = 0,027) und Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und Schmerzänderung nach der Therapie und Ansprechen der Mobilität (Signifikanz = 0,018). Bei den folgenden Endpunkten lag eine Korrelation auf einem Signifikanzniveau von mindestens 0,01 vor: Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und Schmerzänderung nach der Therapie und objektiviertes Ansprechen (Signifikanz = 0,002) und Ansprechen der Mobilität und objektiviertes Ansprechen (Signifikanz = 0,0). Bei den anderen Endvariablen zeigte sich keine signifikante Korrelation. Hier ist davon auszugehen, dass die Werte als nicht gleichwertig betrachtet werden müssen. 38 Tabelle 11: Korrelation der Endvariablen. Dunkelgrau unterlegt: Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,05 (2-seitig) signifikant. Hellgrau unterlegt: Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant. PR + CR CR MED + DOL MOB MED + MOB + DOL Korrelation nach Person Signifikanz (2seitig) N Korrelation nach Person Signifikanz (2seitig) N Korrelation nach Person Signifikanz (2seitig) N Korrelation nach Person Signifikanz (2seitig) N Korrelation nach Person Signifikanz (2seitig) N PR + CR CR MED + DOL MOB 1 0,157 0,114 0,253 MED + MOB + DOL 0,287 0,240 0,395 0,077 0,029 58 1 58 0,072 50 0,241 58 0,291 0,591 0,091 0,027 58 1 50 0,333 58 0,397 0,018 0,002 50 1 58 1,000 58 0,157 0,240 58 0,114 58 0,072 0,395 0,591 58 0,253 58 0,241 58 0,333 0,077 0,091 0,018 50 0,287 50 0,291 50 0,397 58 1,000 0,029 0,027 0,002 0,000 58 58 58 50 0,000 50 1 58 5.3 Effekt der behandlungsabhängigen, tumorbedingten und patientenbedingten Faktoren auf die Ansprechraten 5.3.1 Univariate logistische Regressions-Analyse 5.3.1.1 Komplette und partielle Schmerzremission Komplette und partielle Schmerzremission wurde insgesamt in 53 Fällen (91,4%) beobachtet. 39 Anzahl der Patienten 60 53 50 40 30 20 10 5 0 Ansprechen Kein Ansprechen Abbildung 8: Komplette und partielle Schmerzremission, Angaben als absolute Häufigkeiten Tabelle 12: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression für die komplette und partielle Remission. Dunkelgrau: Werte mit einem Signifikanzniveau < 0,18, die in die multivariate Analyse eingeschlossen wurden. *) = Aufgrund der geringen Fallzahl war die Berechnung der logistischen Regression nicht möglich CR + PR Bestrahlungstechnik * ) Zielvolumen < 1,5l vs. >1,5l Sig. HR 95% CI 0,193 n.m. 0,223 0,023-2,132 Keine Bisphosphonattherapie vs. Bisphosphonattherapie Dauer der Bisphosphonattherapie *) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus Vorbestrahlung an einer anderen Lokalisation *) Keine Vorbestrahlung vs. Vorbestrahlung an gleicher und anderer Lokalisation Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus keiner Vorbestrahlung an derselben Lokalisation *) Art des Primärtumors: Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 0,350 2,458 0,368-16,763 0,402 0,381 0,004-3,648 Art des Primärtumors: ProstataKarzinom vs. andere Primärtumorarten 0,582 0,529 0,055-5,104 Art des Primärtumors: ProstataKarzinom und Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 0,165 3,8 0,576-25,063 Metastasenanzahl: 1-5 Metastasen vs. diffuse Metastasierung Metastasenanzahl: 1-2 Metastasen vs. 0,533 0,476 0,046-4,898 0,916 0,881 0,084-9,193 n.m. n.m. 0,948 0,939 0,145-6,1 n.m. 40 diffuse Metastasierung Morphologie der bestrahlten Metastase: Osteolytisch vs. osteoblastisch und gemischt 0,166 5,067 0,511-50,208 Volumen der bestrahlten Metastasen: Vol ≤ 1,5l vs. Vol. > 1,5l 0,193 0,223 0,023-2,132 Äquivalentdosis: < 2000 vs. > 2000 Anzahl bestrahlter Lokalisationen *) Lokalisation der bestrahlten Metastasen: Axialskelett vs. Andere Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose *) Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose *) Grading bei Erstdiagnose *) Geschlecht: weiblich vs. männlich Alter: 0-60J. vs. > 60J. 0,433 0,473 n.m. 0,177 0,073-3,072 Karnofsky-Index: 0-70 vs. 80-100 Allgemeinzustand *) Ernährungszustand: unter/normgewichtig vs. übergewichtig/adipös Therapieende und Ende Follow-Up < 3 Monate vs. > 3 Monate Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens: < 56 Tage vs. > 56 Tage Patiententod ein Jahr nach Bestrahlungsende: Tod vs. Überleben 0,204 0,133 0,019-1,698 n.m. 0,241 0,586 n.m. n.m. 0,260 1,680 0,027-2,479 0,259-10,886 0,452-41,309 0,055 4,320 n.m. 0,108 0,884 1,150 0,177-7,460 0,482 1,957 0,302-12,692 0,987 0,984 0,151-6,399 0,011-1,045 Hinsichtlich der kompletten und partiellen Schmerzremission gingen aus der unvariaten logistischen Regressionsanalyse keine statistisch signifikanten Parameter hervor. Folgende Parameter zeigten eine Tendenz, jedoch ohne eindeutige statistische Signifikanz: Bestrahlungsvolumen (hier zeichnete sich ein Trend in der Verteilung der Werte ab dahingehend, dass Patienten, deren Metastasen mit einem Volumen ≤ 1,5 l bestrahlt wurden, besser auf die Strahlentherapie ansprachen. Eine Überprüfung mittels univariater Regression konnte jedoch keinen eindeutigen Zusammenhang nachweisen (Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,193; HR = 0,223; CI 95% = 0,023-2,132)), Lokalisation der bestrahlten Metastasen (tendenziell lag ein besseres Ansprechen von Metastasen des Axialskeletts vor, ohne dass sich hier eindeutige statistische Signifikanzen nachweisen ließen (Anspr. = PR+CR; logistische Regression: Sig. = 0,133; HR = 0,177; CI 95% = 41 0,019-1,698)) und Ernährungszustand (die Überprüfung mittels univariater Regression zeigte tendenziell, dass unter- bis normgewichtige Patienten eher auf eine Strahlentherapie anzusprechen schienen als Übergewichtige bzw. Adipöse (Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,055; HR = 0,108; CI 95% = 0,011-1,045)). Nicht signifikant waren Bestrahlungstechnik, Zielvolumengröße, Bisphosphonattherapie, Vorbestrahlung, Äquivalentdosis, Anzahl der bestrahlten Lokalisationen, Therapieende und Follow-Up, Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens, Art des Primärtumors, Metastasenzahl, Morphologie der bestrahlten Metastase, Tumorausbreitung bei Erstdiagnose, Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose, Grading bei Erstdiagnose, Geschlecht, Alter, Karnofsky-Index und Allgemeinzustand. 5.3.1.2 Komplette Schmerzremission Anzahl der Patienten Eine komplette Schmerzremission wurde in insgesamt 12 Fällen (20,7%) beobachtet. 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 46 12 Ansprechen Kein Ansprechen Abbildung 9: Komplette Schmerzremission, Angaben als absolute Häufigkeiten Tabelle 13: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression für die komplette Remission. Dunkelgrau: Signifikanzniveau < 0,18. *) = siehe Tabelle 12 CR Bestrahlungstechnik: Einfach vs. komplex Sig. 0,585 HR 0,500 95% CI 0,041-6,029 Zielvolumen < 1,5l vs. >1,5l 0,518 0,655 0,181-2,367 0,5 0,123-2,038 Keine Bisphosphonattherapie vs. 0,334 Bisphosphonattherapie Dauer der Bisphosphonattherapie *) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation n.m. n.m. 42 versus Vorbestrahlung an einer anderen Lokalisation *) Keine Vorbestrahlung vs. Vorbestrahlung 0,205 an gleicher und anderer Lokalisation) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus keiner Vorbestrahlung an derselben Lokalisation *) Art des Primärtumors: 0,337 Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom 0,119 vs. andere Primärtumorarten Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom und Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten *) Metastasenanzahl: 1-5 Metastasen vs. 0,894 diffuse Metastasierung Metastasenanzahl: 1-2 Metastasen vs. 0,359 diffuse Metastasierung Morphologie der bestrahlten Metastase: 0,085 Osteolytisch vs. osteoblastisch und gemischt 2,52 0,603-10,527 n.m. 0,533 0,148-1,926 0,353 0,095-1,307 n.m. 0,915 0,249-3,36 2,167 0,415-11,302 4,577 0,812-25,802 Volumen der bestrahlten Metastasen: Vol ≤ 1,5l vs. Vol. > 1,5l 0,518 0,655 0,181-2,367 Äquivalentdosis: < 2000 vs. > 2000 Anzahl bestrahlter Lokalisationen: 1 Lok. vs. 2-3 Lok. Lokalisation der bestrahlten Metastasen: Axialskelett vs. Andere Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose: T1+T2 vs. T3 Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose: N0 vs. N1-3 Grading bei Erstdiagnose: G1-2 vs. G3-4 Geschlecht: weiblich vs. männlich Alter: 0-60J. vs. > 60J. 0,910 0,731 0,929 1,269 0,256-3,364 0,325-4,950 0,373 0,545 0,144-2,067 0,769 0,8 0,181-3,536 0,854 0,872 0,203-3,742 0,132 3,4 0,693-16,687 0,788 0,436 0,840 0,6 0,236-2,996 0,166-2,171 Karnofsky-Index: 0-70 vs. 80-100 Allgemeinzustand: normal vs. reduziert Ernährungszustand: unter/normgewichtig vs. übergewichtig/adipös Therapieende und Ende Follow-Up < 3 Monate vs. > 3 Monate Intervall bis zur Kontrolle des 0,179 0,001 0,441 2,5 0,07 0,569 0,657-9,514 0,015-0,319 0,135-2,393 0,910 0,929 0,256-3,364 0,686 0,769 0,215-2,747 43 Ansprechens: < 56 Tage vs. > 56 Tage Patiententod ein Jahr nach Bestrahlungsende: Tod vs. Überleben 0,414 1,706 0,474-6,137 Hier ging der Allgemeinzustand als statistisch signifikant hervor (besseres Ansprechen bei normalem AZ). Bei den folgenden Parametern ließ sich eine Tendenz ohne eindeutige statistische Signifikanz erkennen: Bisphosphonattherapiedauer (Gruppierung in <6 und >6 Monate; tendenziell besseres Asnprechen bei kürzerer Therapiedauer, Anspr. = CR: Sig. = 0,199; HR = 0,347; CI 95% = 0,069-1,742), Art des Primärtumors (Prostata-Ca vs. andere, tendenziell sprachen Patienten mit einem Prostata-Ca eher auf eine Strahlentherapie an als Patienten mit anderen Tumoren; Anspr. = CR: Sig. = 0,12; HR = 0,35; CI 95% = 0,1 – 1,31), Grading bei Erstdiagnose (tendenziell dahingehend, dass hier die Ansprechraten bei Patienten mit einem höheren Gradingstadium höher zu liegen schienen als bei Patienten mit einem niedrigeren Gradingstadium (Anspr. = CR; Sig. = 0,132; HR = 3,4; CI 95% = 0,693-16,687)) und Karnofsky-Index (statistischer Trend dahingehend, dass Patienten mit einem höheren Karnofsky-Index eher auf die Therapie ansprachen, ohne dass eine eindeutige Signifikanz der Werte nachweisbar war (Anspr. = CR: Sig. = 0,179; HR = 2,5; CI 95% = 0,657-9,514)). Nicht signifikant waren Bestrahlungstechnik und –pause, Zielvolumengröße, Vorbestrahlung, Bestrahlungsvolumen, Äquivalentdosis, Anzahl der bestrahlten Lokalisationen, Therapieende und Follow-Up, Berücksichtigung des Intervalls bis zur Kontrolle des Ansprechens, Metastasenzahl, Morphologie der Metastase, Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose, Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose, Lokalisation der bestrahlten Metastasen, Geschlecht, Alter und Ernährungszustand. 5.3.1.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie Ein Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie wurde bei 7 Patienten (12,1%) beobachtet. 44 60 Anzahl der Patienten 51 50 40 30 20 10 7 0 Ansprechen Kein Ansprechen Abbildung 10: Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie, Angaben als absolute Häufigkeiten Tabelle 14: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie. Dunkelgrau: Signifikanzniveau < 0,18 *) = siehe Tabelle 12 MED + DOL Bestrahlungstechnik *) Zielvolumen < 1,5l vs. >1,5l Sig. HR 95% CI 0,075 7,304 0,819-65,114 Keine Bisphosphonattherapie vs. Bisphosphonattherapie Dauer der Bisphosphonattherapie *) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus Vorbestrahlung an einer anderen Lokalisation *) Keine Vorbestrahlung vs. Vorbestrahlung an gleicher und anderer Lokalisation) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus keiner Vorbestrahlung an derselben Lokalisation *) Art des Primärtumors: Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 0,192 0,333 0,064-1,735 0,589 1,613 0,285-9,130 Art des Primärtumors: ProstataKarzinom vs. andere Primärtumorarten 0,475 0,556 0,111-2,789 Art des Primärtumors: ProstataKarzinom und Mamma-Karzinom vs. 0,881 1,143 0,2-6,532 n.m. n.m. n.m. 0,374 0,484 0,098-2,394 n.m. 45 andere Primärtumorarten Metastasenanzahl: 1-5 Metastasen vs. diffuse Metastasierung Metastasenanzahl: 1-2 Metastasen vs. diffuse Metastasierung Morphologie der bestrahlten Metastase: Osteolytisch vs. osteoblastisch und gemischt 0,513 1,786 0,314-10,147 0,943 0,929 0,16-5,392 0,592 0,593 0,088-4,009 Volumen der bestrahlten Metastasen: Vol ≤ 1,5l vs. Vol. > 1,5l 0,075 7,304 0,819-65,114 Äquivalentdosis: < 2000 vs. > 2000 Anzahl bestrahlter Lokalisationen: 1 Lok. vs. 2-3 Lok. Lokalisation der bestrahlten Metastasen: Axialskelett vs. Andere Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose: T1+T2 vs. T3 Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose: N0 vs. N1-3 Grading bei Erstdiagnose: G1-2 vs. G3-4 Geschlecht: weiblich vs. männlich Alter: 0-60J. vs. > 60J. 0,989 0,407 0,989 1,982 0,2-4,878 0,393-9,999 0,911 0,913 0,185-9,501 0,677 0,677 0,099-4,478 0,750 1,4 0,177-11,083 0,552 0,571 0,091-3,608 0,32 0,76 2,404 1,282 0,426-13,55 0,26-6,315 Karnofsky-Index: 0-70 vs. 80-100 Allgemeinzustand: normal vs. reduziert Ernährungszustand: unter/normgewichtig vs. übergewichtig/adipös Therapieende und Ende Follow-Up < 3 Monate vs. > 3 Monate Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens: < 56 Tage vs. > 56 Tage Patiententod ein Jahr nach Bestrahlungsende: Tod vs. Überleben 0,11 0,101 0,256 6,087 0,257 0,281 0,663-55,863 0,051-1,302 0,031-2,513 0,429 1,905 0,386-9,410 0,366 2,222 0,394-12,529 0,322 2,246 0,453-11,133 Hier zeigte sich bei keinem der untersuchte Parameter eine statistische Signifikanz. Eine Tendenz ergab sich bei den Parametern Bisphosphonattherapie (Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,192; HR = 0,333; CI 95% = 0,064-1,735), Bestrahlungsvolumen (tendenziell besseres Ansprechen bei einem Volumen >1,5 l; Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,075; HR = 7,304; CI 95% = 0,819-65,114), Karnofsky-Index (die Knochenmetastasen von Patienten mit einem höheren Karnofsky-Index zeigten tendenziell eher ein Ansprechen 46 (Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,11; HR = 6,087; CI 95% = 0,663-55,863)) und Allgemeinzustand (tendenziell profitierten Patienten mit normalem Allgemeinzustand eher von der Strahlentherapie, Sig. = 0,101; HR = 0,257; CI 95% = 0,051-1,302). Nicht signifikant Zielvolumengröße, waren Bestrahlungstechnik Vorbestrahlung, und Äquivalentdosis, Bestrahlungspause, Anzahl der bestrahlten Lokalisationen, Therapieende und Follow-Up, Berücksichtigung des Intervalls bis zur Kontrolle des Ansprechens, Art des Primärtumors, Metastasenzahl und Morphologie der bestrahlten Metastase, Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose, Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose, Grading bei Erstdiagnose, Lokalisation der bestrahlten Metastase, Geschlecht, Alter und Ernährungszustand. 5.3.1.4 Ansprechen der Mobilität Ein Ansprechen der Mobilität zeigte sich in 25 Fällen (43,1%). Anzahl der Patienten 30 25 25 No change oder Progress Partielles und komplettes Ansprechen Mobilität 25 20 15 10 5 0 Abbildung 11: Mobilitätsänderung, Angaben als absolute Häufigkeiten Tabelle 15: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression unter Berücksichtigung der Mobilitätsänderung. Dunkelgrau: Signifikanzniveau < 0,18 *) = siehe Tabelle 12 MOB Bestrahlungstechnik: Einfach vs. komplex Sig. 0,559 HR 0,479 95% CI 0,041-5,652 Zielvolumen < 1,5l vs. >1,5l 0,397 1,62 0,53-4,949 Keine Bisphosphonattherapie vs. Bisphosphonattherapie Dauer der Bisphosphonattherapie < 6 Monate vs. > 6 Monate *) 0,791 0,833 0,217-3,203 n.m. 47 Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus Vorbestrahlung an einer anderen Lokalisation 0,242 0,238 0,022-2,636 Keine Vorbestrahlung vs. Vorbestrahlung an gleicher und anderer Lokalisation) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation versus keiner Vorbestrahlung an derselben Lokalisation 0,569 0,722 0,235-2,215 0,32 3,273 0,317-33,837 Art des Primärtumors: Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 0,082 2,923 0,874-9,778 Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 0,075 0,318 0,09-1,12 Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom und Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 1 1 0,305-3,282 Metastasenanzahl: 1-5 Metastasen vs. diffuse Metastasierung 0,823 1,143 0,355-3,681 Metastasenanzahl: 1-2 Metastasen vs. diffuse Metastasierung 0,617 1,385 0,386-4,964 Morphologie der bestrahlten Metastase: Osteolytisch vs. osteoblastisch und gemischt 0,245 2,250 0,574-8,824 Volumen der bestrahlten Metastasen: Vol ≤ 1,5l vs. Vol. > 1,5l 0,397 1,62 0,53-4,949 Äquivalentdosis: < 2000 vs. > 2000 1 1 0,327-3,055 Anzahl bestrahlter Lokalisationen: 1 Lok. vs. 2-3 Lok. Lokalisation der bestrahlten Metastasen: Axialskelett vs. Andere Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose: T1+T2 vs. T3 Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose: N0 vs. N1-3 Grading bei Erstdiagnose: G1-2 vs. G3-4 Geschlecht: weiblich vs. männlich Alter: 0-60J. vs. > 60J. 0,53 1,49 0,429-5,172 0,025 0,259 0,079-0,847 0,028 5,417 1,197-24,521 0,784 0,818 0,195-3,433 0,837 0,857 0,198-3,713 0,159 0,777 2,263 1,175 0,727-7,047 0,386-3,576 Karnofsky-Index: 0-70 vs. 80-100 0,008 0,188 0,055-0,643 48 Allgemeinzustand: normal vs. reduziert Ernährungszustand: unter-/normgewichtig vs. übergewichtig/adipös Therapieende und Ende Follow-Up < 3 Monate vs. > 3 Monate Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens: < 56 Tage vs. > 56 Tage Patiententod ein Jahr nach Bestrahlungsende: Tod vs. Überleben 0,53 0,357 0,671 0,561 0,193-2,329 0,164-1,918 0,777 1,175 0,386-3,576 0,159 0,442 0,142-1,376 0,775 0,848 0,276-2,611 Hier erwiesen sich die Lokalisation der bestrahlten Metastase (besseres Ansprechen bei einer Lokalisation am Axialskelett) und der Karnofsky-Index. (besseres Ansprechen bei einem KI von 70 oder kleiner) als statistisch signifikant. Eine Tendenz ließ sich beim Kontrollintervall des Ansprechens feststellen (wurde das Ansprechen nach 56 Tagen oder weniger nach Bestrahlungsende bewertet, so zeigte sich tendenziell ein besseres Ergebnis als bei Nachkontrollen nach mehr als 56 Tagen, ein eindeutiger statistischer Zusammenhang ließ sich jedoch bei Überprüfung der Werte mittels logistischer Regression nicht nachweisen (Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,159; HR = 0,442; CI 95% = 0,142-1,376)), sowie bei der Art des Primärtumors (Mamma-Ca vs. andere und Prostata-Ca vs. andere, tendenziell schlechteres Ansprechen bei Patienten mit einem Mamma-Ca und tendenziell besseres Ansprechen bei Patienten mit einem Prostata-Ca (Mamma-Ca vs. andere, Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,08; HR = 2,92; CI 95% = 0,87 – 9,78; Prostata-Ca vs. andere, Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,08; HR = 0,32; CI 95% = 0,09 – 1,12)), beim Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose (tendenziell besseres Ansprechen bei Patienten mit einem weiter fortgeschrittenen Tumorstadium, Anspr. R[Mob]: Sig. = 0,028; HR = 5,417; CI 95% = 1,197-24,521) und beim Geschlecht (bei Frauen schienen die Ansprechraten höher zu liegen (Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,159; HR = 2,263; CI 95% = 0,727-7,047). Nicht signifikant waren Bisphosphonattherapie, Bestrahlungstechnik Vorbestrahlung, und –pause, Bestrahlungsvolumen, Zielvolumengröße, Äquivalentdosis, Anzahl der bestrahlten Metastasen, Therapieende und Follow-Up, Metastasenzahl, Morphologie der bestrahlten Metastasen, Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose, Grading, Alter, Allgemeinzustand und Ernährungszustand. 75.3.1.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität 49 Ein objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität wurde in 31 Fällen (53,4%) beobachtet. Anzahl der Patienten 60 50 40 31 27 30 20 10 0 Kein Ansprechen Ansprechen Abbildung 12: Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität, Angaben als absolute Häufigkeiten Tabelle 16: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie sowie einer Mobilitätsverbesserung. Dunkelgrau: Signifikanzniveau < 0,18 *) = siehe Tabelle 12 MED + MOB + DOL Bestrahlungstechnik: Einfach vs. komplex Sig. 0,485 HR 0,417 95% CI 0,036-4,869 Zielvolumen < 1,5l vs. >1,5l 0,19 2,014 0,706-5,744 Keine Bisphosphonattherapie vs. 0,595 Bisphosphonattherapie Dauer der Bisphosphonattherapie *) Vorbestrahlung an derselben Lokalisation 0,176 versus Vorbestrahlung an einer anderen Lokalisation 0,714 0,206-2,472 0,193 0,018-2,089 Keine Vorbestrahlung vs. Vorbestrahlung 0,33 an gleicher und anderer Lokalisation Vorbestrahlung an derselben Lokalisation 0,265 versus keine Vorbestrahlung an derselben Lokalisation 0,592 0,206-1,7 3,75 0,366-38,387 Art des Primärtumors: Mamma-Karzinom vs. andere 2,679 0,881-8,146 0,083 n.m. 50 Primärtumorarten Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom 0,044 vs. andere Primärtumorarten 0,3 0,093-0,967 Art des Primärtumors: Prostata-Karzinom 0,829 und Mamma-Karzinom vs. andere Primärtumorarten 1,134 0,37-3,459 Metastasenanzahl: 1-5 Metastasen vs. diffuse Metastasierung Metastasenanzahl: 1-2 Metastasen vs. diffuse Metastasierung Morphologie der bestrahlten Metastase: Osteolytisch vs. osteoblastisch und gemischt 0,66 1,275 0,432-3,761 0,826 1,143 0,348-3,752 0,156 2,554 0,7-9,311 Volumen der bestrahlten Metastasen: Vol ≤ 1,5l vs. Vol. > 1,5l 0,19 2,014 0,706-5,744 Äquivalentdosis: < 2000 vs. > 2000 Anzahl bestrahlter Lokalisationen: 1 Lok. vs. 2-3 Lok. Lokalisation der bestrahlten Metastasen: Axialskelett vs. Andere Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose: T1+T2 vs. T3 Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose: N0 vs. N1-3 Grading bei Erstdiagnose: G1-2 vs. G3-4 Geschlecht: weiblich vs. männlich Alter: 0-60J. vs. > 60J. 0,847 0,231 1,108 2,017 0,391-3,139 0,64-6,360 0,008 0,221 0,072-0,68 0,166 2,444 0,69-8,657 0,492 0,642 0,181-2,275 0,651 0,733 0,192-2,806 0,178 0,586 2,064 1,333 0,72-5,921 0,473-3,756 Karnofsky-Index: 0-70 vs. 80-100 Allgemeinzustand: normal vs. reduziert Ernährungszustand: unter/normgewichtig vs. übergewichtig/adipös Therapieende und Ende Follow-Up < 3 Monate vs. > 3 Monate Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens: < 56 Tage vs. > 56 Tage Patiententod ein Jahr nach Bestrahlungsende: Tod vs. Überleben 0,013 0,231 0,204 0,244 0,496 0,485 0,08-0,743 0,157-1,564 0,158-1,482 0,47 1,47 0,517-4,181 0,128 0,44 0,153-1,266 0,875 1,089 0,379-3,124 Statistisch signifikant waren Art des Primärtumors (Prostata-Ca vs. andere; besseres Ansprechen bei Vorliegen eines Prostata-Karzinoms), Lokalisation der bestrahlten 51 Metastase (besseres Ansprechen von Metastasen am Axialskelett) und Karnofsky-Index (besseres Ansprechen bei einem KI von 70 oder kleiner). Eine Tendenz ließ sich bei folgenden Parametern erkennen: Vorbestrahlung (dieselbe vs. eine andere Lokalisation, tendenziell besseres Ansprechen bei Bestrahlung derselben Lokalisation, Sig. = 0,176; HR = 0,193; CI 95% = 0,018-2,089), Bestrahlungsvolumen (tendenziell ein besseres Ansprechen bei einem Volumen > 1,5 l; Sig. = 0,19; HR = 2,014; CI 95% = 0,706-5,744), Art des Primärtumors (Mamma-Ca vs. andere; tendenziell schlechteres Ansprechen bei Patienten mit Mamma-Ca; Sig. = 0,08; HR = 2,68; CI 95% = 0,88 – 8,15), Tumorausbreitungsstadium bei Erstdiagnose (tendenziell besseres Ansprechen bei Patienten mit einem weiter fortgeschrittenen Tumorstadium; Sig. = 0,166; HR =2,444; CI 95% = 0,69-8,657), Geschlecht (tendenziell besseres Ansprechen von Frauen, Anspr. = R[Mob+Med]: Sig. = 0,178; HR = 2,064; CI 95% = 0,72-5,921) und Allgemeinzustand (tendenziell profitierten Patienten mit normalem Allgemeinzustand eher von der Strahlentherapie, Sig. = 0,231; HR = 0,496; CI 95% = 0,157-1,564). Als nicht statistisch signifikant stellten sich Bestrahlungstechnik und –pause, Zielvolumengröße, Bisphosphonattherapie, Äquivalentdosis, Anzahl der bestrahlten Lokalisationen, Therapieende und Follow-Up, Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens, Metastasenanzahl, Lymphknotenbefall bei Morphologie Erstdiagnose, Grading der bei bestrahlten Erstdiagnose, Metastase, Alter und Ernährungszustand heraus. 5.3.2 Multivariate logistische Regressions-Analyse Tabelle 17: Ergebnisse der mutlivariaten logistischen Regression. Hellgrau unterlegt: Signifikanzniveau von 0,05 oder weniger. Dunkelgrau unterlegt: Signifikanzniveau < 0,15 bis 0,05. *) = siehe Tabelle 12 CR + PR CR Kategorie Sig. Lokalisation: 0,152 Axialskelett vs. andere Unter/Normgewichtig 0,062 vs. adipös Prostata-Ca vs. andere *) Art der Metastasen *) HR 0,182 95% CI 0,018-1,873 0,11 0,11-1,112 n.m. n.m. 52 Grading *) AZ *) MED + DOL Volumen der bestrahlten Metastase < 1,5l vs. > 1,5 l Karnofsky-Index 0-70 vs. 80-100 AZ normal vs. reduziert Mamma-Ca vs. MOB andere Prostata-Ca vs. andere Metastasenanzahl 1-2 vs. diffuse Metastasierung Lokalisation: Axialskelett vs. andere Tumorstadium T1+T2 vs. T3+T4 Geschlecht *) Karnofsky-Index 0-70 vs. 80-100 Kontrollintervall < 56 Tage vs. > 56 Tage Mamma-Ca vs. MED + MOB + DOL andere Prostata-Ca vs. andere Lokalisation: Axialskelett vs. andere Karnofsky-Index 0-70 vs. 80-100 Kontrollintervall < 56 Tage vs. > 56 Tage 0,084 n.m. n.m. 7,702 0,761-77,966 0,288 3,898 0,317-47,947 0,202 0,254 0,031-2,085 n.m. 0,939 1,135 0,44-29,449 0,199 5,010 0,428-58,704 0,341 0,361 0,044-2,937 0,062 12,245 0,879-170,512 0,078 n.m. 0,146 0,017-1,239 0,307 4,179 0,269-64,892 0,726 1,308 0,291-5,875 0,405 0,524 0,114-2,404 0,019 0,226 0,065-0,785 0,084 0,319 0,087-1,167 0,949 0,959 0,236-3,488 5.3.2.1 Komplette und partielle Schmerzremission Aus der multivariaten Analyse gingen keine signifikanten Parameter hervor, die Lokalisation der bestrahlten Metastasen stellte sich als unbedeutender Einflussfaktor dar (Sig. = 0,152; HR = 0,182; CI 95% = 0,018-1,873), hinsichtlich des Ernährungszustandes erwies sich ein Unter- bis Normgewicht als tendenziell günstiger (Sig. = 0,062; HR = 0,11; CI 95% = 0,011-1,112). 53 5.3.2.2 Komplette Schmerzremission Aus der multivariaten Analyse gingen keine signifikanten Parameter hervor; die Art des Primärtumors (Prostata-Ca vs. Andere), die Morphologie der bestrahlten Metastase, das Grading bei Erstdiagnose und der Allgemeinzustand stellten sich als unbedeutende Einflussfaktoren heraus. 5.3.2.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie In der multivariaten Analyse erwies sich ein Bestrahlungsvolumen von mehr als 1,5 l als tendenziell günstiger, ein eindeutiger statistischer Zusammenhang ließ sich nicht nachweisen (Sig. = 0,084; HR = 7,702; CI 95% = 0,761-77,966). Der Karnofsky-Index und der Allgemeinzustand erwiesen sich als unbedeutende Einflussfaktoren. 5.3.2.4 Ansprechen der Mobilität Aus der multivariaten Analyse gingen keine eindeutig signifikanten Parameter hervor, es zeigte sich jedoch hinsichtlich des Tumorausbreitungsstadiums bei Erstdiagnose eine Tendenz dahingehend, dass Patienten mit einem T-Stadium von 3 oder mehr besser auf die Strahlentherapie ansprachen (Sig. = 0,062; HR = 12,245; CI 95% 0,879-170,512). Auch hinsichtlich des Karnofsky-Index ergab sich eine Tendenz, hier dergestalt, dass ein geringerer Karnofsky-Index sich eher positiv auswirkte (Sig. = 0,078; HR = 0,146; CI 95% = 0,017-1,239). Die Art des Primärtumors, die Anzahl der Metastasen, die Lokalisation der Metastasen, das Geschlecht und das Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens stellten sich als unbedeutende Einflussfaktoren heraus. 5.3.2.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität Aus der multivariaten Analyse ging die Lokalisation der bestrahlten Metastase als signifikanter Parameter hervor; eine Lokalisation am Axialskelett erwies sich als günstiger (Sig. = 0,019; HR = 0,226; CI 95% = 0,065-0,785). Hinsichtlich des Karnofsky-Index zeigte sich die Tendenz, dass ein Karnofsky-Index < 70 günstiger war (Sig. = 0,084; HR = 0,319; CI 95% = 0,087-1,167). 54 Die Art des Primärtumors und das Intervall bis zur Kontrolle des Ansprechens erwiesen sich als unbedeutende Einflussfaktoren. 5.4 Effekt der Nebenerkrankungen auf die Ansprechraten 5.4.1 Univariate logistische Regressions-Analyse 5.4.1.1 Komplette und partielle Schmerzreduktion Als statistisch signifikant hinsichtlich des prognostischen Einflusses zeigte sich keine der vorhandenen Nebenerkrankungen. Eine Tendenz ließ sich erkennen bei pulmonalen Nebenerkrankungen (Nebenerkrankungen insgesamt; Tendenz dahingehend, dass Patienten ohne pulmonale Nebenerkrankung eher auf die Strahlentherapie ansprachen (Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,182; HR = 0,267; CI 95% = 0,03-1,857)), psychische Nebenerkrankungen (Nebenerkrankungen in der Akte dokumentiert; Tendenz dahingehend, dass Patienten ohne psychische Erkrankung besser auf eine Strahlentherapie ansprachen (Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,164; HR = 0,157; CI 95% = 0,012-2,127)) und gastrointestinale Nebenerkrankungen (Nebenerkrankungen anhand der bestehenden Medikation geschlossen und Nebenerkrankungen insgesamt; Tendenz dahingehend, dass Patienten ohne gastrointestinale Nebenerkrankung eher auf die Strahlentherapie ansprachen (NK Medikation: Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,133; HR = 0,177; CI 95% = 0,019-1,698; NK insgesamt: (Anspr. = CR+PR: Sig. = 0,193; HR = 0,223; CI 95% = 0,023-2,132;)). Nicht signifikant waren kardiale Nebenerkrankungen, endokrin bedingte Nebenerkrankungen, Nebenerkrankungen, neurologische verschleißbedingte Nebenerkrankungen und nephrogene Nebenerkrankungen. 5.4.1.2 Komplette Schmerzremission Prognostisch signifikant waren keine der vorhandenen Nebenerkrankungen. Eine Tendenz war bei gastrointestinalen Nebenerkrankungen (insgesamt) zu erkennen dahingehend, dass Patienten ohne gastrointestinale Nebenerkrankung eher auf die Strahlentherapie ansprachen (Anspr. = CR: Sig. = 0,202; HR = 0,42; CI 95% = 0,1111,593) Nicht prognostisch signifikant waren kardiale Nebenerkrankungen, pulmonale Nebenerkrankungen, neurologische Nebenerkrankungen, endokrine Nebenerkrankungen, Nebenerkrankungen, Nebenerkrankungen und nephrogene Nebenerkrankungen. psychiatrische verschleißbedingte 55 5.4.1.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie Eine statistische Signifikanz zeigte sich hier bei keiner der untersuchten Nebenerkrankungen. Eine Tendenz zeigte sich bei kardialen Nebenerkrankungen (insgesamt; besseres Ansprechen bei Patienten ohne kardiale Nebenerkrankung; Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,104; HR = 0,238; CI 95% = 0,042-1,347), psychiatrischen Nebenerkrankungen (Erkrankung in der Akte dokumentiert; Patienten mit psychischen Erkrankungen zeigten tendenziell ein besseres Ansprechen auf die Bestrahlung (Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,279; HR = 4,083; CI 95% = 0,32-52,074)), verschleißbedingten Nebenerkrankungen (insgesamt; Tendenz dahingehend, dass Patienten mit verschleißbedingten Nebenerkrankungen eher auf die Therapie ansprachen als Patienten ohne Erkrankungen (Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,244; HR = 3; CI 95% = 0,473-19,039)), nephrogenen Nebenerkrankungen (insgesamt; tendenziell besseres Ansprechen bei Patienten mit nephrogen bedingten Nebenerkrankungen (Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,116; HR = 4,7; CI 95% = 0,681-32,433)) und gastrointestinalen Nebenerkrankungen (aus der Medikation geschlossen und insgesamt; besseres Ansprechen bei vorhandener gastrointestinaler Nebenerkrankung (NK Medikation: Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,15; HR = 3,571; CI 95% = 0,632-20,197; NK insgesamt: Anspr. = R[Med]: Sig. = 0,241; HR = 2,812; CI 95% = 0,499-15,857)). Nicht signifikant waren pulmonale Nebenerkrankungen, neurologische Nebenerkrankungen und endokrine Nebenerkrankungen. 5.4.1.4 Ansprechen der Mobilität Signifikant waren keine der untersuchten Nebenerkrankungen. Eine Tendenz zeigte sich bei pulmonalen Nebenerkrankungen (insgesamt; Tendenz, dass Patienten ohne pulmonale Erkrankungen besser auf die Bestrahlung reagierten (Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,082; HR = 0,224; CI 95% = 0,041-1,21)) und psychiatrischen Nebenerkrankungen (insgesamt; Tendenz in der Hinsicht, dass Patienten ohne psychiatrische Nebenerkrankungen besser auf die Strahlentherapie ansprachen (Anspr. = R[Mob]: Sig. = 0,168; HR = 0,351; CI 95% = 0,079-1,554)). Keine statistische Signifikanz zeigte sich bei kardialen Nebenerkrankungen, neurologischen Nebenerkrankungen, endokrinen Nebenerkrankungen, 56 verschleißbedingten Nebenerkrankungen, nephrogenen Nebenerkrankungen und gastrointestinalen Nebenerkrankungen. 5.4.1.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität Signifikant waren kardiale Nebenerkrankungen insgesamt (besseres Ansprechen bei Patienten ohne kardiale Nebenerkrankungen). Eine Tendenz zeigte sich bei kardialen Nebenerkrankungen (NK aus der Akte; Tendenz dahingehend, dass Patienten mit einer kardialen Nebenerkrankung schlechter auf die Strahlentherapie ansprachen als Patienten ohne kardiale Nebenerkrankung; Anspr. = R[Med+Mob]: Sig. = 0,19; HR = 0,497; CI 95% = 0,174-1,416), pulmonalen Nebenerkrankungen (insgesamt; ohne pulmonale Erkrankungen tendenziell besseres Ansprechen auf die Bestrahlung; Anspr. = R[Mob+Med]: Sig. = 0,081; HR = 0,23; CI 95% = 0,044-1,197), psychiatrischen Nebenerkrankungen (insgesamt; Tendenz in der Hinsicht, dass Patienten ohne psychiatrische Nebenerkrankungen besser auf die Strahlentherapie ansprachen; Anspr. = R[Mob+Med]: Sig. = 0,202; HR = 0,425; CI 95% = 0,114-1,583). Nicht signifikant Nebenerkrankungen, waren neurologische verschleißbedingte Nebenerkrankungen, Nebenerkrankungen, endokrine nephrogene Nebenerkrankungen und gastrointestinale Nebenerkrankungen. 5.4.2 Multivariate logistische Regressions-Analyse 5.4.2.1 Komplette und partielle Schmerzremission In der multivariaten Analyse zeigte sich für die untersuchten gastrointestinalen Nebenerkrankungen, die anhand der bestehenden Medikation geschlossen wurden, kein eindeutiger statistischer Zusammenhang, jedoch schienen Patienten ohne derartige Nebenerkrankungen tendenziell besser auf die Therapie anzusprechen (Sig. = 0,133; HR = 0,177; CI 95% = 0,019-1,698). 5.4.2.2 Komplette Schmerzremission Hier ergaben sich in der univariaten Analyse keine signifikanten Einflussfaktoren, daher wurde keine multivariate Analyse vorgenommen. 57 5.4.2.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie Aus der multivariaten Analyse gingen kardiale Nebenerkrankungen insgesamt als signifikant hervor. Patienten mit einer derartigen Erkrankung sprachen schlechter auf die Strahlentherapie an (Sig. = 0,03; HR = 0,075; CI 95% = 0,007-0,779). Als tendenziell günstig erwiesen sich gastrointestinale Erkrankungen (geschlossen aus der Medikation¸ Sig. = 0,079; HR = 5,843; CI 95% = 0,813-41,994) und nephrogen bedingte Erkrankungen (insgesamt¸ Sig. = 0,101; HR = 9,769; CI 95% = 0,641148,989). 5.4.2.4 Ansprechen der Mobilität Keine der untersuchten Nebenerkrankungen (kardiale und pulmonale Nebenerkrankungen) stellte sich als signifikant heraus. 5.4.2.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität Von den untersuchten Parametern ergab sich keiner als signifikant; kardiale und pulmonale Nebenerkrankungen (insgesamt) stellten sich als unbedeutende Einflussfaktoren heraus. 5.5 Effekt der Vormedikation auf die Ansprechraten 5.5.1 Univariate logistische Regressions-Analyse Hier wurde als statistisch signifikant alles mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und kleiner gewertet. Als Tendenz wurden alle Signifikanzen ≤ 0,3 berücksichtigt. Tabelle 18: Ergebnisse der univariaten logistischen Regression. Hellgrau unterlegt: Signifikanzniveau von 0,05 oder weniger. Dunkelgrau unterlegt: Signifikanzniveau < 0,3 bis 0,05. CR + PR Medikament Benzothiadiazine ß-2Sympathomimetika Angiotensin-IIBlocker Antibiotika Benzodiazepine Coxibe Sig. 0,022 0,009 HR 0,101 0,029 95% CI 0,014-0,719 0,002-0,416 0,26 0,24 0,02-2,871 0,139 0,26 0,26 0,228 0,24 0,24 0,032-1,617 0,02-2,871 0,02-2,871 58 Laxantien Opioid-Agonisten PPIs ß-Blocker Opioid-Agonisten CR ACE-Hemmer Pyrazolonderivate Angiotensin-IIBlocker SSRI MED + DOL Alpha-1-Blocker Motilitätssteigernde Mittel Neuroleptika NSMRI Pyrazolonderivate Schleifendiuretika Antimykotika Antineoplastikum Antiöstrogene Expectorantien Glukokortikoide Insulin PPIs Serotoninantagonisten ACE-Hemmer MOB Benzothiadiazine CSE-Hemmer NSAR Schleifendiuretika ß-Blocker Urikostatika Glukokortikoide Heparin ß-Blocker MED + MOB + Benzothiadiazine DOL CSE-Hemmer NSAR Urikostatika Coxibe Heparin Motilitätssteigernde Mittel 0,114 0,299 0,193 0,073 0,005 0,18 0,052 0,162 0,217 0,302 0,223 0,175 0,097 0,231 0,2 4,4 0,033-1,442 0,032-2,886 0,023-2,132 0,026-1,177 0,019-0,498 0,027-1,972 0,039-1,015 0,551-35,106 0,282 0,022 0,049 2,867 0,2 5,625 0,422-19,494 1,53-261,439 1,005-31,487 0,039 0,031 0,039 0,049 0,152 0,152 0,279 0,152 0,23 0,279 0,075 0,152 0,192 0,14 0,189 0,066 0,14 0,099 0,189 0,278 0,189 0,039 0,081 0,241 0,071 0,154 0,265 0,152 0,199 9,8 6,9 10,105 5,625 8,333 8,333 4,083 8,333 2,727 4,083 7,304 8,333 0,405 0,275 0,219 0,286 0,275 0,29 0,219 2,316 4,571 0,227 0,23 0,26 0,347 0,2 3,75 5,217 2,667 1,124-85,421 1,189-40,049 1,129-90,454 1,005-31,487 0,459-151,19 0,459-151,19 0,32-52,074 0,459-151,19 0,53-14,045 0,32-52,074 0,819-65,114 0,459-151,19 0,104-1,577 0,05-1,525 0,0232,114 0,075-1,086 0,05-1,525 0,067-1,26 0,023-2,114 0,509-10,543 0,413-44,17 0,056-0,929 0,044-1,197 0,027-2,479 0,11-1,096 0,022-1,832 0,366-38,387 0,546-49,88 0,597-11,915 59 5.5.1.1 Komplette und partielle Schmerzremission Bei den von uns untersuchten Patienten ließ die Einnahme einer Vielzahl an Medikamenten eruieren. Ein statistisch signifikanter Einfluss zeigte sich bei Überprüfung mittels logistischer Regression bei einem Ansprechen = partielle und komplette Remission bei folgenden Medikamenten dahingehend, dass Patienten ohne Medikation besser auf die Therapie ansprachen: Benzothiadiazine (Sig. = 0,022; HR = 0,101; CI 95% = 0,014-0,719) und ß2-Sympathomimetika ((Sig. = 0,009; HR = 0,029; CI 95% = 0,002-0,416). Eine in die gleiche Richtung weisende Tendenz, jedoch ohne eindeutige statistische Signifikanz, ließ sich bei folgenden Medikamenten feststellen: Angiotensin-II-Blocker (Sig. = 0,26; HR = 0,24; CI 95% = 0,02-2,871), Antibiotika (Sig. = 0,139; HR = 0,228; CI 95% = 0,032-1,617), Benzodiazepine (Sig. = 0,26; HR = 0,24; CI 95% = 0,02-2,871), Coxibe (Sig. = 0,26; HR = 0,24; CI 95% = 0,02-2,871), Laxantien (Sig. = 0,114; HR = 0,217; CI 95% = 0,033-1,442), Opioid-Agonisten (Sig. = 0,299; HR = 0,302; CI 95% = 0,0322,886), PPIs (Sig. = 0,193; HR = 0,223; CI 95% = 0,023-2,132) und ß-Blockern (Sig. = 0,073; HR = 0,175; CI 95% = 0,026-1,177). Nicht signifikant waren: ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker, Aldosteronantagonisten, Anticholinergika, Antidepressiva, Antiemetika, Antiepileptika, Antikonvulsiva, Antimykotika, Antineoplastika, Antiöstrogene, Antiphlogistika, Antitussiva, Biguanide, Bisphosphonate, CSE-Hemmer, Digitalisglykoside, Dihydropyridin, Eisen, Erythropoietin, Expectorantien, Glinide, Glukokortikoide, Heparin, Immunsuppresiva, Insulin, Kaliumsparende Kalziumantagonisten Diuretika kombiniert kombiniert mit mit Benzothiadiazinen, ACE-Hemmern, Methylxanthine, motilitätssteigernde Mittel, Myotonolytika, NaSSA, Neuroleptika, Nitrate, NSAR, NSMRI, Pyrazolonderivate, Schilddrüsenhormone, Schleifendiuretika, Sekretolytika, Serotoninantagonisten, SSRI, Sulfonylharnstoffe, Taxane, Thrombozytenaggregationshemmer, topische Antimykotika, Urikostatika, Urikosurika und Vasodilatatoren. 5.5.1.2 Komplette Schmerzremission Wurde als Ansprechen lediglich die komplette Remission gewertet, zeigte sich bei Patienten mit Einnahme von Opioid-Agonisten ein signifikant schlechteres Ansprechen als bei Patienten ohne derartige Medikation, wenn die Verteilung der Werte mittels logistischer Regression überprüft wurde (Sig. = 0,005; HR = 0,097; CI 95% = 0,019- 60 0,498). Bei Einnahme von ACE-Hemmern und Pyrazolonderivaten ließ sich die gleiche Tendenz feststellen, hier war statistisch jedoch kein eindeutiger Zusammenhang erkennbar (ACE-Hemmer: Sig. = 0,18; HR = 0,231; CI 95% = 0,027-1,972; Pyrazolonderivate: Sig. = 0,052; HR = 0,2; CI 95% = 0,039-1,015). Bei Einnahme von Angiotensin-II-Blockern und bei Einnahme von SSRI ließ sich eine entgegengesetzte Tendenz erkennen: Patienten mit derartigen Medikamenten schienen besser auf die Therapie anzusprechen als Patienten ohne. Ein eindeutiger statistischer Zusammenhang ließ sich jedoch nicht feststellen (Log. Regression; Angiotensin-II-Blocker: Sig. = 0,162; HR = 4,4; CI 95% = 0,551-35,106; SSRI: Sig. = 0,282; HR = 2,867; CI 95% = 0,422-19,494). Nicht signifikant waren: Alpha-1-Blocker, Aldosteronantagonisten, Antibiotika, Anticholinergika, Antimykotika, Antidepressiva, Antineoplastika, Antiemetika, Antiöstrogene, Antiepileptika, Antikonvulsiva, Antiphlogistika, Antitussiva, Benzodiazepine, Benzothiadiazine, Biguanide, Bisphosphonate, Coxibe, CSE-Hemmer, Digitalysglykoside, Dihydropyridin, Eisen, Erythropoietin, Expectorantien, Glinide, Glukokortikoide, Heparin, Immunsuppressiva, Insulin, Kaliumsparende Diuretika kombiniert mit Benzothiadiazinen, Kalziumantagonisten kombiniert mit ACEHemmern, Laxantien, Methylxanthine, motilitätssteigernde Mittel, Myotonolytika, NaSSA, Neuroleptika, Nitrate, NSAR, NSMRI, PPI, Schilddrüsenhormone, Schleifendiuretika, Sekretolytika, Serotoninantagonisten, ß-2-Sympathomimetika, ßBlocker, Sulfonylharnstoffe, Taxane, Thrombozytenaggregationshemmer, topische Antimykotika, Urikostatika, Urikosurika und Vasodilatatoren. 5.5.1.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie Bei Betrachtung des Ansprechens unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation zeigte sich bei Patienten, die Alpha-1-Blocker einnahmen, ein statistisch signifikanter Zusammenhang dahingehend, dass Patienten mit einer derartigen Vormedikation schlechter auf die Bestrahlung ansprachen (Logistische Regression: Sig. = 0,022; HR = 0,2; CI 95% = 1,53-261,439). Bei Einnahme der folgenden Medikamente ließ sich ein statistischer Zusammenhang nachweisen bei Überprüfung der Werte mittels logistischer Regression, der zeigt, dass die entsprechenden Patienten mit Medikation besser auf die Strahlentherapie ansprachen: Motilitätssteigernde Mittel (Sig. = 0,049; HR = 5,625; CI 95% = 1,005-31,487), 61 Neuroleptika (Sig. = 0,039; HR = 9,8; CI 95% = 1,124-85,421), NSMRI (Sig. = 0,031; HR = 6,9; CI 95% = 1,189-40,049), Pyrazolonderivate (Sig. = 0,039; HR = 10,105; CI 95% = 1,129-90,454) und Schleifendiuretika (Sig. = 0,049; HR = 5,625; CI 95% = 1,005-31,487). Bei den nachfolgenden Medikamenten ist eine Tendenz in die gleiche Richtung zu erkennen, ein eindeutiger statistischer Zusammenhang ließ sich mittels logistischer Regression jedoch nicht nachweisen: Antimykotika (Sig. = 0,152; HR = 8,333; CI 95% = 0,459-151,190), Antineoplastikum (Sig. = 0,152; HR = 8,333; CI 95% = 0,459-151,190), Antiöstrogene (Sig. = 0,279; HR = 4,083; CI 95% = 0,32-52,074), Expectorantien (Sig. = 0,152; HR = 8,333; CI 95% = 0,459-151,190), Glukokortikoide (Sig. = 0,23; HR = 2,727; CI 95% = 0,53-14,045), Insulin (Sig. = 0,279; HR = 4,083; CI 95% = 0,32-52,074), PPIs (Sig. = 0,075; HR = 7,304; CI 95% = 0,819-65,114) und Serotoninantagonisten (Sig. = 0,152; HR = 8,333; CI 95% = 0,459-151,190). Nicht signifikant waren: Aldosteronantagonisten, Angiotensin-2-Blocker, Antibiotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Antiphlogistika, Antitussiva, Antiemetika, Benzodiazepine, Antiepileptika, Antikonvulsiva, Benzothiadiazine, Biguanide, Bisphosphonate, Coxibe, CSE-Hemmer, Digitalysglykoside, Dihydropyridin, Eisen, Erythropoietin, Glinide, Heparin, Immunsuppressiva, Kaliumsparende Diuretika kombiniert mit Benzothiadiazinen, Kalziumantagonisten kombiniert mit ACEHemmern, Laxantien, Methylxanthine, Myotonolytika, NaSSA, Nitrate, NSAR, Opioidagonisten, Schilddrüsenhormone, Blocker, SSRI, Sulfonylharnstoffe, Sekretolytika, ß-2-Sympathomimetika, ßTaxane, Thrombozytenaggregationshemmer, topische Antimykotika, Urikostatika, Urikosurika und Vasodilatatoren. 5.5.1.4 Ansprechen der Mobilität Wurde eine Verbesserung der Mobilität als Kriterium für ein Ansprechen gewertet, zeigte sich bei den Patienten, die die folgenden Medikamente einnahmen, eine Tendenz dahingehend, dass ohne entsprechende Medikation eher ein positives Ansprechen auf die Strahlentherapie verzeichnet werden konnte, jedoch ohne einen eindeutig signifikanten statistischen Zusammenhang (die Verteilung der Werte wurde mittels logistischer Regression überprüft): ACE-Hemmer (Sig. = 0,192; HR = 0,405; CI 95% = 0,104-1,577), Benzothiadiazine (Sig. = 0,14; HR = 0,275; CI 95% = 0,05-1,525), CSEHemmer (Sig. = 0,189; HR = 0,219; CI 95% = 0,023-2,114), NSAR (Sig. = 0,066; HR = 0,286; CI 95% = 0,075-1,086), Schleifendiuretika (Sig. = 0,14; HR = 0,275; CI 95% = 0,05-1,525), ß-Blocker (Sig. = 0,099; HR = 0,29; CI 95% = 0,067-1,26) und 62 Urikostatika (Sig. = 0,189; HR = 0,219; CI 95% = 0,023-2,114). Ebenfalls ohne eindeutigen statistischen Zusammenhang, jedoch mit einer deutlichen Tendenz, zeigte sich bei Patienten, die Glukokortikoide oder Heparin einnahmen, ein besseres Ansprechen der bestrahlten Knochenmetastasen auf die Therapie, wenn die Verbesserung der Mobilität betrachtet wurde (Logistische Regression; Glukokortikoide: Sig. = 0,278; HR = 2,316; CI 95% = 0,509-10,543; Heparin: Sig. = 0,189; HR = 4,571; CI 95% = 0,413-44,17). Nicht signifikant waren: Alpha-1-Blocker, Aldosteronantagonisten, Angiotensin-2Blocker, Antibiotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Antiemetika, Antiepileptika, Antikonvulsiva, Antimykotika, Antineoplastika, Antiöstrogene, Antiphlogistika, Antitussiva, Benzodiazepine, Biguanide, Bisphosphonate, Coxibe, Digitalysglykoside, Dihydropyridin, Eisen, Erythropoietin, Expektorantien, Glinide, Immunsuppressiva, Insulin, Benzothiadiazinen, Kaliumsparende Diuretika kombiniert mit Kalziumantagonisten kombiniert mit ACE-Hemmern, Laxantien, Methylxanthine, motilitätssteigernde Mittel, Myotonolytika, NaSSA, Neuroleptika, Nitrate, NSMRI, Opioidagonisten, PPI, Pyrazolonderivate, Schilddrüsenhormone, Sekretolytika, Serotoninantagonisten, ß-2-Sympathomimetika, SSRI, Sulfonylharnstoffe, Taxane, Thrombozytenaggregationshemmer, topische Antimykotika, Urikosurika und Vasodilatatoren. 5.5.1.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität Bei Betrachtung des objektivierten Ansprechens zeigte sich ein eindeutiger statistischer Zusammenhang bei Überprüfung der Werte mittels logistischer Regression bei Patienten, die ß-Blocker einnahmen, dahingehend, dass eine entsprechende Medikation zu einem schlechteren Ansprechen auf die Strahlentherapie führte (Sig. = 0,039; HR = 0,227; CI 95% = 0,056-0,929). Eine Tendenz in die gleiche Richtung, jedoch ohne statistisch eindeutig nachweisbaren Zusammenhang (Überprüfung mittels logistischer Regression) zeigte sich bei Einnahme folgender Medikamente: Benzothiadiazine (Sig. = 0,081; HR = 0,23; CI 95% = 0,044-1,197), CSE-Hemmer (Sig. = 0,241; HR = 0,26; CI 95% = 0,027-2,479), NSAR (Sig. = 0,071; HR = 0,347; CI 95% = 0,11-1,096) und Urikostatika (Sig. = 0,154; HR = 0,2; CI 95% = 0,022-1,832). Bei Einnahme folgender Medikamente zeigte sich eine gegensätzliche Tendenz: Coxibe (Sig. = 0,265; HR = 3,75; CI 95% = 0,366-38,387), Heparin (Sig. = 0,152; HR = 5,217; CI 95% = 0,546- 63 49,88) und Motilitätssteigernde Mittel (Sig. = 0,199; HR = 2,667; CI 95% = 0,59711,915). Nicht signifikant waren: ACE-Hemmer, Alpha-1-Blocker, Aldosteronantagonisten, Angiotensin-2-Blocker, Antibiotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Antiemetika, Antiepileptika, Antikonvulsiva, Antiphlogistika, Antitussiva, Antimykotika, Antineoplastika, Antiöstrogene, Benzodiazepine, Biguanide, Bisphosphonate, Digitalysglykoside, Dihydropyridin, Eisen, Erythropoietin, Expektorantien, Glinide, Glukokortikoide, Immunsuppressiva, Insulin, Kaliumsparende Diuretika kombiniert mit Benzothiadiazinen, Kalziumantagonisten kombiniert mit ACE-Hemmern, Laxantien, Methylxanthine, Myotonolytika, NaSSA, Neuroleptika, Nitrate, NSMRI, Opioidagonisten, PPI, Pyrazolonderivate, Schilddrüsenhormone, Schleifendiuretika, Sekretolytika, Sulfonylharnstoffe, Serotoninantagonisten, Taxane, ß-2-Sympathomimetika, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI, topische Antimykotika, Urikosurika und Vasodilatatoren. 5.5.2 Multivariate logistische Regressions-Analyse In die multivariate logistische Regressions-Analyse gingen alle Medikamente ein, die in der univariaten Analyse ein Signifikanzniveau von 0,15 oder kleiner erreicht hatten. 64 Tabelle 19: Ergebnisse der multivariaten logistischen Regression. Hellgrau: Signifikanzniveau von 0,05 oder weniger. Dunkelgrau: Signifikanzniveau < 0,15 bis 0,05. *) = siehe Tabelle 12 Kategorie Antibiotika CR + PR Benzothiadiazine Laxantien ß-2-Sympathomimetika ß-Blocker Opioid-Agonisten CR Pyrazolonderivate MED + DOL Alpha-1-Blocker *) Motilitätssteigernde Mittel Neuroleptika NSMRI Pyrazolonderivate Schleifendiuretika *) Antimykotika *) Antineoplastikum *) PPIs *) Serotoninantagonisten *) Expectorantien *) Benzothiadiazine MOB NSAR Schleifendiuretika ß-Blocker Benzothiadiazine MED + MOB + Heparin DOL NSAR ß-Blocker Urikostatika Sig. 0,675 0,085 0,548 0,141 0,575 0,012 0,16 HR 0,412 0,082 0,423 0,5 0,424 0,119 0,29 95% CI 0,00626,245 0,005-1,41 0,026-6,993 0,001-2,71 0,021-8,499 0,022-0,631 0,052-1,627 0,241 6,983 0,271-179,648 0,707 0,173 0,508 0,418 13,662 2,648 0,004-39,647 0,318-587,492 0,148-47,283 n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. 0,461 0,143 0,353 0,343 0,372 0,24 0,194 0,186 0,431 0,493 0,351 0,414 0,46 0,438 4,385 0,444 0,347 0,382 0,075-3,235 0,086-1,426 0,065-2,658 0,092-2,292 0,072-2,862 0,372-51,652 0,131-1,512 0,072-1,666 0,035-4,186 5.5.2.1 Komplette und partielle Schmerzremission Aus der multivariaten Analyse gingen keine signifikanten Parameter hervor. Eine Medikation mit Benzothiadiazinen stellte sich jedoch als tendenziell ungünstigerer Faktor dar (Sig. = 0,085; HR = 0,082; CI 95% = 0,005-1,41). Eine Medikation mit Antibiotika, Laxantien, ß-2-Sympathomimetika oder ß-Blockern zeigte keinen Einfluss auf das Ansprechen auf die Strahlentherapie. 5.5.2.2 Komplette Schmerzremission 65 Aus der multivariaten Analyse ging eine Medikation mit Opioid-Agonisten als signifikanter Parameter hervor (Sig. = 0,012; HR = 0,119; CI 95% = 0,022-0,631). Bei Patienten ohne entsprechende Medikation ließ sich signifikant häufiger eine komplette Remission verzeichnen. Eine Medikation mit Pyrazolonderivaten zeigte keinen Einfluss auf die Ansprechraten. 5.5.2.3 Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie Die untersuchten Medikamente, die im folgenden aufgelistet sind, stellten sich durchweg als unbedeutende Einflussfaktoren heraus, wenn die Daten mittels multivariater Analyse untersucht wurden: Alpha-1-Blocker, Antimykotika, Antineoplastika, Expectorantien, motilitätssteigernde Mittel, Neuroleptika, NSMRI, PPI, Pyrazolonderivate, Schleifendiuretika und Serotoninantagonisten. 5.5.2.4 Ansprechen der Mobilität Aus der multivariaten Analyse gingen keine signifikanten Parameter hervor. Untersucht wurde ein möglicher Einfluss von Benzothiadiazinen, NSAR, Schleifendiuretika und ßBlockern. 5.5.2.5 Objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität Auch hier ließen sich mittels multivariater Analyse keine signifikanten Parameter darstellen. Die Einnahmen von Benzothiadiazinen, Heparin, NSAR, ß-Blockern und Urikostatika stellten sich als unbedeutende Faktoren dar. 5.6 Zusammenfassung der Ergebnisse - Die Ergebnisse der Behandlung sind für die verschiedenen Endpunkte unterschiedlich, insbesondere die klassischen Endpunkte korrelieren mit den kombinierten Endpunkten nicht. Die Auswahl der Endpunkte ist deshalb entscheidend für die Ausprägung der Ergebnisse. - Die Nebenerkrankungen haben nur in Einzelfällen einen prognostischen Einfluss auf das Ansprechen - Der Einsatz einiger Medikamente hat zumindest in der univariaten logistischen Regressionsanalyse einen prognostischen Einfluss auf die Bestrahlung, dieser 66 Zusammenhang ist möglicherweise mit dem Nebenwirkungsspektrum der Medikamente verbunden. Zu diesen Medikamenten gehören: ß-Blocker, ß-2Sympathomimetika, Benzothiadiazine, Alpha-1-Blocker, Motilitätssteigernde Mittel, Neuroleptika, NSMRI, Pyrazolonderivate und Schleifendiuretika. In der multivariaten Analyse konnte lediglich eine Medikation mit Opioiden als signifikanter Einflussfaktor nachgewiesen werden. - Hinsichtlich der Endpunkte zeigt sich eine Korrelation zwischen einer Mobilitätsveränderung und der Schmerzmedikation. Hier wäre anzunehmen, dass sich die Mobilität bei Schmerzreduktion verbessert - Wenn abhängige Variablen genutzt werden, die alle Faktoren umfassen, die beim Ansprechen relevant sind, ist offensichtlich der höchste Wahrheitsgrad zu erreichen. Wie bei allen kombinierten Variablen sind die willkürlichen Merkmale, nach welchen die Einzelfaktoren in die Variablen eingehen, von großer Bedeutung, weil sie die Aussage der Variablen beeinflussen können, ohne dass es sichtbar wird. Es war einer der Gründe, warum in der Auswertung parallel mehrere abhängige Variablen betrachtet wurden. 67 6 Diskussion 6.1 Kritische Betrachtung der eigenen Methodik Es handelt sich um eine retrospektive Auswertung der Daten. Es ist daher nicht gewährleistet, dass die Eintragungen der Akten demselben Bewertungsstandart entsprachen. Um dem entgegenzuwirken, wurden Ausschlusskriterien eingeführt. Aus insgesamt 126 Akten genügten der Prüfung nur 58 Akten. Die Bewertung des Ansprechens erfolgte nach keinem einheitlichen System. Einige Einschätzungen unterlagen dem Ermessen der Ärzte, woraus sicherlich gewisse Unsicherheiten bei der Bewertung entstehen. Um diesen subjektiven Bewertungsaspekt möglichst zu minimieren, wurden mehrere abhängige Variablen analysiert. Die Zahl der ausgewerteten Fälle liegt bei 58. Möglicherweise wären die statistischen Zusammenhänge bei einer größeren Fallzahl deutlicher sichtbar. In der Behandlung von Knochenmetastasen jedoch, wo mehrere Einflussfaktoren eine Rolle spielen, ist es von Bedeutung, robuste Faktoren, die bereits bei kleineren Patientenzahlen detektiert werden können, aufzudecken. 6.2 Vergleich eigener Ergebnisse mit den Literaturdaten Betrachtung der Endvariablen Die Ansprechraten bezogen auf Schmerz bei einer Strahlentherapie variieren in der Literatur (Tabelle 20). Tabelle 20: Ergebnisse ausgewählter Studien zur Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen im Vergleich mit den eigenen Ergebnissen. Autoren Patienten (n) Tong et al. (1982) 1016 Price et al. (1986) 288 Niewald et al. (1996) 100 Koswig and Budach 107 (1999) Bone Pain Trial 761 Working Party (1999) He et al. (2009) 205 Eigene Arbeit (2011) 58 Einzeldosen/ Gy 3 3 2 3 Komplette Remission 57% 27% 31% 33% Partielle Remission 92% 85% 86% 81% 4 58% 78% 2 1,8 - 3 30% 21% 70% 91% 68 In unserer Arbeit konnte für die partielle Schmerzreduktion ein Ansprechen in 91,4 % der Fälle gezeigt werden, für die komplette Schmerzreduktion 20,7%. Bei uns waren die Ergebnisse somit hinsichtlich der partiellen Remission in etwa entsprechend den anderen Arbeiten, bezüglich der kompletten Remission wurden in unserer Arbeit insgesamt etwas schlechtere Ergebnisse erzielt. Möglicherweise ist dies auf unterschiedliche Kollektiva an Patienten zurückzuführen sowie auf divergente Methoden zur Schmerzerfassung. Die von uns gewählten Endvariablen zeigten mehrheitlich keine Korrelation (vgl. Tabelle 11). Beispielsweise zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie sowie der kompletten oder auch der partiellen Remission. In der aktuellen Studienlage wurden zum Großteil nur einzelne Variablen berücksichtigt, daher ist hier die Vergleichbarkeit erschwert. In der Studie von Safwat et al. wurden zwar diverse Endpunkte untersucht wie Schmerz und Schmerzmedikation, jedoch fand hier lediglich eine Einzelbetrachtung der Variablen statt (Safwat et al., 2007). Andere Studien, wie beispielsweise die von Coleman oder Pandit-Taskar et al., beschäftigten sich nur mit einer Endvariable wie in diesem Fall eine Schmerzänderung nach der Therapie (Coleman, 1997; Pandit-Taskar et al., 2004). In einer Studie von Harada et al. wurden als Endpunkte die radiologisch nachweisbare Remission sowie der von den Patienten angegebene Schmerz gewertet. Hier zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der radiologisch nachweisbaren Remission und einer Schmerzreduktion (Harada et al., 2010). In einer Studie von He et al. wurde ebenso wie in unserer Arbeit die Bewertung der Schmerzänderung in Abhängigkeit von der analgetischen Medikation betrachtet, dies war jedoch hier der einzige Endpunkt (He et al., 2009). Unsere Daten zeigten in der multivariaten Analyse bei folgenden Endpunkten eine Korrelation auf einem Signifikanzniveau von mindestens 0,05: Partielle und komplette Remission und objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität; komplette Remission und objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität sowie Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der 69 Schmerzänderung nach der Therapie und objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität. Bei den folgenden Endpunkten lag eine Korrelation auf einem Signifikanzniveau von mindestens 0,01 vor: Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie und objektiviertes Ansprechen unter Berücksichtigung der Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität sowie Ansprechen der Mobilität Ansprechen unter Berücksichtigung der und objektiviertes Schmerzremission, applizierten Schmerzmedikamente und Ansprechen der Mobilität. Bei den anderen Endvariablen zeigte sich keine signifikante Korrelation. Die Vermutung liegt nahe, dass unter Umständen bei einer willkürlichen Wahl der einen oder anderen Variable andere Ergebnisse entstanden wären. Hinzu kommt, dass eine unterschiedliche Wertung der Beschwerden durch Ärzte bzw. unvollständige Angaben der Patienten die Evaluationsergebnisse in jedem Kollektiv der behandelten Knochenmetastasen verhindern können. Deshalb ist die Bewertung mehrerer unabhängiger Variablen in retrospektiv untersuchten Patientenkollektiven von Vorteil. Die unterschiedliche Bewertung des Ansprechens könnte auch die relativ niedrige Rate an kompletten Remissionen erklären. Betrachtung der Einzelvariablen Die Analyse der Literatur zeigte, dass die Mobilität nach einer Strahlentherapie in den bestehenden Studien nur selten berücksichtigt wurde. Safwat et al. zeigten bei einer Studie mit insgesamt 60 Patienten eine Mobilitätsverbesserung von 55% (33 Patienten; Safwat et al., 2007). In unserem Kollektiv zeigte sich bei 43,1% der Patienten eine Mobilitätsverbesserung. Dies entspricht also in etwa den Ergebnissen der vorhandenen Studie. In der Literatur findet sich immer wieder der Hinweis auf die Nebenwirkungen der Strahlentherapie wie beispielsweise Übelkeit und Erbrechen (Bone Pain Trial Working Party, 1999). Bei unseren Daten konnte zumindest in der univariaten Analyse ein prognostischer Einfluss eines normalen Allgemeinzustandes hinsichtlich der kompletten Schmerzremission als günstiger herausgestellt werden. Es ist denkbar, dass Patienten in bereits reduziertem Allgemeinzustand stärker unter den Nebenwirkungen der Therapie leiden und so auch kein vollständiges Sistieren der Schmerzen erwirkt werden kann. 70 Die Behandlungsziele der Radiotherapie sind in der Literatur unter anderem als Mobilitäts- und Funktionsverbesserung beschrieben (Adamietz and Feyer, 2009). Da durch die Strahlentherapie in der Mehrzahl der Fälle eine Schmerzreduktion erfolgen kann (Bone Pain Trial Working Party, 1999; Caissie et al., 2011; Zeng et al., 2011), ist dies auch sicherlich als ein Grund zu werten, weswegen in unserer Arbeit ein reduzierter Karnofsky-Index (KI 70 oder kleiner) sowohl hinsichtlich eines Ansprechens der Mobilität als auch bei einem Berücksichtigen von Schmerzremission, applizierter Medikation und Mobilitätsansprechen ein positiver statistisch signifikanter Faktor in Bezug auf die Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse war. In der multivariaten Analyse zeigte sich dies zumindest tendenziell. Bei normal aktiven Patienten ist durch eine Radiotherapie sicherlich weniger Erfolg zu erreichen. Es wird in der Literatur berichtet, dass insbesondere eine Instabilität der Wirbelsäule für die Rückenschmerzen von Krebspatienten verantwortlich ist. So sind diese Patienten nur dann einigermaßen schmerzfrei, wenn sie still liegen, jede Art von Bewegung verursacht Schmerzen (Coleman, 1997). In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass insbesondere die Patienten hinsichtlich einer Mobilitätsänderung und Schmerzreduktion gut auf die Strahlentherapie ansprachen, die Metastasen am Axialskelett hatten. Dies ist möglicherweise zurückzuführen auf eine vor der Strahlentherapie deutlich ausgeprägte Einschränkung in sämtlichen Bereichen des täglichen Lebens, so dass eine Schmerzreduktion bei Beschwerden am Axialskelett subjektiv als positiver bewertet wird. Es ist beschrieben, dass bei Prostata-Karzinomen vermehrt osteoblastische Metastasen vorliegen (Galasko, 1986, Mundy, 1983, Riccio et al., 2007). In unseren Daten konnte bei dem Vorliegen von Prostata-Karzinomen zumindest in der univariaten Analyse ein signifikant besseres Ansprechen im Hinblick auf die Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse als bei anderen Tumorarten nachgewiesen werden. Dies ist möglicherweise durch eine Verkleinerung der Tumormasse und somit einer reduzierten Periostreizung zu erklären, da hierdurch häufig der Tumorschmerz bei Knochenmetastasen bedingt ist (Coleman, 1997). Betrachtung der Medikation Bei der Therapie mit Opioiden sind in der Literatur als führende unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit, Bronchospasmus und Obstipationen zu finden (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). In 71 unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei Patienten, die einen Opioid-Agonisten einnehmen, ein signifikant schlechteres Ansprechen hinsichtlich der kompletten Schmerzremission in Bezug auf die Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse besteht als bei Patienten ohne eine derartige Medikation. Dies ist möglicherweise auf die zum Teil ausgeprägten Nebenwirkungen zurückzuführen. So ist denkbar, dass Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit subjektiv stärker wahrgenommen werden als die möglicherweise vorhandene objektive Schmerzreduktion und daher für den Patienten im Vordergrund stehen. Bei einer Einnahme von ß2-Sympathomimetika sind in der Literatur unter anderem als unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwindel und Muskelschmerzen zu finden (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). Zumindest in der univariaten Analyse unserer Daten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit entsprechender Medikation eine signifikant schlechtere komplette und partielle Schmerzreduktion zeigten bezüglich der Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse. Denkbar ist hier, dass die oben erwähnten Medikamentennebenwirkungen die positiven Effekte der Strahlentherapie überwiegen. Bei Einnahme von Benzothiadiazinen sind in der Literatur unter anderem Muskelschwäche und Muskelkrämpfe als mögliche Nebenwirkungen beschrieben (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). In der von uns durchgeführten univariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer entsprechenden Medikation signifikant seltener eine partielle oder komplette Schmerzreduktion durch die Strahlentherapie erfuhren in Bezug auf die Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse. In der multivariaten Analyse konnte dies immerhin tendenziell gezeigt werden. Möglicherweise überwogen hier zum Teil die Arzneimittelnebenwirkungen, so dass die gewünschte Schmerzreduktion durch die Strahlentherapie verhindert wurde. Bei Gabe von ß-Blockern sind unter anderem Nebenwirkungen wie Belastungsdyspnoe und kardiale Leistungsstörungen in der Literatur beschrieben (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). In unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von ß-Blockern zu einem schlechteren Ansprechen auf die Strahlentherapie führte, wenn sowohl die Schmerzremission, als auch die applizierte Schmerzmedikation und die Mobilitätsänderung berücksichtigt wurden. Unter der Annahme der relevanten Nebenwirkung dieses Medikamentes lässt sich das schlechtere Ansprechen auf die 72 Strahlentherapie erklären. Ein kausaler Zusammenhang lässt sich jedoch, wie bei vielen Medikamentennebenwirkungen, nicht beweisen. Bei Therapie mit einem Alpha-1-Blocker lassen sich in der aktuellen Literatur Nebenwirkungen wie Schwindel und Kopfschmerzen finden (Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010). Bei den von uns untersuchten Patienten zeigte sich zumindest in der univariaten Analyse ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie hinsichtlich der Vorhersage der univariaten logistischen Regressionsanalyse, wenn ein solches Medikament eingenommen wurde. Sicherlich ist auch hier ein Zusammenhang mit möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Betracht zu ziehen. Wurden von den durch uns untersuchten Patienten Motilitätssteigernde Mittel, Neuroleptika, NSMRI, Pyrazolonderivate oder Schleifendiuretika eingenommen, zeigte sich in allen Fällen in der univariaten Analyse ein signifikanter statistischer Zusammenhang dahingehend, dass eine entsprechende Medikation mit einem verbesserten Ansprechen unter Berücksichtigung der applizierten Schmerzmedikation und der Schmerzänderung nach der Therapie einherging. Hier sind möglicherweise die aus der Therapie resultierenden positiven Effekte wie eine Reduktion der Schmerzen (Pyrazolonderivate und NSMRI; Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010), eine verbesserte Darmpassage und somit eine teilweise verbesserte Aufnahme von anderen Schmerzmitteln (Motilitätssteigernde Mittel; Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010) und ein zentral dämpfender Effekt und damit einhergehend eine verminderte Empfindsamkeit für bestehende Schmerzen (Neuroleptika, Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, 2010) als ursächlich anzusehen. Betrachtung der Nebenerkrankungen In dem von uns untersuchten Kollektiv konnte für die untersuchten Nebenerkrankungen lediglich in der univariaten Regressionsanalyse bei Betrachtung des objektivierten Ansprechens eine statistische Signifikanz für kardiale Nebenerkrankungen insgesamt (unter Berücksichtigung sowohl der in den Akten dokumentierten Erkrankungen als auch den aus der Medikation geschlossenen Erkrankungen) gezeigt werden dahingehend, dass Patienten ohne eine kardiale Nebenerkrankung besser auf die Strahlentherapie ansprachen. In der multivariaten Regressionsanalyse konnte dies nicht 73 belegt werden. Dies lässt den Schluss zu, dass die Nebenerkrankungen eigentlich aus verschiedenen Syndromen und Symptomen bestehen, die sich im Einzelnen betrachtet vermutlich besser korrelieren ließen. Für die insgesamt betrachteten Nebenerkrankungen besteht augenscheinlich keine ausreichende Spezifität, um eine statistische Signifikanz zu gewährleisten; der Terminus „Nebenerkrankung“ ist offensichtlich zu breit gewählt. Hier besteht sicherlich weiterer Forschungsbedarf. 74 7 Zusammenfassung Ziel dieser Arbeit war es, einen möglichen Zusammenhang zwischen Nebenerkrankungen und ihren Auswirkungen auf den Erfolg einer Strahlentherapie zu untersuchen. Auch diverse weitere mögliche Einfluss- und Prognosefaktoren wurden an 58 bestrahlten Patienten untersucht. Dabei wurden insbesondere als mögliche prognostische Faktoren die applizierten Medikamente analysiert. Als Grundlage für die Auswertung dienten die vorhandenen Patientenakten und die hier dokumentierten Nebenerkrankungen. Aufgrund einer Differenz zwischen der bestehenden Medikation und den erfassten Nebenerkrankungen erfolgten verschiedene Analyseansätze. Die Nebenerkrankungen hatten nur in Einzelfällen einen prognostischen Einfluss auf die Mobilität oder die Schmerzremission. Hier wären sicherlich zukünftige Untersuchungen notwendig, bei denen die einzelnen Symptome und Syndrome im Vordergrund stehen. Hinsichtlich der bestehenden Medikation stellte sich die Gabe von Opioid-Agonisten sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse als ungünstig heraus; es bestand ein signifikant schlechteres Ansprechen hinsichtlich der kompletten Schmerzremission bei Patienten mit einer derartigen Medikation. Dies sollte sicherlich bei der Anamneseerhebung von Strahlentherapiepatienten erfasst werden. Für den Einsatz einiger Medikamente wie ß-Blocker, ß-2-Sympathomimetika, Benzothiadiazine, Alpha-1-Blocker, Motilitätssteigernde Mittel, Neuroleptika, NSMRI, Pyrazolonderivate und Schleifendiuretika konnte zumindest in der univariaten logistischen Regressionsanalyse ein prognostischer Einfluss auf die Bestrahlung nachgewiesen werden, dieser Zusammenhang ist möglicherweise mit dem Nebenwirkungsspektrum der Medikamente verbunden. Alle anderen Medikamente zeigten zwar statistische Tendenzen in Bezug auf den prognostischen Einfluss, ihre prognostische Bedeutung konnte jedoch nicht herausgestellt werden. Die Ergebnisse der Behandlung waren für die verschiedenen Endpunkte unterschiedlich, insbesondere die klassischen Endpunkte korrelierten mit den kombinierten Endpunkten nicht. Die Auswahl der Endpunkte ist deshalb entscheidend für die Ausprägung der Ergebnisse. Wurden abhängige Variablen genutzt, die alle Faktoren umfassen, die beim Ansprechen relevant sind, war der höchste Wahrheitsgrad zu erreichen. Wie bei allen kombinierten 75 Variablen sind die willkürlichen Merkmale, nach welchen die Einzelfaktoren in die Variable eingehen, als sehr bedeutend zu werten, weil sie die Aussage der Variable beeinflussen können, ohne dass es sichtbar wird. Dies war einer der Gründe, warum in der Auswertung parallel mehrere abhängige Variablen betrachtet wurden. Die Arbeit zeigte eindeutig, dass das Ergebnis in Abhängigkeit von der gewählten abhängigen Variable variiert. 76 8 Literaturverzeichnis Adamietz, I.A., Feyer, P. (2009) in Bamberg, M., Molls, M., Sack, H. (Hrsg.). Radioonkologie. 2. Auflage. Zuckschwerdt Verlag, München Wien New York, 1065-1097 Batson, O. V. (1940). The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases. 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Außerdem danke ich Frau Katja Polz für ihre Hilfe bei der Recherche im Archiv und ihre zahlreichen Tipps zum Umgang mit Excel. Weiterhin danke ich meinem Mann Sven Abbing dafür, dass er mich immer unterstützt und ermutigt hat, diese Arbeit fertig zu stellen. Zum Schluss möchte ich meinen Eltern danken, die mir das Hochschulstudium und somit auch das Erstellen dieser Dissertation überhaupt erst ermöglicht haben. 88 Lebenslauf Geburtsdatum 25.August 1984 Geburtsort Herdecke Schulische Ausbildung 08/1990 bis 06/1994 Besuch der Grundschule an der Königstraße 08/1994 bis 06/2003 Besuch des Gymnasiums Eickel, Abschluss: Abitur (1,4) Studium Seit dem WS 2003/2004 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum 09/2005 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (3,0) 10/2009 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (2,0) Famulaturen 02/2006 – 03/2006 Pneumologie, BG-Kliniken Bergmannsheil, Bochum 08/2006 – 08/2006 Pneumologie, BG-Kliniken Bergmannsheil, Bochum 08/2006 – 09/2006 Pathologie und Rechtsmedizin, Universitätsklinikum, Essen 07/2007 – 08/2008 Pädiatrie, Praxis für Pädiatrie, Dr. Renate Vahldieck, Herne 08/2007 – 09/2007 Gynäkologie, St. Anna Hospital, Herne Praktisches Jahr 08/2008 - 12/2008 Innere Medizin, Marienhospital Herne 12/2008 - 04/2009 Chirurgie, Marienhospital Herne 04/2009 - 07/2009 Allgemeinmedizin, Lehrpraxis für Allgemeinmedizin der Ruhr-Universität Bochum, Dr. Joachim Voß, Herne Arbeitsstelle Seit 02/2010 Alfried Krupp Krankenhaus Essen Steele, Medizinische Klinik III