Komplettes Heft "Die Internistische Welt Onkologie

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ZU DIESEM HEFT
Neuausrichtung der Internistischen Welt –
jetzt viermal im Jahr zum Thema Onkologie
B
isher hat sie sich unterschiedlichen Themen gewidmet – mit Beginn des Jahres
2007 legt Die Internistische Welt ihren
Schwerpunkt nun ausschließlich auf den Bereich Onkologie. Die Konzeption der Zeitschrift bleibt dabei dieselbe: Renommierte
Medizinjournalisten berichten knapp und
präzise über die neuesten Entwicklungen
und Trends, wie sie bei den wichtigsten nationalen und internationalen Krebskongressen vorgestellt werden. Wenn Sie bereits Leser unserer Zeitschrift sind, ist Ihnen unser
Konzept ja bereits von unseren alljährlichen
„ASCO-Ausgaben“ vertraut.
Mit diesem Angebot einer kurzen, seriösen Kongressberichterstattung richtet sich
die Internistische Welt Onkologie, seit vergangenem Jahr ja auch mit neugestalteter Titelseite, an alle Ärzte, die in der onkologischen Regelversorgung tätig sind. Zeitnah
werden wir für Sie viermal im Jahr von den
wichtigsten Kongressen berichten und Sie
auf unseren „Service“-Seiten mit weiteren
wichtigen Informationen versorgen.
Kongressberichte im Fokus
Beginnen wollen wir in dieser Ausgabe mit
einer Nachlese der Kongresse, die kurz vor
dem Jahreswechsel stattgefunden haben. Im
Einzelnen haben wir für Sie die Gemeinsame
Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (4.-8.
November 2006 in Leipzig) besucht sowie
die beiden US-amerikanischen Kongresse
ASH (48. Jahrestagung der American Society of Hematology, 9.-12. Dezember 2006 in
Orlando, Florida) und das 29. Annual San
Antonio Breast Cancer Symposium
(SABCS), das von 13. bis 17. Dezember
2006 stattgefunden hat.
Das vorliegende Heft widmet sich also
vorwiegend den neuen Erkenntnissen im Bereich Hämatologie und Mammakarzinom.
Targeted Therapy – Durchbruch in der Krebsmedizin
Als „Durchbruch in der Krebsmedizin“ wurde die „targeted therapy“ auf der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie
bezeichnet, kann sie das Überleben bei einigen Tumorerkrankungen doch inzwischen
deutlich verlängern. Dank der Entwicklung
neuer Zytostatika konnte aber auch die konventionelle Chemotherapie in den letzten
Jahren einige wichtige Fortschritte erzielen,
so der Tenor in Leipzig. Wir berichten auf
den Seiten 3 bis 11.
Genmutation an Polyzythämie beteiligt
Bei der Behandlung der Polyzythämie könnte ein mutiertes Protein Angriffspunkt neuer
Medikamente sein, so das Fazit von Experten auf der ASH-Tagung in Orlando/Florida.
Im Rahmen einer Studie konnte bei 83% der
Patienten, die an Polycythaemia vera erkrankt sind, eine Mutation des JAK2-Gens
belegt werden. Die Untersuchung zeigte außerdem, dass die ausgeprägtesten Symptome
– Splenomegalie und starker Pruritus – bei
den Patienten auftraten, die die höchsten
Spiegel mutierter Gene aufwiesen. Die betroffenen Patienten mussten nach Diagnosestellung chemotherapeutisch behandelt werden, darüber hinaus war bei ihnen das
Schlaganfall- und Myokardinfarktrisiko bis
zu viermal so hoch wie bei Patienten mit einer normalen Expression des JAK2-Gens. In
diesem Heft berichten wir auf den Seiten 12
bis 17 außerdem u. a. von einer Phase-IIIStudie, deren Ergebnisse nahe legen, dass eine Behandlung mit Rituximab in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie
das Überleben von Patienten mit indolentem
Non-Hodgkin-Lymphom deutlich verlängern kann.
Brustkrebs – neue Datenanalyse vorgestellt
Daten von rund 660 000 Patientinnen aus
über 800 klinischen Studien hat die Early
Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group
(EBCTCG) bereits zusammengetragen.
Mittlerweile ist der fünfte 5-Jahres-Zyklus
abgeschlossen, das Update für die Jahre
2005/2006 wurde jetzt in San Antonio präsentiert (Seite 18). Die neue Datenanalyse
unterstreicht den Stellenwert der Strahlentherapie bei mastektomierten Patientinnen
nach adjuvanter anthrazyklinhaltiger Chemotherapie. Aber auch nach brusterhaltender Therapie senkt die Bestrahlung die Rezidiv- und brustkrebsspezifische Sterberate.
Einmal mehr bestätigt die neue Auswertung
außerdem die Bedeutung von Tamoxifen bei
Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positiven
Karzinomen.
Vakzinierung zur Rückfallprophylaxe
Die Ergebnisse von Vakzinierungsstudien
bei HER2-positivem Brustkrebs sind bislang
eher enttäuschend ausgefallen. Dies könnte
darauf zurückzuführen sein, dass die Impfstoffe meist zunächst bei metastasierten Patientinnen mit großer Tumorlast erprobt wurden und ihre Effektivität in diesem späten
Stadium nicht ausreicht. Eine von der Arbeitsgruppe um George Peoples, Bethesda,
USA, entwickelte Vakzine wurde nun bei
Brustkrebspatientinnen getestet, die nach
multimodaler Therapie tumorfrei waren. Es
zeigte sich, dass eine solche präventive Strategie die Rezidivrate in diesem ausgewählten
Kollektiv in etwa halbieren konnte. Mehr
hierzu und weitere Berichte auf den Seiten
18 bis 23.
Wir wünschen Ihnen eine informative
Lektüre und freuen uns aufAnregungen, Lob
und Kritik ([email protected]).
Claudia Stein, Redaktion
Int Welt Onkologie 1/2007
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1
INHALT
Die Internistische Welt
Onkologie
Zu diesem Heft
Neuausrichtung der Internistischen Welt – jetzt viermal im Jahr zum Thema Onkologie . . 01
1/2007
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Die „Internistische Welt Onkologie“ erscheint 4x jährlich in der Schattauer GmbH, Verlag für Medizin und Naturwissenschaften, Stuttgart –
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Das Abonnement verlängert sich jeweils um ein Jahr, wenn keine
schriftliche Kündigung bis 1. November erfolgt.
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„Internistische Welt Onkologie“ im Rahmen ihres Abonnements.
Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen,
Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für
Hämatologie und Onkologie
Gastrointestinale Tumoren – moderne Zytostatika erfolgreich implementiert . . . . . . . . . . . . 03
Nierenzellkarzinom – hoher Stellenwert für Sorafenib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 04
Therapeutische Lücke schließen – invasiven Mykosen zuvorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 05
Verlängerte Überlebenszeit – Docetaxel für Kopf-Hals-Tumoren zugelassen . . . . . . . . . . . . 05
Therapie des Multiplen Myeloms kommt weiter voran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 06
Nierenzellkarzinom und GIST – Fortschritte durch die Therapie mit Sunitinib . . . . . . . . . . 06
Multiples Myelom – Überlebensgewinn durch Modifikationen der Primärtherapie . . . . . . 08
Zwei neue „First-in-Class-Wirkstoffe“ im Zulassungsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
48. Jahrestagung der American Society of
Hematology
News und Highlights vom amerikanischen Hämatologie-Kongress . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Bortezomib erzielt auch in weiterführenden Studien hohe Ansprechqualität . . . . . . . . . . . . . 15
Azacytidin überzeugt allein oder in Kombination bei AML und MDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
29. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium
Neue Auswertung des Oxford-Overviews – brustkrebsspezifische Sterblichkeit sinkt . . . . 18
Vakzine gegen HER2-positives Mammakarzinom – Halbierung der Rezidivrate . . . . . . . . . 18
Neue Option beim inflammatorischen Brustkrebs – hohe Remissionsrate mit Lapatinib . . . 20
TAnDEM-Studie – hohe Aktivität der kombinierten Rezeptorblockade . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Erweiterte adjuvante Therapie mit Exemestan kann späte Rezidive verhindern . . . . . . . . . . 22
Interimsanalyse von BCIRG 006 – adjuvante Trastuzumab-Therapie senkt Sterberate . . . 23
Onkologie Service – Forum
Transfusionsbedingte Eisenüberladung – oraler Eisenchelator revolutioniert Therapie . . . 24
Supportivtherapie – neue Therapieoptionen bei Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Titelfotos: (unten) bösartiger Knoten in der Brust, erkennbar in der
Mammografie, Quelle: obs/Novartis Pharma GmbH; (oben) Sepsis:
Blutgefäß innen, Quelle: obs/NDR
2
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JAHRESTAGUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE
Gastrointestinale Tumoren
Moderne Zytostatika erfolgreich
implementiert
Die seit einigen Jahren gemeinsam von Deutscher, Österreichischer und
Schweizerischer Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie ausgerichtete
Jahrestagung besuchten im November 2006 fast 3500 in der Krebsmedizin
tätige Ärzte. Auf der Tagung in Leipzig präsentierten und diskutierten sie die
neuesten Entwicklungen in Diagnostik und Therapie hämatologischer und solider Tumoren, aber auch gesundheitspolitische und -ökonomische Fragen.
A
ls „Durchbruch in der Krebsmedizin“
bezeichnete Prof. Dr. Dieter Lutz, Präsident der ÖGHO, die „targeted therapy“, die
das Überleben bei einigen Tumoren inzwischen deutlich verlängern konnte. Doch
auch mit der konventionellen Chemotherapie wurden in den letzten Jahren dank der
Entwicklung moderner Zytostatika bei einigen schwer zu behandelnden Tumorentitäten
wichtige Fortschritte erreicht. So z. B. beim
kolorektalen Karzinom, bei dem die Etablierung Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger
Regime die Prognose betroffener Patienten
verbessern konnte. Bis vor kurzem war allerdings nicht klar, ob sich die in klinischen
Studien erzielten Ergebnisse auch auf die
Gruppe älterer Patienten übertragen lassen.
Analysen haben jüngst jedoch zeigen können, dass über 70-Jährige von der modernen
Chemotherapie ebenso profitieren wie jüngere Patienten, betonte Prof. Gunnar Folprecht, Dresden. Das gilt auch für die Irinotecan-basierte Chemotherapie, wie Folprecht
anhand einer Metanaalyse von Studien zur
First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms nachwies (Abstr. #V310).
In den drei randomisierten Vergleichsstudien
waren 5-Fluorouracil/Folinsäure(5-FU/FS)Bolus- und Infusionsregime mit und ohne
Irinotecan geprüft worden.
Ältere Patienten profitieren
von Irinotecan-Regimen
Analysiert wurden die Daten von 1259 Patienten – 249 von ihnen über 70 Jahre alt. Er-
freulich fielen einmal die Ergebnisse zur Toxizität aus: Bei der schweren Hämatotoxizität (Grad 3/4) wie auch bei der nicht-hämatologischen Toxizität gab es kaum Unterschiede zwischen unter und über 70-jährigen Patienten. Signifikant häufiger bei den Älteren
waren zwar Neutropenien, dies allerdings
nur in den Kontrollarmen bei alleiniger
5-FU/FS-Therapie.
Auch bei der Effektivität schnitten die
untersuchten Kollektive ähnlich ab: Ansprechraten sowie progressionsfreies und
Gesamt-Überleben waren unabhängig vom
Alter vergleichbar. Beim progressionsfreien
Mit 85 Metern Höhe weithin sichtbar – der
Messeturm am Eingang des Leipziger Messegeländes; Foto: Leipziger Messe GmbH
Überleben zeigte sich sogar ein tendenzieller
Vorteil für die Gruppe der über 70-Jährigen.
Gerade die Älteren profitierten von der zusätzlichen Irinotecan-Gabe mit einem verbesserten Ansprechen. Irinotecan sollte allerdings unbedingt mit 5-FU/FS-Infusionsregimen kombiniert werden. Die Kombination des Zytostatikums mit 5-FU/FS-Bolusregimen gilt heute wegen der erhöhten Frühtoxizität als obsolet und fiel auch in Folprechts Metaanalyse bei den über 70-Jährigen
durch eine etwas gesteigerte frühe Mortalität
auf. Grundsätzlich aber, so resümierte Folprecht, sollte man fitten älteren Patienten die
effektive Therapie mit Irinotecan-haltigen
5-FU/FS-Infusionsregimen auf keinen Fall
vorenthalten.
Magenkarzinom: DocetaxelRegime ermöglicht R0-Resektionen
Beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hat
die Kombination von Docetaxel mit einem
Standardregime aus 5-FU und Cisplatin in
einer Phase-III-Studie durch seine hohe Effektivität überzeugt. Problematisch ist allerdings die nicht unbeträchtliche Toxizität dieses Tripelregimes, so dass mehrere Arbeitsgruppen eine Optimierung Docetaxel-haltiger Protokolle erproben. Eine Münchner
Gruppe untersucht in der Phase-II-Studie
GASTRO-TAX-1 das T-PLF-Regime, bei
dem Docetaxel und Cisplatin in niedrigerer
Dosierung plus 5-FU als 24-Stunden-Infusion zusammen mit Folinsäure einmal pro Woche verabreicht werden. Auch mit diesem
Schema waren allerdings in der ersten Studienphase noch bei 80 % der ersten 15 Patienten Dosisreduktionen auf weniger als 80 %
der initial geplanten Dosierung erforderlich,
berichtete Dr. S. Lorenzen, München (Abstr.
#V155).
Die daraufhin vorgenommene weitere
Modifikation des T-PLF-Regimes erwies sich
als erfolgreich: Nur 60% der mittlerweile 60
rekrutierten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom benötigten noch eine weitere Dosisreduktion unter 80% der Initialdosis. Wichtigste Toxizitäten (Grad 3/4) waren Neutropenien bei 30%,
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JAHRESTAGUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE
Diarrhöen bei 20% und Fatigue bei 18% der
Patienten. Febrile Neutropenien wurden nur
bei 5%, Übelkeit und Erbrechen bei 8% der
Teilnehmer registriert.
Die Hälfte der 46 bislang evaluierten Patienten sprach auf das modifizierte T-PLFRegime an, zwei von ihnen komplett. Bei
weiteren 43 % wurde eine Tumorstabilisierung erreicht. Die Zeit bis zur Progression
beträgt median 9,8 Monate, das GesamtÜberleben 17,3 Monate. Zudem konnten 23
von 24 Patienten mit lokal fortgeschrittenem
Tumor anschließend operiert werden; bei 20
(87 %) gelang eine R0-Resektion. Im Operationspräparat zeigte sich bei neun Patienten
eine ausgeprägte Tumorregression (<10 %
Residualtumor). Lorenzen qualifizierte das
T-PLF-Regime daher bei akzeptabler Toxizi-
Nierenzellkarzinom
Hoher Stellenwert für Sorafenib
Der gezielte Eingriff so genannter „Small Molecules“ in den Stoffwechsel von
Tumorzellen dominiert zunehmend die onkologische Therapie. Mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib steht seit kurzem ein Medikament zur Verfügung,
welches seinen hohen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in klinischen Studien bewiesen hat.
S
orafenib hemmt neben der Tumorproliferation zugleich auch die Tumorangiogenese und damit auch die Tumorprogression.
Vor allem Patienten mit fortgeschrittenem
Nierenzellkarzinom profitieren seit einiger
Zeit von Sorafenib als neue Therapie-Option, wie Priv.-Doz. Dr. Dirk Strumberg vom
Marienhospital Herne auf einer Veranstaltung des Unternehmens Bayer Vital sagte.
Dies belegen die Ergebnisse einer Phase-IIStudie, an der 202 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom beteiligt waren.
Wie Strumberg ausführte, sei es im Rahmen dieser Studie nach zwölf Wochen Therapie mit Sorafenib (400 mg zweimal täglich) bei 71 % der Patienten zu einer
Schrumpfung des Tumors oder zu einer Tumorstabilisierung gekommen. Aber nicht
4
nur die Wirksamkeit von Sorafenib wird
durch diese Studienresultate bestätigt. Für
den Einsatz des Medikaments spricht auch
das gute Toxizitätsprofil. „Insgesamt“, so
der Onkologe, „steht mit Sorafenib eine neue
Substanzklasse mit molekularbiologisch definiertem Wirkmechanismus zur Verfügung,
die auch bei längerfristiger Anwendung gut
verträglich ist und deren Toxizitäten klinisch
meist unproblematisch sind.“
Bestätigt werden diese Studienresultate
durch die Ergebnisse einer Phase-III-Studie,
die von Prof. Dr. Elke Jäger vom Krankenhaus Nordwest aus Frankfurt am Main vorgestellt wurden. An der TARGET-Studie
(Treatment Approaches in Renal Cancer
Global Evaluation Trial) waren 903 bereits
vorbehandelte Patienten mit fortgeschritte-
tät als hoch aktiv. Als erfreulich wertete er die
beachtliche Zahl an Patienten, bei denen die
Docetaxel-haltige Chemotherapie noch eine
potenziell kurative Resektion ermöglichte.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen
Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, 4.-8. November 2006 in Leipzig
nem Nierenzellkarzinom beteiligt, die mit
Placebo oder 400 mg Sorafenib zweimal täglich behandelt wurden. Wie die Expertin sagte, sei es bei 84 % der Patienten unter Sorafenib (Placebo: 55 %) zu einer Tumorkontrolle
gekommen.
Auch die Auswertung des Gesamtüberlebens sechs Monate nach Cross-over unterstreicht den Vorteil von Sorafenib: Unter der
Therapie mit Sorafenib war das Gesamtüberleben – im Vergleich mit Placebo – um 39 %
verlängert. Eine Änderung des Studienprotokolls ermöglichte ein Cross-over, um zunächst mit Placebo behandelte Patienten mit
Sorafenib therapieren zu können. Wie Jäger
weiter ausführte, lasse sich der Stellenwert
des Multikinaseinhibitors Sorafenib aber
nicht nur an der Krankheitsstabilisierung
und dem Gesamtüberleben messen. „Auch
das progressionsfreie Überleben war unter
Sorafenib mit 5,5 versus 2,8 Monate signifikant länger“, sagte Jäger abschließend.
Alexander Wehr, Hamburg
Quelle: Satellitensymposium am 5. November
2006 im Rahmen der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, 4.-8. November 2006 in
Leipzig: „Therapie mit Multikinase-Inhibitoren
in der Onkologie: Gegenwart und Zukunft“;
Veranstalter: Bayer Vital GmbH
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Therapeutische Lücke schließen
Invasiven Mykosen zuvorkommen
Bei allen Fortschritten in der Behandlung von Erkrankungen des blutbildenden
Systems stellen invasive Mykosen ein unkalkulierbares Problem dar. Gerade aufgrund effektiver Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
(AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) sowie aufgrund verbesserter
Immunsuppression bei Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) steigt das Risiko einer Prognose mindernden invasiven
Pilzinfektion. Mit Hilfe einer prophylaktischen antimykotischen Therapie mit Posaconazol kann diese therapeutische Lücke künftig geschlossen werden.
P
rof. Dr. Georg Maschmeyer, Potsdam,
betonte: „Warten wir bei hämatologischonkologischen Hochrisiko-Patienten mit
Verdacht auf eine invasive Mykose auf Evidenz, so laufen wir Gefahr, diese zu verlieren.“ Er plädierte demgegenüber eher für eine prophylaktisch angelegte Strategie, welche die Empirie und lokale Epidemiologie
potentieller pathogener Pilze berücksichtigt.
Priv.-Doz. Dr. Oliver Cornely, Köln, untermauerte diese Ansicht mit Daten aus einer
Studie mit 602 AML- bzw. MDS-Patienten,
die unter Chemotherapie eine deutliche Neutropenie zeigten. In zwei Studienarmen wurde die prophylaktische Wirksamkeit von Posaconazol mit der von Itraconazol bzw. Fluconazol randomisiert und Gutachter verblindet geprüft. Hinsichtlich der Inzidenz nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver
Mykosen schnitt Posaconazol 3 x 200 mg
signifikant besser ab als die Vergleichssubstanzen. Die Häufigkeit der invasiven Myko-
Verlängerte Überlebenszeit
Docetaxel für Kopf-Hals-Tumoren zugelassen
Das Zytostatikum Docetaxel ist jetzt auch für die Behandlung von Patienten
mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor zugelassen. Die Zulassung bezieht sich auf den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und
5-Fluorouracil (TPF-Regime) als Induktionstherapie, die einer Strahlentherapie
bzw. einem potentiellen operativen Eingriff vorausgeht. Sie basiert auf den Ergebnissen der TAX 323-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie. Hier
war das TPF-Regime der bis dahin etablierten 2er-Kombination Cisplatin/
5-FU (ohne Docetaxel) überlegen.
D
ie Docetaxel-haltige 3er-Kombination
ist die erste Induktionschemotherapie,
die die Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem Kopf-Hals-Tumor statistisch signifikant verlängert, erläuterte Prof. Dr. Rainald Knecht, Frankfurt/Main. Die Patienten
überlebten in der TAX 323-Studie im Median 18,6 Monate im Vergleich zu 14,2 Mona-
ten im Kontrollarm, so das Ergebnis der aktuellen Auswertung. Dieser Unterschied von
gut vier Monaten entspricht einer relativen
Risikoreduktion von 27 % (p = 0,0052).
Gleichzeitig blieben die Patienten im TPFArm im Median fast ein Jahr und damit drei
Monate länger als im Kontrollarm ohne erneute Tumorprogression (11,4 vs. 8,3 Mona-
sen sank von acht auf zwei Prozent, was insbesondere auf eine Reduktion von Aspergillosen von sieben auf ein Prozent zurückzuführen war.
Fast identische Daten stellte Priv.-Doz.
Dr. Ulrich Schuler, Dresden für HSCT-Patienten vor, die aufgrund akuter oder chronischer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD)
einer strengen immunsuppressiven Therapie
unterzogen wurden. Hier sank die Inzidenz
invasiver Mykosen ebenfalls von acht auf
zwei Prozent und die Häufigkeit von Aspergillosen von sechs auf ein Prozent. In dieser
Studie mit 600 Patienten wurde Posaconazol
nur mit Fluconazol 1 x 400 mg verglichen.
Beide Therapieregime über einen Behandlungszeitraum von 25 bis 29 Tagen wurden
gleich gut vertragen.
Martin Wiehl, Königstein-Falkenstein
Quelle: Satellitensymposium am 7. November
2006 im Rahmen der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, 4.-8. November 2006 in
Leipzig: „Strategien zur Behandlung und Prophylaxe invasiver Mykosen“; Veranstalter: essex
pharma GmbH
te). Auch dieser Unterschied war statistisch
signifikant (p = 0,0073).
In die TAX 323-Studie waren 358 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenen
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) behandelt worden. Die
Wirksamkeitsvorteile zugunsten des TPFRegimes gingen auch mit einem besseren
Allgemeinbefinden der Patienten und weniger tumorbedingten Beschwerden einher.
Die Patienten vertrugen das TPF-Regime
insgesamt gut, die subjektive Verträglichkeit
war sogar günstiger: schwere Übelkeit oder
Erbrechen sowie Stomatitis traten im TPFArm deutlich seltener auf.
Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen
Quelle: Satellitensymposium am 5. November
2006 im Rahmen der Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und
Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie
und Onkologie, 4.-8. November 2006 in Leipzig: „ASCO 2006 setzt neue Standards – Taxotere bei Bronchial- und Kopf-Hals-Tumoren“; Veranstalter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
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JAHRESTAGUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE
Studiendaten signalisieren Überlebensvorteil
Therapie des Multiplen Myeloms kommt
weiter voran
Substanzen, die gezielt in die biochemischen und molekulargenetischen Prozesse
der Myelomzelle eingreifen, bringen die Therapie des Multiplen Myeloms weiter
voran. Dazu zählen Thalidomid sowie sein immunmodulatorisches Analogon
Lenalidomid und die durch Bortezomib repräsentierten Proteasom-Inhibitoren.
B
ereits jetzt signalisieren die Studiendaten
einen Überlebensvorteil beim rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom, bekräftigte Prof. Mohammed Reza Nowrousian, Essen. Was Bortezomib (Velcade)
beim progredienten Multiplen Myelom zu
leisten vermag, wurde in der randomisierten
APEX-Studie (Assessment of ProteasomeInhibition for EXtending Remissions) überprüft. Gegenüber Dexamethason senkte Bor-
tezomib das Mortalitätsrisiko nach einem
Jahr um 41%. Die Patienten, die den Proteasom-Hemmer erhalten hatten, überlebten
mit median 29,8 Monaten sechs Monate länger als die mit Dexamethason-Behandelten,
berichtete Dr. Martin Kropff, Münster (siehe auch Beitrag auf Seite 8 ff.).
Zudem betrug die Ansprechrate, definiert
als komplette plus partielle Remission, 43%
unter Bortezomib und 18% unter Dexametha-
Multi-Targeting bei Nierenzellkarzinom und GIST
Fortschritte durch die Therapie mit Sunitinib
Der Multikinaseinhibitor Sunitinib (Sutent) erweist bei Zytokin-refraktärem
metastasierten Nierenzellkarzinom seine Wirksamkeit mit einer bislang unerreichten objektiven Ansprechrate. Bei gastrointestinalen Stromatumoren
(GIST), die gegen Imatinib Resistenzen entwickeln, zeigt Sunitinib gegenüber
Placebo einen bedeutenden Wirkungsgrad.
M
it Multikinaseinhibitoren können mehrere therapeutisch wichtige Ziele kombiniert beeinflusst werden (Multi-Targeting). Sunitinib ist ein solches Medikament,
das über die Hemmung von Rezeptor-Tyrosinkinasen die folgenden Wachstumsfaktoren gleichzeitig blockiert: VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor)-Rezeptoren 1-3,
PDGF-Rezeptor alpha und beta (Platelet-derived Growth Factor), c-kit (Stammzellfaktor-Rezeptor) und FLT (Fms-like tyrosin kinase). „Dieser Ansatz verspricht eine Hemmung von Tumorzellwachstum und der Tumorangiogenese“, erläuterte Prof. Dr. C. Bo-
6
kemeyer, Hamburg. Rezeptor-Tyrosinkinasen spielen bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle. Klinische Studien haben ergeben,
dass Multikinaseinhibitoren wirksam sind.
„Ein erfolgreiches Beispiel ist Sunitinib bei
der Therapie des Nierenzellkarzinoms und
bei GIST“, führte Bokemeyer weiter aus.
Eine beim ASCO 2006 vorgestellte randomisierte Phase-III-Studie von Motzer et
al. untersuchte die Effektivität von Sunitinib
in der Erstlinientherapie des metastasierten
Nierenzellkarzinoms. Auf der Grundlage
dieser Daten hat das Komitee für Humanarzneimittel (CHMP) der europäischen Arznei-
son. Bei 16% der Bortezomib-Patienten ließ
sich sogar eine komplette oder nahezu komplette Remission feststellen. „Als besonders
wirksam erwies sich der Proteasom-Inhibitor
bei Patienten mit nur einer Vortherapie“, sagte Kropff.Von ihnen sprachen 51% auf die Behandlung an. Positiv zu werten ist auch die akzeptable, beherrschbare und reversible Toxizität von Bortezomib, ergänzte Nowrousian.
Zudem kann Bortezomib auch bei der häufig
mit einem Myelom einhergehenden Niereninsuffizienz eingesetzt werden, welche die
Prognose massiv verschlechtert.
Karl Filip, Landsberg am Lech
Quelle: Pressekonferenz am 5. November 2006
im Rahmen der Gemeinsamen Jahrestagung
der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und
Onkologie, 4.-8. November 2006 in Leipzig:
„Velcade auf dem Weg zur Leitsubstanz beim
Multiplen Myelom?“; Veranstalter: Ortho Biotech, Division of Janssen-Cilag GmbH
mittelbehörde EMEA kürzlich empfohlen,
die bislang unter besonderen Bedingungen
erteilte Zulassung in der Zweitlinientherapie
uneingeschränkt zu erteilen sowie eine Indikationserweiterung auf die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
vorzunehmen*.
red.
Quelle: Pressemitteilung der Pfizer Deutschland GmbH, Karlsruhe, vom 7. November
2006 zum Satellitensymposium „Multi Targeting: Vom Prinzip zur Praxis“ im Rahmen der
Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen,
Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie,
4.-8. November 2006 in Leipzig
*
Wie Pfizer Deutschland GmbH am 19. Januar 2007 mitteilte, erhält Sutent von der
EMEA für die EU die uneingeschränkte
Marktzulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) und darf damit ab
sofort uneingeschränkt zur Behandlung des
mRCC in der Erstlinientherapie eingesetzt
werden. Sunitinib ist auch zur Behandlung
von gastrointestinalen Stromatumoren zugelassen, wenn die Standardtherapie versagt.
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JAHRESTAGUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE
Neue Substanzen beim Multiplen Myelom
Überlebensgewinn durch Modifikationen
der Primärtherapie
Eine Verbesserung von Ereignisfreiheit und Überleben lässt sich durch einen
Zusatz von Thalidomid zu einer Standard-Primärtherapie des Multiplen Myeloms mit Melphalan/Prednison erzielen. Die Kombination Dexamethason/
Thalidomid hat sich aufgrund verbesserter Ansprechraten in den USA zum
Therapiestandard vor Melphalan-Hochdosistherapie außerhalb klinischer
Studien entwickelt. Durch eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid im Anschluss an eine Melphalan-Hochdosistherapie verbessern sich Ereignisfreiheit
und Überleben signifikant verglichen mit einer reinen Fortführung einer
Bisphosphonattherapie. Für Bortezomib (Velcade) und Lenalidomid
(Revlimid) laufen derzeit Studien mit vielversprechenden Zwischenergebnissen.
F
ür die Dauer von fast 40 Jahren bestand
der einzige Fortschritt in der Therapie des
Multiplen Myeloms in der Etablierung einer
Melphalan-Hochdosistherapie mit Retransfusion autologer Knochenmark- oder Blutstammzellen. Nur durch diese Dosisintensivierung wurde die Prognose gegenüber einer
konventionell dosierten Therapie mit Melphalan/Prednison (MP), dem sogenannten
Alexanian-Schema, signifikant verbessert.
Der Stellenwert einer Erhaltungstherapie
nach konventioneller oder hoch dosierter
Therapie wird bislang kontrovers diskutiert.
Melphalan/Prednison in
Kombination mit Thalidomid,
Bortezomib oder Lenalidomid als Primärtherapie
Verbesserte Therapieoptionen für ältere Patienten oder Patienten, für die aufgrund von
Begleiterkrankungen eine Hochdosistherapie nicht geeignet erscheint, bieten zukünftig
Ergänzungen des MP-Protokolls um Thalidomid, dessen immunmodulatorisches Derivat Lenalidomid oder den Proteasominihibitor Bortezomib. In parallel in Frankreich
bzw. Italien durchgeführten Studien wurde
MP um eine orale Therapie mit Thalidomid
(MPT) in einer Dosis von 100 mg (Italien)
(1) bzw. bis zu 400 mg (Frankreich) (2) er-
8
gänzt. In Frankreich erhielten Patienten eines dritten Therapiearms darüber hinaus
zwei sequenzielle Melphalan-Hochdosistherapien in einer altersadaptierten MelphalanDosis von jeweils 100 mg/m² (Abb. 1). Beide
Studien berichten übereinstimmend über eine signifikante Verbesserung von Therapieansprechen (Ansprechrate 76-81 % versus
40-48 %) und Progressions- bzw. Ereignisfreiheit (29,2-29,5 Monate versus 13,6-17
Monate) durch MPT gegenüber MP sowie –
in Frankreich – gegenüber einer Hochdosistherapie mit dieser Melphalandosis (Tab. 1).
Darüber hinaus resultierte in der französischen Studie für primär mit MPT behandelte
Patienten ein Überlebensvorteil gegenüber
MP (medianes Überleben 56 versus 30,3
Monate); in der italienischen Studie hatte ein
Trend zu einer Lebensverlängerung mangels
ausreichender Nachbeobachtung zum Publikationszeitpunkt noch keine statistische Signifikanz erlangt. Unter dem Eindruck dieser
übereinstimmenden Ergebnisse zweier prospektiver randomisierter multizentrischer
Studien muss dieTherapiekombination MPT
zunächst als Referenz für zukünftige Weiterentwicklungen der Primärtherapie des älteren Myelompatienten angesehen werden.
Der Stellenwert der Hochdosistherapie mit
einer Melphalandosis von 140 oder
200 mg/m² sollte zumindest für diese Patien-
tengruppe durch eine prospektive Studie erneut überprüft werden.
Als noch effektiver hinsichtlich der Ansprechrate erwies sich in einer spanischen Phase I/II-Studie die Kombination von MP mit dem
Proteasominhibitor Bortezomib (3). Im Vergleich mit einem historischen Kollektiv wurden
Dauer der Ereignisfreiheit und Überleben signifikant verlängert. Die internationale„VISTA“-Studie vergleicht derzeit prospektiv,
randomisiert eine Primärtherapie mit MP-Velcade (MPV) mit dem klassischen MP-Schema.
Neben einer höheren Effektivität beider
Primärtherapieprotokolle (MPT und MPV)
war jedoch bei deren Anwendung eine Zunahme unerwünschter Ereignisse, insbesondere Infektionen und Neuropathien zu beobachten. Darüber hinaus erhöht die Thalidomid-Kombination das Risiko venöser
Thrombembolien. Bei Kombinationsbehandlungen mit Thalidomid ist eine prophylakti-
Abb. 1 Flussdiagramm und Behandlungsergebnisse der IFM 99–06-Studie:
Partielles (PR) und komplettes Therapieansprechen (CR) sowie progressionsfreies
(PFS) und Gesamtüberleben (OS) nach einer Primärtherapie Melphalan/Prednison
+ Thalidomid im Vergleich zu Melphalan/
Prednison sowie einer konsolidierenden
Melphalan-Hochdosistherapie bei älteren
Patienten mit Multiplem Myelom (2)
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Tab. 1 Aktuelle Primärtherapieergebnisse bei älteren Patienten mit Multiplem Myelom;
CR : komplette Remission, PR : partielle Remission, *nach 3 Jahren, †nach 16 Monaten,
‡
nach 2 Jahren
Kombination
Therapieansprechen
≥PR (%)
CR (%)
PFS/EFS (Monate)
OS (Monate)
48
40
42
2
2
0
13,3
17
66 %†
64 %*
32,2
62 %†
Melphalan/Prednison +
Thalidomid
76
● Palumbo (1)
● Facon (2)
81
16
15
29,2
29,5
80 %*
53,6
Melphalan/Prednison +
Bortezomib
● Mateos (3)
86
30
91 %†
86 %‡
Melphalan/Prednison
(„Alexanian“)
● Palumbo (1)
● Facon (2)
● Mateos (3)
sche Antikoagulation erforderlich. Von den
„neuen“ Substanzen ist in Europa derzeit lediglich Bortezomib für die Therapie des rezidivierten Multiplen Myeloms zugelassen.
Dexamethason in Kombination mit Thalidomid oder Bortezomib als Primärtherapie
In den USA hingegen ist Thalidomid seit einigen Monaten für die Primärtherapie des Multiplen Myeloms in Kombination mit Dexametha-
son zugelassen. Grundlage der Zulassung waren zwei prospektive randomisierte Studien, in
denen ein Zusatz von Thalidomid zu einer Dexamethason-Pulstherapie (TD) Ansprechrate
und Zeit bis zur Erkrankungsprogression gegenüber einer alleinigen Dexamethasontherapie verbesserte (4, 5) (Tab. 2). Auch im historischen Vergleich mit dem etablierten VADSchema war dieAnsprechrate unter TD signifikant höher (6). Allerdings ist auch unter TD als
Primärtherapie das Risiko venöser Thrombembolien erhöht, so dass eine prophylaktische An-
tikoagulation mit einem niedermolekularen
Heparin geboten erscheint.
Auch in der Induktion vor Hochdosistherapie weisen erste Ergebnisse von Phase-IIStudien auf eine noch höhere Effektivität
Bortezomib-haltiger Induktionstherapien
hin. Sundar Jagannath, MD, New York, berichtete auf der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH)
im Dezember 2006 über eine Ansprechrate
von 89 % nach sechs Zyklen Bortezomib sowie optionalem Zusatz von Dexamethason
bei unzureichendem Therapieansprechen auf
die Bortezomib-Monotherapie (7). Mehrere
Phase-III-Studien, die eine Induktion unter
Einschluss von Bortezomib mit einem lokalen Therapiestandard vergleichen, sind kürzlich aktiviert worden. Unter dem Eindruck
dieser Ergebnisse ist jedoch unklar, ob ein
Zusatz einer weiteren Substanz z.B. aus der
Gruppe der Anthrazykline (8, 9) oder Cyclophosphamid zu Dexamethason-Kombinationen mit Thalidomid oder Bortezomib in der
Primärtherapie erforderlich ist.
Thalidomid-Erhaltung nach
Melphalan-Hochdosistherapie
In der Erhaltung nach Hochdosistherapie ergeben sich nach jahrelangem Stillstand erstmals neue Gesichtspunkte: In der französischen IFM 99 02-Studie verlängerte eine Er-
Tab. 2 Aktuelle Primärtherapieergebnisse mit Dexamethason-Kombinationen bei Multiplem Myelom; CR : komplette Remission, PR :
partielle Remission, *CR + nCR, §„objective response“, †nach 1 Jahr, n.e.: nicht erreicht
Kombination
Therapieansprechen
≥PR (%)
CR (%)
(6)Vincristin/Adriamycin/Dexamethason
(6)Dexamethason/Thalidomid
52
76
(4)Dexamethason
(4)Dexamethason/Thalidomid
41
63
00
04
(5)Dexamethason
(5)Dexamethason/Thalidomid
46
63
03
08
(7)Bortezomib
(7)Bortezomib/Dexamethason
(8)Bortezomib/Dexamethason/Adriamycin
(9) Bortezomib/liposomales Doxorubicin
(10) Lenalidomid/Dexamethason
38-49*
88
95
79
91§
10
18*
24
28*
18
PFS/EFS (Monate)
OS (Monate)
06,5
22,4
32
n.e.
15
90%†
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9
JAHRESTAGUNG FÜR HÄMATOLOGIE UND ONKOLOGIE
haltungstherapie mit Thalidomid in Kombination mit monatlichen Pamidronat-Infusionen den Anteil der ereignisfreien (36 %
versus 26 %) ebenso wie überlebenden Patienten (87 % versus 75 %) nach vier Jahren
signifikant gegenüber einer alleinigen
Bisphosphonattherapie (10). Die bislang
etablierte, jedoch wenig effektive und zudem
nebenwirkungsreiche Erhaltungstherapie mit
Interferon könnte damit abgelöst werden.
So zeichnen sich durch die Hinzunahme
der neuen Substanzen Thalidomid und Bortezomib in die Primärtherapie des Multiplen
Myeloms grundlegende Verbesserungen mit
einem erheblichen Zugewinn an Überlebenszeit für betroffene Patienten ab. Laufende Studien evaluieren das immunmodulatorische und kaum noch neurotoxische Thalidomidderivat Lenalidomid (11). Wenn die
Zulassungen bzw. Zulassungserweiterungen
mit den Daten aus prospektiven Studien renommierter Studiengruppen Schritt halten,
könnten diese Therapieentwicklungen zukünftig allen Patienten zuteil werden.
Dr. Martin Kropff, Münster
Literatur
1. Palumbo A et al. Oral melphalan and
prednisone chemotherapy plus thalidomide
compared with melphalan and prednisone
alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006; 367: 825–831.
2. Facon et al. Superiority of melphalan-prednisone (MP) + thalidomide (THAL) over MP
and autologous stem cell transplantation in
the treatment of newly diagnosed elderly
patients with multiple myeloma. Journal of
Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual
Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No.
18S.
3. Mateos M-V et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated
patients with multiple myeloma: results of a
multicenter phase 1/2 study. Blood 2006;
108: 2165–2171.
10
4. Rajkumar SV et al. Phase III clinical trial of
thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial
coordinated by the Eastern Cooperative
Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24:
431–436.
5. Rajkumar SV et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of thalidomide plus dexamethasone versus dexamethasone alone as primary treatment for newly
diagnosed multiple myeloma. Blood 2006;
108: 238a.
6. Cavo M et al. Superiority of thalidomide and
dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in
preparation for autologous transplantation
for multiple myeloma. Blood 2005; 106:
35–39.
7. Jagannath S et al. Long-term follow-up of
patients treated with bortezomib alone and
in combination with dexamethasone as
frontline therapy for multiple myeloma.
Blood 2006; 108: 238a-239a.
8. Oakervee HE et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and
dexamethasone) for previously untreated
patients with multiple myeloma. Br J Haematol 205; 129: 755–762.
9. Orlowski RZ et al. Bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin as induction therapy for adult patients with symptomatic
multiple myeloma: Cancer and Leukemia
Group B study 10301. Blood 2006; 108:
239a.
10. Attal M et al. Maintenance therapy with
thalidomide improves survival in patients
with multiple myeloma. Blood 2006; 108:
3289–3294.
11. Lacy et al. Lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) in newly diagnosed myeloma: response to therapy, time to progression and survival. Blood 2006; 108: 239a.
Quelle: Symposium der Pharmion Germany
GmbH „Primärtherapie des Multiplen Myeloms“ am 6. November 2006 anlässlich der
Gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen,
Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie,
4.-8. November 2006 in Leipzig und 48. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für
Hämatologie (ASH), 9.-12. Dezember 2006 in
Orlando, Florida, USA
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Innovative Therapiestrategien vorgestellt
Zwei neue „First-in-Class-Wirkstoffe“ im
Zulassungsverfahren
Mit gleich zwei innovativen Wirkstoffen zur Behandlung von Tumoren wird
Wyeth Pharma in absehbarer Zeit aufwarten können: Es handelt sich um den
mTOR-Inhibitor Temsirolimus und um Gemtuzumab Ozogamicin (GO), einen
Antikörper, der gezielt das hochtoxische Zytostatikum Calicheamicin zur Tumorzelle bringt. Die ersten klinischen Daten zu den beiden neuartigen Therapiestrategien – beide Vertreter einer neuen Substanzklasse in der Onkologie –
wurden bei der Tagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Leipzig vorgestellt.
V
on dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus
erwarten die Experten deutliche Fortschritte bei der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. Der Wirkstoff
hemmt mit der mTOR-Kinase (mammalian
Target Of Rapamycin) laut Prof. Dr. Kurt
Possinger, Berlin, eine Schlüsselkinase der
intrazellulären Signalgebung, die Prozesse
wie den Zellzyklus, die Zellproliferation, die
Angiogenese und die Apoptose steuert und
in vielen Tumorzellen wie beispielsweise
dem Nierenzellkarzinom hochreguliert ist.
mTOR-Inhibitor verbessert
das Überleben beim
fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom
Temsirolimus bewirkt über die mTOR-Kinase-Hemmung eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und
des Gesamtüberlebens und das insbesondere
bei Patienten mit schlechter Prognose. Das
belegen die Daten der ARCC-Studie (A Global Trial for Advanced renal Cell Carcinoma), einer Phase-III-Studie, an der 626 systemisch nicht vorbehandelte Patienten mit
fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom teilnahmen. Es handelte sich dabei um Hochrisikopatienten mit mindestens drei Risikofaktoren wie beispielsweise multiplen Metastasen, einem Karnofsky-Index unter 80,
hohen Serum-Kalziumwerten, einem verringerten Hämoglobin-Wert oder hohen Laktatdehydrogenase-Werten.
Die Patienten erhielten entweder Temsirolimus als Monotherapie (25 mg intravenös einmal wöchentlich) oder in Kombination mit Interferon (15 mg Temsirolimus einmal wöchentlich plus 6 Millionen I.E. subkutan INFalfa dreimal wöchentlich) oder Interferon als
Monotherapie. „Es zeigte sich eine eindrucksvolle Verlängerung des progressionsfreien
Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit in
den Patientengruppen, die den mTOR-Inhibitor erhalten hatten, nicht aber unter Interferon“, erklärte Possinger in Leipzig. Temsirolimus verlängerte in der Monotherapie das Gesamtüberleben von 7,3 Monaten unter Interferon-alfa auf 10,9 Monate, was einer signifikanten Steigerung um 49 Prozent entspricht
(p=0,00069). Das progressionsfreie Überleben wurde nach Possinger unter der Monotherapie ebenfalls statistisch signifikant verbessert und zwar um 1,8 Monate.
Gleichzeitig erwies sich der mTOR-Inhibitor als gut verträglich. Als wichtigste Nebenwirkungen traten eine Anämie und eine
Dyspnoe auf, allerdings laut Possinger zum
Teil seltener als unter Interferon. Bemerkenswert sind die Daten nach seinen Worten insbesondere, weil sie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und zusätzlichen
Risikofaktoren erzielt wurden, bei denen bislang praktisch keine effektive Therapieoption
verfügbar war. Wyeth hat nunmehr vor dem
Hintergrund der ARCC-Studie die Zulassung
von Temsirolimus zur First-Line-Therapie
des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in
den USA und in Europa beantragt.
Neue Perspektive auch
bei der akuten myeloischen
Leukämie
Für Fortschritte bei der Therapie der akuten
myeloischen Leukämie (AML) dürfte Wyeth
mit Gemtuzumab Ozogamicin (GO), das in
den USA bereits zugelassen ist, sorgen. Der
Wirkstoff nutzt einen Antikörper gegen das
Oberflächenantigen CD33, das auf 90 Prozent der bösartigen AML-Zellen exprimiert
ist. Das neuartige Wirkprinzip besteht darin,
dass das hochwirksame Zellgift Calicheamicin über einen Linker an den spezifischen
Antikörper gebunden und damit in der systemischen Zirkulation neutralisiert ist. Erst innerhalb der bösartigen Zielzelle löst sich die
Bindung und die Zelle kann gezielt getötet
werden.
Experten wie Professor Dr.Alan K. Burnett, Cardiff, der das neue Wirkprinzip in
Leipzig vorstellte, erhofft sich von diesem
Prinzip eine verbesserte klinische Wirksamkeit bei der AML bei gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit. Burnett berichtete von
ersten Daten einer großen Therapiestudie der
MRC-Studiengruppe aus UK, bei der mehr
als 2000 Patienten mit neu aufgetretener
AML zu einer Erstchemotherapie (Induktionstherapie) mit oder ohne zusätzlicher Gabe von GO randomisiert wurden. In der Analyse der Ergebnisse, so Burnett, zeigt sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens für die Patienten, die
zusätzlich zu ihrer Chemotherapie GO erhalten hatten im Vergleich zu den Patienten im
Standardtherapiearm. Dies sei angesichts
der hohen Rezidivrate dieser lebensbedrohenden Erkrankung ein Durchbruch in der
Therapieoptimierung. Mit der Zulassung
von GO in Europa wird ebenfalls im kommenden Jahr gerechnet.
red.
Quelle: Pressemitteilung der Wyeth Pharma
GmbH, Münster, zum Symposium „Targeted
Therapy – Neue Perspektiven bei Leukämien
(AML) und soliden Tumoren (NZK)“ am 5. November 2006 anlässlich der Gemeinsamen
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Leipzig
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48. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
20 000 Teilnehmer in Orlando
News und Highlights vom amerikanischen
Hämatologie-Kongress
Die Tagung der American Society of Hematology (ASH) gehört zu den bedeutendsten Fortbildungsveranstaltungen für hämatologisch interessierte Onkologen. Die 48. Jahrestagung der Gesellschaft fand Anfang Dezember 2006 in
Orlando statt und lockte über 20 000 Teilnehmer aus aller Welt in den „Sunshine-State“ Florida (Abb. 1). Nachfolgend geben wir Ihnen einen Überblick
über aktuelle Entwicklungen in der hämatologischen Onkologie.
B
ei einer schweren Sepsis (Abb. 2) kann
schon eine banale Infektion, etwa ein
grippaler Infekt, das Immunsystem derart aus
der Balance bringen, dass es zu ausgeprägten
Organschädigungen und schließlich zum Tod
kommen kann. Das einzige von der FDA (Federal Drug Administration) zugelassene Medikament war bisher aktiviertes Protein C
(APC). Wenngleich sehr wirksam, kam es unter der Therapie mit APC nicht selten zu lebensbedrohlichen Blutungen. Der genaue
Wirkmechanismus war bislang allerdings
nicht bis in alle Einzelheiten aufgeklärt. Offenbar, so legen es jetzt vorgestellte experimentelle Daten nahe, spielen gewisse Rezeptorproteine eine bedeutende Rolle, welche die Wirkung von APC auf Zellen mediieren. Bei Mäusen, die diese Rezeptoren besitzen (EPCR und PAR1-Rezeptor) sank die
Mortalität bei einer induzierten Sepsis von
50 % auf unter 10 %. Mäuse, die einen genetisch bedingten Mangel an einem dieser Rezeptoren aufwiesen, hatten hingegen keinen
Benefit von der Therapie mit APC.
Ein Team aus Wissenschaftlern um H.
Weiler vom Blood Center of Wisconsin in
Milwaukee fand außerdem heraus, dass eine
veränderte Variante von APC, welche eine
reduzierte antikoagulatorische Aktivität aufweist, deutliche Vorteile hinsichtlich des
Überlebens hatte. Die antikoagulatorische
Aktivität von APC scheint offenbar negativ
mit den körpereigenen Abwehrmechanismen zu interferieren. „Unsere Untersuchungen unterstreichen die Bedeutungen von aktiviertem Protein C, zeigen aber gleichzeitig,
12
dass eine Variante mit reduzierter antikoagulatorischer Aktivität das Blutungsrisiko reduzieren kann“, so Weiler.
Genmutation an Polycythaemia vera beteiligt
Schon 1892 wurde die Polyzythämie von
Louis Vaquez beschrieben. Bei rund der
Hälfte der Patienten mit Erkrankungen aus
diesem Formenkreis haben Forscher aus Italien nun in den blutbildenden Stammzellen
eine somatische Mutation im signalübermittelnden Enzym Janus-Kinase 2 (JAK2) entdeckt. Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität von Janus-Kinase 2, was wiederum zu einer erhöhten Empfindlichkeit
der Blutzellen für Wachstumssignale führt
und damit kausal an der Entstehung der
Krankheit beteiligt ist. Wie eine Studie an
116 Patienten mit Polyzythämie belegt, wiesen 83 % der Patienten eine Mutation des
JAK2-Gens auf, die sogenannte V617F-Mutation. Wie die Untersuchung aber auch
zeigt, hatten jene Patienten mit den höchsten
Spiegeln mutierter Gene auch die ausgeprägtesten Symptome (Splenomegalie und ausgeprägter Pruritus) und mussten nach Diagnosestellung chemotherapeutisch behandelt
werden. Darüber hinaus war bei diesem Patientenklientel das Risiko für Gerinnungskomplikationen wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt bis zu vierfach höher als bei Patienten mit einer normalen Expression des
JAK2-Gens. Das mutierte JAK2-Protein
könnte Angriffspunkt für die Entwicklung
von neuen Medikamenten zur Behandlung
dieser Erkrankungen darstellen, so das Fazit
der Wissenschaftler.
Rituximab verlängert Überleben bei Lymphom-Patienten deutlich
Abb. 1 “Sunshine-State“ Florida; Foto:
PixelQuelle.de
Wie die Resultate einer jetzt auf dem ASHKongress präsentierten Phase-III-Studie nahe legen, führt eine Behandlung mit Rituximab (MabThera) bei Patienten mit indolen-
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Abb. 2
Sepsis: Blutgefäß
innen; Foto: obs/
NDR
tem Non-Hodgkin Lymphom (Abb. 3) zu einer deutlich gesteigerten Gesamtüberlebenszeit (OS = Overall Survival). Die vorgestellten Daten entstammen einer Studie über vier
Jahre, an der 321 Patienten teilgenommen
hatten. Im Rahmen dieser Studie wurden
zwei Therapieregimes miteinander verglichen:
● Rituximab plus Cyclophosphamid, Vincristin plus Prednisolon (R-CVP) versus
● CVP alleine.
Die Patienten waren im Mittel 53 Jahre alt,
und 83 % hatten gemäß des FLIPI-Scores ein
mäßig ausgeprägtes bis ausgeprägtes Erkrankungsstadium. Wie die nun von
R. E. Marcus aus Cambridge vorgestellte
Auswertung belegt, betrug die mittlere Zeit
bis zur Progression oder dem Tod in der
R-CVP-Gruppe 34 Monate, im CVP-Arm
hingegen nur 15 Monate (p<0,0001). Auch
das krankheitsfreie Überleben (DFS = Disease Free Survival) war in dem R-CVP-Kollektiv bei Patienten in kompletter Remission
(CR = Complete Remission) oder unbestätigter CRu (CRu = Complete Remission unconfirmed) gegenüber den Patienten des
CVP-Kollektivs deutlich verlängert (54 %
für R-CVP vs. 17 % für CVP). Schließlich,
so die Folgerung der Autoren, spricht die Tatsache, dass bis jetzt nur 19 % der Patienten
des R-CVP-Arms verglichen mit 29 % des
Kontrollkollektivs verstorben sind, für das
Kombinationsregime. Hieraus ergibt sich eine klare Evidenz für die Tatsache, dass Rituximab in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie das Überleben von
Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom deutlich verlängern kann (ASH-Abstract # 481).
gesucht werden, die seit kurzem mit dem
Zweitgenerations-TKI Dasatinib (Sprycel)
zur Verfügung steht. Aktuelle, auf dem ASHKongress präsentierte Daten legen nahe,
dass eine Therapie mit 100 mg Dasatinib
einmal täglich zu ebenso hohen Ansprechraten führt wie eine Therapie mit zweimal
70 mg täglich. Die von A. Hochhaus aus
Mannheim vorgestellten Daten belegen, dass
die Rate zytogenetischer Remissionen bei
Patienten in chronischer Phase der CML
dem zweimal täglichen Therapieregime
ebenbürtig ist. Allerdings, und dies ist aus
klinischer Sicht bemerkenswert, kam es bei
Patienten, die Dasatinib nur einmal täglich
eingenommen hatten, deutlich seltener zu
hämatologischen und nichthämatologischen
Begleiterscheinungen. An dieser internationalen Phase-III-Studie waren 139 Patienten
beteiligt. Die Studienteilnehmer enthielten
entweder:
● 50 mg Dasatinib zweimal täglich,
● 70 mg Dasatinib zweimal täglich,
● 100 mg Dasatinib einmal täglich oder
● 140 mg Dasatinib einmal täglich.
Das primäre Studienziel war der Vergleich
der zytogenetischen Ansprechraten unter der
einmal bzw. zweimal täglichen Dosierung.
Wie sich zeigte, unterschieden sich die Ansprechraten nur geringfügig voneinander.
Unter der 100-mg-Dosierung war die Ansprechrate mit 59 % allerdings am höchsten.
Dieses Dosierung scheint offenbar nicht nur
sehr wirksam, sondern darüber hinaus am
besten verträglich zu sein, wie die Studiendaten belegen (ASH-Abstract # 166).
Im Fokus: Chemotherapieinduzierte Anämie
Die Entwicklung einer klinisch relevanten
Anämie während einer Chemotherapie ist
kein seltenes Ereignis. Zahlen aus Europa belegen, dass etwa 63% aller Patienten, die eine
Chemotherapie erhalten, eine Anämie entwickeln. Mehr als die Hälfte der Patienten berichten, dass chronische Müdigkeit („Fatigue“) ihre Aktivitäten des täglichen Lebens
nachhaltig und negativ beeinflusst. Offenbar
wird aber nur ein Bruchteil der Patienten wegen der Anämie auch behandelt. Dabei steht
mit Darpoetin alpha (Aranesp) seit einiger
Zeit ein hoch wirksames Medikament zur Verfügung, welches nicht nur die reduzierten Hämoglobinspiegel anheben, sondern auch die
Notwendigkeit einer Erythrozytentransfusion
reduzieren kann. Dies legen Studiendaten nahe, die jetzt in Orlando präsentiert wurden.
Hierbei spielt offenbar der Applikationsweg
des ebenfalls standardmäßig verabreichten
Eisens eine entscheidende Rolle. Wie sich
zeigt, profitieren Patienten demnach eher von
einer intravenösen Applikation von Eisen in
Kombination mit 500 µg Darpoetin alpha, im
Vergleich zu einem Standardregime mit oral
CML-Patienten profitieren
von neuem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Dasatinib
Patienten mit Chronisch Myeloischer Leukämie (CML) entwickeln bekanntlich zu einem gewissen Prozentsatz eine Resistenz
oder Intoleranz gegenüber der bisher als
Goldstandard geltenden Substanz Imatinib
(Glivec). Für dieses Patientenkollektiv
muss also eine therapeutische Alternative
Abb. 3
Erster Schritt zur
Diagnose eines
Non-HodgkinLymphoms:
Abtasten der
Lymphknoten;
Foto: obs/Roche
Pharma AG
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48. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
appliziertem Eisen. Auch mussten unter der
Therapie mit i.v.-appliziertem Eisen weniger
Patienten (9% vs. 20%) mit einem Erythrozytenkonzentrat behandelt werden. Aus klinischem Blickwinkel ist darüber hinaus die
folgende Beobachtung interessant: 94% der
Patienten, die mit 500 µg Aranesp alle drei
Wochen in Kombination mit i.v.-verabreichtem Eisen behandelt wurden, erzielten HbWerte von ≥11 g/dl. Im Vergleichskollektiv
waren dies nur 85%. Insgesamt zeigt sich,
dass eine konsequente Therapie, bestehend
aus 500 µg Darpoetin alpha plus intravenös
verabreichtem Eisen dem oralen Applikationsweg vorzuziehen ist. Hierfür sprechen die
jetzt vorgestellten Studiendaten (ASH-Abstract # 1306).
Refraktäre und rezidivierte
chronisch lymphatische
Leukämie
Auf einem vom Unternehmen Celgene ausgerichteten Symposium wurde über eine
Phase-II-Studie mit Lenalidomid (Revlimid) bei Patienten mit B-CLL berichtet.
Professor Dr. Hagop M. Kantarjian vom
M.D. Anderson Cancer Center aus Houston/
Texas stellte hierzu die Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor. Wie Kantarjian sagte, handele es sich bei Lenalidomid um ein Thalidomid-Analogon, welches zur Steigerung der
Effektivität und Reduktion der Toxizität von
Thalidomid synthetisiert worden ist. „Lenalidomid ist ein Immunmodulator und besitzt
gleichzeitig antiangiogenetische Eigenschaften“, so der Experte. In einer Phase-IIStudie wurde nun die Wirksamkeit von Lenalidomid bei refraktärer und rezidivierter
chronischer lymphatischer Leukämie
(B-CLL) untersucht. Insgesamt 45 Patienten
erhielten 25 mg Lenalidomid täglich während der ersten 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus. Die Zyklen wurden bis zur Progression
14
oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen
Toxizität fortgesetzt. Das mediane Alter der
Patienten lag bei 64 Jahren, 51 % waren Fludarabin-refraktär. Die Ansprechrate lag bei
47 %, bei 9 % wurde eine komplette Remission erzielt. Bei 38 % kam es zu einer partiellen Remission, bei 18 % zu einer Stabilisierung der Erkrankung (stable disease). Die
häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue,
Thrombozytopenie und Neutropenie bei
83 %, 78 % und 78 % der Patienten. Wie Kantarjian schlussfolgerte, weist Lenalidomid
eine bedeutsame Aktivität bei Patienten mit
rezidivierter bzw. refraktärer B-CLL auf.
Aber auch weitere Therapiestrategien erscheinen hoffnungsvoll: beispielsweise die
Kombination von Alemtuzumab oder Lumiliximab mit Fludarabin, Cyclophosphamid
und Rituximab (FCR). Schließlich werden
zukünftig weitere neue Substanzen wie Ofatumumab, Forodesine oder GX15–070 die
therapeutischen Optionen weiter verbessern
können, so die Hoffnung der Experten
(ASH-Abstract # 305).
Lenalidomid bei Multiplem
Myelom
Lenalidomid mit Dexamethason führt bei
Patienten mit rezidiviertem/refraktärem
Multiplen Myelom zu verlängertem krankheitsfreien Überleben. Bei der Zeit bis zur
Progression zeigte sich ein Vorteil der konventionell vorbehandelten Patienten. Dies
belegen die Ergebnisse zweier randomisierter, doppelblinder Phase-III-Studien, die für
die Kombination Lenalidomid/Dexamethason eine Überlegenheit gegenüber Dexamethason mono belegen („MM-009“,
„MM-010“). Im Rahmen der Studien sollte
geklärt werden, ob Unterschiede bezüglich
der Endergebnisse in den beiden Untergruppen „transplantierte“ versus „konventionell
behandelte“ Patienten bestehen. Zwei Phase-
III-Studien, „MM-009“ und „MM-010“, mit
insgesamt 705 eingeschlossenen Patienten
mit rezidiviertem/refraktärem Multiplen
Myelom nach unterschiedlichen Vorbehandlungen lagen der Analyse zugrunde. In den
Lenalidomid-Armen wurden 210 Patienten
mit autologer Stammzelltransplantation und
143 mit ausschließlich konventioneller Therapie behandelt. Berücksichtigt wurden die
Parameter klinisches Ansprechen, Zeit bis
zur Progression und Gesamtüberleben.
Studienresultate im Überblick
In der Gruppe der konventionell vorbehandelten Patienten lag das mediane Alter, der
Allgemeinzustand (ECOG-Status) und die
Anzahl der Vortherapien signifikant höher
als in der Gruppe der autolog transplantierten Patienten. Das Gesamtansprechen war in
beiden Vorbehandlungsgruppen mit der
Kombinationstherapie Lenalidomid/Dexamethason jeweils signifikant besser als mit
der Dexamethason-Monotherapie. Es zeigten sich allerdings keine signifikanten Unterschiede im Gesamtansprechen und bei
den Komplettremissionen zwischen Patienten mit vorheriger Transplantation und allein
konventioneller Vortherapie.
Bei der Zeit bis zur Progression zeigte
sich ein Vorteil der konventionell vorbehandelten (61,4 Wochen) versus 44 Wochen der
transplantierten Patienten. Die Zeit bis zur
Progression war ungeachtet der Vortherapie
im Kombinationsarm jeweils signifikant länger als in der Gruppe mit DexamethasonMonotherapie. Das mediane Gesamtüberleben war nach einem Follow-up von knapp
17 Monaten noch nicht erreicht (ASH Abstract #3554).
Alexander Wehr, Hamburg
Quelle: 48. Jahrestagung der American Society of Hematology, 9.-12. Dezember in Orlando, Florida, USA
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Aktuell vorgestellte Daten erneut vielversprechend
Bortezomib erzielt auch in weiterführenden
Studien hohe Ansprechqualität
Aufgrund seiner hohen Monoaktivität ist Bortezomib (Velcade) schon heute
ein wichtiger Baustein der Myelom-Therapie, der zukünftig das therapeutische
Spektrum noch erweitern könnte. Dies zeigen auch aktuell im Dezember
2006 auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellte Daten. So lässt sich durch den Proteasom-Inhibitor verschiedenen aktuellen Untersuchungen zufolge auch eine hohe Ansprechqualität erreichen (1-4), ein erwiesenermaßen wichtiger Faktor für die Überlebenschancen der Patienten (5, 6). Verschiedene Studien erforschen darüber hinaus
auch den weiterführenden Nutzen von Bortezomib zum Beispiel im Rahmen
einer erneuten Therapie (Retreatment) (7).
M
it einer Ansprechrate von 51 Prozent bei
einmal vorbehandelten Patienten ist
Bortezomib die stärkste Monosubstanz beim
multiplen Myelom (8). Betrachtet man das therapeutische Potenzial des Wirkstoffs, ist jedoch auch die mit ihm zu erreichende Qualität
des Ansprechens von Bedeutung, da einer
Langzeituntersuchung zufolge komplette Remissionen ein wesentlicher Surrogatmarker
für das Überleben sind (5): Wie dieAPEX-Studie zeigte, sprachen Patienten mit ein bis drei
Vortherapien zu 16 Prozent mit einer kompletten oder fast kompletten Remission (CR bzw.
nCR) auf Bortezomib an – ein vergleichsweise
hoher Anteil für eine Monotherapie in der Rezidivsituation (1). Dass dies auch mit einem
verbesserten klinischen Nutzen einhergeht,
legt aktuell eine auf dem ASH präsentierte
Folgeauswertung der Untersuchung nahe.
Denn die behandlungsfreie Zeit bei dieser Patientengruppe war mit 17,5 Monaten deutlich
länger als bei denjenigen mit lediglich partieller Remission (6,7 Monate). Die Zeit bis zur
Progression fiel ebenfalls besser aus (12,2 vs.
8,3 Monate), das Gesamtüberleben wurde im
Rahmen der Nachbeobachtungszeit von 22
Monaten noch nicht erreicht (6).
Ergebnisse weiterführender
Kombinationsstudien
Derzeit ist Bortezomib als Monosubstanz ab
dem ersten Rezidiv nach erfolgter oder nicht
angezeigter Stammzelltransplantation zugelassen. Aufgrund der hohen CR/nCR-Raten
in der Monotherapie bei vorbehandelten Patienten wird außerhalb dieser Indikation untersucht, inwiefern sich durch Wirkstoff-
kombinationen noch bessere Resultate erzielen lassen. Vielversprechende Ergebnisse
hierzu konnte bereits eine Phase-II-Studie
zur Ersttherapie nicht transplantationsgeeigneter Patienten ≥ 65 Jahre zeigen: Demnach
erzielte die Wirkstoffkombination aus Bortezomib und Melphalan/Prednison eine deutlich höhere Remissionsrate als der bisherige
Goldstandard Melphalan/Prednison im historischen Vergleich (Abb. 1) (9). Sie betrug
insgesamt 89 Prozent, davon 32 Prozent
komplette, 11 Prozent fast komplette und 45
Prozent partielle Remissionen. Bei den übrigen 11 Prozent der Patienten kam es zu einem Stillstand der Erkrankung. Das krankheitsfreie Überleben lag nach einem medianen Follow-up von 16 Monaten bei 83 Prozent. Zu diesem Zeitpunkt lebten insgesamt
noch 90 Prozent aller Patienten und damit
ebenfalls deutlich mehr als historisch unter
Melphalan/Prednison (Abb. 2).
Weitere positive Ergebnisse zeigen aktuell auf dem ASH 2006 vorgestellte Unter-
Abb. 1
Bestes Ansprechen
nach 7 Zyklen
(median) Bortezomib/Melphalan/
Prednison (VMP)
vs. 12 Zyklen
Melphalan/Prednison (MP, historische Kontrolle);
Anteil der Responder mit bestem
Ansprechen; modifiziert nach (9)
Abb. 2
Überleben von
Patienten mit multiplem Myelom
nach Bortezomib/
Melphalan/Prednison (VMP) vs.
Melphalan/Prednison (MP); modifiziert nach (9)
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48. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
suchungen: Nach einer Studie von Jagannath
et al. zur Primärtherapie mit 49 auswertbaren
Patienten sprachen bereits knapp die Hälfte
der Patienten (49 Prozent) nach lediglich
zwei Zyklen auf eine Bortezomib-Monotherapie an – womit sich zunächst die hohe Monoaktivität des Wirkstoffs bestätigt (2).
Durch die Hinzunahme von Dexamethason
bei suboptimalem Ansprechen (<PR nach
zwei bzw. <CR nach vier Zyklen Bortezomib) konnte die Ansprechrate nach sechs Zyklen sogar auf insgesamt 88 Prozent gesteigert werden, davon 18 Prozent komplette
und fast komplette sowie 20 Prozent sehr gute partielle Remissionen. Im Rahmen der
Studie auftretende Nebenwirkungen waren
vorhersehbar und beherrschbar.
Bestätigt werden die Resultate zur Kombination mit Dexamethason durch eine prospektiv randomisierte Phase-III-Studie der
französischen Studiengruppe IMF (InterGroupe Francophone du Myélome) im Vergleich mit VAD (Vincristin, Adriamycin und
Dexamethason) (3): Im Rahmen einer Induktionstherapie vor einer Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierten Patienten
betrug vorläufigen Ergebnissen zufolge die
Rate der kompletten und fast kompletten Remissionen unter der Bortezomib/Dexamethason-Kombination 20 Prozent und war
damit deutlich besser als das VAD-Therapieregime (9 Prozent). Die Rate von sehr guten
partiellen Remissionen lag bei 23 Prozent
(vs. 17 Prozent unter VAD) und das Gesamtansprechrate bei 82 Prozent (vs. 67 Prozent).
Vielversprechend erscheint nach aktuell
präsentierten Ergebnissen auch die Kombination von Bortezomib mit Doxil und Dexamethason vor autologer Stammzelltransplantation. Im Rahmen einer Phase-II-Studie
mit 28 auswertbaren Patienten lag das Gesamtansprechen bei 89 Prozent, die CR/nCRRate bei 32 Prozent. Auftretende Nebenwirkungen waren beherrschbar und die Therapie
16
hatte keinen negativen Einfluss auf die anschließende Stammzelltransplantation (4).
Nutzen des Wirkstoffs im
Rahmen einer erneuten Behandlung
Neben dem aufgezeigten Potenzial im Rahmen von Kombinationstherapien legen auf
dem Kongress vorgestellte Daten nahe, dass
sich Bortezomib im Sinne einer verlängerten
Krankheitskontrolle auch zu einer erneuten
Behandlung (Retreatment) eignet: Eine retrospektive Auswertung von 22 Patienten der
SUMMIT-, CREST- und APEX-Studien mit
median vier Vortherapien, die außerhalb des
Studienprotokolle erneut mit Bortezomib allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen behandelt worden waren, erreichte nach
einer behandlungsfreien Zeit von median
12,6 Monaten eine Remissionsrate von 50
Prozent im Retreatment (8). Dabei sprachen
sogar Patienten, die in der ersten Behandlung
keine Remission erlangten, auf die Behandlung an. Auftretende Toxizitäten waren gut
beherrschbar. Die Verträglichkeit einer erneuten Behandlung konnten darüber hinaus
auch in einem größeren Patientenkollektiv
(95 Patienten mit median drei Vortherapien)
im Rahmen einer retrospektivenAnalyse von
Fallberichten bestätigt werden (10). Der Einsatz von Bortezomib war hier nicht mit neuen oder kumulativenToxizitäten verbunden.
Ausblick: Mögliche Zulassung in der Primärtherapie?
Aufgrund der bislang vorliegenden vielversprechenden weiterführenden Studiendaten
wurde Bortezomib erst kürzlich in die Behandlungsempfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), eines
Zusammenschlusses von 20 führenden USamerikanischen Krebszentren, für die Erst-
therapie aufgenommen. Darüber hinaus läuft
aktuell die Phase-III-Studie VISTA, in der
die Dreifachkombination aus Bortezomib
und Melphalan/Prednison bei älteren, unvorbehandelten Patienten mit dem bisherigen
Standard Melphalan/Prednison verglichen
wird. Ziel dieser Untersuchung ist es zu
überprüfen, inwiefern die Kombination dem
bisherigen Therapiestandard überlegen ist
und ob Bortezomib in Zukunft auch in der
Primärtherapie zugelassen werden könnte.
Im Dezember 2006 hat der Wirkstoff in den
USA außerdem eine Zulassung für die Therapie des rezidivierten Mantelzell-Lymphoms erhalten.
Yasmin König, Eltville
Mit freundlicher Unterstützung von Ortho
Biotech, Division of Janssen-Cilag GmbH
Literatur
1. Richardson P et al. Abstract # 2547 in
Blood 2005, 106 (11): 715a, Poster-Präsentation, ASH 2005, Atlanta,
10.-13.12.2005.
2. Jagannath S et al. Abstract # 796, PosterPräsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
3. Harousseau JL et al. Abstract # 56, PosterPräsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
4. Jakubowiak AJ et al. Abstract # 3093, Poster-Präsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
5. Wang M et al. Abstract # 403, Poster-Präsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
6. Niesvizky R et al. Abstract # 3529, PosterPräsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
7. Wolf JL et al. Abstract # 3532, Poster-Präsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
8. Richardson P et al. Abstract # 0224 in
Haematologica 2006, 91 (Suppl. 1), Poster-Präsentation, EHA 2006, Amsterdam,
15.-18.06.2006.
9. Mateos M et al. Blood 2006; 108:
2165–2172.
10. Conner T et al. Abstract # 3531, PosterPräsentation, ASH 2006, Orlando,
9.-12.12.2006.
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Neue Therapien zielen auf epigenetische Veränderungen
Azacytidin überzeugt allein oder in
Kombination bei AML und MDS
Bislang wurde angenommen, dass vorwiegend Mutationen Krebs auslösen
können. Nun belegen neue Erkenntnisse, dass epigenetische Veränderungen
mindestens ebenso bedeutsam sind. Substanzen, die in diesen Mechanismus
eingreifen, wie der Inhibitor der DNA-Methylierung Azacytidin (Vidaza), zeigen ermutigende therapeutische Erfolge. Offensichtlich kann die Wirkung
dieser Substanz durch die Kombination mit Hemmern der Histondeacetylasen
(HDAC) noch verstärkt werden.
B
eim myelodysplastischen Syndrom
(MDS) und bei der akuten myeloischen
Leukämie (AML) konnten systematische
Untersuchungen zeigen, dass vor allem Methylierungen der DNA bei diesen Erkrankungen häufig auftreten, so erläuterte Prof.Allen
Yang, Keck School of Medicine, Los Angeles, USA, bei einem Symposium anlässlich
des Amerikanischen Hämatologenkongresses (ASH). Als Folge dieser chemischen Modifizierung kann die DNA und die darin verschlüsselten genetischen Informationen
falsch oder gar nicht abgelesen werden, was
zu einer wesentlichen Störung der Zellteilung
und des Wachstums der Blutzellen führen
kann. Laut Yang konnten mittlerweile eine
ganze Reihe von Genen identifiziert werden,
die die Tumorentstehung fördern können,
wenn sie methyliert vorliegen. Dazu gehören
neben den Tumorsuppressor-Genen auch solche, die an der DNA-Reparatur, der Angiogenese, der Differenzierung, der Teilung sowie
an der Apoptose beteiligt sind.
Therapeutischer Ansatz
durch Inhibitoren der DNAMethyltransferasen
Um die Hypermethylierung dieser Gene zu
verhindern, wird versucht, die für die Übertragung der Methylgruppen zuständigen Enzyme, die DNA-Methyltransferasen, zu hemmen. Mit Azacytidin steht eine effektive The-
rapieoption, die diese Enzyme inhibiert, zur
Verfügung. Diese Substanz ist zur Behandlung aller MDS-Untertypen indiziert. Es hat
sich erwiesen, dass Azacytidin ein Ansprechen aller drei Zellreihen bewirken kann und
das Risiko der leukämischen Transformation
reduziert. Wie wirksam diese Substanz ist,
zeigen neue Studien: So konnte bei 78 Patienten mit einem Hochrisiko-MDS oder daraus
resultierender AML durch durchschnittlich
vier Zyklen Azacytidin eine Ansprechrate
von 74 % bewirkt werden (Fabre C et al. ASH
2006, Abstract 2664, Poster 842-II). Davon
wiesen 14 % eine komplette sowie 29 % der
Patienten eine partielle Response auf. Median hielt das Ansprechen über immerhin sechs
Monate an. Die Interimsdaten der Leipziger
Arbeitsgruppe (Al-Ali H et al. ASH 2006,
Abstract 1953, Poster 131-II) bestätigen, dass
das Nukleosidanalogon ein gutes hämatologisches Ansprechen bei AML-Patienten bedingt, die refraktär auf eine intensive Chemotherapie waren oder dafür nicht in Frage kamen. Initial wurden über fünf Tage subkutane
Injektionen von 75 mg/m2 Azacytidin pro
Tag verabreicht. Diese Dosis wurde alle vier
Wochen wiederholt bei den 18 Patienten gegeben. Bei 67 % der Patienten zeigte sich ein
Therapieerfolg (CR: 33 %, PR: 11 %, HI:
11 %, SD: 11 %) mit einer medianen Ansprechdauer von 23 Wochen. Basierend auf
diesen ermutigenden Resultaten sollen jetzt
weiterführende Studien folgen.
Azacytidin in Kombination
mit HDAC-Inhibitoren
Von zunehmendem Interesse ist auch die
Kombination Azacytidin mit HDAC-Inhibitoren, da es schon länger Hinweise auf synergistische Mechanismen zur Genaktivierung
gibt. Nicht nur bei MDS sondern auch bei
AML könnten solche epigenetischen Therapien ein Umdenken bewirken. Insbesondere
inAnbetracht derTatsache, dass beiAML die
Standardchemotherapie in den letzten 20 bis
30 Jahren kaum verbessert werden konnte,
weil keine neuen, wirkungsvollen Substanzen zur Verfügung standen, erscheinen solche neuen therapeutischen Optionen laut
Prof. Steven Gore, Baltimore, USA, als sehr
vielversprechend. Erste Ergebnisse einer
Kombination von Azacytidin mit dem
HDAC-Inhibitor Valproinsäure und alltrans-Retinsäure (Soriano A et al. ASH 2006,
# 160) oder in Kombination mit dem HDACInhibitor MS-275 (Gore SA et al. ASH 2006,
# 517) belegen die gute antitumorale Aktivität dieser Kombinationen. Gore verwies darauf, dass die Kombination Azacytidin/
MS-275 im Rahmen einer ECOG-Studie gegen die Monotherapie mit dem DNA-Methyltransferase-Inhibitor verglichen wird.
Mit MGCD0103 bietet sich ein weiterer oraler HDAC-Inhibitor für die Kombination mit
Azacytidin an (Garcia-Manero G. ASH
2006, # 1954, Poster 132-II). Bei nahezu einem Drittel der Patienten bewirkte diese
Kombination ein Ansprechen. Darüber hinaus konnte eine deutliche Verminderung
der HDAC-Aktivität vermerkt werden. „Ich
bin überzeugt, dass wir in Zukunft durch die
Kombination geeigneter epigenetischer Therapien viel erreichen werden“, betonte abschließend Prof. Guillermo Garcia-Manero vom MD Anderson Cancer Center in
Houston.
Bettina Reich, Hamburg
Quelle: Satellitensymposium der Pharmion
Corporation: „The Promise of Epigenetic Therapy“ am 8. Dezember 2006 anlässlich der
48. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH), 9.-12. Dezember 2006 in Orlando, Florida, USA
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29. ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM
Neue Auswertung des Oxford-Overviews
Brustkrebsspezifische Sterblichkeit sinkt
Die von der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) gesammelte Datenmenge ist riesig: Mittlerweile ist der fünfte 5-Jahres-Zyklus
abgeschlossen. Der Großmeister aller Metaanalysen, Sir Richard Peto
(Abb. 1), Oxford, Großbritannien, präsentierte auf dem 29. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) (Abb. 2 und 6) das Update der
EBCTCG für die Jahre 2005/06.
D
ie EBCTCG hat mit ihren seit 1985 erarbeiteten Metaanalysen entscheidend dazu beigetragen, den Nutzen von adjuvanter
Hormon- und Chemotherapie sowie der Bestrahlung darzulegen. Dank des zunehmenden Einsatzes all dieser Modalitäten ist seit
1990 in einigen Ländern wie den USA und
Großbritannien eine Abnahme der brustkrebsspezifischen Mortalität um 15 bis 17 %
zu beobachten. Diese positive Entwicklung
ist laut Peto nicht auf den großen Durchbruch in der Brustkrebstherapie, sondern
vielmehr auf die Summe zahlreicher moderater Fortschritte zurückzuführen.
Die EBCTCG hat mittlerweile Daten
von rund 660 000 Patientinnen aus über 800
klinischen Studien zusammengetragen. Peto
ist dennoch bislang nicht zufrieden, da einerseits noch nicht alle vorhandenen Daten ausgewertet sind und zum anderen z. B. bei den
klinischen Studien mit Taxanen und Aroma-
tasehemmern noch große Lücken klaffen.
Erklärtes Ziel der EBCTCG ist es, möglichst
alle Daten jeder Teilnehmerin sämtlicher
Therapiestudien zusammenzustellen.
Die neue Datenanalyse von 2005/2006
unterstreicht den Stellenwert der Strahlentherapie bei mastektomierten Patientinnen
nach adjuvanter anthrazyklinhaltiger Chemotherapie: Je nach Nodalstatus kann die
Rezidivrate im mehrjährigen Follow-up
durch die zusätzliche Radiatio um 3 bis
22 %, die Rate brustkrebsbedingter Todesfälle um 0,6 bis 7 % gesenkt werden. Auch nach
brusterhaltender Therapie führt die Bestrahlung zu einer relevanten Senkung der Rezidiv- und brustkrebsspezifischen Sterberate.
Die neue Metaanalyse bestätigt zum wiederholten Mal die Bedeutung vonTamoxifen bei
Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positiven
Karzinomen: Durch die 5-jährige Therapie
mit dem Antiöstrogen wird eine signifikante
Vakzine gegen HER2-positives Mammakarzinom
Halbierung der Rezidivrate
Beim HER2-positiven Brustkrebs ist eine Vakzinierung zur Rückfallprophylaxe
in greifbare Nähe gerückt. Studiendaten zufolge kann die Rezidivrate etwa
halbiert werden.
B
isherige Vakzinierungsstudien verliefen
oft enttäuschend. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Impfstoffe meist
zunächst bei metastasierten Patienten mit
großer Tumorlast erprobt wurden, ihre Effektivität aber in diesem späten Stadium
18
nicht ausreicht. Die von Dr. George Peoples,
Bethesda, USA, vorgestellten Ergebnisse
unterscheiden sich in dieser Hinsicht grundsätzlich, da die von seiner Arbeitsgruppe entwickelte Vakzine E75 bei Brustkrebspatientinnen getestet wurde, die nach multimoda-
Abb. 1 Präsentierte in San Antonio das
Update der EBCTCG für die Jahre
2005/06: Sir Richard Peto aus Oxford; Foto: SABCS/Todd Buchanan 2006
Reduktion der Rezidivrate von knapp 13 %
nach 15 Jahren erreicht; der Nutzen ist unabhängig vom Progesteronrezeptor-Status. Der
Überlebensvorteil beziffert sich auf 8,3 %
nach 15 Jahren.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS), 13.-17. Dezember 2006;
General Session 7: Abstr. # 40
ler Therapie tumorfrei waren. Damit handelt
es sich laut Peoples um eine präventive Strategie zur Senkung des hohen Rezidivrisikos
in dem ausgewählten Kollektiv.
E75 ist ein stark immunogenes Peptid der
extrazellulären HER2-Domäne, das hauptsächlich an HLA-A2 und HLA-A3 des MHCKlasse-I-Komplexes bindet und CD8-positive
Killerzellen stimuliert, erläuterte Peoples.
Das lösliche Peptid wurde in den Vakzinierungsstudien zusammen mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor GM-CSF einmal
monatlich intradermal injiziert.
Für die zwei Studien zur Dosisevaluation
und Dosisoptimierung wurden 186 Patien-
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Abb. 2 Mehrere tausend Teilnehmer besuchten das 29. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium im Henry Gonzalez Convention Center; Foto: SABCS/Todd Buchanan 2006
tinnen mit nodalnegativem (n = 91) oder nodalpositivem (n = 95) HER2-positiven Brustkrebs rekrutiert. Es ist somit das bislang
größte Kollektiv, in dem eine Brustkrebsvakzine in präventiver Intention geprüft wurde.
Insgesamt 101 Patientinnen mit positivem
HLA-A2-Nachweis erhielten ein halbes Jahr
lang monatliche Injektionen von E75. 85 Patienten anderer HLA-Typen wurden der Kontrollgruppe zugeteilt und nur beobachtet.
Die Vakzine wurde generell gut vertragen. Üblicherweise wurden nur leichte loka-
le Hautreaktionen beobachtet; eine systemische Toxizität trat nicht auf.
Immunologisch und klinisch
effektiv
Die geimpften Frauen entwickelten eine starke Immunreaktion mit ausgeprägtem Anstieg E75-positiver CD8-Zellen. Auch klinisch war die Vakzine sehr wirksam: Bei der
ersten gepoolten Analyse beider Studien
nach 20-monatigem Follow-up war die Rezi-
divrate im Vakzinierungsarm mit nur 5,7 %
signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe mit 14,1 % (Abb. 3). Beim Update nach
median 24 Monaten wurde das Signifikanzniveau zwar nicht mehr erreicht. Peoples bewertete das Ergebnis dennoch als positiv, da
die Rezidivrate der geimpften Patientinnen
weiterhin nur etwa halb so hoch war wie bei
den Kontrollen (8,3 % vs. 16 %). Das Überschreiten des Signifikanzniveaus ist laut
Peoples mit dem relativ kleinen Kollektiv
und der geringen Ereigniszahl zu erklären.
Die Ergebnisse sollen jetzt in einer großen
Phase-III-Studie bestätigt werden, in der die
E75-Vakzine in einem kontrollierten und
randomisierten Design mit der alleinigen
Gabe von GM-CSF verglichen wird.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Abb. 3
Halbierung der
Rezidivrate durch
eine präventive
Brustkrebsvakzine
im Vergleich zu
nur beobachteten
Kontrollpatienten
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS), 13.–17. Dezember
2006; General Session 1: Abstr. #4
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29. ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM
Neue Option beim inflammatorischen Brustkrebs
Hohe Remissionsrate mit Lapatinib
Für Patientinnen mit nur schwer zu behandelndem inflammatorischen Brustkrebs (IBC) gibt es neue Hoffnung: Durch Integration von Lapatinib in die
neoadjuvante Therapie werden eine hohe Remissionsrate und auch pathologische Komplettremissionen erreicht.
D
as zeigen die vorläufigen Ergebnisse der
Phase-II-Studie EGF 102580, der ersten
multinationalen Studie zur zielgerichteten
Therapie beim IBC, erklärte Studienleiter
Prof. Massimo Cristofanilli, Houston, USA.
Für die Studie wurden 49 Patientinnen mit einem IBC der Stadien IIIb bis IV rekrutiert; 35
haben bislang die Therapie abgeschlossen
und sind evaluierbar. Anhand ihres Rezeptorprofils wurden sie zwei Kohorten zugeteilt:
Frauen der Kohorte A besaßen HER2-positive Tumoren (ErbB2+), Patientinnen in Kohorte B besaßen HER2-negative Tumoren,
die jedoch den Wachstumsfaktorrezeptor
EGFR 1 (ErbB1+) exprimierten. Im Rahmen
der neoadjuvanten Therapie wurde Lapatinib
die ersten zwei Wochen als Monotherapie,
anschließend über weitere zwölf Wochen in
Kombination mit Paclitaxel verabreicht.
auf die Lapatinib-Monotherapie angesprochen. Auch in puncto Sicherheit waren die
Ergebnisse der Studie EGF 102580 günstig:
Die Behandlung mit Lapatinib/Paclitaxel
wurde insgesamt recht gut vertragen und
konnte mit nur leichten Dosisabstrichen
durchgeführt werden.
Cristofanilli wertete Lapatinib daher als
Bereicherung im multimodalen Therapiekonzept des inflammatorischen Mammakarzinoms. Geplant ist jetzt eine Bestätigungsstudie der Phase III, in der man sich wegen
der besseren Ergebnisse auf das Kollektiv
von Frauen mit HER2-positiven Karzinomen konzentrieren will.
Multi-Targeting bietet Vorteile
Das IBC ist ein sehr aggressiver, rasch progredienter Tumor, der vielfach erst im metastasierten Stadium diagnostiziert wird. Die
5-Jahres-Überlebensrate liegt daher nur um
40 %. Der Einsatz von Lapatinib beim IBC
gründet sich auf die Tatsache, dass bis zu
60 % dieser Tumoren HER2 überexprimieren. Lapatinib zählt zu den sogenannten
Multitarget-Tyrosinkinase-Inhibitoren: Das
kleine, oral verfügbare Molekül blockiert sowohl HER2 als auch den EGFR vom Subtyp
1. Dank dieser dualen Rezeptorblockade hat
Lapatinib in einer Phase-III-Studie bereits
bei Patientinnen, die auf den monoklonalen,
gegen HER2 gerichteten Antikörper Trastuzumab nicht mehr ansprechen, eine hohe Aktivität gezeigt.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS), 13.-17. Dezember 2006;
General Session 1: Abstr. #1
Tab. 1 Zusammenstellung der Ergebnisse der Studie EGF 102580 zur neoadjuvanten
Therapie mit Lapatinib beim inflammatorischen Mammakarzinom
HER2-Expression als Response-Prädiktor
Die Rate partieller und kompletter Remissionen bei Therapieende war mit 77 % in Kohorte A und 80 % in Kohorte B hoch. Nur bei
einer Patientin war der Tumor progredient.
Komplettremissionen wurden allerdings nur
bei drei Patientinnen aus Kohorte A (10 %)
dokumentiert. Mit einer Rate von 30 %
sprach in dieser Kohorte ein beträchlicher
Anteil von Frauen klinisch bereits auf die initiale Lapatinib-Monotherapie an (Tab. 1).
Bislang wurden insgesamt 21 Patientinnen im Anschluss an die neoadjuvante Therapie operiert. Dabei konnte bei drei Frauen,
wiederum nur aus Kohorte A, eine pathologische Komplettremission gesichert werden.
Interessanterweise, so Cristofanilli, hatten
zwei dieser drei Patientinnen klinisch bereits
20
Kohorte A
(HER2-positiv)
n = 30
Kohorte B
(HER2-negativ)
n=5
komplettes Ansprechen
03 (10 %)
00
partielles Ansprechen
20 (67 %)
04 (80%)
Stabilisierung der Erkrankung
03 (10 %)
00
fortschreitende Erkrankung
00
01 (20 %)
unbekannt
04 (13 %)
00
Ansprechrate (vollständig oder partiell)
77 %
80 %
klinisches Ansprechen auf Lapatinib-Monotherapie (Tag 14)
10 (30 %)
00
03/18 (17 %)
00/3
klinisches Ansprechen Haut/Brustwand
komplettes pathologisches Ansprechen
komplettes Ansprechen*
*kein Hinweis auf invasive Residualtumoren, keine Residualtumoren in den Achsellymphknoten
Int Welt Onkologie 1/2007
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TAnDEM-Studie mit Anastrozol plus Trastuzumab
Hohe Aktivität der kombinierten Rezeptorblockade
Erstmals gibt es jetzt Daten einer großen Phase-III-Studie, die für den Nutzen
der kombinierten Therapie mit Anastrozol und Trastuzumab beim HER2- und
Östrogenrezeptor(ER)-positiven Mammakarzinom sprechen. Diese Rezeptorkonstellation ist häufig: Etwa die Hälfte aller HER2-exprimierenden Tumoren
sind gleichzeitig ER-positiv und könnten von der neuen Kombination profitieren.
R
ationale für die Prüfung der Kombinationstherapie mit Anastrozol und Trastuzumab sind experimentelle Hinweise, die für
einen intensiven Crosstalk zwischen den von
ER und HER2 ausgehenden Signalkaskaden
sprechen, erläuterte Dr. John Mackey, Edmonton, Kanada. Die Kombination aus endokriner Therapie und HER2-Blockade soll-
Abb. 4
TAnDEM-Studie:
Verdopplung des
progressionsfreien
Überlebens durch
die Kombination
Anastrozol/Trastuzumab (A+T) im
Vergleich zur Anastrozol-Monotherapie (A)
te daher eine stärkere antitumorale Wirkung
als die Einzelsubstanzen besitzen.
Verdopplung des progressionsfreien Intervalls
Diese Hypothese wurde jetzt in der TANDEM(TrAstuzumab in Dual HER2 ER-posi-
tive Metastatic breast cancer)-Studie bestätigt. 208 Patientinnen mit metastasiertem,
HER2- und ER-positiven Mammakarzinom
erhielten randomisiert entweder eine Monotherapie mit dem Aromatasehemmer Anastrozol oder die Kombination aus Anastrozol und
Trastuzumab. Durch die Kombination konnte
das progressionsfreie Überleben im Vergleich
zur Monotherapie verdoppelt werden (4,8 vs.
2,4 Monate;Abb. 4).Auch die klinische Benefitrate war unter Anastrozol/Trastuzumab signifikant höher als unter alleiniger endokriner
Therapie (42,7% vs. 27,9%), die Ansprechrate sogar verdreifacht (20,3% vs. 6,8%). Mehr
als 15% der kombiniert behandelten Frauen
profitierten langfristig mit einem progressionsfreien Intervall von mehr als zwei Jahren.
Beim Gesamt-Überleben zeichnet sich ein
tendenzieller Vorteil zugunsten der Kombination ab, obwohl 70% der Frauen im Anastrozol-Arm bei Progression auf Trastuzumab
umgestellt wurden.
Zwar war die Nebenwirkungsrate unter
kombinierter Therapie höher als bei alleiniger Aromatasehemmung. Mackey wies jedoch darauf hin, dass Patientinnen im Kombinationsarm etwa doppelt so lange behandelt wurden. Insgesamt bezeichnete er die
Toxizität der Kombination als handhabbar;
neue und unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS), 13.-17. Dezember 2006;
General Session 1: Abstr. #3
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21
29. ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM
Erweiterte adjuvante Therapie mit Exemestan
Späte Rezidive können verhindert werden
Die Aromatasehemmer der dritten Generation ersetzen wegen ihrer besseren
Wirksamkeit und Verträglichkeit zunehmend Tamoxifen als Goldstandard in
der adjuvanten Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms. Die Überlegenheit dieser Substanzgruppe in der erweiterten Adjuvanz belegt jetzt die
Studie B-33 des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)
mit Exemestan.
B
asis für die Fortsetzung der adjuvanten
Therapie nach fünf Jahren Tamoxifen ist
die langfristig hohe Rezidivrate: Mehr als
die Hälfte aller Rezidive und zwei Drittel der
Todesfälle treten nach den ersten fünf Jahren
auf, erläuterte Prof. Eleftherios Mamounas, Pittsburgh, USA. In der NSABP-Studie
B-33 wurde daher geprüft, ob die erweiterte
adjuvante Therapie mit dem steroidalen Aromatasehemmer Exemestan das Rezidivrisiko
im Vergleich zu Placebo senken kann. Die
Therapiedauer war ursprünglich auf zwei
Jahre begrenzt, wurde aber nach einem
Amendment des Protokolls auf fünf Jahre erweitert.
Für die placebokontrollierte randomisierte Studie wurden postmenopausale Patientinnen mit hormonsensitivem Brustkrebs
rekrutiert, die nach beendeter TamoxifenTherapie krankheitsfrei waren. Das ursprüngliche Rekrutierungsziel von 3000 Patientinnen konnte allerdings nicht erreicht
werden. Denn im Oktober 2003 nach Aufnahme von knapp 1600 Frauen wurden die
Ergebnisse der MA.17-Studie bekannt, die
erstmals einen Benefit der erweiterten Therapie mit Letrozol nach fünf Jahren Tamoxifen belegten. Daraufhin wurde die Studie
B-33 entblindet und Frauen im Placeboarm
ebenfalls die aktive Therapie mit Exemestan
angeboten. 560 der insgesamt 783 Frauen im
22
Exemestan-Arm setzten die Therapie nach
der Entblindung fort; im Placeboarm wechselten 344 von 779 Patientinnen zum Aromatasehemmer.
Bestätigung der MA.17-Studie
Mamounas stellte jetzt die Intent-to-treatAnalyse nach einem medianen Follow-up
von 30 Monaten vor. Trotz des Crossovers
wurde durch die erweiterte Exemestan-Therapie eine nahezu signifikante Verbesserung
des krankheitsfreien Überlebens (primärer
Endpunkt) im Vergleich zu Placebo erreicht
(91 % vs. 89 %; p = 0,07). Beim rezidivfreien
Überleben ergab sich sogar ein signifikanter
Vorteil von absolut 2% zugunsten von Exemestan (94 % vs. 96 %; p = 0,04; Abb. 5). Die
Verbesserungen in krankheitsfreiem, rezidivfreiem und fernmetastasenfreien Überleben waren laut Mamounas von ähnlicher
Größenordnung wie in der MA.17-Studie.
Die Exemestan-Therapie wurde generell
gut vertragen; die Rate der Grad-4-Toxizität
war mit 1% sehr niedrig. Etwas häufiger als
unter Placebo traten Arthralgien (1 % vs.
0,5 %) und Fatigue (0,9 % vs. 0,5 %) auf.
Zum Zeitpunkt der Entblindung hatten im
Exemestan-Arm 46, im Placeboarm 40 Patientinnen Frakturen erlitten; dieser Unterschied war nicht signifikant. Auch bei der
Lebensqualität, die mit dem MenopauseSpecific Quality-of-Life Questionnaire erhoben wurde, ließen sich keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Studienarmen
feststellen. Mit mittlerweile drei positiven
Studien zur erweiterten adjuvanten Therapie
mit Aromatasehemmern kann dieser Ansatz
daher heute als gerechtfertigt betrachtet werden, um das langfristig hohe Rezidivrisiko
von Frauen mit hormonsensitivem Mammakarzinom zu senken.
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium (SABCS), 13.-17. Dezember 2006;
General Session 3: Abstr. #49
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Abb. 5
Studie NSABP
B-33: signifikante
Verbesserung des
rezidivfreien Überlebens durch die
erweiterte adjuvante Therapie mit
Exemestan im Vergleich zu Placebo
Neue Interimsanalyse von BCIRG 006
Adjuvante Trastuzumab-Therapie senkt
Sterberate
Für den Nutzen der adjuvanten Trastuzumab-Therapie bei Frauen mit
HER2-überexprimierendem Mammakarzinom sprechen mittlerweile vier
große Studien. Die zweite geplante Interimsanalyse der Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 bestätigt jetzt die signifikante Reduktion des Rezidiv- und Sterberisikos bei zusätzlicher Gabe des monoklonalen
Antikörpers und bietet eine anthrazyklinfreie, kardial gut verträgliche Therapieoption.
P
rof. Denis Slamon, Los Angeles, USA,
stellte die zweite Interimsanalyse der
BCIRG-Studie 006 vor, in der die Rolle von
Trastuzumab zusätzlich zu zwei Docetaxelhaltigen Regimen bei 3222 Patientinnen mit
frühem, HER2-positivem Brustkrebs geprüft wird. Frauen im Kontrollarm erhielten
eine Chemotherapie mit vier Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von vier
Zyklen Docetaxel (AC-T). In einem der
beiden experimentellen Arme wurde beginnend mit der Docetaxel-Gabe zusätzlich
Trastuzumab über ein Jahr verabreicht
(AC-TH). Im dritten Arm wurde eine anthrazyklinfreie Chemotherapie mit sechs Zyklen
Docetaxel/Carboplatin plus Trastuzumab
(TCH) ab dem ersten Zyklus ebenfalls über
ein Jahr erprobt.
Anthrazyklinfreier Arm hat
aufgeholt
Auch die zweite Interimsanalyse nach median
36 Monaten belegt den anhaltendenVorteil der
Trastuzumab-Therapie anhand der signifikantenVerbesserung des krankheitsfreien Überlebens als primärem Endpunkt. In beiden experimentellen Armen war die Ereignisrate signifikant niedriger als im Kontrollarm: Mit
AC-TH wurde im Vergleich zum AC-T-Re-
Abb. 6 Aufmerksame Teilnehmer beim 29. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; Foto: SABCS/Todd Buchanan 2006
gime eine Reduktion der Ereignisrate um 39%
erzielt. Die anthrazyklinfreie Therapie mit
TCH war mit einer Risikoabsenkung um 33%
fast ebenso effektiv. Der Unterschied zwischen
beiden experimentellen Armen ist damit gegenüber der ersten Analyse sehr viel kleiner
geworden und beträgt nur noch 14 Ereignisse.
Auch nodalnegative Patientinnen profitieren
von Trastuzumab mit einer Reduktion des Ereignisrisikos. Das Gesamt-Überleben wird
durch die zusätzliche Antikörper-Gabe ebenfalls signifikant verbessert: Im Vergleich zum
Kontrollarm sank das Sterberisiko im AC-THArm um 41%, im TCH-Arm um 34%.
Der große Vorteil des TCH-Arm ist die
erheblich geringere Kardiotoxizität, was sich
auch in der zweiten Analyse bestätigte. Mit
dem Regime AC-TH wurde ein vierfacher
Anstieg in der Herzinsuffizienz-Rate im Vergleich zum Kontroll- und zum TCH-Arm dokumentiert. Zudem traten in beiden anthrazyklinhaltigen Armen mittlerweile vier Leukämien auf, während unter TCH keine sekundäre Neoplasie beobachtet wurde.
Günstiges Nutzen/RisikoProfil
Aufgrund der neuen Interimsanalyse wurde
mit TCH ein Regime mit gutem therapeutischen Index identifiziert, resümierte Slamon.
Denn die Effektivität ist mittlerweile der des
AC-TH-Regimes etwa ebenbürtig; gleichzeitig werden schwere Toxizitäten vermieden.
Der kleine zusätzliche Benefit des AC-THRegimes in der Wirksamkeit wird durch die
kritischen Nebenwirkungen (Herzinsuffizienzen, Leukämien) zunichte gemacht. Nach
Slamons Meinung muss die zukünftige Rolle
der Anthrazykline in der adjuvanten Therapie
jetzt hinterfragt werden, zumal kürzlich publizierte Daten für den signifikanten Vorteil von
Docetaxel/Cyclophosphamid im Vergleich
zum AC-Regime sprechen (Jones et al. J Clin
Oncol 2006; 24: 5381).
Dr. Katharina Arnheim, Berlin
Quelle: 29. Annual San Antonio Breast Cancer
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General Session 3: Abstr. #52
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23
ONKOLOGIE SERVICE
FORUM
Transfusionsbedingte Eisenüberladung
Erster oraler Eisenchelator revolutioniert
Therapie
G
egen transfusionsbedingte Eisenüberladung wurde bislang vorzugsweise Deferoxamin (Desferal) eingesetzt, das mittels einer subkutanen Pumpeninfusion über
acht bis zwölf Stunden an fünf bis sieben Tagen pro Woche appliziert wird. Einen signifikanten Zugewinn an Lebensqualität
bringt jetzt der weltweit erste und einzige Eisenchelator Deferasirox (Exjade), der einmal täglich mit einem Glas Flüssigkeit zugeführt wird.
Myelodysplastische Syndrome (MDS)
sind die häufigsten Knochenmarkserkran-
kungen des älteren Erwachsenen. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren.
Als Auslöser kommen unter anderem Chemikalien, wie etwa Benzol, in Frage. Leitsymptom ist die therapierefraktäre Anämie,
die meist lebenslange Bluttransfusionen erfordert. Daraus resultiert in kurzer Zeit eine
Eisenüberfrachtung, die lebensbedrohliche
Komplikationen an Leber, Herz und endokrinen Organen nach sich zieht, sagte Priv.Doz. Dr. Detlef Haase, Göttingen.
Dank Deferasirox ist die Therapie der
transfusionsbedingten Eisenüberladung we-
Supportivtherapie
Neue Therapieoptionen bei Tumorpatienten
Supportive Maßnahmen müssen heute fester Bestandteil onkologischer Therapiekonzepte sein. Sie gewährleisten mehr Lebensqualität bei gleichzeitig besserem Behandlungserfolg.
A
kute Übelkeit oder akutes Erbrechen tritt
innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie auf. Die verzögerte Form kann aber
auch erst innerhalb von fünf Tagen nach Chemotherapie einsetzen. Die akute Form ist
durch die Gabe von 5HT3-Rezeptorantagonisten (Serotonin-Antagonisten), Glukokortikosteroiden und Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (NK1-Antagonisten) gut zu
kontrollieren. Das verzögert auftretende Erbrechen spricht auf die 5HT3-Antagonisten
der ersten Generation deutlich schlechter an.
Die antizipatorische Form („erlernte“ Form)
von Übelkeit und Erbrechen als Folge einer
Konditionierung nach vorausgegangener
Nausea und/oder Erbrechen ist durch antiemetische Medikamente nur wenig zu beeinflussen. In diesen Fällen sind Neuroleptika
hilfreiche Medikamente.
Besonders gut wirksam gegen akutes Erbrechen ist der erste Vertreter der zweiten
24
Generation der Serotonin-Antagonisten, das
Palonosetron (Aloxi). Diese Substanz
zeichnet sich gegenüber den Substanzen der
ersten Generation durch eine 30-fach stärkere Rezeptorbindungsaffinität aus und zeigt
auch gegen verzögertes Erbrechen ein deutlich verbessertes Wirkprofil. Die lange
Halbwertszeit von rund 40 Stunden gewährleistet auch dann eine klinisch überlegene
Wirksamkeit, wenn Palonosetron nur einmal
als intravenöse Gabe vor dem Chemotherapie-Zyklus appliziert wird, erklärte Prof. Dr.
Petra Feyer, Berlin.
Neu eingeführt wurde auch der erste
Neurokinin-1-Rezeptorantagonist (NK1Antagonist), der die Bindung von Substanz P
an den Rezeptor antagonisiert. Aprepitant
(Emend) wirkt daher besonders gut bei
Übelkeit und Erbrechen vom verzögerten
Typ. Insbesondere bei hochematogener Chemotherapie hat sich eine Kombination aus
sentlich erträglicher geworden. Es ist der erste Eisenchelator mit kontinuierlicher Wirkung, hat eine Halbwertszeit von zwölf bis
16 Stunden und bildet einen Chelatkomplex,
der überwiegend hepatobiliär eliminiert
wird. In den Dosierungen von 20 mg und
30 mg/kg Körpergewicht ist die innovative
Substanz ebenso gut wirksam wie Deferoxamin. Sinkt das Serumferritin unter 1000 ng/
ml, ist die Mortalität am niedrigsten. Gravierende Nebenwirkungen wurden bislang
nicht beobachtet.
Karl Filip, Landsberg am Lech
Quelle: Presse-Workshop am 19. Dezember
2006 „Mehr Dialog bei Krebs – Novartis Oncology 2006: Zielsicher in der Krebstherapie“;
Veranstalter: Novartis Oncology Deutschland,
Nürnberg
Serotonin-Antagonist, Aprepitant und Dexamethason als überlegen erwiesen.
Eine hohe Zahl von Tumorpatienten leidet an einem Cancer-Fatigue-Syndrom, das
durch Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Antriebslosigkeit charakterisiert ist. Vor allem
Patienten mit einem Hb-Werte unter 12 g/dl
sind davon betroffen. Zur Behandlung dieses
Anämie-induzierten Syndroms bietet sich
die Gabe von Erythropoetin (EPO) an, das
einen Anstieg der Erythrozyten-Zahl und eine höhere Sauerstoff-Abgabe ins Gewebe
bewirkt. Hervorgehoben hat Dr. Jörg Schilling, Berlin, Darbepoetin alfa (Aranesp),
das gegenüber Epoetin alfa und Epoetin beta
eine dreifach längere Halbwertszeit aufweist
und daher nur alle drei Wochen verabreicht
werden muss. Neben der Gabe von EPO sind
Eisensubstitution und Transfusionen weitere
Behandlungsmöglichkeiten der Anämie.
Aber auch Bewegung und Sport sowie eine
psychologische Betreuung wirken sich günstig auf die Erythropoese aus.
Siegfried Hoc, Olching
Quelle: 1. Berliner Support Gespräch (Lebensqualität für Krebspatienten durch konsequente
Supportivtherapie) am 5. Dezember 2006 in
Berlin; Veranstalter: ribosepharm GmbH, Gräfelfing
Int Welt Onkologie 1/2007
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