Nichtinvasive-dopplerechokardiographische Bestimmung eines
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Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Bernd Lemke Dienstort: Klinikum Lüdenscheid Klinik für Kardiologie und Angiologie Nichtinvasive-dopplerechokardiographische Bestimmung eines optimalen atrioventrikulären Delays bei Patienten unter biventrikulärer Stimulation Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität-Bochum vorgelegt von Peter Hübben aus Essen 2006 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: PD Dr. med. B. Lemke Korreferent: Prof. Dr. med. D. Horstkotte Tag der Mündlichen Prüfung: 25.10.2007 2 Abstract Nichtinvasive-dopplerechokardiographische Bestimmung eines atrioventrikulären Delays bei Patienten unter biventrikulärer Stimulation optimalen Problem: Verbessert die individuelle dopplerechokardiographische Bestimmung eines optimalen AV Delays bei Patienten unter biventrikulärer Stimulation dopplerechokardiographische funktionelle Parameter? Methode: 19 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion 30±8%) und Schenkelblockbild (LSB 16/RSB 3) mit einer intrinsischen QRS Dauer von 191±38 ms erhielten als kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) biventrikuläre implantierbare Cardioverterdefibrillatoren (BiV ICDs). Es wurde eine dopplerechokardiographische Bestimmung von diastolischen und systolischen Flußparametern für verschiedene AV Delays (30, 80, 100 und 150 ms) und für verschiedene Stimulationsorte (linksventrikulär = LV, rechtsventrikulär = RV und biventrikulär = BiV) durchgeführt. Das optimale AV Delay wurde mit der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel berechnet. Ergebnis: Das mittlere optimale AV Delay wurde mit 113±31 ms (60-180 ms) für biventrikuläre, 99±30 ms (65-150 ms) für linksventrikuläre und 76±31 ms (50-125 ms) für rechtsventrikuläre Stimulation mit breiter interindividueller Streuung berechnet. Während biventrikulärer Stimulation konnte durch die Optimierung des AV Delays verglichen mit dem Mittelwert einer „suboptimalen“ Einstellung die Ejektionszeit (EP) signifikant verlängert (279±25 ms versus 266±30 ms; p<0.01) und die Prä-Ejektionszeit (PEP) signifikant verkürzt (159±20 ms versus 166±27 ms; p< 0.01) werden. Verglichen mit „suboptimalen“ AV Delays verbesserte die diastolische Optimierung Prä-Ejektions- und Ejektions-Zeiten unabhängig vom Stimulationsort. Verglichen mit linksventrikulärer oder rechtsventrikulärer Monostimulation bewirkte die biventrikuläre Stimulation die kürzeste Prä-Ejektions- und die längste Ejektions-Zeit als Parameter für verbesserte systolische ventrikuläre Kontraktions-Synchronisation. Diastolische Füllungszeiten waren am längsten während biventrikulärer Stimulation. Diskussion: Individuelle Programmierung von biventrikulären Schrittmachern steigert den hämodynamischen Benefit, wenn die verschiedenen elektromechanischen Intervalle berücksichtigt werden. Die AV Delay Optimierung – berechnet durch die modifizierte „Ritter-Lemke“ Formel – verbessert nicht nur die diastolische ventrikuläre Füllung, sondern auch systolische funktionelle Parameter. 3 In Dankbarkeit meinen Eltern gewidmet 4 Inhaltsverzeichnis I. Tabellenverzeichnis 7 Abbildungsverzeichnis 8 Abkürzungen 9 Einleitung 1. Herzinsuffizienz 1.1 Grundlagen 1.2 Herzinsuffizienz und Linksschenkelblock 1.3 Herzinsuffizienz und atrioventrikulärer Block 2. 11 13 15 Atrioventrikuläres Delay 2.1 2.2 2.3 2.4 Grundlagen Physiologie der AV Sequenz Zeitintervalle bei der AV Delay Programmierung AV Delay Optimierung durch transmitrale Doppler-Echokardiographie 2.5 AV Delay Optimierung anhand der „Ritter-Lemke“ Formel 2.6 Modifikation der „Ritter-Lemke“ Formel anhand physiologischer Grundintervalle 18 21 24 27 29 32 II. Methodik 36 III. Statistik 45 IV. Ergebnisse 46 Elektrokardiographie 47 1. 2. Doppler-Echokardiographie und AV Delay Optimierung 2.1 Diastolische funktionelle Parameter 2.2 Systolische funktionelle Parameter 2.3 AV Delay Optimierung 2.4 Optimierte Stimulation verglichen mit „suboptimaler“ AV Delay Programmierung 5 48 51 53 56 V. Diskussion 1. 2. 3. 4. 5. 59 AV Zeitoptimierung mittels der „Ritter-Lemke“ Formel Vergleich zwischen optimierter und „suboptimaler“ Einstellung – Systolische Parameter Vergleich zwischen optimierter und „suboptimaler“ Einstellung – Diastolische Parameter Einfluss der unterschiedlichen Stimulationsorte auf dopplerechokardiographisch bestimmte Parameter Einschränkungen 60 65 67 69 72 VI. Schlussfolgerungen 74 VII. Literaturverzeichnis 75 VIII. Danksagung 88 IX. Lebenslauf 89 6 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA) Klassifikation 12 Patienten, die von einer AV Delay-Optimierung profitieren können 21 Tabelle 3: Zeitintervalle bei der AV Delay Programmierung 26 Tabelle 4: Methoden der AV Delay Optimierung 28 Tabelle 5: Patientendaten 46 Tabelle 6: Mittlere QRS-Breite in Abhängigkeit vom Stimulationsort unter „optimiertem“ AV Delay 47 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe Mittlere diastolische Füllungszeit in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort 49 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Aortenklappe Mittlere Ejektionszeit (EP) in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort 51 Dopplerechokardiographisch bestimmte diastolische und systolische Parameter Mittelwerte optimierter Stimulation 55 Hämodynamische Doppler-Echokardiographische Parameter Vergleich optimales AVD versus suboptimale Programmierung 57 Effekte der optimalen Programmierung auf die systolischen Parameter Ejektionszeit und Präejektionszeit 57 Einschlusskriterien für die kardiale Resynchronisationstherapie Positionspapier zur kardialen Resynchronisationstherapie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (2003) 62 Tabelle 2: Tabelle 7: Tabelle 8: Tabelle 9: Tabelle 10: Tabelle 11: Tabelle 12: 7 Abbilddungsverzeichnis Abbildung 1: QRS Breite und Mortalität VEST Studie (Vesnarinone Evaluation of Survival Trial) 14 Schematische Übersicht: zeitliche Korrelation zwischen EKG und einem mittels Dopplerechokardiographie bestimmten Blutflußprofil über Mitralund Aortenklappe bei AV Block I° 16 Abbildung 3: AV-Delay-Optimierung nach Ritter und Lemke 31 Abbildung 4: Doppler-Echokardiographische diastolische AV-Delay-Optimierung: Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe (Beispiel) 34 Röntgen-Thorax: Biventrikuläres Schrittmachersystem – Sondenlage 38 Doppler-Echokardiographisch bestimmbare Flußzeiten und Flußintegrale 40 Abbildung 7: Beispiel und Schema zur Bestimmung der ICT 42 Abbildung 8: Beispiel und Schema zur Bestimmung des AEMD 43 Abbildung 9: Beispiel und Schema zur Berechnung des optimalen AV Delays 44 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe Mittlere diastolische Füllungszeit in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort 50 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Aortenklappe Mittlere Ejektionszeit in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort 52 Präejektionszeit unter biventrikulärer Stimulation Vergleich „suboptimierter" (PEP MV) versus „optimierter“ Stimulation (PEP AVD opt) 58 Abbildung 2: Abbildung 5: Abbildung 6: Abbildung 10: Abbildung 11: Abbildung 12: 8 Abkürzungen AEMD atriales elektromechanisches Intervall (Delay) AVD atrioventrikuläres delay = Atrioventrikuläre Verzögerung BiV Biventrikulär CRT cardiac resychronization therapy = Kardiale Resynchronisationstherapie CS Corornarsinus DCM Dilatative Cardiomyopathie DFT diastolic filling time = DFZ (s.u.) DFZ Diastolische Füllungszeit EF Ejektionsfraktion = linksventrikuläre Auswurffraktion EP ejection period = Ejektionszeit HHK Hypertensive Herzkrankheit HMV Herz-Minuten-Volumen HZV Herz-Zeit-Volumen ICD Implantierbarer Cardioverter Defibrillator ICT isovolumetric contraction time = Isovolumetrische Kontraktionszeit KHK Koronare Herzkrankheit LA Linkes Atrium = linker Vorhof LSB Linksschenkelblock LV Linker Ventrikel bzw. linksventrikulär LVEDD Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser MK Mitralklappe MKS Mitralklappenschluß 9 MW Mittelwert MV mitral valve = Mitralklappe NYHA New York Heart Association PEP preejection period = Präejektionszeit RSB Rechtsschenkelblock RV Rechter Ventrikel bzw. rechtsventrikulär SCD sudden cardiac death = plötzlicher Herztod STW Standardabweichung TV tricuspidal valve = Trikuspidalklappe VF ventricular fibrillation = Kammerflimmern VS Ventrikelspike VT Ventrikuläre Tachykardien VTI velocity-time-integral = Fluß-Geschwindigkeits-Integral 10 I. Einleitung Die kardiale elektrische Resynchronisationstherapie (CRT) durch biventrikuläre Schrittmacherstimulation wurde als additive therapeutische Option für Patienten im Endstadium einer chronischen, medikamentös-refraktären Herzinsuffizienz entwickelt. 1. Herzinsuffizienz 1.1 Grundlagen Die Herzinsuffizienz stellt mit ca. 22 Millionen Patienten und einer Zuwachsrate von ca. 2 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr weltweit ein gewaltiges medizinisches und gesundheitspolitisches Problem mit komplexem Krankheitsbild dar. So zeichnen sich Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz dadurch aus, dass sie in 50% zwei oder mehr Begleiterkrankungen haben, im Durchschnitt sechs verschiedene Medikamente einnehmen und in 78% der Fälle mindestens zweimal pro Jahr stationär behandelt werden (English et al., 1999). Die jährlichen Kosten zur Behandlung der Herzinsuffizienz betragen in Deutschland ca. 2,5 Milliarden €uro. Eine Herzinsuffizienz liegt pathophysiologisch dann vor, wenn das Herz nicht mehr in der Lage ist, die Gewebe mit genügend Blut und damit genügend Sauerstoff zu versorgen, um den Gewebsstoffwechsel in Ruhe oder unter Belastung sicherzustellen. Klinisch liegt eine Herzinsuffizienz vor, wenn aufgrund einer kardialen Funktionsstörung typische Symptome, wie Dyspnoe, Müdigkeit oder Flüssigkeitsretention auftreten (Hoppe and Erdmann, 2001 - Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz). Die häufigsten 11 Ursachen der chronischen Herzinsuffizienz sind die hypertensive Herzkrankheit und die koronare Herzkrankheit, die auch häufig kombiniert auftreten, sowie die idiopathische Cardiomyopathie. Seltener ist die chronische Herzinsuffizienz durch Klappenvitien, Endokarditiden, Myokarditiden oder toxischen Ursachen bedingt (Mc Kee et al., 1971 – FraminghamStudie, Kannel and Belanger, 1991, Cowie et al., 1999, Mc Murray and Stewart, 2000). Die Einteilung des Schweregrades der Herzinsuffizienz erfolgt nach der international üblichen New York Heart Association (NYHA) Klassifikation, entsprechend der Leistungsfähigkeit in die Stadien I-IV (Tabelle 1). Tabelle 1 Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA) Klassifikation Funktionelles Stadium nach NYHA I. Symptomatik Herzerkrankung ohne körperliche Limitation II. Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Leichte Symptomatik unter alltäglicher Belastung. Keine Beschwerden in Ruhe. III. Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Moderate bis schwere Symptomatik unter Alltagsbedingungen. Keine Beschwerden in Ruhe. IV. Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Belastungen und in Ruhe. Dekompensation. Obwohl durch Verbesserung, Intensivierung und Standardisierung der medikamentösen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit dem kombinierten Einsatz von ACE Hemmern oder AT 1 Rezeptorantagonisten, Betablockern, Diuretika inklusive Spironolacton sowie Digitalispräparaten nachweislich eine Besserung der Beschwerden 12 durch Optimierung hämodynamischer Parameter, eine Senkung der Hospitalisationsrate, eine Hemmung der Progression der Herzschwäche sowie eine Senkung der Letalität erreicht werden, leiden jedoch weiterhin viele Patienten unter einer eingeschränkten Lebensqualität und Lebenserwartung. Die 5-Jahresüberlebensrate für alle NYHA Stadien beträgt nur ca. 50% (World Health Statistics, 1995), wobei die Letalität mit dem Schweregrad der linksventrikulären Dysfunktion zunimmt. Während bei leichteren Formen der Herzinsuffizienz der plötzliche Herztod (sudden cardiac death: SCD) als Todesursache überwiegt, ist bei zunehmendem NYHA Stadium die terminale Herzinsuffizienz die Haupttodesursache (Goldstein, 1997, Uretsky and Sheahan, 1997). 1.2 Herzinsuffizienz und Linksschenkelblock Etwa 30% der chronisch-herzinsuffizienten Patienten zeigen intra- und interventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, die durch die medikamentöse Therapie nicht positiv beeinflusst werden können. Insbesondere das Auftreten eines Linksschenkelblocks verschlechtert die Hämodynamik. Dieser führt zu einem asynchronen/dyssynchronen ventrikulären Kontraktionsablauf mit paradoxer Septumbeweglichkeit und deutlich verspäteter Erregung und Kontraktion der Lateralwand des linken Ventrikels. Dies hat eine verminderte Kontraktionskraft und reduzierte Ejektionsfraktion zur Folge. Nach der VEST Studie (Abbildung 1) scheint der Linksschenkelblock ein eigenständiger Risikofaktor für die Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu sein. Mit zunehmender QRS Dauer 13 steigt die Mortalitätsrate proportional an. Bei Patienten mit einer verbreiterten QRS Dauer von größer 200 ms war die Mortalität fünf Mal größer als bei Patienten mit der kürzesten QRS Dauer von kleiner 90 ms (Gottipaty et al., 1999). Kumulative Überlebensrate 100% 90% < 90 80% 90-120 120-170 70% 170-220 >220 60% 0 60 120 180 240 300 360 Tage in der Studie Abbildung 1 QRS Breite und Mortaliät VEST Studie (Vesnarinone Evaluation of Survival Trial) Modifiziert nach Gottipaty et al. 1999 Dies wurde auch in einer Subgruppenanalyse der MADIT-II Studie bestätigt. Patienten mit ischämischer Cardiomyopathie und einer Ejektionsfraktion von < 30% wiesen zu 50% eine Verbreiterung des QRS-Komplexes von > 120 ms auf. Diese Patienten waren besonders vom plötzlichen Herztod bedroht beziehungsweise profitierten am meisten von einer Therapie mit einem implantierbaren Cardioverter 14 Defibrillator (ICD). Gegenüber einer alleinigen konservativ- medikamentösen Therapie zeigte sich eine Reduktion der Mortalität an kardialen Ursachen um 49%, wobei der Nutzen einer ICD Therapie mit zunehmender Breite des QRS-Komplexes korrelierte (Moss et. al, 2002). 1.3 Herzinsuffizienz und atrioventrikulärer Block Bei vielen Patienten besteht zusätzlich zur systolischen Asynchronie (Linksschenkelblock) elektrokardiographisch Überleitungsstörung, wodurch eine zeitliche Vorhofsystole und ventrikulärer eine AV- Entkopplung zwischen Kontraktion („diastolische Entkopplung“) verursacht wird. Folgen hiervon wiederum sind frühzeitiger Mitralklappenschluß, verkürzte diastolische Füllungszeit, Förderung einer funktionellen präsystolischen Mitralinsuffizienz sowie Anstieg der linksatrialen Drucke. Diese hämodynamischen Funktionsstörungen haben ebenfalls bei diesen Patienten erhebliche Auswirkungen auf die Persistenz der chronischen Herzinsuffizienz (Abbildung 2). 15 Frühzeitiger MK-Schluß DopplerEchokardiographie Beginn systolische Ejektion E PEP A VTI Diastole Aortenfluß P-MKS • kurze diastolische Füllung • verspätete LV-Ejektion EKG Systole Abbildung 2 Schematische Übersicht: zeitliche Korrelation zwischen EKG und einem mittels Dopplerechokardiographie bestimmten Blutflußprofil über Mitral- und Aortenklappe bei AV Block I°° (LV = linksventrikulär, MKS = Mitralklappenschluß, PEP = Präejektionszeit, VTI = Flußgeschwindigkeitsintegral) Durch AV sequentielle biventrikuläre Stimulation kommt es zur elektrischen Resynchronisation. Bei diesem Verfahren wird wie bei der herkömmlichen bifokalen Schrittmachersonde im (2-Kammer) rechten Vorhof 16 Stimulation und jeweils rechten eine Ventrikel implantiert. Zusätzlich wird eine zweite ventrikuläre Sonde zur Stimulation des linken Ventrikels in eine ventrikuläre Seitenvene des Sinus coronarius implantiert. Bei den meisten Patienten mit Linksschenkelblockmorphologie hat sich eine laterale oder posteriore Vene des Koronarsinus als günstig erwiesen. Vor Implantation der linksventrikulären Sonde wird eine Koronarsinusangiographie mit Darstellung der für die linksventrikuläre Stimulation in Frage kommenden venösen Seitenäste empfohlen (Stellbrink et al., 2003 Positionspapier zur kardialen Resynchronisationstherapie). Die elektrische Resynchronisation führt zu einem verbesserten, synchronen Kontraktionsmuster des interventrikulären Septums und der lateralen Wand des linken Ventrikels und somit zu einer verbesserten linksventrikulären systolischen Funktion. In mehreren prospektivrandomisierten und auch kleineren nicht randomisierten Studien konnte eine signifikante Verbesserung der kardiopulmonalen Belastbarkeit und Prognose gezeigt werden (Cazeau et. al, 2001 - MUSTIC Studie, Stellbrink et. al, 2001 - PATH-CHF Studie, Abraham et. al, 2002 MIRACLE Studie, Bristow et. al, 2004 - Companion Studie, Cleland et. al, 2005 - CARE-HF Studie). 17 2. Atrioventrikuläres Delay (AV Delay) 2.1 Grundlagen Durch die Implantation von DDD- oder biventrikulären Schrittmachersystemen mit Vorhofbeteiligung wird ein artifizielles Reizleitungssystem geschaffen, das den jeweiligen individuellen Verhältnissen angepasst werden muss. Die atrioventrikuläre Verzögerung (AV Delay) bei DDD Schrittmachern ist der PQ-Zeit nachempfunden, umgeht aber die physiologische Erregungsausbreitung über den AV Knoten. Die Vorhofwahrnehmung und –stimulation erfolgt noch am Ort der intrinsischen Erregungsbildung, die Erregung des Ventrikels breitet sich dagegen unphysiologischerweise von der Spitze des rechten Ventrikels aus. Durch das programmierte AV Delay kann bei konventionellen DDD Schrittmachern nur die rechtskardiale Vorhof-Kammer-Sequenz verändert werden, während für die globale Hämodynamik der linkskardialen Synchronität eine entscheidende Bedeutung zukommt. Alle Fragestellungen bezüglich eines optimalen AV Delays müssen aus der Perspektive der globalen Hämodynamik beantwortet werden. Bei Schrittmachersystemen zur biventrikulären Stimulation kann die linkskardiale AV Sequenz durch Veränderung der linksventrikulären Stimulation sowohl zeitlich, als auch durch unterschiedliche Lokalisationen der CS Elektrode direkt beeinflusst werden. In früheren Studien (Braunwald and Frahm, 1961) konnte gezeigt werden, dass ein optimales AV Delay physiologisch dann vorhanden ist, wenn am Ende der atrialen Kontraktion (A-Welle) die Mitralklappe 18 durch den Beginn der ventrikulären Kontraktion (isovolumetrische Kontraktion) geschlossen wird. Hierdurch kommt dem diastolischen Fluss bei der AV Zeitprogrammierung eine entscheidende Bedeutung zu (= diastolische Optimierung). Bei Einführung der vorhofsynchronen Ventrikelstimulation wurden überwiegend invasive Untersuchungen zur Bestimmung kardialer systolischer Parameter (Auswurfleistung) durchgeführt, wobei eine verbesserte Hämodynamik unter Optimierung des AV Delays festgestellt wurde, ohne jedoch die eigentlichen physiologisch-hämodynamischen Vorgänge erklären zu können. Desweiteren wurden invasiv die intrakardialen Latenz- und Leitungszeiten bestimmt, die ein größeres Verständnis für die AV sequentielle Stimulation und das „artifizielle Reizleitungssystem“ geschaffen haben, jedoch in der klinischen Routineprogrammierung nicht praktikabel sind. Durch den Einsatz der Echokardiographie und Dopplerechokardiographie kann die Diastole nicht-invasiv beurteilt und die Auswirkungen unterschiedlicher AV Delay Programmierungen auf die diastolischen Flußverhältnisse routinemäßig untersucht werden. Dadurch kann die Programmierung des AV Delays individuell an die Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Gleichzeitig können weitere Erkenntnisse über die diastolische Hämodynamik bei AV-DelayVeränderungen gewonnen werden. Die Arbeiten von Brecker et al. (1992) und Nishimura et al. (1995) haben bei Patienten mit systolischer Funktionseinschränkung gezeigt, dass eine Optimierung des AV Delays von 2-Kammer-Schrittmachern zu einer verbesserten linksventrikulären Hämodynamik führen kann. 19 Kindermann et al. (1997) konnten ein höheres Schlagvolumen bei Patienten mit AV Block III. Grades unter Optimierung des programmierten AV Delays gegenüber einer Standardeinstellung feststellen. Von verschiedenen Untersuchern und Studiengruppen wurden Arbeiten zur Bestimmung des optimalen AV Delays sowohl durch invasive, als auch durch nicht-invasive Methoden durchgeführt. Dabei zeigte sich eine große Spannbreite der Ergebnisse, so dass ein „einheitliches optimales AV Delay“ nicht angenommen werden kann. Vielmehr zeigt die große interindividuelle Streuung, dass die Optimierung des AV Delays individuell vorgenommen werden sollte. Insgesamt führt eine individuelle Optimierung des AV Delays eines 2Kammer-Schrittmachers zu verbesserten systolischen und auch diastolischen Parametern, wobei die Datenlage vor allem für Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion bezüglich einer AV DelayOptimierung nicht einheitlich ist (Rao et al., 1985, Videen et al., 1986, Ochetta et al., 1990). Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und Linksschenkelblock (Asynchronie) konnte unter biventrikulärer Stimulation während der Implantation invasiv ein positiver Effekt der AV Delay-Optimierung auf die systolische Druck-Volumen-Korrelation (dp/dt) durch Aurrichio et al. (1999) gefunden werden. Unter Zusammenfassung der Studienergebnisse scheinen Patienten mit folgenden Kriterien von einer AV Zeitoptimierung zu profitieren (Tabelle 2): 20 Tabelle 2 Patienten, die von einer AV Delay-Optimierung profitieren können Verlängertes PR-Intervall (> 200 ms) mit vorzeitigem Mitralklappenschluß und aktiver Vorhofkontraktion bei monophasisch erscheinendem Dopplerflußprofil (Nishimura et al., 1995, Yap and Camm, 1998, Aurrichio et al., 1999) Verkürzung der diastolischen Füllungszeit (< 200 ms?) (Yap and Camm, 1998) Diastolische Mitralinsuffizienz (> 450 ms?) (Yap and Camm, 1998) Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (EF< 40%) und AV Block I. Grades (> 200 ms) (Linde et al., 1995, Nishimura et al., 1995) Alle Patienten unter biventrikulärer Stimulation mit aktiver Vorhofkontraktion 2.2 Physiologie der AV Sequenz Durch die zeitliche atrioventrikuläre Überleitung (AV Delay) wird im wesentlichen die mechanische Sequenz der atrialen und ventrikulären Systole bestimmt. Der zeitliche Abstand einer der Ventrikelkontraktion vorgeschalteten Vorhofkontraktion beeinflusst den linksventrikulären Füllungszustand, den Vorhofdruck und somit systolische Parameter. Durch die Programmierung des AV Delays wird der Zeitpunkt der aktiven Vorhofkontraktion und somit der Mitralklappenschluß und die Diastolendauer festgelegt (Nishimura et al., 1995). Ein zu langes AV Delay führt zu einer zeitlichen Entkopplung der atrialen und ventrikulären Kontraktion (= diastolische Entkopplung). Durch die frühe atriale Systole und dadurch zu frühe Entleerung des Atriums kommt es zu einem Abfall des Vorhofdruckes unterhalb des 21 Ventrikeldruckes und somit zu einem frühzeitigen, passiven Schluß der Mitralklappe. Dies hat eine verkürzte diastolische Füllungszeit (DFZ) mit Begünstigung einer präsystolischen (diastolischen) Mitralinsuffizienz zur Folge. Gleichzeitig kommt es zum Verlust des sogenannten „atrialen kicks“ (direkte präsystolische LV-Füllung) und zum Anstieg des linksatrialen Mitteldruckes (Skinner et al., 1963, Nishimura et al., 1995). Ein zu kurzes AV Delay führt zu einer langen diastolischen Füllungszeit, die atriale Systole findet aber zeitgleich mit der ventrikulären Kontraktion statt, so dass die Vorhofkontraktion gegen die geschlossene Mitralklappe erfolgt (Vorhofpropfung). Der „atriale kick“ der präsystolischen Ventrikelfüllung fehlt und es kommt zu einem Anstieg des linksatrialen Mitteldruckes durch die unvollständige Entleerung des Vorhofes und zum Abfall des Aortenflusses und – druckes (bei einem AV Delay von < 50 ms). Bei Untersuchungen an Patienten mit 2-Kammerschrittmachern ist die Dauer der diastolischen Füllungszeit dabei invers mit dem AV Delay korreliert; je länger das AV Delay, desto kürzer die diastolische Füllungszeit und je kürzer das AV Delay, desto länger die diastolische Füllungszeit. Durch die Programmierung eines optimalen AV Delays muss gefordert werden, dass ein Timing der atrialen Systole unmittelbar vor Beginn der ventrikulären Kontraktion mit Verbesserung der Hämodynamik (linker Ventrikel) erfolgt. 22 Eine diastolische Optimierung bedeutet, wie oben erwähnt, ein optimales Timing der linksatrialen Systole in Beziehung zur linksventrikulären Kontraktion mit einer Maximierung der diastolischen Füllungszeit und möglichst Eliminierung der diastolischen- präsystolischen Mitralinsuffizienz. Eine systolische Optimierung bedeutet, dass ein maximal hohes Herzminutenvolumen (HZV), eine maximal mögliche Ejektionsfraktion (EF) oder ein maximal mögliches aortales Geschwindigkeits-ZeitIntegral (VTI) erreicht wird. Weitere Parameter, die eine verbesserte systolische Funktion anzeigen, sind die dopplerechokardiographisch bestimmten Zeitintervalle: Präejektionszeit (PEP) und Ejektionszeit (EP). Die Präejektionszeit ist ein Maß für die inter- und intraventrikuläre Synchronität und elektromechanische Krafterzeugung. Eine kurze PEP deutet auf eine verbesserte interventrikuläre Synchronität hin. Die Ejektionszeit entspricht Austreibungsphase, wobei der Zeitdauer eine Verlängerung systolische Funktion propagiert. 23 der eine ventrikulären verbesserte 2.3 Zeitintervalle bei der AV Delay Programmierung Für die Bestimmung des individuell optimalen AV Delays sind zwei Zeitintervalle, das atriale elektromechanische Intervall und die isovolumetrische Kontraktionszeit von entscheidender physiologischer Bedeutung: 1. Das atriale elektromechanische Intervall (=AEMD) entspricht dem Zeitintervall vom Beginn der atrialen elektrischen Erregung bis zum Ende der linksatrialen Kontraktion. Es setzt sich aus mehreren intrakardialen Latenz- und Leitungszeiten sowie aus elektromechanischen Intervallen zusammen. a. Zu den intrakardialen Latenzzeiten gehören die technisch bedingte Latenzzeit, als Zeitintervall vom Beginn der Vorhofdepolarisation bis zur Wahrnehmung durch den Schrittmacherverstärker und die stimulationsbedingte Latenzzeit, die dem Zeitintervall von der Abgabe des elektrischen Impulses durch den Schrittmacher bis zum Beginn des Aktionspotentials entspricht. b. Zu den intrakardialen Leitungszeiten gehören die interatriale und die intraatriale Leitungszeit. Die interatriale Leitungszeit ist physiologisch zwischen 70 und 95 ms und kann bei Verbreiterung der PWelle im EKG (> 110 ms) oder bei vergrößertem Vorhofdurchmesser in der Echokardiographie (> 40 mm) bis auf 135 ms verlängert sein (Josephson et al., 1977, Leier et al., 1979, Ausubel et al., 1986). Es besteht eine enge Korrelation zwischen invasiv bestimmten interatrialen Leitungszeiten und Messungen mittels Ösophaguselektrokardiogramm (Binkley et al., 1986). Sowohl unter Ruhe- als auch unter 24 Belastungsbedingungen scheint die interatriale Leitungszeit ein individuell fixes Intervall zu sein (von Dryander et al., 1990). Bei Vorhofstimulation zeigen die elektrischen Intervalle eine große individuelle Spannbreite. c. Zu den elektromechanischen Intervallen gehört das linksatriale Kopplungsintervall. Dieses entspricht dem Zeitintervall vom Beginn der linksatrialen elektrischen Erregung bis zum Beginn des spätsystolischen Flusses (linksatriale Kontraktion). Es ist ebenfalls ein individuell fixes Zeitintervall. 2. Die - vereinfacht genannte - isovolumetrische Kontraktionszeit (ICT) ist ein komplexes Zeitintervall, welches sich aus den intra- und interventrikulären Leitungszeiten, der linksventrikulären elektromechanischen Kopplungszeit und der Kontraktionszeit bis zum aktiv durch die linksventrikuläre Systole bedingten Mitralklappenschluß zusammensetzt. Bei rechtsventrikulärer Schrittmacherstimulation erfolgt die mechanische Kontraktion des linken Ventrikels ca. 70-110 ms später als unter physiologischem Erregungsablauf (von Dryander et al., 1990). Die Kenntnisse der einzelnen Zeitintervalle, die für das individuell optimale AV Delay verantwortlich sind, sind für das Verständnis der hämodynamischen Auswirkungen wichtig. Sie können jedoch nur invasiv mit großem Aufwand gemessen werden und sind für die routinemäßige Programmierung nicht geeignet (Tabelle 3). 25 Tabelle 3 Zeitintervalle bei der AV Delay Programmierung Zeitintervalle - AV Delay Programmierung I. Definition Zeitintervall: Beginn der atrialen elektrischen Erregung bis Ende der linksatrialen Kontraktion 1. atriale elektromechanische Verzögerung - AEMD intrakardiale Latenzzeiten a. technisch bedingte Latenzzeit b. stimulationsbedingte Latenzzeit Zeitintervall: Beginn der Vorhofdepolarisation bis zur Wahrnehmung durch den Schrittmacherverstärker Zeitintervall: Abgabe des elektrischen Impulses durch Schrittmacher bis Beginn des Aktionspotentials 2. a. intrakardiale Leitungszeiten interatriale Leitungszeit b. 3. intraatriale Leitungszeit elektromechanisches Zeitintervall II. isovolumetrische Kontraktionszeit ICT intraventrikuläre Leitungszeit interventrikuläre Leitungszeit linksventrikuläre elektromechanische Kopplungszeit Kontraktionszeit 1. 2. 3. 4. physiologisch zwischen 70 und 95 ms, verlängert bei P-Wellen Verbreiterung/vergrößertem LA linksatriales Kopplungsintervall Zeitintervall: Beginn linksatriale elektrische Erregung bis Beginn der linksatrialen Kontraktion Komplexes Zeitintervall - bestehend aus 1-4 Zeitintervalle: Beginn ventrikuläre Stimulation bis Druckanstieg im LV über Vorhofniveau (passiver MK-Schluß) 26 2.4 AV Delay Optimierung durch transmitrale Doppler-Echo- kardiographie Die Dopplerechokardiographie hat sich als eine neben mehreren Methoden in der Beurteilung und Festlegung eines optimierten AV Delays etabliert (Tabelle 4). Vorteile dieser Methode sind, dass sie nichtinvasiv, für den Patienten nicht gefährdend ist und jederzeit, auch in wiederholten Untersuchungen, durchgeführt werden kann. Zusätzlich kann dieses etablierte Verfahren in allen Zentren, welche Schrittmacherpatienten nachsorgen und über eine Echokardiographie verfügen, eingesetzt werden. Oben genannte Ausführungen über die AV Sequenz eines langen und kurzen AV Delays wurden durch die Darstellung des Flußprofils über der Mitralklappe durch die gepulste Dopplerechokardiographie von von Bibra et al. (1984) bestätigt. Es konnte gezeigt werden, dass mit länger werdendem AV Delay die Mitralklappe früher schließt und, dass ein kürzeres AV Delay zu einer verlängerten diastolischen Füllungszeit führt. Unter dopplerechokardiographischen Kriterien sind das größte Schlagvolumen und somit das optimale AV Delay dann vorhanden, wenn der Beginn der ventrikulären Kontraktion zeitlich zwischen dem Maximum der A-Welle und dem Mitralklappenschluß gelegen ist (von Bibra et al., 1984 und 1986, Gessner et al., 1998, Breithard et al., 2000). 27 Tabelle 4 Methoden der AV Delay Optimierung Parameter I. Methode Diastolische Optimierung 1. invasiv a. Pulmonalkapillärer Druck (PCWP) Rechtsherzkatheter 2. nicht-invasiv a. diastolische Flußzeiten b. Mitralklappenregurgitation (Capucci et al., 1999) c. Peak Endokardial Akzeleration (Ritter et al., 1999) d Approximierung des optimalen AVD (von Knorre et al., 1997, Ismer et al., 2004) e Approximierung des optimalen AVD (Koglek et al., 2000) Doppler-Echokardiographie Doppler-Echokardiographie Akzelerometer Schrittmacherelektrodenspitze Linkskardiale/Ösophagus Elektrographie Oberflächen-EKG II. Systolische Parameter 1. invasiv a. systolischer Druckgradient (dp/dt) b. Herzzeitvolumenbestimmung Linksherzkatheter Rechtsherzkatheter 2. nicht-invasiv a. Ejektionsfraktion (Frielingsdorf et al., 1996) b. Aortales Velocity Time Integral c. Schlagvolumen (Abschätzung) (Kindermann et al. 1997) d. QT-Interval (Ishikawa et al., 1999) e. HZV Bestimmung durch CO2 Rückatumungsmethode (Modena et al., 1996, Nowak et al., 2004) 28 Radionuklidventrikulographie Doppler-Echokardiographie Impedanzkardiographie EKG Spiroergometrie 2.5 AV Delay Optimierung anhand der „Ritter-Lemke“ Formel Ritter und Lemke haben eine einfache Formel zur Berechnung des optimalen AV Delays für Patienten mit komplettem AV Block, also ohne intrinsische Überleitung und DDD- Schrittmachersystemen durch dopplerechokardiographische Bestimmung einzelner Zeitintervalle eingeführt. Mit Hilfe dieser Formel, die im klinischen Sprachgebrauch „Ritter-Lemke“ Formel genannt wird, kann das AV Delay errechnet werden, das die linksatriale und linksventrikuläre Synchronität wiederherstellt. Somit wird, bedingt durch die linksatriale Kontraktion, die längste diastolische Füllungszeit bei komplett abgeschlossener enddiastolischer, aktiver Ventrikelfüllung erreicht (Lemke and von Dryander, 1994, Ritter et al., 1995, Kindermann et al., 1997, Fröhlig et al., 2006). Es sind zwei Programmierschritte notwenig, um das optimale AV Delay zu bestimmen: 1. Programmierung eines kurzen AV Delays (30-50 ms), so dass der Mitralklappenschluß (MKS) in die späte Diastole verlegt und durch den linksventrikulären Druckanstieg zu Beginn der frühen Systole verursacht wird. Im apikalen Vierkammerblick zeigt sich im dopplerechokardiographischen Blutflussprofil über der Mitralklappe eine abgeschnittene A-Welle. Während dieser Programmierung wird die längste diastolische Füllungszeit und das längste Zeitintervall „a“ zwischen Ventrikelspike (VS) und Mitralklappenschluß erreicht. 29 2. Programmierung eines langen AV Delays (200-250 ms), so dass die atriale Kontraktion in die frühe Diastole vorverlegt ist. Das Zeitintervall „b“ vom Ventrikelspike bis zum Mitralklappenschluß ist dabei verkürzt oder, wenn der Mitralklappenschluß zeitlich vor dem Ventrikelspike auftritt sogar negativ. Diese Programmierung erlaubt eine Bestimmung des Endes des aktiven atrialen Anteils an der Ventrikelfüllung. 3. Wird nun das unter 2. programmierte lange AV Delay um die zeitliche Verschiebung des Mitralklappenschlusses von „a“ nach „b“ korrigiert, erhält man das optimale AV Delay und somit das Ende der aktiven diastolischen Füllung durch die atriale Kontraktion und dem Ende der maximalen Füllungszeit (Abbildung 3). AVD optimal = AV lang - (a-b) a = Zeitintervall: VS bis MKS bei AVD kurz b = Zeitintervall: VS bis MKS bei AVD lang Diese einfache Formel zur AV Delay Optimierung wurde bisher nicht durch invasive Untersuchungen bestätigt, die errechneten AV Zeiten stimmen aber mit nicht-invasiv bestimmten AV Zeiten durch Radionuklidventrikulographie oder Impedanzkardiographie weitestgehend überein. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass diese Formel bisher nur für Patienten mit AV Block III. Grades untersucht bzw. angewandt wurde. Falls aus programmier-technischen Gründen die AV Zeit nicht so kurz programmiert werden kann, dass die A-Welle im Doppler-Flußprofil abgeschnitten ist, besteht die Möglichkeit, dass ein zu langes optimales AV Delay errechnet wird (von Dryander et al., 1990, 30 Lemke and von Dryander, 1994, Ritter et al., 1995, Frielingsdorf et al., 1996, Kindermann et al., 1997). Abbildung 3 AV-Delay-Optimierung nach Ritter und Lemke: Originalzitat aus Herzschrittmacher- und DefibrillatorTherapie (Thieme Verlag 2006) 31 2.6 Modifikation der „Ritter-Lemke“ Formel anhand physiologischer Grundintervalle Aufgrund der pathophysiologischen Eigenschaften der einzelnen Zeitintervalle wurde die „Ritter-Lemke“ Formel auf die basierenden physiologischen Grundbegriffe zurückgeführt und definiert. Die einzelnen Programmierungsschritte bleiben hierbei jedoch gleich: 1. Durch Programmierung eines kurzen AV Delays (30-50 ms) kann die sogenannte (und vereinfacht so benannte) isovolumetrische Kontraktionszeit (ICT) des linken Ventrikels aus den dopplerechokardiographisch bestimmten Blutflußprofilen bestimmt werden. Sie ist definiert als Zeitintervall vom Ventrikelspike (VS) bis zum aktiven Mitralklappenschluß (MKS), der durch den Anstieg des Ventrikeldruckes determiniert wird. ICT = VS bis MKS kurz 2. Durch Programmierung eines langen AV Delays kann das individuell auch unter Belastung fixe, aber interindividuell variable atriale elektromechanische Intervall (AEMD) bestimmt werden. Es ist definiert als Zeitintervall von der rechtsatrialen wahrgenommenen elektrischen Erregung (= rechtsatriales Sensing) bis zum passiven Mitralklappenschluß, der dem Ende der A-Welle im dopplerechokardiographisch dargestellten Blutflußprofil über der Mitralklappe entspricht. Prinzipiell kann dieses Intervall auch bei intrinsischer Überleitung bestimmt werden, da im Gegensatz zur „Ritter-Lemke“ Formel physiologische Zeitintervalle bestimmt werden. Vereinfacht kann das atriale elektromechanische Intervall als programmiertes langes 32 AV Delay plus der Dauer vom Ventrikelspike bis zum Mitralklappenschluß dargestellt werden. AEMD = AVD lang + VS bis MKS lang 3. Das optimale AV Delay errechnet sich nun, indem die isovolumetrische Kontraktionszeit von dem atrialen elektromechanischen Intervall subtrahiert wird: AVD optimal = AEMD - ICT Nach Berechnung anhand obengenannter Formel und Programmierung des optimalen AV Delays, sollten die positiven hämodynamischen Auswirkungen mittels gepulster Dopplerechokardiographie direkt kontrolliert werden. Die Optimierung des AV Delays führt zu einem normalisierten E- zu A- Wellenverhältnis mit einer optimal langen diastolischen Füllungszeit und einer kürzest-möglichen präsystolischen Mitralinsuffizienz bedingt durch optimales Timing der atrialen Systole unmittelbar vor Beginn der ventrikulären Kontraktion, so dass eine optimale Füllung des linken Ventrikels zu Beginn der linksventrikulären Ejektion besteht (Abbildung 4). 33 ICT A AVD = 50 ms ICT = 125 ms B AEMD AVD = 200 ms AVD + X = AEMD 200 ms + 90 ms = 290 ms C AVD optimal = AEMD – ICT AVD optimal = 165 ms Abbildung 4 Doppler-Echokardiographische diastolische AV-DelayOptimierung: Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe (Beispiel) 34 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe (Beispielerklärung): 1. AV-Zeit 50 ms zur Messung der isovolumetrischen Kontraktionszeit (ICT) (hier 125 ms) als Intervall vom Ventrikelspike bis zum aktiven Mitralklappenschluß. 2. Programmierung einer AV-Zeit von 200 ms zur Bestimmung des atrialen elektromechanischen Intervalls (AEMD) als Intervall vom wahrgenommenen rechtsatrialen Impuls bis zum passiven Mitralklappenschluß (hier 290 ms). 3. Programmierung der errechneten optimalen AV-Zeit anhand der Formel AVD optimal = AEMD – ICT (290 ms – 125 ms = 165 ms) mit langer diastolischer Füllung bei noch komplett erhaltenem Fluß durch die atriale Kontraktion. In dieser Studie wurde untersucht, ob die modifizierte „RitterLemke“ Formel bei Patienten mit intrinsischer atrioventrikulärer Leitung und linksventrikulärer Insuffizienz unter biventrikulärer Stimulation angewendet werden kann. Außerdem wurde studiert, ob eine individuelle AV Delay Optimierung bei Patienten unter biventrikulärer Stimulation dopplerechokardiographische funktionelle Parameter verbessert. 35 II. Methodik In die Studie wurden 19 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 65 ± 10 Jahren (48-78 Jahre), denen zwischen 1999 und 2001 biventrikuläre implantierbare Cardioverter Defibrillatoren (Medtronic InSync™ ICD) eingesetzt wurden, eingeschlossen. Alle Patienten hatten im Elektrokardiogramm ein Schenkelblockbild (16 LSB, 3 RSB) mit einer intrinsischen QRS Dauer von 191 ± 38 ms (140-264 ms). 15 Patienten hatten zusätzlich eine atrioventrikuläre Überleitungsstörung (PQ Intervall > 200ms), das mittlere PQ Intervall betrug 219 ± 41 ms (168 322 ms). Die primäre ICD Indikation bestand bei 14 Patienten sekundär prophylaktisch bei malignen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion. Davon hatten 8 Patienten ventrikuläre Tachykardien (VT) und 6 Patienten Kammerflimmern (VF), wovon 2 Patienten reanimiert worden waren. Bei 5 Patienten war die ICD Indikation primär prophylaktisch bei koronarer Herzkrankheit und einer linksventrikulären Auswurffraktion < 30% (MADIT II Indikation). Die Indikation für die Implantation eines zusätzlichen biventrikulären Schrittmachersystemes war der ergänzende Nachweis einer Dyssynchronie (Asynchronie) verbunden mit klinischen Zeichen der chronischen Herzinsuffizienz (bei eingeschränkter linksventrikulärer Funktion). Die Dyssynchronie wurde in der initialen 2D Echokardiographie durch eine rein visuelle Beurteilung des Kontraktionsablaufes des linken 36 Ventrikels im apicalen Vierkammerblick sowie im parasternalen Querschnitt (kurze Achse) mit dem Nachweis einer paradoxen Septumbeweglichkeit („Schaukelbewegung“- „Hula-Hoop Bewegung“ des linken Ventrikels) bestimmt (Binder, 2007). Zur Beurteilung der chronischen Herzinsuffizienz wurde die allgemein gebräuchliche New York Heart Association Klassifikation (NYHA) zu Grunde gelegt. 4 Patienten hatten eine Herzinsuffizienz Klasse NYHA II, 12 Patienten NYHA III und 3 Patienten NYHA IV. Die Ursache der linksventrikulären Dysfunktion war bei 10 Patienten eine koronare Herzkrankheit (KHK), bei 8 Patienten eine primäre dilatative Cardiomyopathie (DCM) und bei einem Patienten eine hypertensive Herzkrankheit (HHK). Die linksventrikuläre Elektrode wurde intraoperativ über den Sinus coronarius in eine posterolaterale (12) beziehungsweise in eine laterale (3) Vene implantiert. In 4 Patienten musste aus anatomisch-technischen Gründen die Elektrode in einer anterolateralen Position plaziert werden. Nach biventrikulärer Schrittmacherimplantation wurde bei allen Patienten ein Röntgen-Thoraxbild zur Dokumentation der Sondenlage durchgeführt (Abbildung 5). 37 Abbildung 5 Röntgen-Thorax: Biventrikuläres Schrittmachersystem – Sondenlage 38 30 Tage nach Implantation wurden bei allen Patienten ein 12 Kanal Standard Elektrokardiogramm und eine dopplerechokardiographische Untersuchung durchgeführt. Es wurden verschiedene AV Delays (30, 80, 100 und 150 ms) für die drei programmierbaren Stimulationsorte (linksventrikulär = LV, rechtsventrikulär = RV, biventrikulär = BiV) programmiert. Fusionssystolen im EKG wurden anhand der Morphologie des Kammerkomplexes ausgeschlossen. Für jede einzelne Programmierung wurde ein diastolisches dopplerechokardiographisches Blutfußprofil über der Mitral- und Trikuspidalklappe sowie ein systolisches dopplerechokardiographisches Blutflußprofil über der Aortenklappe mit einem Hewlett Packard Sonos 5500 Echokardiography System durchgeführt. Die Programmierung jedes AV Delays erfolgte nach einer einminütigen Pause im Eigenrhythmus, nach Programmierung erfolgte dann die Messung nach einer dreiminütigen Anpassungszeit. Drei fortlaufende Flußprofile wurden über die Atrioventrikular- und Aortenklappe analysiert und verschiedene Zeitintervalle gemessen sowie der Mittelwert errechnet (Abbildung 6): 39 DFZ PEP E MK-Fluß EP A VTI Aortenfluß P EKG VS MK-Schluß AEMD Abbildung 6 Doppler-Echokardiographisch und Flußintegrale bestimmbare Flußzeiten (AEMD = atriales elektromechamisches Intervall, DFZ = diastolische Füllungszeit, EP = Ejektionszeit, MK = Mitralklappe, PEP = Präejektionszeit, VS = Ventrikelschrittmacherspike, VTI = FlußGeschwindigkeits-Integral) 40 Diastolische Messungen: 1 Mitralklappe – diastolische Füllungszeit (DFT) = Maß der diastolischen linksventrikulären Füllung 2 Trikuspidalklappe – diastolische Füllungszeit (DFT) = Maß der diastolischen rechtsventrikulären Füllung Systolische Messungen – Aortenklappe: 1 Prä-Ejektionszeit (PEP) = Maß der intra- und interventrikulären Leitungs- und Kontraktionssynchronität 2 Ejektionszeit (EP) = Maß der linksventrikulären Ejektion Anschließend wurde das AV Delay, das den günstigsten diastolischen linksventrikulären Einstrom bewirkt, also das optimale AV Delay, mittels Anwendung der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel errechnet. In zwei Programmierschritten wurden die Zeitintervalle, die in die Formel eingebracht werden, bestimmt. 41 1 Kurze AV Delay Stimulation (30 ms als das kürzeste programmierbare AV Delay) um die isovolumetrische Kontraktionszeit (ICT) zu bestimmen: A B AVD 30 ms ICT 115 ms msmsms VS EKG MKS MV-Doppler Abbildung 7 Beispiel (A) und Schema (B) zur Bestimmung der ICT (AV Zeit 30 ms) Sie ist definiert als das Zeitintervall vom Ventrikelspike (VS) bis zum Mitralklappenschluß (MKS). intraindividuell gleich und Stimulationselektrode Dieses Intervall ist enthält die Leitungszeit von der zum linken Ventrikel, die elektromechanische Kopplung des linken Ventrikels und die Zeitdauer von Beginn der linksventrikulären Systole bis zur Zunahme des intraventrikulären Druckes oberhalb des atrialen Druckes mit anschließendem Mitralklappenschluß. ICT = VS bis MKS kurz ICT = Zeitintervall vom Ventrikelspike (Schrittmacher) bis zum Mitralklappenschluß bei einem AV Delay von 30 ms 42 2 Lange AV Delay Stimulation (150-200 ms) um das atriale elektromechanische Intervall (AEMD) zu bestimmen: B A AVD 150 ms AEMD 220 ms P-sensing EKG MKS MV-Doppler Abbildung 8 Beispiel (A) und Schema (B) zur Bestimmung des AEMD (AV Zeit 150 ms) Das atriale elektromechanische Intervall bildet das Zeitintervall zwischen dem rechtsatrialen wahrgenommen elektrischen Impuls („P-sensing“) bis zum Ende Mitralklappenschlusses. Es beinhaltet des die passiven interatriale Leitungszeit und die elektromechanische Kopplung des linken Vorhofes. Dieses Intervall ist intraindividuell starr mit breiter interindividueller Streuung. AEMD = AVD lang + VS bis MKS lang AEMD = programmiertes langes AV Delay (hier 150 ms) plus dem Zeitintervall vom Ventrikelspike (Schrittmacher) bis zum Mitralklappenschluß 43 3 Kalkulation des optimalen AV Delays durch Subtraktion der isovolumetrischen Kontraktionszeit von dem atrialen elektromechanischem Intervall AVD optimal = AEMD - ICT A B AVD opt = AEMD – ICT = 220 ms – 115 ms = 105 ms EKG VS MKS MV-Doppler Abbildung 9 Beispiel (A) und Schema (B) zur Berechnung des optimalen AV Delays Bei jedem Patienten wurden die Messungen während optimierter Stimulation (nach Programmierung des optimalen AV Delay) mit dem Mittelwert der oben getesteten AVDs („suboptimale“ AVD) verglichen, falls dieses keines der bereits untersuchten war (30,80, 100 und 150 ms). 44 III. Statistik Das Mittel der drei aufeinanderfolgenden Messungen für die verschiedenen AV Delays (30, 80, 100 und 150 ms) und für die verschiedenen Stimulationsorte (LV, RV BiV) sowie das nach der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel bestimmte optimale AV Delay wurden für jeden Patienten berechnet. Nicht-kategorische Variablen der verschiedenen Stimulationsorte und die verschiedenen AV Delays wurden mit dem student-t-test verglichen. Ein signifikanter Unterschied wurde bei einem p-Wert < 0.05 angenommen. Ergebnisse innerhalb der Gruppen (optimierte Stimulation gegen intraindividuelle „Kontrollgruppe“) wurden mit dem Wilcoxon signed rank-test bewertet. Ein signifikanter Unterschied lag vor, wenn p < 0.05 war. Bei den statistischen Berechnungen wurde das Computerprogramm SPSS 11.0 für Windows angewendet. 45 IV. Ergebnisse 19 Patienten erhielten einen biventrikulären ICD (Medtronic InSnyc™ ICD) als ergänzende Therapie der chronischen Herzinsuffizienz NYHA Stadium II-IV im Sinne Resynchronisationstherapie der (CRT). sogenannten Alle Patienten kardialen waren mit Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretikum und Digitalis therapiert. 11 von 19 Patienten erhielten zusätzlich Spironolacton. Die echokardiographisch bestimmte mittlere Ejektionsfraktion betrug vor Implantation 30% (± 8%) und der mittlere enddiastolische linksventrikuläre Durchmesser (LVEDD) betrug 66 mm (± 7mm) (Tabelle 5). Tabelle 5 Patientendaten Patient HF EF Nr. 1/min % LVEDD LV-Elektrode intrinsisch PQ mm Position QRS Intervall mm mm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 67 65 73 73 64 86 67 82 58 62 75 80 68 75 82 73 63 79 58 29 35 30 23 30 25 40 30 31 20 51 25 25 25 30 20 40 40 35 63 69 66 57 67 65 60 82 60 82 55 68 74 70 61 73 65 60 63 MW STW 71 8 30 8 66 7 posterolateral anterolateral posterolateral anterolateral anterolateral posterolateral posterolateral posterolateral posterolateral posterolateral posterolateral anterolateral posterolateral posterolateral posterolateral lateral lateral lateral posterolateral BiV QRS mm AVD optimal ms AVD optimal % 246 216 172 140 190 184 264 140 170 180 190 176 156 158 262 230 220 180 150 208 180 200 200 210 276 228 178 204 200 210 220 178 308 322 202 256 168 210 200 160 156 160 140 180 160 118 172 160 156 220 182 140 170 170 155 130 150 60 135 160 115 100 140 29 75 80 58 48 51 110 95 145 90 130 115 160 135 100 60 100 75 62 47 73 43 59 65 52 42 50 23 59 36 191 38 219 41 162 23 113 30 53 AVD optimal (%) = Verkürzung in Bezug auf intrinsische PQ-Zeit! 46 1. Elektrokardiographie (EKG) Alle Patienten waren im Sinusrhythmus mit einer mittleren Herzfrequenz von 71 ± 8 Schlägen/Minute (58-86 Schlägen/Minute). Die mittlere QRS Breite betrug vor Implantation 191 ± 38 ms (150-264 ms) und war unter biventrikulärer Stimulation mit einer mittleren Breite von 162 ± 23 ms (118-220 ms) signifikant kürzer (p = 0.02) als unter intrinsischer Überleitung. Unter linksventrikulärer Stimulation war die mittlere QRS Breite mit 238 ± 35 ms (180-294 ms) (p = 0.001) und unter rechtsventrikulärer Stimulation mit 231 ± 39 ms (160-276 ms) (p = 0.006) jedoch signifikant länger als unter intrinsischer Überleitung (Tabelle 6). Tabelle 6 Mittlere QRS-Breite in Abhängigkeit vom Stimulationsort unter „optimiertem“ AV Delay Baseline BiV LV RV 162 (± 23) 238 (± 35) 231 (± 39) p = 0.02 p = 0.001 p = 0.006 PQ-Intervall [ms] 219 (± 41) QRS-Breite [ms] 192 (± 38) 47 2. Doppler-Echokardiographie und AV Delay Optimierung Während der einzelnen dopplerechokardiographischen Messungen unterschied sich die Herzfrequenz intraindividuell nicht signifikant (± 5 Schläge/Minute). 2.1 Diastolische funktionelle Parameter Bei einem der 19 Patienten (5 %) konnte in der transthorakalen DopplerEchokardiographie keine atriale Kontraktion (A Amplitude) dokumentiert werden. Dieser Patient war für eine AV Delay Optimierung nicht geeignet. Bei 95% der untersuchten Patienten konnte somit eine AV Delay Optimierung erfolgreich durchgeführt werden. Sowohl in den dopplerechokardiographisch bestimmten Blutflußprofilen über der Mitralklappe als auch über der Trikuspidalklappe zeigten sich eine konsekutive Verkürzung der diastolischen Füllungszeiten (MV-DFT und TV-DFT) mit Verlängerung des programmierten AV Delays, unabhängig vom Stimulationsort (Tabelle 7). 48 Tabelle 7 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe Mittlere diastolische Füllungszeit in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort Stimulationsort AV Delay (ms) 30 BiV RV LV Mitralklappenfüllungszeit (MV-DFT) (ms) (335 - 718) 568 ± 132 (330 - 770) 525 ± 143 (390 - 790) 80 580 ± 144 (550 – 790) 542 ± 136 (350 - 750) 505 ± 139 (330 - 745) 100 560 ± 155 (240 - 788) 505 ± 165 (230 - 700) 500 ± 157 (233 - 770) 150 485 ± 162 (225 - 785) 475 ± 157 (215 - 800) 475 ± 168 (233 - 790) 598 ± 133 Die linksventrikuläre Stimulation erzeugte im Mittel die kürzesten mittleren diastolischen Füllungszeiten für jedes programmierte AV Delay verglichen mit der biventrikulären und rechtsventrikulären Stimulation. Unter biventrikulärer Stimulation wurde die längste mittlere diastolische Füllungszeit für alle programmierten AV Delays dokumentiert. Es fand sich eine große interindividuelle Streuung der diastolischen Füllungszeit gemessen Trikuspidalklappe (Abbildung 10). 49 über der Mitral- und 620 600 MV-DFT (ms) 580 560 BiV RV LV 540 520 500 480 460 30 80 100 150 AV Delay (ms) Abbildung 10 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Mitralklappe Mittlere diastolische Füllungszeit (MV-DFT) in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort (BiV = biventrikulär, LV = linksventrikulär, RV = rechtsventrikulär) 50 2.2 Systolische funktionelle Parameter Die biventrikuläre Ejektionsperioden Stimulation (EP) erzeugte verglichen Stimulationsorten, unabhängig mit die den längsten mittleren monoventrikulären vom programmierten AV Delay. Während linksventrikulärer Stimulation fand sich kein Unterschied verglichen mit der rechtsventrikulären Stimulation (Tabelle 8, Abbildung 11). Tabelle 8 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Aortenklappe – Mittlere Ejektionszeit (EP) in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort Stimulationsort AV Delay (ms) BiV RV LV Ejektionszeit (EP) (ms) 30 258 ± 21 (220 - 290) 255 ± 28 (175 - 303) 254 ± 25 (215 - 295) 80 272 ± 31 (175-325) 265 ±30 (185 - 295) 266 ± 35 (170 - 310) 100 274 ± 26 (225 - 320) 262 ± 30 (190 - 310) 266 ± 32 (200 - 310) 150 273 ± 40 (205 - 345) 268 ± 33 (190 - 320) 271 ± 29 (200 - 320) 51 280 275 EP (ms) 270 BiV 265 RV LV 260 255 250 30 80 100 150 AV Delay (ms) Abbildung 11 Dopplerechokardiographisch bestimmtes Blutflußprofil über der Aortenklappe – Mittlere Ejektionszeit (EP) in Abhängigkeit vom AV Delay und Stimulationsort 52 2.3 AV Delay Optimierung Das nach der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel errechnete „optimale AV Delay“ betrug während biventrikulärer Stimulation zwischen 60 und 160 ms mit einem Mittelwert von 113 ms (± 31 ms). Wenn das optimale AV Delay mit dem intrinsischen Intervall in Beziehung gebracht wurde AVD optimal (optimaler AVD Anteil = _________________ PQ Zeit intrinsisch ) , zeigten sich prozentuale Anteiligkeiten von 23% zu 80%. Somit musste also für die optimierte biventrikuläre Stimulation das intrinsische PQ Intervall zwischen 20% und 77% verkürzt werden. Das optimale AV Delay während linksventrikulärer Stimulation betrug zwischen 30 und 150 ms mit einem Mittelwert von 99 ms (± 30 ms). Während rechtsventrikulärer Stimulation betrug das optimale AV Delay zwischen 30 und 150 ms mit einem Mittelwert von 76 ms (± 31 ms) und war damit signifikant kürzer (p = 0.003) im Vergleich zur biventrikulären Stimulation. Die biventrikuläre optimierte Stimulation erzeugte die günstigsten systolischen und diastolischen funktionellen Parameter verglichen mit der optimierten isolierten linksventrikulären beziehungsweise rechtsventrikulären Stimulation. Die dopplerechokardiographisch bestimmte diastolische Füllungszeit war sowohl über der Mitral- als auch über der Trikuspidalklappe unter optimierter biventrikulärer Stimulation gegenüber der isolierten optimierten rechts- bzw. linksventrikulären Stimulation verlängert. Die 53 mittlere diastolische Mitralklappenfüllungszeit (MV-DFT) betrug unter optimierter biventrikulärer Stimulation 568 ms (± 137 ms), unter linksventrikulärer Stimulation 508 ms (± 168 ms) und unter rechtsventrikulärer Stimulation 529 ms (± 154 ms). Die mittlere diastolische Trikuspidalklappenfüllungszeit (TV-DFT) betrug für die biventrikuläre Stimulation 601 ms (± 137 ms), für die linksventrikuläre Stimulation 520 ms (± 140 ms) und für die rechtsventrikuläre Stimulation 544 ms (± 149 ms). Die mittlere Prä-Ejektionszeit (PEP) ist für die optimierte biventrikuläre Stimulation mit 159 ms (± 20 ms) kürzer als für die linksventrikuläre Stimulation mit 166 ms (± 35 ms) und signifikant kürzer (p = 0.009) als für die rechtsventrikuläre Stimulation mit 182 ms (± 25 ms). Dabei zeigt sich unter rechtsventrikulärer Stimulation ein Anstieg der Prä-Ejektionszeit von 13% gegenüber der biventrikulären Stimulation. Die mittlere Ejektionszeit (EP) ist unter optimierter biventrikulärer Stimulation mit 279 ms (± 25 ms) länger als unter optimierter linksventrikulärer Stimulation mit 268 ms (± 33 ms) und auch als unter rechtsventrikulärer Stimulation mit 263 ms (± 35 ms) (Tabelle 9). 54 Tabelle 9 Dopplerechokardiographisch bestimmte systolische Parameter Mittelwerte optimierter Stimulation systolische Parameter diastolische und diastolische Parameter Stimulationsort optimales AVD mittlere EP mittlere PEP mittlere MV-DFT mittlere TV-DFT N = 18 (ms) (ms) (ms) (ms) (ms) BiV 113 ± 31 (60 - 160) 279 ± 25 (260 - 335) 159 ± 20 (125 - 195) 568 ± 137 (290 - 760) 601 ± 137 (315 - 790) LV 99 ± 30 (30 - 150) 268 ± 33 (200 - 320) 166 ± 36 (125 - 240) 508 ± 168 (335 - 740) 520 ± 140 (300 - 860) RV 76 ± 31# (30 - 150) 263 ± 35 (185 - 320) 182 ± 25# (155 - 235) 529 ± 154 (275 - 750) 544 ± 149 (345 - 770) # p < 0.01 versus BiV 55 2.4 Optimierte Stimulation verglichen mit „suboptimaler“ AV Delay Programmierung Während biventrikulärer Stimulation konnte durch Optimierung des AV Delays verglichen mit dem Mittelwert der nicht optimalen Einstellungen (30 ms, 80 ms, 100 ms und 150 ms = „suboptimal“) die Ejektionszeit von 266 ms (± 30 ms) auf 279 ms (± 25 ms) signifikant (p = 0.0010) verlängert werden, welches mit einer verbesserten linksventrikulären systolischen Ejektion korreliert. Die Prä-Ejektionszeit wurde von 166 ± 27 ms („suboptimal“) auf 159 ± 20 ms (optimal) ebenfalls signifikant verkürzt (p = 0.0020). Dies korrelierte in 15 von 18 Patienten (Abbildung 12). Die diastolische Mitralklappenfüllungszeit zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen optimaler (568 ± 137 ms) und „suboptimaler“ (563 ± 142 ms) Stimulation. Während linksventrikulärer Stimulation verlängerte die AV Delay Optimierung die Ejektionszeit signifikant von 264 ± 30 ms („suboptimal“) auf 268 ± 33 ms (optimal) (p = 0.045) und die PräEjektionszeit wurde von 177 ± 31 ms („suboptimal“) auf 166 ± 35 ms (optimal) signifikant verkürzt (p = 0.011). Die diastolische Füllungszeit zeigte mit 508 ± 168 ms (optimal) gegenüber 510 ± 155 ms („suboptimal“) keine signifikanten Unterschiede. Während AV Delay optimierter rechtsventrikulärer Stimulation war die Ejektionszeit mit 263 ms (± 29 ms) gegenüber „suboptimaler“ Stimulation mit 262 ms (± 35 ms) nahezu konstant. Die Prä-Ejektionszeit 56 wurde von 189 ms (± 27 ms) unter „suboptimaler“ auf 182 ms (± 25 ms) unter optimaler Stimulation zwar verkürzt, zeigte jedoch auch keine Signifikanz (p = 0.29). Die diastolische Mitralklappenfüllungszeit zeigte ebenfalls mit 523 ms (± 155 ms) unter „suboptimaler“ gegenüber 529 ms (± 154 ms) unter optimaler Stimulation keine signifikanten Unterschiede (Tabelle 10 und 11). Tabelle 10 Hämodynamische Doppler-Echokardiographische Parameter Vergleich optimales AVD versus suboptimale Programmierung N = 18 Stimulationsort EP (ms) PEP (ms) MV-DFT (ms) optimales AVD suboptimales AVD BiV BiV 279 ± 25# 266 ± 30 159 ± 20# 166 ± 27 568 ± 173 563 ± 142 optimales AVD suboptimales AVD LV LV 268 ± 33* 266 ± 30 166 ± 35* 177 ± 31 508 ± 168 510 ± 155 optimales AVD suboptimales AVD RV RV 263 ± 29 262 ± 35 182 ± 25 189 ± 27 529 ± 154 523 ± 155 * p < 0.05 # p < 0.01 Tabelle 11 Effekte der optimalen Programmierung auf die systolischen Parameter Ejektionszeit und Präejektionszeit Stimulationsort EP PEP (optimal - suboptimal) (optimal - suboptimal) BiV p = 0.0010 p = 0.0020 LV p = 0.045 p = 0.011 RV p = 0.36 p = 0.29 57 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 Präejektionszeit unter biventrikulärer Stimulation Abbildung 12 PEP MW PEP AVD opt(PEP MV) „ Vergleich „suboptimierter“ Abbildung 12 Präejektionszeit unter biventrikulärer Stimulation Vergleich „suboptimierter“ (PEP MV) „optimierter“ Stimulation (PEP AVD opt) 58 versus V. Diskussion Die kardiale Resynchronisationstherapie durch biventrikuläre Schrittmacherstimulation hat sich als „add-on“ Therapieverfahren bei der Behandlung der chronischen, medikamentös-refraktären Herzinsuffizienz mit Nachweis einer ventrikulären Dyssynchronie etabliert. Zusätzlich zur systolischen Asynchronie besteht häufig auch eine diastolische Desynchronisation mit einer zeitlichen Entkopplung der linksatrialen von der linksventrikulären Kontraktion, wodurch es zu einem Verlust des atrialen „kicks“ kommt. Dies hat eine verminderte präsystolische Vorspannung und eine verminderte Ventrikelfüllung zur Folge. Besonders bei herzinsuffizienten Patienten haben diese Parameter jedoch einen besonderen Einfluss auf die Hämodynamik, so dass eine optimierte individuelle Programmierung des AV Delay bei Patienten mit biventrikulären Schrittmachersystemen sinnvoll erscheint. Es herrschen immer noch kontroverse Meinungen über den Nutzen einer individuellen AV Delay Programmierung bei Herzschrittmacherpatienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Verschiedene Studien konnten den positiven Effekt eines optimalen Stimulationsortes bei Patienten, denen als additive HerzinsuffizienzTherapie ein biventrikuläres Schrittmachersystem implantiert wurde, aufzeigen. Desweiteren scheint eine individuelle AV Delay Programmierung ebenfalls einen günstigen Effekt auf die systolische linksventrikuläre Funktion zu haben, auch wenn nach Kass et al. (1999) dieser Effekt gegenüber den Auswirkungen des Stimulationsortes geringer ist. Auricchio et al. (1999) haben ebenfalls in ihrer Implantationsstudie die positiven Auswirkungen auf die systolische Funktion in Abhängigkeit vom Stimulationsort und AV Delay 59 aufgezeigt. Dem AV-Intervall scheint vor allem eine modulierende Wirkung auf die Hämodynamik zuzufallen. Dies ist die erste Studie von Patienten mit implantierten biventrikulären Schrittmachern bei chronischer Herzinsuffizienz, die sowohl verbesserte diastolische als auch eine systolische Funktion nach nicht- invasiver diastolischer Optimierung dokumentiert. Die Optimierung des AV Delays wurde durch Anwendung einer Modifikation der „RitterLemke“ Formel, die auf der dopplerechokardiographischen Bestimmung des elektromechanischen Zeitintervalls, welches das günstigste diastolische Füllungsmuster erreicht, durchgeführt. Durch eine „Optimierung“ des diastolischen Füllungsmusters kann somit bei diesem Patientenkollektiv eine weiterführende Verbesserung der systolischen Hämodynamik erzielt werden. 1. AV Zeitoptimierung mittels der „Ritter-Lemke“ Formel Beginnend in den 1980er Jahren wurden in verschiedenen Studien echokardiographische Parameter benutzt, um bei Herzschrittmacherpatienten eine optimale Programmierung des AV Delays zu bestimmen. Grund hierfür war die Erkenntnis, dass bei fehlender Optimierung der AV-Verzögerung Propfungsphänomene oder auch eine Verschlechterung der hämodynamischen Situation auftraten. Übereinstimmende Ergebnisse wurden nur für die diastolische Füllungszeit (DFT) und für das aortale Zeitgeschwindigkeitsintegral (VTI) dokumentiert. Es gibt bisher keine Richtlinien für die 60 Programmierung der AV Delay Optimierung (von Bibra et al., 1984, 1985 und 1986, Iwase et al., 1986, Forfang et al., 1986, Pearson et al., 1988, von Dryander et al., 1990 und 1992, Leonelli et al., 1997, Cheesman et al., 1998, Breithardt et al., 2000). Ende der 80er und Anfang der 90er Jahre wurde von einigen Studiengruppen (Hochleitner et al., 1990 und 1992, Brecker et al., 1992, Nishimura et al., 1995) die Behandlung der dilatativen Cardiomyopathie mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Zeichen einer chronischen schweren Herzinsuffizienz durch eine physiologische Zweikammerstimulation als therapeutische Alternative vorgeschlagen. Diese hatte zum Ziel ein unphysiologisch langes intrinsisches AV- Intervall zu verkürzen. In diesen Studien wurde der Einfluss des AV Delays auf invasiv und nicht-invasiv bestimmte Parameter untersucht. Insbesondere die Arbeit von Nishimura et al. zeigte, dass bei AV sequentieller Stimulation durch Optimierung des AV Delays eine Resynchronisation der atrialen und ventrikulären Systole bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsstörungen erzielt werden kann, woraus eine optimale diastolischen diastolische mitralen Füllungszeit Regurgitation mit Minimierung erfolgt der (diastolische Resynchronisation). Andere Studiengruppen (Innes et al., 1994, Linde et al., 1995 und Gold et al., 1995) konnten keine positiven Auswirkungen einer AV sequentiellen Schrittmacherstimulation bei Herzinsuffizienzpatienten finden. Letztendlich konnte sich zwar die Therapieoption der AV sequentiellen Schrittmacherstimulation (rechtsventrikuläre Stimulation) bei der chronischen Herzinsuffizienz nicht behaupten, aber die oben aufgeführten Studien haben zu einem besseren Verständnis des Einflusses des AV Delays beigetragen. 61 Erst mit der Einführung der biventrikulären Stimulation bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit streng definierter Indikationsstellung (Tabelle 12), wie in dem Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (2003) dargestellt, hat sich die Schrittmachertherapie als additives Verfahren etabliert. Tabelle 12 Einschlusskriterien für die kardiale Resynchronisationstherapie Positionspapier zur kardialen Resynchronisationstherapie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (2003) Wesentliche Kriterien Herzinsuffizienz NYHA III trotz optimaler Medikation Linksschenkelblock mit QRS > 150-155 ms (Gras, 1998, Cazeau, 2001) Ejektionsfraktion (EF) < 35% (Cazeau, 2001, Auricchio, 2002, Abraham, 2002) Erhaltener Sinusrhythmus Zusätzliche Kriterien Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVEDD) > 55 mm (Abraham, 2002) LV + dp/dt < 700 mmHg/s (Nelson, 2000) Funktionelle Mitralinsuffizienz (Reuter, 2002) Maximale Sauerstoffaufnahme (VO2 max) < 14 ml/min/kg (Auricchio, 2002) 62 Diese Studie zeigt die Durchführbarkeit einer einfachen Methode der diastolischen Resynchronisation mittels Dopplerechokardiographie bei Patienten unter biventrikulärer Stimulation. Das optimale AV Delay kann einfach und nicht-invasiv durch den Gebrauch einer Formel, die zwei Zeitintervalle integriert, die während langer AV Delay Stimulation (AEMD) und kurzer AV Delay Stimulation (ICT) bestimmt werden, berechnet werden. Das atriale elektromechanische Intervall (AEMD) ist das Zeitintervall zwischen der wahrgenommenen rechtsatrialen elektrischen Erregung und dem Ende des Mitralklappenflusses, welcher durch die linksatriale Kontraktion bedingt ist. Dieses Zeitintervall beinhaltet die physiologische Zeitdauer von der atrialen elektrischen Erregung bis zum Ende der linksatrialen mechanischen Vorhofkontraktion. Je länger die interatriale Leitungszeit, desto länger wird das optimale AV Delay sein. Um das atriale elektromechanische Intervall zu bestimmen, sollte das AV Delay so lang programmiert werden, bis die A-Welle im dopplerechokardiographisch bestimmten Blutflußprofil über der Mitralklappe durch den ventrikulären Druckanstieg nicht mehr gedämpft ist. Die isovolumetrische Kontraktionszeit (ICT) entspricht bei kurzer AV Delay Programmierung dem Zeitintervall vom ventrikulären Spike bis zum Mitralklappenschluß. Physiologisch beinhaltet sie die Zeitdauer von der elektrischen Ventrikelerregung bis zum mechanischen intraventrikulären Druckanstieg über Vorhofniveau. Sie sollte als das möglichst kürzeste AV Delay bestimmt werden, welches eine 63 abgeschwächte A-Welle im dopplerechokardiographisch bestimmten Blutflußprofil über der Mitralklappe, hinweisend auf den aktiven Mitralklappenschluß durch den ventrikulären Druckanstieg, hervorruft. Beide Zeitintervalle sind intraindividuell fix. Diese hier physiologisch hergeleiteten Zeitintervalle wurden 1995 von Ritter und Lemke zur Berechnung einer optimalen AV-Verkürzung für Patienten mit komplettem atrioventrikulären Block vorgeschlagen. Ihr Ziel war, die linksatriale und linksventrikuläre Systole zu resynchronisieren, um somit eine optimale linksventrikuläre Füllung und Vorlast zu erreichen. Diese Formel - im klinischen Sprachgebrauch „Ritter-Lemke“ Formel genannt - wurde bis heute aber invasiv nicht bestätigt (Lemke and Winter, 1992, Lemke and von Dryander, 1994, Ritter et al., 1995, Kindermann et al., 1997, Ritter et al., 1999). Das berechnete optimale AV Delay zeigte eine breite interindividuelle Streuung in Abhängigkeit vom Stimulationsort. Für die biventrikuläre Stimulation wurde ein AV Delay von 60 bis 160 ms berechnet. Die Unterschiede sind hauptsächlich auf die Schwankungen der individuellen elektromechanischen Intervalle, die in der Annäherung des optimalen diastolischen Flusses enthalten sind, zurückzuführen. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser interindividuellen Streuung der elektromechanischen Intervalle wird deutlich, warum in diesem Patientenkollektiv eine individuelle Programmierung des AV Delays dringend notwendig ist. Das mittlere optimale AV Delay während rechtsventrikulärer Monostimulation (76 ± 31 ms) war signifikant kürzer verglichen mit der biventrikulären Stimulation (113 ± 31 ms) (p = 0.003) und kürzer als 64 während linksventrikulärer Stimulation (99 ± 30 ms), was durch die interventrikuläre Leitungsverzögerung von rechts nach links bei linkskardialer diastolischer Flußoptimierung zu erklären ist. 2. Vergleich zwischen optimierter und „suboptimaler“ Einstellung Systolische Parameter In dieser Studie konnte durch eine AV Delay Optimierung der günstige Effekt auf systolische funktionelle dopplerechokardiographische Parameter gezeigt werden. Durch die zeitliche Übereinstimmung zwischen dem Ende der linksatrialen Systole und dem Beginn der linksventrikulären Systole konnte sowohl eine verbesserte ventrikuläre Ejektion, als auch eine verbesserte intra- und interventrikuläre Synchronisation erreicht werden. Es war eine Optimierung des AV Delay bei 95 Prozent der untersuchten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz unter biventrikulärer Stimulation möglich. Lediglich ein Patient war für die diastolische AV Delay Optimierung nicht geeignet, da während der dopplerechokardiographischen Untersuchung keine atriale Kontraktion (A Welle) im Blutflußprofil über der Mitralklappe dargestellt werden konnte. Während biventrikulärer Stimulation verlängerte die nicht-invasiv durchgeführte diastolische AV Delay Optimierung durch Anwendung der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel signifikant die Ejektionszeit verglichen mit dem Mittelwert der suboptimalen Programmierung (5% Verlängerung, p = 0.0010). 65 AV Delay In vielen Untersuchungen wird zur Beurteilung der systolischen Funktion invasiv die linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit (LV dp/dt) und nicht-invasiv das aortale Geschwindigkeits-Zeit-Intervall (VTI) bestimmt. Wegen der großen methodischen Schwierigkeiten bei der Berechnung der systolischen Flußintegrale, die einerseits sehr stark frequenzabhängig sind, andererseits eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität und Untersucherabhängigkeit zeigen (von Dryander, 1990), erfolgte keine Kalkulation der Integrale, sondern es wurden die „robusten“ Zeitwerte PEP und EP als Index der linksventrikulären systolischen Funktion bestimmt. Obwohl die Korrelation zwischen Ejektionszeit und Ejektionsvolumen gering ist, wird sie trotzdem als Maß der systolischen Ejektionsfunktion festgelegt, wobei eine Verlängerung der Ejektionszeit eine verbesserte Kontraktionsfunktion anzeigt (Horwich et al., 2004). Desweiteren geht die Ejektionszeit in die Berechnung des sogenannten „myocardial performance index“ (MPI) ein, der als Parameter zur Beurteilung der linksventrikulären Globalfunktion gilt (Tei et al., 1997). Methodische Schwierigkeiten bei der Bestimmung der Ejektionszeit gibt es dann, wenn diese aus pathologischen Gründen verändert ist, wie z.B. bei einer hämodynamisch relevanten Aortenklappenstenose. Durch die Änderung (Optimierung) der AV Delay Einstellung erfolgt eine verlängerte Ejektionszeit und somit eine relevante Verbesserung der linksventrikulären systolischen Funktion. 66 Desweiteren führt die AV Delay Optimierung zu einer signifikanten Verkürzung der Prä-Ejektionszeit (p = 0.0020) die eine verbesserte intra- und interventrikuläre Synchronität anzeigt (von Bibra et al., 1984, Horwich et al., 2004, Cleland et al., 2005, Binder et al., 2007). Diese Ergebnisse sind mit den von Kindermann et al. (1997) dokumentierten Änderungen der systolischen Funktion durch Messung diastolischer Blutflußprofile (Dopplerechokardiographie versus Impedanzkardiographie) bei Patienten mit Zweikammerstimulation und komplettem AV Block übereinstimmend. Insgesamt erscheint es möglich, die positiven Auswirkungen der elektrischen Resynchronisationstherapie dopplerechokardiographisch-geführte durch individuelle AV eine Delay Programmierung der biventrikulären Schrittmacher weiter zu optimieren. 3. Vergleich zwischen optimierter und „suboptimaler“ Einstellung Diastolische Parameter Es konnte eine zunehmende Verkürzung der diastolischen Füllungszeit sowohl über der Mitral- , als auch über der Trikuspidalklappe mit zunehmender Verlängerung des programmierten AV Delays, unabhängig vom Stimulationsort dokumentiert werden. Dieses Ergebnis, dass die Mitralklappe bei Verlängerung des AV Delays früher schließt, wurde erstmalig von von Bibra et. al (1984) beschrieben. Das kürzeste programmierte AV Delay führt zwar, wie auch bei unseren Ergebnissen, zu der längsten diastolischen Füllungszeit, hat aber den möglichen 67 Nachteil der Vorhofpropfung mit aktiver Vorhofkontraktion gegen die geschlossene Mitralklappe (sogenannte „cannon waves“). Dies kann zu den klassischen Symptomen eines Schrittmachersyndroms führen. Für die linksventrikuläre Leistung ist nicht nur das Füllungsvolumen entscheidend, sondern auch die Vorlast, die durch ein optimales Timing der atrialen Systole gesteigert werden kann und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Ventrikelfüllung nimmt. Während optimierter Stimulation ist die diastolische Füllungszeit zwar kürzer als während kurzer AV Delay Programmierung, aber ein korrektes Timing der linksatrialen Kontraktion unmittelbar vor Beginn der ventrikulären Systole führt zu einer optimierten ventrikulären Füllung. Desweiteren kommt es dopplerechokardiographisch zu einem verbesserten Flussprofil über der Mitralklappe mit komplett hergestellter E/A Amplitude und Minimierung der diastolischen – präsystolischen Mitralinsuffizienz. Diese Überlegungen erklären, dass die diastolische Füllungszeit keinen signifikanten Unterschied zwischen optimaler und „suboptimaler“ AV Delay Programmierung zeigt. Die maximale diastolische Füllungszeit geht nicht mit dem optimalen Füllungsvolumen einher. Bei Unterschreitung des optimalen Grenzwertes kommt es zu einer Kontraktion des linken Vorhofes gegen die bereits geschlossene Mitralklappe, so dass das Füllungsvolumen trotz verlängerter diastolischer Füllungszeit sinkt (von Dryander 1990). Die kardiale Funktion wird jedoch unter AV Delay Optimierung gebessert ( von Bibra et al., 1984, 1985 und 1986, Iwase et al., 1986, Lemke and Winter, 1992, Lemke and von Dryander, 1994, Ritter et al., 1995, Kindermann et al., 1997, Ritter et al., 1999, Breithardt et al., 2000). 68 Ziel der beschriebenen Methode war es, ein optimales Flußprofil aufzuzeichnen, dass den passiven diastolischen Einstrom in die frühe Diastole (Effekt Bivi) und die aktive Vorhoffüllung in die späte diastolische Phase verlegt (Effekt AV Zeit) ohne, dass es zu einem Abbruch der Ventrikelfüllung durch die einsetzende Ventrikelkontraktion kommt. 4. Einfluss der unterschiedlichen Stimulationsorte auf dopplerechokardiographische Parameter Die bereits erwähnten Studien haben gezeigt, dass der Nutzen einer Schrittmachertherapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz von der Wahl des Stimulationsortes abhängig ist. Während die konventionelle atrial getriggerte rechtsventrikuläre Stimulation (VAT Modus) letztendlich einen ungünstigen Einfluss auf die linksventrikuläre Funktion hat, scheint die linksventrikuläre Basisstimulation einen positiven Einfluss auf die systolische Funktion durch eine elektrische Resynchronisation des linksventrikulären Kontraktionsmusters zu haben (Auricchio et al., 1999, Breithardt et al., 2000, Butter et al., 2000). In dieser Studie konnte mittels der Dopplerechokardiographie gezeigt werden, dass eine biventrikuläre Stimulation verglichen mit der linksoder rechtsventrikulären Stimulation die längste diastolische Füllungszeit (DFT) unabhängig vom programmierten AV Delay erzeugt. Die linksventrikuläre Stimulation erzeugt die kürzeste diastolische Füllungszeit, was eine geringere linksventrikuläre bedeutet. 69 Füllung Desweiteren resultierte im Vergleich unter biventrikulärer Stimulation die kürzeste Prä-Ejektionszeit (PEP), was auf eine verbesserte Stimulationssynchronität hinweist. Die längste Prä-Ejektionszeit – gleichbedeutend mit dem „asynchronsten“ Kontraktionsmuster – wurde unter rechtsventrikulärer Stimulation gefunden. Dieses Ergebnis korreliert mit der Arbeit von Kerwin et al. (2000), in der mittels „blood pool scintigraphy“ bei Patienten mit dilatativer Cardiomyopathie und interventrikulärer Leitungsstörung im normalen Sinusrhythmus eine signifikante interventrikuläre Dyssynchronität festgestellt wurde. Unter atrial gesenster biventrikulärer Stimulation konnte dagegen eine verbesserte interventrikuläre Synchronität (=Resynchronisation) erreicht werden, die mit einer akuten Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfunktion einherging. Ein weiteres wichtiges Ergebnis ist, dass die Ejektionszeit (EP), bestimmt durch das Geschwindigkeits-Zeit-Intervall dopplerechokardiographische (VTI), als ein aortale Parameter der linksventrikulären Ejektionsfunktion von dem Stimulationsort abhängig ist. Optimierte linksventrikuläre Stimulation erzeugt im Vergleich zur rechtsventrikulären Stimulation eine verlängerte Ejektionszeit, die mit einer verbesserten linksventrikulären Funktion einhergeht. Dieser Effekt ist geringer bei einem kurzen AV Delay von 30 ms. Die biventrikuläre Stimulationskonfiguration erzeugt unabhängig vom AV Delay die längste Ejektionszeit. Dadurch, dass die Ejektionszeit als ein Parameter der systolischen Ejektionsfunktion gilt, sind diese Ergebnisse mit Studien vergleichbar, die akut invasive hämodynamische Änderungen während linksventrikulärer Basisstimulation und während unterschiedlicher AV 70 Delays verglichen haben. In der Studie von Auricchio et al. (1999) wurden invasiv die linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit (LV dp/dt) und der systolische Blutdruck während linksventrikulärer, biventrikulärer und rechtsventrikulärer Stimulation sowie während unterschiedlicher AV Delays bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und interventrikulärer Leitungsstörung bestimmt. Den größten Benefit hatten Patienten während linksventrikulärer Stimulation. Der größte Nutzen unabhängig vom Stimulationsort wurde durch ein individuelles, „patientenspezifisches“ AV Delay erreicht. In dieser Studie ist dokumentiert, dass die biventrikuläre Stimulation verglichen mit alleiniger linksventrikulärer Stimulation die diastolische Füllungszeit positiv beeinflusst. Die längste diastolische Füllungszeit wurde während biventrikulärer Stimulation unabhängig vom programmierten AV Delay erreicht und die linksventrikuläre Stimulation erzeugt die kürzeste diastolische Füllungszeit. Diese Divergenz deutet auf eine mögliche positive Auswirkung der biventrikulären Stimulation gegenüber der linksventrikulären Monostimulation hin, wenn über systolische Parameter hinaus zusätzlich diastolische hämodynamische Parameter in Betracht gezogen werden (Blanc et al., 1997, Auricchio et al., 1999, Cazeau et al., 2001). 71 5. Einschränkungen Diese Studie ist begrenzt durch die geringe Anzahl der eingeschlossenen Patienten, was es unmöglich macht, alle Variablen, die zu einer Veränderung des optimalen AV Delay führen, wie Position der linksventrikulären Elektrode, kardiale Grunderkrankung und kardiale Funktion, festzulegen. Zusätzlich wurde keine invasive hämodynamische Vergleichsstudie durchgeführt, um die angewandte modifizierte „Ritter-Lemke“ Formel für die AV Delay Optimierung dokumentierten Verbesserungen Einflussprofile der zu der funktionellen bestätigen. Obwohl die dopplerechokardiographischen Parameter (PEP, EP) einen hämodynamischen Benefit anzeigen, wurde dies bisher nicht invasiv überprüft. Außerdem wurde ein „optimales“ AV Delay vorgeschlagen, das nicht in klinische Daten übertragen wurde. Es wurden keine klinischen Tests durchgeführt, um das vorgeschlagene „optimale“ AV Delay gegenüber der klinischen am meisten favorisierten Programmierung zu bestätigen. Generell finden sich in der vorliegenden Untersuchung nur geringe absolute Unterschiede der Zielvariablen von ca. 5%. Hieraus ergibt sich eine große Anfälligkeit für Meßungenauigkeiten. Anhand größerer Patientenuntersuchungen sollte dies validiert werden. Der Trend zeigt jedoch eine gewisse Richtung an, so dass man aus den geringen Unterschieden durchaus Schlussfolgerungen ziehen kann. 72 Besonders bei den jüngsten Schrittmachern für biventrikuläre Resynchronisation ist nicht nur das atrioventrikuläre Delay, sondern auch das interventrikuläre Delay veränderbar. Dadurch hätten die gefundenen Unterschiede zwischen biventrikulärer Stimulation und linksventrikulärer Stimulation eventuell noch ausgeprägter werden können. Dieses zeigt, dass Leitlinien für die Programmierung verschiedener Parameter der systolischen und diastolischen Resynchronisation bei biventrikulären Schrittmachern dringend notwendig sind. 73 VI. Schlussfolgerungen Eine individuelle Programmierung bei Patienten mit biventrikulärer Stimulation kann den Nutzen der Resynchronisationstherapie steigern, wenn die Unterschiede der elektromechanischen Intervalle berücksichtigt werden. Die Optimierung des atrioventrikulären Delays, die diese individuellen Intervalle integriert, kann einfach und nicht-invasiv mittels DopplerEchokardiographie durchgeführt werden. Das optimale AV Delay kann für diese Patienten durch Anwendung der modifizierten „Ritter-Lemke“ Formel, die eine zeitliche Resynchronisation der linksatrialen und linksventrikulären Kontraktion beinhaltet, errechnet werden. Der Effekt einer optimalen Programmierung kann anhand des Blutflußprofils über der Mitralklappe online dopplerechokardiographisch dokumentiert werden. Die optimierte Stimulation kann nicht nur diastolische Parameter, sondern auch systolische funktionelle dopplerechokardiographische Parameter verbessern. Während biventrikulärer Stimulation können gegenüber der links- bzw. rechtsventrikulären Monostimulation systolische Parameter signifikant verbessert werden, wenn eine optimierte Programmierung des AV Delays auf doppler- echokardiographischen Ergebnissen basierend, durchgeführt wird. Programmier-Leitlinien werden benötigt, um einen optimalen Nutzen der elektrischen diastolischen und systolischen Resynchronisationstherapie zu erreichen. 74 VII. Literaturverzeichnis Abraham, W. T., Fisher, W. G., Smith, A. L., Delurgio, D. B., Leon, A. R., Loh, E., Kocovic, D. Z., Packer, M., Clavell, A. L., Hayes, D. L., Ellestad, M., Messenger, J. (2002) for the MIRACLE Study Group. 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Langmack als meinen beiden „Lehrmeistern“ danken. Zum Schluß möchte ich mich vor allem ganz herzlich bei meiner Frau Katrin und meiner gesamten Familie für die Unterstützung, Geduld, Rücksichtnahme sowie die vielen guten Ratschläge während der Entstehung der Arbeit bedanken. 88 Lebenslauf Persönliche Daten Theodor, Günter, Peter Hübben geboren 16.08.1964 in Essen verheiratet, 3 Kinder Ausbildung 1971 - 1984 1984 Grundschule und Gymnasium in Essen Abitur 1984 – 1985 Grundwehrdienst in Essen-Kupferdreh und Köln Porz-Wahn 1985 - 1991 Studium der Humanmedizin an der Universität Gesamthochschule Essen 1987 Ärztliche Vorprüfung 1988 Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung 1989 3-monatige Auslandsfamulatur in Kenia in den Fächern Pädiatrie und Geburtshilfe 1990 Zweiter Abschnitt der ärtzlichen Prüfung 1990/1991 Praktisches Jahr im Klinikum Niederberg/Velbert (Innere Medizin/Chirurgie/Wahlfach Pädiatrie) 10/1991 Abschluß des Studiums mit dem dritten Abschnitt der ärztlichen Prüfung Berufliche Tätigkeiten 01.02.1992-31.07.1993 01.08.1993 Arzt im Praktikum in der Medizinischen Klinik der St. Josef - Hospitale Essen-Kupferdreh Chefarzt Dr. med. F. Laubenthal Approbation als Arzt ab 01.08.1993 Assistenzarzt in der Medizinischen Klinik der St. Josef - Hospitale Essen-Kupferdreh Chefarzt Dr. med. F. Laubenthal ab 01.01.1998 Weiterbeschäftigung in der neu geschaffenen Abteilung für Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen der katholischen Kliniken Ruhrhalbinsel – Betriebsstätte St. Josef Krankenhaus Kupferdreh Leitender Abteilungsarzt Dr. med. B. Langmack 12/1998 Facharzt für Innere Medizin 10/1999 Zusatzbezeichnung Sportmedizin seit 15.12.2001 Oberarzt der Abteilung für Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen 89