Pandemische H1N1v-Impfstoffe

Pandemische H1N1v-Impfstoffe
12.11.2009
Paul-Ehrlich-Institut
Bundesinstitut für Impfstoffe und
biomedizinische Arzneimittel
PEI 65. Routinesitzung 12.11.09
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Epidemiologie H1N1 in Deutschcland
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Aktueller Stand Zulassung
Pandemrix, GSK
Zulassung eines H5N1 Musterimpfstoffs durch EC
H1N1v-Stammanpassung 30.9.2009
Focetria, Novaritis Siena
Zulassung eines H5N1 Musterimpfstoffs durch EC
H1N1v-Stammanpassung 30.9.2009
Celvapan, Baxter
Zulassung eines H5N1-Musterimpfstoffs durch EC
H1N1v-Stammanpassung Okt 2009
Celtura, Novartis
National Zulassung H1N1, November 2009 durch PEI
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Pandemrix, GSK
• Antigenproduktion entspricht der des saisonalen
Impfstoffs Fluarix / Influsplit
• Mehrdosenbehältnisse mit 1 Fläschchen Impfantigen
und 1 Fläschchen Adjuvanz, muss vor Verabreichung
zusammengegeben und gemischt werden, entspricht 10
Impfstoffdosen
• Zusammensetzung des H1N1v-Impfstoffs pro Dosis
– 3,75µg Hämagglutinin
– AS03-Adjuvanz:
» Squalen: 10,68mg
» Polysorbat 80: 4,86mg
» DL-α-Tocopherol (Vitamin E): 11,86mg
– 5µg Thiomersal
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Pandemrix (H5N1) –
Präklinische Studien
• Präklinische Daten wurden erhoben mit der
Impfstoffformulierung (H5N1+AS03) und dem
Adjuvanz (AS03) alleine
• Studien zur Immunogenität und Toxikologie
(lokale Verträglichkeit und akute Toxizität nach
ein- bzw. mehrmaliger Gabe, Genotoxizität,
Embryotoxizität, Reproduktionstoxizität)
Es gibt keinen Beleg für eine Toxizität des
Impfstoffs oder des Adjuvanz im Tierversuch
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Pandemrix (H5N1) – Klinische Studien
• Klinische Studien in Erwachsenen (18-60 J)
und Älteren (über 60 J)
– ~ 6000 Probanden
• Klinische Studien in Kindern (3-9 J)
– ~400 Kinder H1N1+ AS03
• Erste Daten an Erwachsenen mit H1N1
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Weitere Daten – Klinische Studien mit
AS03 adjuvantierten Impfstoffen
• Klinische Wirksamkeitsstudie mit AS03adjuvantierten saisonalem Grippeimpfstoff
– ~40.000 Probanden
– Studie ist noch nicht beendet, jedoch wurden
bisher keine SUSARs, die im ursächlichen
Zusammenhang mit der Impfung stehen,
gemeldet.
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Pandemrix (H5N1) – Nebenwirkungen
Erwachsene:
• Höhere Rate an Lokalreaktionen wie Schwellung, Verhärtung und
Schmerz an der Einstichstelle (häufig bis sehr häufig)
• Sehr häufig: Kopf-, Muskel- und Gliederschmerzen, Fieber und
Abgeschlagenheit
• Nebenwirkungsprofil der pandemischen Impfstoffen formuliert mit
Öl-in-Wasser Emulsionen ist vergleichbar mit H5N1 + MF59
Impfstoff Focetria
Kinder:
• Sehr häufig: Magen-Darm-Störungen, Schüttelfrost, Fieber >39°C
(~5-7%)
Vereinfachte Meldung von Nebenwirkungen an das PEI
http://www.pei.de/cln_115/nn_158138/DE/infos/fachkreise/meldeformularefach/meldeformulare-fach-node.html?__nnn=true#doc159904bodyText1
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Zusammensetzung Öl-in-Wasser- basierter
Adjuvanzsysteme
MF59
AS03
Ölphase
Squalen (9.75 mg)
Squalen (10.68 mg)
Α-Tocopherol (11.68 mg)
Lipophiler Oberflächenfaktor
Sorbitol-Trioleat (1.175
mg)
-
Hydrophiler
Oberflächenfaktor
Polysorbat 80 (1.175
mg)
Polysorbat 80 (4.85 mg)
Wasserphase
Citratpuffer
PBS
Herstellungsverfahren
Mikrofluidisierung
Mikrofluidisierung
Durchschnittliche
Partikelgröße
150 nm
120 – 200 nm
Funktion der
Adjuvanzkomponenten
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Öl-in-Wasser Adjuvantien
Erfahrungen mit dem Adjuvanz MF59
• MF59 ist in dem saisonalen Grippeimpfstoff Fluad
enthalten
–~44 Mio Dosen bisher verabreicht
• Klinische Studien mit eibasierten Influenzaantigenen (Focetria - H5N1 oder Fluad - saisonal)
–~6000 Erwachsene (18-64J),
–~13000 Ältere (ab 65 J);
–~730 Kinder (6 Monate-17 Jahre)
–~300 Patienten mit Vorerkrankungen
• Klinische Studien mit anderen Impfantigenen:
–HIV, HCV, CMV etc ~5500 Probanden
Metaanalyse PellegriniPEI
et 65.
al Vaccine
2009
Routinesitzung
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Wirkmechanismus MF59
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Pandemrix (H5N1) – Immunogenität
Erwachsene, 2 Dosen i.m., 0 und 21 Tage
Anti-HA-Antikörper
Seroprotektionsrate
Serokonversionsrate
GMR
21 Tage nach der
ersten Dosis
21 Tage nach der
zweiten Dosis
44,5 %
42,5 %
4,1
94,3 %
93,7 %
39,8
Ergebnisse wurden im Neutralisationstest bestätigt.
Kreuzreaktivität gegenüber Driftvarianten 70-80%
Vergleichbare Immunantwort bei einem Impfabstand von 6 Monaten
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Pandemrix (H5N1) – Immunogenität
Personen > 80 Jahre profitieren von der doppelten Dosis (wenige Daten)
Seroprotektionsrate (HI-Titer ≥1:40) bei Kinder 3-9 Jahre: 100%,
Reaktogenität der vollen Dosis etwas höher als bei der halben Dosis,
6 Monatsdaten sind bei der vollen Dosis besser
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PhV- Surveillance nach der Zulassung
•
RMP für jeden Impfstoff implementiert durch den MAH
– Jeden Monat S-PSUR
– Daten zur Effektivität (z.B. I-Move EpiConcept?)
– Sicherheitsstudie bei 9000 Personen (alle Altersgruppen),
die als erste geimpft werden
– Schwangerschaftsdaten
•
PEI
– Observed versus Expected Analyse
– GBS- Surveillance (SCCS Studie), pos. EK Votum
– Geplant: Schwangerschaftssurveillance gemeinsam mit
dem Pharmakovigilanz- und Embryonaltoxikologischem
Zentrum Berlin
RKI
– Effektivitätsstudie
•
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1976
Influenza
Impfung
1976 Influenza Impfung
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3/76: 2 Isolate von Rekruten aus Fort Dix mit H1N1 (Schwein)
(A/NJ76(Hsw1N1), serologische Testung ergab Hinweise auf Übertragung
4 Impfstoffe (2 mono- und 2 bivalente (H1N1, H3N2) Impfstoffe)
• 2 Ganzvirusimpfstoffe (93 %)
• 1 Split und 1 Subunit Impfstoff
01.10.76: Beginn der Impfkampagne
02.12.76: Nach ca. 35 Mil. Dosen 2 GBS Cluster (n=7 Fälle)
15.12.76: Vorläufige Daten einer epidemiologischen Studie ergab eine höhere
Inzidenz von GBS bei Geimpften
16.12.76: Impfprogramm wurde gestoppt
24.12.76: MMWR Publikation (Schonberger et al) RR innerhalb von 6 Wochen
nach Impfung bei Erwachsenen 7,6 (95 5 CI 6,7-8,6), das attributable Risiko
variierte von 3,3 Fälle/ 100000 bei 18-24 Jahre alten Personen bis zu 11,4/
100000 bei 25-44 Jahre alten Personen, kein Unterschied zwischen den
Impfstoffen
Weitere Publikationen: Marks 1980, Breman 1984, Parkin 1979, Johnson 1982
(Militär)
Erneute Evaluierung der Fälle: Langmuir, Safranek, attributables Risiko 0,49 1,17 Fällen pro 100 000.
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GBS und trivalente Impfstoffe
• 9 kontrollierte Studien 1977 - 2008
• 2 Studien haben ein gering erhöhtes, aber
signifikantes Risiko gefunden
– Lasky et al 1998: 1992-93, 1993-94 (RR 1,7)
– Juurlink et al 2006: 1993-2004 Ontario (RR 1,4)
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STIKO Empfehlung
• Beschäftigte in Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege
• Chronisch Kranke ab 6 Monate
• Schwangere (ab 2. Trimenon)
• Entsprechend der epidemiologischen Situation
– Haushaltskontaktpersonen, die eine mögliche
Infektionsquelle für ungeimpfte Risikopersonen sind
– Personen zw. 6 Monaten und 24 Jahren
– 25-59 Jahren
– Ab 60 Jahren
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Todesfälle EEA bis 21.10.09, USA,
Kanada bis 20.10. 09 (nach ECDC)
Land
Todesfälle (n)
Land
Todesfälle (n)
Belgien
5
Norwegen
7
Bulgarien
1
Portugal
3
Frankreich
32 (7 in EEA)
Schweden
2
Deutschland
2
Spanien
45
Griechenland
3
UK
108
Ungarn
4
Island
1
Irland
5
USA
593
Italien
4
Kanada
80
Luxemburg
1
Malta
3
Niederlande
4
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