Kardiale Effekte der milden Hypothermie in einem experimentellen
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Diplomarbeit Kardiale Effekte der milden Hypothermie in einem experimentellen Modell des plötzlichen Herztodes eingereicht von Michael Schwarzl Mat. Nr.: 0334539 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Innere Medizin, Abteilung für Kardiologie unter der Anleitung von OA Dr. Heiner Post Univ.-Prof. Dr. Burkert M. Pieske Graz, 20. Mai 2010 (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 20. Mai 2010 (Unterschrift) I Danksagung Zuallererst möchte ich mich bei OA Dr. Heiner Post für die exzellente Anleitung bei der Erstellung dieser Arbeit bedanken. In seiner außerordentlich akribischen, organisierten, umsichtigen Arbeitsweise, der methodischen Detailverliebtheit, der Leidenschaft für Forschung und seinem breiten kardiologisch-wissenschaftlichen Hintergrundwissen habe ich Motivation und ein Vorbild für zukünftige Forschungstätigkeiten gefunden. In unzähligen Stunden führte er mich geduldig Schritt für Schritt an eigenständiges wissenschaftliches Arbeiten heran. Bei der Erhebung, Auswertung und Interpretation der Daten, sowie beim Aufbereiten, Darstellen und Präsentieren derselben leitete er mich hervorragend an. Schließlich ermöglichte er mir Teilnahmen an nationalen und internationalen Kongressen, wo ich die Ergebnisse dieser Arbeit mit einem wissenschaftlichen Publikum diskutieren konnte. Des Weiteren gilt ein mein Dank Prof. Dr. Burkert Pieske, der einen großen Teil der Infrastruktur für dieses Projekt zur Verfügung gestellt hat. Ich erlebe ihn stets als jemanden, dem viel am wissenschaftlichen Nachwuchs liegt, und der immerzu bemüht ist, junge Forscher in sämtliche Tätigkeiten einzubinden. Dem gesamten Team der Klinischen Abteilung für Kardiologie sage ich Dank für zahlreiche interessante Gespräche. Bei meinen Freunden bedanke ich mich für die unvergesslichen Momente während der Studienzeit und den Rückhalt, den sie für mich darstellen. Jana danke ich für das Korrekturlesen und ihre emotionale Unterstützung. Der besondere Dank gilt abschließend meiner Familie, allen voran meinen Eltern, die mich ständig und uneingeschränkt auf persönlicher und materieller Ebene unterstützen. II Inhaltsverzeichnis Danksagung ........................................................................................................... II Inhaltsverzeichnis .................................................................................................. III Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... V Abbildungsverzeichnis ........................................................................................... IX Tabellenverzeichnis ............................................................................................... XI Zusammenfassung ............................................................................................... XII Abstract ............................................................................................................... XIII 1 Einleitung ........................................................................................................ 1 1.1 Der plötzliche Herztod ............................................................................... 1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.2 Kardiale Effekte von Hypothermie ............................................................. 4 1.2.1 1.2.2 1.3 2 Effekte in vitro ..................................................................................... 5 Effekte in vivo ..................................................................................... 6 Autonomes Nervensystem und Hypothermie .......................................... 10 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.4 Definition ............................................................................................. 1 Herzstillstand ...................................................................................... 1 Folgen von Herzstillstand und Reanimation ....................................... 2 Therapeutische Möglichkeiten ............................................................ 3 Kälte – ein Stressor .......................................................................... 10 Herzfrequenzvariabilität .................................................................... 10 Katecholamine .................................................................................. 11 Motivation und Hypothese ....................................................................... 11 Material und Methoden.................................................................................. 14 2.1 2.2 Versuchsreihe ......................................................................................... 14 Versuchsablauf ....................................................................................... 14 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 Prämedikation ................................................................................... 14 Präparation ....................................................................................... 15 Instrumentierung ............................................................................... 16 Datenerhebung ................................................................................. 18 Anästhesie ........................................................................................ 19 Versuchsprotokoll ............................................................................. 19 III 2.3 Datenauswertung .................................................................................... 21 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 3 Ergebnisse .................................................................................................... 29 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Effekte von milder Hypothermie an Beispielen einzelner Versuchstiere.. 30 Metabolische Parameter ......................................................................... 35 Systemische Hämodynamik .................................................................... 37 Systolische Funktion ............................................................................... 39 Diastolische Funktion .............................................................................. 41 Autonomes Nervensystem ...................................................................... 42 3.6.1 3.6.2 4 Herzfrequenzvariabilität .................................................................... 42 Katecholamine .................................................................................. 44 Diskussion ..................................................................................................... 46 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Versuchsdesign ....................................................................................... 46 Metabolische Effekte von milder Hypothermie ........................................ 47 Systemische Hämodynamik .................................................................... 48 Effekte von milder Hypothermie auf die systolische Funktion ................. 48 Effekte von milder Hypothermie auf die diastolische Funktion ................ 49 Autonomes Nervensystem ...................................................................... 50 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.7 5 Prozessierung der Rohdaten – das Konduktanzprinzip .................... 21 Steady-State-Hämodynamik ............................................................. 22 Druck-Volumen-Schleife ................................................................... 24 Herzfrequenzvariabilität .................................................................... 26 Katecholamine .................................................................................. 28 Metabolische Parameter ................................................................... 28 Statistik ............................................................................................. 28 Herzfrequenzvariabilität .................................................................... 50 Katecholamine .................................................................................. 51 Zusammenfassung ........................................................................... 52 Klinische Anwendbarkeit und therapeutische Optionen .......................... 52 Anhang .......................................................................................................... 54 5.1 5.2 5.3 Lebenslauf............................................................................................... 54 Förderungen ............................................................................................ 56 Literaturverzeichnis ................................................................................. 57 IV Abkürzungsverzeichnis Abkürzungen A. car. comm. A. / V. fem. comm. AHA ANCOVA BMWF CA ca. Ca++ dext. ED EDTA EKG ES et al. GmbH HES HRV HZV inf. KKT LKH LV MH NEJM NS NT O2 OA PEEP ROSC SCD sin. SR Temp. Univ.-Prof. V. jug. int. vs. Arteria carotis communis Arteria / Vena femoralis communis American Heart Association Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse) Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung Cardiac Arrest (Herzstillstand) circa Calcium dexter Ende der Diastole, enddiastolisch Ethylendiamintetraacetat Elektrokardiogramm Ende der Systole, endsystolisch et alii Gesellschaft mit beschränkter Haftung Hydroxyethylstärke Heart Rate Variability (Herzfrequenzvariabilität) Herzzeitvolumen inferior Körperkerntemperatur Landeskrankenhaus Linker Ventrikel Milde Hypothermie New England Journal of Medicine nicht signifikant Normothermie Sauerstoff Oberarzt Positive Endexpiratory Pressure (Positiver endexspiratorischer Druck) Return of Spontaneous Circulation (Wiederkehr eines spontanen Kreislaufs) Sudden Cardiac Death (Plötzlicher Herztod) sinister Sarkoplasmatisches Retikulum Temperatur Universitätsprofessor Vena jugularis interna versus V Physikalische Einheiten °C dL Hz h kg kHz g I.E. J L mg min mL mmHg mmol ms mval µL N n.u. pg S s V Vol% W Grad Celsius Deziliter Hertz Stunde(n) Kilogramm Kilohertz Gramm Internationale Einheit(en) Joule Liter Milligramm Minute(n) Milliliter Millimeter Quecksilbersäule Millimol Millisekunde(n) Millival Mikroliter Newton Normalized Unit(s) Picogramm Siemens Sekunde(n) Volt Volumprozent Watt VI Messgrößen AOPmean α BE CPO ctO2 dP/dtmax dP/dtmin Emax EF Fi G GP G(t) HCO3HF HR Hb L LF LVP LVPed LVPes LVPmax LVV LVVed LVVes MVO2 NN PRSW PVA pCO2 pH pO2 Mean Aortic Pressure (mittlerer aortaler Druck) [mmHg] Proportionalitätsfaktor [-] Base Excess [mmol/L] Cardiac Power Output [W] Sauerstoffgehalt [mL/L] Maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit [mmHg/s] Maximale Druckabfallsgeschwindigkeit [mmHg/s] Anstieg der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung [mmHg/mL] Ejektionsfraktion [%] Maximale isometrische Spannung [N] Leitwert [S] Paralleler Leitwert [S] Zeitabhängige Funktion des Leitwerts [S] Standardbikarbonatkonzentration [mmol/L] High Frequency (hochfrequente Anteile der HRV, 0.07-0.5 Hz) [ms², n.u.] Heart Rate (Herzfrequenz) [1/min] Hämoglobinkonzentration [g/dL] Abstand der Segmentelektroden [mm] Low Frequency (niederfrequente Anteile der HRV, 0.01-0.07 Hz) [ms², n.u.] Left Ventricular Pressure (linksventrikulärer Druck) [mmHg] Enddiastolic Left Ventricular Pressure (enddiastolischer linksventrikulärer Druck) [mmHg] Endsystolic Left Ventricular Pressure (endsystolischer linksventrikulärer Druck) [mmHg] Maximum Left Ventricular Pressure (maximaler linksventrikulärer Druck) [mmHg] Left Ventricular Volume (linksventrikuläres Volumen) [mL] Enddiastolic Left Ventricular Volume (enddiastolisches linksventrikuläres Volumen) [mL] Endsystolic Left Ventricular Volume (enddiastolisches linksventrikuläres Volumen) [mL] Myokardialer Sauerstoffverbrauch [mL/min] Normal-to-Normal Intervall [ms] Preload Recruitable Strokework [mmHg] Pressure Volume Area (Fläche innerhalb der DruckVolumen-Schleife) [mmHg·mL] Kohlendioxidpartialdruck [mmHg] pondus Hydrogenii [-] Sauerstoffpartialdruck [mmHg] VII RMSSD RT50 SV SW SW/s TPR TPT tdia% tsys% τ sO2,art sO2,ven σ σb VLF VO2 VPes100 V(t) ZVD Root Mean Square of Successive Differences in NN-intervals (Mittlere Differenz aufeinanderfolgender NN-Intervalle) [ms] Relaxation Time (Dauer des Abfalls auf 50 % von Fi) [s] Schlagvolumen [mL] Stroke Work (Schlagarbeit) [J] Stroke Work pro Sekunde [W] Total Peripheral Resistance (totaler peripherer Widerstand) [mmHg/L] Time to Peak Tension (Dauer bis zum Erreichen von Fi) [s] Relative Dauer der Diastole bezogen auf den Herzzyklus [%] Relative Dauer der Systole bezogen auf den Herzzyklus [%] Tau (Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation) [ms] Arterielle Sauerstoffsättigung [%] Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung [%] Leitfähigkeit [S/m] Leitfähigkeit des Blutes [S/m] Very Low Frequency (sehr niederfrequente Anteile der HRV, <0.01 Hz) [ms²] Gesamtkörpersauerstoffverbrauch [mL/min] Endsystolisches Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg [mL] Zeitabhängige Funktion des Volumens [mL] Zentralvenöser Druck [mmHg] VIII Abbildungsverzeichnis Abbildung 1.1: Isometrische Kontraktion eines isolierten Muskelstreifens ............. 5 Abbildung 1.2: Ätiologie in Fällen von plötzlichem Herztod .................................. 12 Abbildung 2.1: Schema eines Konduktanzkatheters ............................................ 17 Abbildung 2.2: Schematische Darstellung des Versuchsprotokolls ...................... 19 Abbildung 2.3: Schema des linksventrikulären Drucksignals (LVP) und dP/dt. .... 23 Abbildung 2.4: Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation .......................... 23 Abbildung 2.5: Herzzyklus im Druck-Volumen-Diagramm .................................... 24 Abbildung 2.6: Endsystolische Druck-Volumen-Beziehung (ESPVR). ................. 25 Abbildung 2.7: Enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung (EDPVR) ................. 25 Abbildung 2.8: Vergleich zweier ESPVR mittels VPes100..................................... 26 Abbildung 2.9: Bestimmung der Herzfrequenzvariabilität (Spektralanalyse) ........ 27 Abbildung 3.1: LVP und dP/dt bei Normothermie ................................................. 30 Abbildung 3.2: LVP und dP/dt bei milder Hypothermie (Spontanfrequenz) .......... 31 Abbildung 3.3: LVP und dP/dt bei milder Hypothermie (Ausgangsfrequenz) ....... 32 Abbildung 3.4: Lage der ESPVR bei Normothermie ............................................. 34 Abbildung 3.5: Lage der ESPVR bei milder Hypothermie .................................... 34 Abbildung 3.6: Hämoglobinkonzentration ............................................................. 35 Abbildung 3.7: Laktatkonzentration ...................................................................... 35 Abbildung 3.8: Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (sO2,ven) ............................. 36 Abbildung 3.9: Gesamtkörpersauerstoffverbrauch (VO2) ..................................... 36 Abbildung 3.10: Herzfrequenz .............................................................................. 38 Abbildung 3.11: Herzminutenvolumen (HMV) ...................................................... 38 Abbildung 3.12: Maximaler linksventrikulärer Druck (LVPmax) .............................. 38 Abbildung 3.13: Mittlerer aortaler Druck (AOPmean) ............................................. 38 Abbildung 3.14: Enddiastolischer Druck (LVPed) .................................................. 38 Abbildung 3.15: Totaler peripherer Widerstand (TPR) ......................................... 38 Abbildung 3.16: Maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dtmax) ................... 40 Abbildung 3.17: VPes100 (relative Änderungen) ................................................... 40 Abbildung 3.18: VPes100 (absolute Änderungen) ................................................. 40 Abbildung 3.19: Maximale Druckabfallsgeschwindigkeit (dP/dtmin) ....................... 41 Abbildung 3.20: Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation ...................... 41 Abbildung 3.21: EDPVR bei Normothermie .......................................................... 42 IX Abbildung 3.22: EDPVR bei milder Hypothermie ................................................. 42 Abbildung 3.23: Hochfrequenter Anteil der HRV .................................................. 43 Abbildung 3.24: Quotient aus nieder- und hochfrequentem Anteil der HRV ......... 43 Abbildung 3.25: RMSSD ...................................................................................... 43 Abbildung 3.26: Konzentration von Noradrenalin im Plasma (absolut) ................. 45 Abbildung 3.27: Konzentration von Noradrenalin im Plasma (logarithmiert) ........ 45 Abbildung 3.28: Konzentration von Adrenalin im Plasma (absolut) ...................... 45 Abbildung 3.29: Konzentration von Adrenalin im Plasma (logarithmiert) .............. 45 Abbildung 3.30: Konzentration von Dopamin im Plasma (absolut) ....................... 45 Abbildung 3.31: Konzentration von Dopamin im Plasma (logarithmiert) ............... 45 X Tabellenverzeichnis Tabelle 1.1: Studien zu Hypothermie in vitro .......................................................... 8 Tabelle 1.2: Studien zu Hypothermie in vivo .......................................................... 9 Tabelle 3.1: Ergebnisse der Blutgasanalyse ........................................................ 36 Tabelle 3.2: Steady-State-Hämodynamik ............................................................. 39 Tabelle 3.3: Spektralanalyse der Herzfrequenzvariabilität ................................... 44 XI Zusammenfassung Einleitung: Die Induktion der milden Hypothermie (MH, 33 °C) ist Leitlinientherapie zur Prävention des hypoxischen Hirnschadens nach Kammerflimmern und Reanimation. Aufgrund einer gleichzeitigen Reduktion des Herzzeitvolumens (HZV) während MH wird ihr Einsatz bei hämodynamisch instabilen Patienten aber kontrovers diskutiert. Diese Studie untersuchte daher Effekte der MH auf die systolische und diastolische Funktion des Herzens und seiner autonomen Regulation in einem experimentellen Modell des plötzlichen Herztodes. Methoden: 16 anästhesierte Schweine wurden ohne Eröffnung des Thorax akut instrumentiert (Swan-Ganz-Katheter, linksventrikulärer Druck-Volumen-Katheter, rechtsatriale Schrittmachersonde, intraaortaler Ballonkatheter, intravenöser Kühlkatheter). Anschließend wurde ein Kammerflimmern (5 min) elektrisch induziert. Nach Reanimation und Wiederkehr eines spontanen Kreislaufs (ROSC) wurden die Tiere einer normothermen (NT, 38 °C, n=8) oder hypothermen Gruppe (MH, 33 °C, n=8) zugewiesen. Die folgenden Daten entsprechen 6 h nach ROSC vs. Kontrollwerten. Ergebnisse: Die Herzfrequenz (1/min) änderte sich während NT nicht (86±6 vs. 90±3), sank jedoch bei MH (59±4 vs. 86±6, p<0.05). Der maximale linksventrikuläre (LV) Druck (mmHg) sank in beiden Gruppen (NT: 84±2 vs. 111±4; MH: 93±6 vs. 110±4, beide p<0.05). Das HZV (L/min) nahm während MH stärker (3.5±0.2 vs. 5.5±0.4, p<0.05) als während NT ab (4.8±0.4 vs. 5.7±0.4, p=NS). Die gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (%) hingegen war bei NT reduziert (56±2 vs. 66±3, p<0.05), bei MH aber erhalten (64±2 vs. 65±2), da der Gesamtkörpersauerstoffverbrauch (VO2, mL/min) während MH reduziert war (184±11 vs. 282±24, p<0.05; NT: 268±16 vs. 264±14). Das LV dP/dtmax (mmHg/s) nahm während NT ab (1163±97 vs. 1665±134, p<0.05), blieb bei MH aber konstant (1602±102 vs. 1603±96). Die aktive Relaxation, beschrieben durch das LV dP/dtmin und die Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation τ, war während MH stärker als während NT beeinträchtigt. Das endsystolische Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg (VPes100, mL, endsystolische Druck-Volumen-Beziehung) stieg bei NT an (69±9 vs. 53±8, p<0.05), änderte sich während MH aber nicht (52±6 vs. 56±5, p<0.05 vs. NT). Dies belegt eine besser erhaltene Inotropie während MH. Die enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung war 6 h nach ROSC während MH anders als bei NT signifikant nach links verschoben, dieser Effekt war bei rechtsatrialer Schrittmacherstimulation mit Kontrollherzfrequenz potenziert. Sowohl die Herzfrequenzvariabilität als auch die Plasma-Katecholaminspiegel der beiden Gruppen unterschieden sich 6 h nach ROSC nicht voneinander. Diskussion: Die Induktion der MH nach Reanimation verbessert trotz reduziertem HZV die Balance zwischen systemischem Sauerstoffangebot und -bedarf. MH wirkt positiv inotrop, ohne das sympathische Nervensystem nach Reanimation weiter zu aktivieren. Die diastolische LV Funktion verschlechtert sich während MH deutlich, dies wird jedoch durch eine spontane Bradykardie kompensiert. Diese Daten legen nahe, dass die Induktion einer MH eine Therapieoption beim akuten Herzversagen per se sein kann. XII Abstract Background: The induction of mild hypothermia (MH, 33 °C) has become guideline therapy to attenuate hypoxic brain injury after ventricular fibrillation and resuscitation. However, due to a concomitant decrease of cardiac output (CO), MH is discussed controversially in hemodynamically instable patients. This study investigated effects of MH on left ventricular (LV) systolic and diastolic function, and its autonomic regulation in an experimental model of sudden cardiac death. Methods: 16 anesthetized pigs were instrumented (closed chest preparation) with a Swan-Ganz catheter, a LV pressure-volume catheter, a right atrial pacing probe, an intraaortic balloon catheter and an intravenous cooling catheter. Ventricular fibrillation was induced electrically and maintained for 5 minutes. After resuscitation and return of spontaneous circulation (ROSC) pigs were assigned either to normothermia (NT, 38 °C, n=8) or hypothermia (MH, 33 °C, n=8). Following data are reported at 6 h after ROSC vs. control. Results: Heart rate (HR, bpm) was unchanged in NT (86±6 vs. 90±3), but lower in MH (59±4 vs. 86±6, p<0.05). Left ventricular maximum pressure (mmHg) was reduced in both groups (NT: 84±2 vs. 111±4; MH: 93±6 vs. 110±4, both p<0.05). CO (L/min) decreased in MH (3.5±0.2 vs. 5.5±0.4, p<0.05) more than during NT (4.8±0.4 vs. 5.7±0.4, p=NS). Mixed venous oxygen saturation (%), however, was reduced in NT (56±2 vs. 66±3, p<0.05), but remained unchanged in MH (64±2 vs. 65±2), due to a concomitant reduction of whole body oxygen consumption (VO2, mL/min) in MH (184±11 vs. 282±24, p<0.05), but not in NT (268±16 vs. 264±14). LV dP/dtmax (mmHg/s) decreased in NT (1163±97 vs. 1665±134, p<0.05), but was maintained in MH (1602±102 vs. 1603±96). Parameters of active LV relaxation (dP/dt min, time constant of isovolumetric relaxation τ) deteriorated more during MH than during NT. From endsystolic pressure-volumerelationships, the endsystolic volume corresponding to an endsystolic pressure of 100 mmHg (VPes100, mL) was calculated. VPes100 increased in NT (69±9 vs. 53±8, p<0.05), but not in MH (52±6 vs. 56±5, p<0.05 vs. NT), indicating preserved inotropy during MH. The enddiastolic pressure-volume-relationship was significantly shifted leftwards at 6 h after ROSC in MH. This shift was potentiated during right atrial pacing at control HR. At 6 h after ROSC, there was no difference in heart rate variability and catecholamine levels both between groups and versus control. Conclusion: The induction of MH after cardiac resuscitation improves systemic oxygen supplydemand balance in spite of reduced cardiac output. MH acts as a positive inotrope without further sympathetic activation after ROSC. Diastolic LV function is compromised during MH, which, however, is compensated for by spontaneous bradycardia. These data imply that MH may be a therapeutic option for acute cardiac failure per se. XIII 1 EINLEITUNG 1.1 Der plötzliche Herztod 1.1.1 Definition Von plötzlichem Herztod (sudden cardiac death, SCD) spricht man, wenn ein natürlicher Tod in Folge kardialer Ursachen auftritt, der mit einem abrupten, totalen Bewusstseinsverlust innerhalb der ersten Stunde nach Auftreten von akuten, kardialen Symptomen einhergeht. Solche Symptome können unter anderem Anginapectoris-Beschwerden, Palpitationen, Dyspnoe oder rasche Ermüdbarkeit sein. Ob dabei eine bestehende Herzerkrankung vorliegt, spielt für die Definition keine Rolle, jedoch müssen sowohl Zeitpunkt als auch Art und Weise des Todes unerwartet sein.1 Weltweit sterben jährlich über drei Millionen Menschen an SCD. 2 Mit einem Anteil von etwa 50 % an allen kardial bedingten Todesfällen ist der SCD gerade in Industrienationen, wo Herz-Kreislauf-Erkrankungen seit Jahrzehnten die häufigste Todesursache sind, eine ständige Herausforderung für die Notfall- und Intensivmedizin.2-5 1.1.2 Herzstillstand Der SCD ist Folge eines anhaltenden Versagens der kardialen Pumpfunktion. In der Regel tritt dies im Rahmen eines Herzstillstandes (cardiac arrest, CA) auf. Ein CA führt unbehandelt praktisch immer zum SCD. Nur durch rasche, geeignete Reanimationsbemühungen und weitere intensivmedizinische Betreuung kann es gelingen, die Progression eines CA zu einem SCD zu verhindern.6 Als Mechanismus des CA liegt in über 70 % ein Kammerflimmern vor, das häufig aus einer ventrikulären Tachykardie hervorgeht und nach wenigen Minuten in einer Asystolie endet; aber auch ausgeprägte Bradyarrhythmien oder pulslose elektrische Aktivität können als initiale EKG-Befunde beobachtet werden.7;8 Die Folgen eines CA sind mit einem Wort fatal: Schon die Wahrscheinlichkeit eines primären Reanimationserfolgs – das Wiederherstellen eines spontanen Kreislaufs – sinkt mit jeder Minute, die ohne Wiederbelebungsmaßnahmen verstreicht.6;9 Dank der in den letzten Jahren ständig verbesserten Reanimations1 strategien, vor allem wegen der viel höheren Verfügbarkeit von externen Defibrillatoren, gelingt es zum Glück immer häufiger, Personen nach einem erlittenen Herzstillstand mit wiedererlangter Herzaktivität und spontanem Kreislauf in die stationäre Versorgung zu überstellen.8 Etwa 30-50 % der Betroffenen können primär wiederbelebt werden.10-13 1.1.3 Folgen von Herzstillstand und Reanimation Mit einem solchermaßen primären Reanimationserfolg und Eintritt in die stationäre Versorgung sind Spätfolgen des Herzstillstandes jedoch in keiner Weise abgewendet. Schon wenige Minuten ohne Zirkulation induzieren einen unterschiedlich ausgeprägten, irreversiblen, hypoxischen Hirnschaden.14 Damit erleidet ein großer Anteil dieser Patienten ein dauerhaft neurologisches Defizit bis hin zum apallischen Syndrom. Dies erschwert die soziale Reintegration in die berufliche Umgebung, und Betroffene sind meistens auf ständige Pflege mit all den daraus resultierenden biologischen, psychologischen und sozialen Schwierigkeiten für sie selbst und ihr Umfeld angewiesen. Zudem stirbt auch ein wesentlicher Anteil der primär erfolgreich reanimierten Patienten noch während des stationären Aufenthalts vor allem an nosokomialen Infektionen in Folge der langen artifiziellen Beatmung oder an therapierefraktärem Herzversagen.6 Die in der Literatur angegeben Gesamtüberlebensraten nach außerklinischem Herzstillstand liegen konstant unter 10 %.8;9;15-17 Auf myokardialer Ebene verursacht das Sistieren des koronaren Blutflusses im Rahmen von Kammerflimmern und Reanimation neben Nekrose (Myokardinfarkt) eine postischämische Dysfunktion, das so genannte „myocardial stunning“. Erstmals beschrieben wurde dieses Phänomen von Heyndrickx et al. in Experimenten an Hunden.18 Es handelt sich dabei um einen Zustand herabgesetzter myokardialer Kontraktilität nach globaler Ischämie trotz komplett wiederhergestellter Perfusion und erhaltener myokardialer Vitalität. Dieser eingeschränkten Funktion liegt im Wesentlichen eine oxidative Schädigung der Kardiomyozyten zugrunde.19 Myocardial stunning ist also weder durch Nekrose, noch durch einen reduzierten koronaren Blutfluss erklärbar, es kann über mehrere Tage bestehen, ist aber immer vollständig reversibel. Stunning tritt typischerweise in den Randbezirken eines Myokardinfarktes auf und potenziert dann auch nach Reperfusion den initialen, nekrosebedingten, myokardialen Kontraktilitätsverlust. 2 1.1.4 Therapeutische Möglichkeiten Die reduzierte Pumpfunktion des Herzens ist intensivmedizinisch mit Hilfe zahlreicher Maßnahmen einigermaßen gut beherrschbar. So stellen die Erhöhung des intravasalen Volumens durch simple Gabe von kristalloiden oder kolloidalen Lösungen, die Verabreichung von Katecholaminen, Ca ++-Sensitizern wie Levosimendan oder das Einsetzen einer intraaortalen Ballonpumpe äußerst effiziente Mittel zur Steigerung der Inotropie dar. Bis vor wenigen Jahren war jedoch keine therapeutische Intervention bekannt, die die Ausprägung eines erlittenen hypoxischen Hirnschadens mindern konnte. Inspiriert von massiv unterkühlten Überlebenden von Unfällen in Folge von Lawinenabgängen oder eingebrochenen Eisdecken, wird der neuroprotektive Effekt von Hypothermie schon lange erforscht. Diese Unfallopfer zeigen oft auch nach Stunden ohne nennenswerte Zirkulation keine bedeutenden neurologischen Ausfälle, nachdem sie wiedererwärmt wurden. In der klinischen Routine wird Neuroprotektion durch milde Hypothermie (MH) zum Beispiel seit Jahrzehnten bei Operationen an der Herz-Lungen-Maschine zum Vorteil vieler Patienten eingesetzt. Im Jahr 2001 schließlich erschienen zum Thema „Therapeutische Hypothermie nach Kammerflimmern und Reanimation“ im New England Journal of Medicine (NEJM) zwei große kontrollierte, randomisierte, prospektive Studien.20;21 Die Autoren schlussfolgerten, dass die Induktion einer milden Hypothermie (33 °C) nach Kammerflimmern und Reanimation einen hypoxischen Hirnschaden mildern kann. Den Ergebnissen nach ist einerseits das neurologische Outcome besser, andererseits die Gesamtmortalität nach Hospitalisation signifikant niedriger, wenn man Patienten, die außerklinisch einen Herzstillstand erlitten und primär reanimiert werden konnten, unmittelbar nach Eintreffen im Krankenhaus für 12-24 h auf 32-34 °C Körperkerntemperatur kühlt. Auf welchem Weg die Kühlung erfolgte, ob mit intravasalen Kathetern, Kaltluft, Coolpacks oder kalten Infusionen, spielte dabei keine Rolle. Die Rate an Komplikationen nach CA, wie maligne Arrhythmien, Lungenödem, Nierenversagen, Pankreatitis, Infektionen, Sepsis, Pneumonie oder Thrombozytopenie, war in beiden Studien bei gekühlten Patienten nicht höher als in der jeweiligen normothermen Kontrollgruppe. Kritisch zu betrachten sind die sehr strikten Einschlusskriterien beider Studien, die nur etwa 10 % der in Frage kommenden Patienten erfüllten. So kamen unter anderem nur hämodynamisch 3 stabile Patienten für die Aufnahme in die Studie in Frage. Mit der Induktion einer milden Hypothermie war jedoch zum ersten Mal die Möglichkeit gegeben, den hypoxischen Hirnschaden nach Herzstillstand und Reanimation zu verhindern oder zumindest zu mildern. Prinzipiell ist das Gehirn beim reanimierten Patienten wieder perfundiert und nicht mehr ischämisch. Der genaue Mechanismus der Neuroprotektion durch MH nach Reanimation ist bislang nicht vollständig verstanden. Diskutiert werden eine Verbesserung der cerebralen Mikrozirkulation während MH infolge einer verminderten Ödembildung, antiinflammatorische und antiapoptotische Effekte, sowie eine reduzierte Bildung freier Sauerstoffradikale.22 Insgesamt stellt MH im Szenario von Herzstillstand und Reanimation die einzige Therapie dar, die in der Lage ist, Überlebensraten zu verbessern.23 Im Jahr 2005 schließlich veröffentlichte die American Heart Association (AHA) ihre zum Beginn dieser Arbeit geltenden „Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care“.24 Darin wird den Erkenntnissen der beiden Studien im NEJM dahingehend Rechnung getragen, dass empfohlen wird, Patienten nach Herzstillstand und Reanimation im „advanced life support“ einer therapeutischen, milden Hypothermie zuzuführen. Das heißt, die Körperkerntemperatur (KKT) soll für 12-24 h auf 32-34 °C abgesenkt werden. Die Patienten bleiben währenddessen narkotisiert und relaxiert. Danach soll die KKT um max. 0.1 °C/h wieder angehoben werden. Diese Empfehlungen unterliegen jedoch einer starken Einschränkung: Hämodynamisch instabile Patienten sollen nicht gekühlt werden. Die Zurückhaltung in dieser Hinsicht ist nachvollziehbar. Der in den Leitlinien einzig beschriebene Effekt von milder Hypothermie auf die kardiovaskuläre Funktion ist nämlich eine Zunahme des peripheren Widerstands, die zu einer Abnahme des Herzzeitvolumens führt, was isoliert betrachtet in der Tat eine hämodynamische Instabilität nur noch verstärken würde. 1.2 Kardiale Effekte von Hypothermie Dass ein reduziertes Herzzeitvolumen jedoch nicht die einzige Auswirkung von Kälte auf die Herzfunktion ist, ist bereits lange bekannt. Schon 1897 beschrieb Oskar Langendorff in seiner „ersten Mittheilung über das isolierte Warmblüterherz“, dass es „von der Temperatur beeinflusst wird. Aenderte man die Wärme 4 des durch das Koronarsystem fliessenden Blutes, so änderte sich entsprechend die Schlagzahl; dem rapiden Ablauf der Zusammenziehungen des warmen stand die träge Kontraktion des abgekühlten Herzens gegenüber.“25 1.2.1 Effekte in vitro Heute sind diese Effekte genauer untersucht. An isolierten Papillarmuskeln und Trabekeln aus Schweine-,26 Ratten-,27;28 Kaninchen-28 und Katzenherzen29 wurde ein Anstieg der maximal entwickelten isometrischen Spannung (F i) mit sinkender Temperatur beobachtet. Dieser Spitzenwert wurde jedoch verzögert erreicht – die Kontraktionsdauer war verlängert (Abbildung 1.1). Die Relaxation ging bei kühlen Bedingungen ebenfalls langsamer von statten. Der Spannungsabfall auf 50 % des Spitzenwertes (Relaxation Time, RT50) dauerte unter kälteren Bedingungen länger. Bei Weisser et al. fanden sich diese Effekte auch bei Muskelstreifen aus nicht transplantierten menschlichen Spenderherzen.26 Abbildung 1.1: Überlagerte isometrische Kontraktionen eines schrittweise von 37 °C auf 31 °C gekühlten ventrikulären Muskelstreifens (Schwein) bei Stimulation mit 1 Hz. Ein Anstieg der maximalen isometrischen Kraft geht mit einer verlänger26 ten Kontraktion und Relaxation einher. 5 Ein solch positiv inotroper Effekt konnte auch für isolierte Herzen nachgewiesen werden. Der bei isovolumetrischen Kontraktionen gemessene, maximale, linksventrikuläre Druck stieg in isoliert schlagenden Herzen von Hunden,29 Ratten,30 Kaninchen31 und Meerschweinchen32 an. Fukunami und Hearse analysierten in ihrer Arbeit auch die Steilheit der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung und beobachteten einen Anstieg derselben unter Hypothermie.30 Auch bei Suga et al.33 fand sich ein derartiger Anstieg, der ebenso wie die dort höhere maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dtmax) für eine höhere Inotropie während niedriger Temperaturen spricht. Die aktive Relaxationsfähigkeit isolierter Herzen ist bei Kälte herabgesetzt, dies drückt sich in einer Abnahme der maximalen Druckabfallsgeschwindigkeit (dP/dtmin) aus.31;32 Von Templeton et al.29 wurde zudem eine Zunahme der enddiastolischen Steifigkeit des linken Ventrikels während kühler Bedingungen beschrieben, so dass während Hypothermie neben der aktiven Relaxation auch passive Eigenschaften des linken Ventrikels im Sinne einer verschlechterten diastolischen Herzfunktion verändert werden. In-vitro Experimente (Tabelle 1.1) zeigen zusammenfassend also ein einheitliches Bild: Die Kontraktilität von Muskelpräparaten und isolierten Herzen nimmt während Kühlung zu, die diastolische Funktion dagegen ist deutlich beeinträchtigt. 1.2.2 Effekte in vivo Im Gegensatz zu den klaren, konsistent auftretenden Effekten von Hypothermie in vitro weisen Studien an in vivo schlagenden Herzen äußerst heterogene Ergebnisse auf (Tabelle 1.2). Alle Autoren beobachteten ein Sinken der Herzfrequenz bei kühleren Temperaturen. Das Herzzeitvolumen (HZV) nahm in der Mehrzahl der Studien bei Kälte proportional zur Temperatur ab.34-38 Nur wenige Autoren berichteten über ein gleichbleibendes39 oder gesteigertes26 HZV. Bei Rittenhouse et al.38 blieb dP/dtmax beim Senken der Temperatur von 38 auf 30 °C gleich, nahm aber bei weiterer Kühlung ab. Andere Studien zeigten ein erhöhtes26 oder verringertes40 dP/dtmax. Nur wenige Arbeiten weisen Messungen von linksventrikulären Druck-Volumen- Beziehungen aus. Deren Ergebnisse zeigten eine gleichbleibende 37 oder gesteigerte35 Kontraktilität. In einer Studie an Patienten vor koronarer Bypass-Operation wurde eine Abflachung der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung unter 6 Hypothermie nachgewiesen, die von den Autoren als negativ inotroper Effekt interpretiert wurde.41 Warum die Änderungen von Kontraktilitätsparametern so unterschiedlich ausfallen, und weshalb sich der positiv inotrope Effekt in vitro nicht analog auch in vivo so klar nachweisen lässt, liegt möglicherweise am Studiendesign der oben zitierten Arbeiten. Es könnten die oft zur Anästhesie verwendeten kardiodepressiven Barbiturate bei Kälte wegen des geringeren Stoffwechsels akkumuliert sein und so zu einer geringeren Kontraktilität geführt haben. Die offene Präparation mittels Thorakotomie in einigen Arbeiten stellt zudem einen massiv invasiven Eingriff dar, der die Herzfunktion ebenso negativ beeinflussen könnte. Die eingesetzten Kühlmethoden (Eis, Kältebad) sind oft unpräzise und erzeugen ein Kältezittern durch den entstehenden hohen Temperaturgradienten von außen nach innen mit nachfolgend erhöhtem Stoffwechsel und Freisetzung von Katecholaminen. Des Weiteren könnte auch die unzureichende Kontrolle von Herzfrequenz, Vor- und Nachlast potentiell einen systematischen Fehler darstellen. So vielgestaltig die Ergebnisse hinsichtlich der systolischen Funktion in vivo sind, so einheitlich sind sie bezüglich der diastolischen Funktion. Der Absolutbetrag von dP/dtmin nimmt ab,26;37;40 die Zeitkonstante der isometrischen Relaxation steigt an,37;40;42 und die Elastizität des Ventrikels ist unter Kälte herabgesetzt.40;41 Es sind also sowohl die aktive Relaxation als auch die passiven Eigenschaften des linken Ventrikels beeinträchtigt. 7 8 26 27 29 33 32 Kusuoka et al. Suga et al. Nakae et al. 43 Mattheussen et al. 31 Fukanami M., Hearse D. J. Templeton et al. Shattock M. J., Bers D. M. Hiranandani et al. Weisser et al. Autor 30 28 1991 1988 2001 1996 1989 1974 1987 2006 2001 Jahr isolierte Herzen (Kaninchen) isolierte Herzen (Hund) isolierte Herzen (Meerschweinchen) isolierte Herzen (Kaninchen) isolierte Herzen (Ratte) Trabekel (Katzen) isolierte Herzen (Hund) Trabekel (Ratte, Kaninchen) Trabekel (Ratte) Trabekel (Schwein, Mensch) Material 30 – 38 °C 29 – 36 °C 27 – 37 °C 30 – 37 °C 21 – 37 °C 33 – 40 °C 23 – 37 °C 32 – 42 °C 31 – 37 °C Temperatur ++ ++ ++ ++ maximale. Ca -aktivierte Kraft Emax , MVO2/PVA unverändert, dP/dtmax , LVPmax , dP/dtmax , dP/dtmin , intrazelluläre Ca Transienten unverändert LVPmax , dP/dtmin Emax , LVPmax , dP/dtmax Fi , TPT LVPmax , tsys% Fi , SR nicht beteiligt an höherer Inotropie Fi , TPT , RT50 Fi , SR-Ca -Gehalt und intrazelluläre Ca Transienten unverändert Ergebnis Tabelle 1.1: Studien in vitro; Fi: maximale isometrische Kraft, SR: sarkoplasmatisches Retikulum, TPT (time to peak tension): Dauer bis zum Erreichen von Fi, RT50 (relaxation time): Dauer des 50%-igen des Abfalls von Fi, LVPmax (left ventricular pressure): maximaler linksventrikulärer Druck, t sys%: relative Dauer der Systole am Herzzyklus, Emax: Anstieg der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung, dP/dtmax: maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit, MVO2: myokardialer Sauerstoffverbrauch, PVA (pressure-volume-area): Fläche innerhalb der Druck-Volumen-Schleife. 9 39 Weisser et al. 40 26 2001 1998 1971 38 Rittenhouse et al. Tveita et al. 2002 2005 36 35 1988 2002 Perez-de-Sá et al. Nishimura et al. London et al. 41 1989 42 Greene et al. Lewis et al. 2005 2005 37 34 Jahr Fischer et al. Boddicker et al. Autor Schwein Hund Hund Schwein Hund Hund Mensch Schwein Hund Schwein Spezies Propofol, Fentanyl, Flunitrazepam, Vecuronium Pentobarbital Thiamylal Fentanyl, Midazolam, Vencuronium, Isofluran Pentobarbital Halothan Fentanyl, Propofol α-Chloralose, Urethan Thiopental Phenobarbital, Halothan Anästhesie Herzlungenmaschine Wärmetauscher in Speiseröhre und Mastdarm Eisbad Icepacks, Kaltluft Eisbad Oberflächenkühlung Herzlungenmaschine Herzlungenmaschine spontanes Auskühlen Eis Kühlung 31 – 37 °C 25 – 37 °C 22 – 35 °C 32 – 38 °C 32 – 38 °C 27 – 37 °C 31 – 37 °C 34 – 38 °C 35.2 – 37 °C 30 – 37 °C Temperatur , HZV , dP/dtmax dP/dtmax , dP/dtmin , Elastizität , HZV , dP/dtmax unverändert (32 °C), dP/dtmax (22 °C) HZV , VO2 HZV , Emax , MVO2 , MVO2/PVA unverändert HZV unverändert Emax , Elastizität regionale Funktion , HZV , PRSW unverändert, dP/dtmin , Elastizität HZV Ergebnis MVO2: myokardialer Sauerstoffverbrauch, PVA (pressure-volume-area): Fläche innerhalb der Druck-Volumen-Schleife, VO2: Gesamtkörpersauerstoffverbrauch maximale Druckabfallsgeschwindigkeit, : Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation, Emax: Anstieg der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung, Tabelle 1.2: Studien in vivo; HZV: Herzzeitvolumen, PRSW: pressure recruitable stroke work, dP/dtmax: maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit, dP/dtmin: 1.3 Autonomes Nervensystem und Hypothermie 1.3.1 Kälte – ein Stressor Hypothermie stellt für den Körper einen unphysiologischen Zustand dar, auf den mit einer Stressantwort reagiert wird. So findet man bei postoperativen Patienten mit niedriger Körpertemperatur erhöhte Noradrenalinspiegel und eine periphere Vasokonstriktion.44;45 Wenn gesunden Probanden kalte Infusionslösung verabreicht wird, was zu einem Sinken der Körperkerntemperatur führt, lassen sich ebenfalls vermehrt Katecholamine im Blut nachweisen. 45-47 Studien an Menschen45 und Hunden48 untersuchten auch das bei Induktion von MH regelmäßig auftretende Kältezittern. Es führte zu einem proportional zur sinkenden Körperkerntemperatur massiv erhöhten Sauerstoffverbrauch. Auch wenn eine weitere Studie49 über keine signifikante Änderung der Stresshormonspiegel berichtete, sprechen diese Befunde doch eher dafür, dass die Hypothermie zu einer sympathischen Aktivierung führt. Ob jedoch auch die Induktion der therapeutischen Hypothermie nach Kammerflimmern und Reanimation unter Narkose und Relaxation eine solche Stressreaktion hervorruft, wurde bisher noch nicht untersucht. 1.3.2 Herzfrequenzvariabilität Bei der Untersuchung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) werden kleinste Fluktuationen der Herzfrequenz von Schlag zu Schlag analysiert. Diese Fluktuationen werden durch den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Erregungsentstehung und Erregungsleitung verursacht.50 Der exakte physiologische Ursprung der HRV ist bis heute noch nicht restlos geklärt, jedoch weiß man, dass eine reduzierte HRV mit einer höheren sympathischen Einflussnahme oder mit einer geringeren parasympathischen Aktivität einhergeht.50 Die HRV ist folglich Ausdruck der autonomen kardiovaskulären Regulation. Reduzierte HRV findet man unter anderem als Frühsymptom der autonomen Neuropathie bei Diabetes mellitus.51 Ebenso korreliert eine verringerte HRV mit einer höheren Mortalität nach Myokardinfarkt,52-55 Trauma56 oder bei Multiorganversagen.57 Die Spektralanalyse der HRV wurde in zahlreichen klinischen und experimentellen Studien an Menschen,58;59 Kühen,60;61 Pferden,62;63 Ziegen64 und Schweinen65;66 zur Bestimmung von Veränderungen des Einflusses des autonomen Nervensys10 tems auf die kardiovaskuläre Funktion eingesetzt.67 Sie erlaubt die Monitorisierung von Effekten therapeutischer Interventionen im Hinblick auf den sympathischen und parasympathischen Anteil der autonomen Regulation. Arbeiten über das Verhalten der HRV in den ersten Stunden unmittelbar nach Reanimation und insbesondere darüber, ob die Induktion einer MH darauf einen Einfluss hat, existieren bisher nicht. 1.3.3 Katecholamine Jede Form von Stress führt im menschlichen Körper zu einer Aktivierung verschiedener neuroendokriner Signalwege. Einer der wesentlichen akuten Reaktionen auf Stress ist die Aktivierung des autonomen Nervensystems. Dieses beeinflusst über sympathische, efferente Fasern aus den Neuronen der Paravertebralganglien die glatte Muskulatur der Gefäße, das Herz, den MagenDarm-Trakt und zahlreiche andere Organe. Des Weiteren setzen Neuronen aus dem Nebennierenmark bei Aktivierung des sympathischen Nervensystems Adrenalin und Noradrenalin in das zirkulierende Blut ab.68;69 Adrenalin und Noradrenalin zählen wie Dopamin zur chemischen Gruppe der Katecholamine. Diese Stoffe stellen daher endokrine Marker für sympathische Aktivierung dar. 1.4 Motivation und Hypothese Dass die Induktion von milder Hypothermie nach Kammerflimmern und Reanimation eine positive Wirkung auf die Vermeidung des hypoxischen Hirnschadens entfaltet, gilt also als gesichert. Jedoch herrscht auf Grund der geltenden Empfehlungen der AHA große Zurückhaltung, was den therapeutischen Einsatz von milder Hypothermie in einem Szenario hämodynamischer Instabilität betrifft, eben wegen der beobachteten Reduktion des Herzzeitvolumens bei geringeren Temperaturen. Doch gerade die Phase nach Kammerflimmern und Reanimation stellt per se eine hämodynamisch instabile Situation dar. Dies kommt einerseits wegen der vorübergehend reduzierten Kontraktilität („myocardial stunning“) zustande, andererseits trägt dazu auch die Tatsache bei, dass praktisch jeder Fall von CA durch ein bis dahin oft noch unbekanntes kardiales Leiden verursacht wird (Abbildung 1.2),6;16 und damit von vornherein eine potentiell eingeschränkte Herz11 funktion aufweist. Es handelt sich bei hämodynamisch instabilen Patienten nach Kammerflimmern und Reanimation also um ein großes Krankenkollektiv, das einer sehr vielversprechenden therapeutischen Intervention, wie der Induktion der milden Hypothermie, oft vorenthalten bleibt. Studien in vitro und in vivo legen aber eine positiv inotrope Wirkung von Hypothermie nahe, die in eben dieser Situation aus intensivmedizinischer Sicht sogar wünschenswert ist. Abbildung 1.2: Häufigkeiten ätiologischer Grunderkrankungen in Fällen von SCD. In 80 % kann eine bis dahin oft klinisch stumme koronare Herzerkrankung (KHK) gefunden werden, in 10-15 % eine hypertrophe oder dilatative Cardiomyopathie (CMP). Dem Rest der Fälle liegen andere kardiale Erkrankungen zu Grun1;16 de. Eine systematische, experimentelle Untersuchung der Effekte von milder Hypothermie nach Kammerflimmern und Reanimation auf die kardiale Funktion fehlt bisher, woraus die Idee zu dieser Arbeit entstand. Die Hypothese lautete daher, dass die Induktion von milder Hypothermie nach Kammerflimmern und Reanimation eine positiv inotrope Intervention darstellt. Des Weiteren wird angenommen, dass die Induktion von milder Hypothermie keinen zusätzlichen sympathischen Stress verursacht. Damit soll gezeigt werden, dass der vermutete positiv inotrope Effekt nicht durch höheren Sympathikotonus verursacht wird. Zudem kann somit dargelegt werden, dass unter Narkose und neuromuskulärer Blockade die Induktion der MH zu keiner sympathischen Aktivie12 rung führt, wie es bei wachen Patienten beobachtet wurde (Katecholaminausschüttung, Kältezittern). Zur Überprüfung dieser Hypothesen wählten wir ein Großtiermodell, das die klinische Situation auf einer Intensivstation möglichst nahe abbilden soll: 60-70 kg schwere Schweine wurden ohne Eröffnung einer großen Körperhöhle mit einer in der Behandlung von Patienten üblichen Kombination aus Benzodiazepin und Opiat anästhesiert. Die Narkose wurde durch geringe Dosen von Sevofluran ergänzt, um eine ausreichende Narkosetiefe der Tiere zu gewährleisten. Um ein Kältezittern zu vermeiden, wurde zusätzlich ein Muskelrelaxans verabreicht. Benzodiazepine, Opiate und Muskelrelaxantien üben in therapeutischen Konzentrationen keinen direkt negativ inotropen Effekt auf das Myokard aus. 70;71 Fluranbasierte Narkotika wie Sevofluran werden praktisch nicht verstoffwechselt und können, anders als Barbiturate, somit auch nicht durch verminderten Stoffwechsel während Kühlung akkumulieren. Die Kühlung erfolgte mittels einer handelsüblichen, auf Intensivstationen verwendeten Maschine, die über einen mit gekühlter Kochsalzlösung durchströmten intravasalen Ballonkatheter einen Wärmeaustausch mit dem vorbeiströmenden Blut bewirkt und so eine präzise Steuerung der Körpertemperatur erlaubt. Systolische und diastolische Herzfunktion wurde durch die Analyse des linksventrikulären Drucksignals und der Druck-Volumen-Beziehungen erfasst. Sympathische und parasympathische Aktivität wurden anhand der Analyse der Herzfrequenzvariabilität und der Katecholaminspiegel untersucht. 13 2 MATERIAL UND METHODEN 2.1 Versuchsreihe Alle Versuche wurden im Zeitraum Januar 2009 bis März 2009 im LKH Graz an der Universitätsklinik für Chirurgie, Abteilung für chirurgische Forschung durchgeführt. Versuchstiere waren 16 landwirtschaftlich gezüchtete Hausschweine (64±2 kg), die von einem Bauern (Heinz Stelzl, Oberfahrenbach 29, 8452 Großklein) in der Woche vor dem Versuch in das Zentrum für Biomedizinische Forschung gebracht wurden. Dort wurden sie an die neue Umgebung gewöhnt, einer tierärztlichen Untersuchung unterzogen und am Versuchstag morgens in die Abteilung für chirurgische Forschung transportiert. Die Versuchsreihe ist zuvor vom Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung genehmigt worden (Geschäftszahl BMWF-66.010/0033-II/10b/2008). Die vorliegende Arbeit entstand in Kooperation mit Univ.-Prof. Dr. Heinrich Mächler und OA Dr. Stefan Huber von der klinischen Abteilung für Herzchirurgie der Universitätsklinik für Chirurgie, LKH Graz. 2.2 Versuchsablauf 2.2.1 Prämedikation Die Versuchstiere erhielten nach ihrer Ankunft im Versuchslabor in ihrer Transportbox eine intramuskuläre Injektion von 16 mg/kg Ketamin (Ketasol- Injektionslösung für Tiere, 100 mg/mL, aniMedica GmbH, Senden-Bösensell, Deutschland) und 0.25 mg/kg Midazolam (Midazolam „ERWO“ 5 mg/mLAmpullen, ERWO Pharma GmbH, Brunn am Gebirge) in die Nackenmuskulatur. Nachdem sie ausreichend sediert waren, wurde 1 mg/kg Propofol (Propofol „Fresenius“ 1 %, 10 mg/mL, Fresenius Kabi Austria GmbH, Graz) über eine mit einer Venenverweilkanüle (TriCath Venenverweilkanüle, CODAN Medizinische Geräte GmbH & Co KG, 23738 Lensahn, Deutschland) versehene Ohrvene verabreicht. Im Anschluss wurden die Tiere in Rückenlage auf dem Operationstisch gelagert und an allen vier Extremitäten mit Haltebändern am Tisch fixiert. Um ein initiales Auskühlen zu vermeiden, wurden sie mit Leinentüchern abgedeckt. 14 2.2.2 Präparation Im ersten Schritt erfolgte die Intubation mittels Tracheotomie. Dazu wurde eine mediane Längsinzision am Hals über der Trachea geführt und diese durch strikt mediane stumpfe Präparation zwischen rechter und linker infrahyaler Muskulatur in die Tiefe freigelegt und angeschlungen. Kranial der Schilddrüse wurde die Trachea zwischen zwei Knorpelspangen eröffnet und je nach Durchmesser der Luftröhre ein Tubus der Größe 7.0, 7.5 oder 8.0 (Saftey-Flex™, Mallinckrodt Medical, Athlone, Ireland) durch die Öffnung eingeführt, geblockt und durch Ligaturen fixiert. Danach wurden die Tiere mittels eines Respirators (Sulla 808 V, Dräger) volumenkontrolliert beatmet. Bei einem Atemzugvolumen von 10 mL/kg wurde die Atemfrequenz so gewählt, dass der endexspiratorische CO2-Gehalt der Atemluft zwischen 35 und 40 mmHg lag. Zur Prävention von lagebedingten Atelektasen wurde ein positiver endexspiratorischer Druck (PEEP) von 5 mmHg gewählt. Dem Sauerstoff/Raumluft-Gemisch von 50%/50% wurden 2 Vol% Sevofluran (Sevorane®, Abbott GmbH, Wien) beigemischt. Über denselben chirurgischen Zugang erfolgte als nächstes die Darstellung und das Anschlingen der Venae jugulares internae dextra et sinistra (V. jug. int. sin. et dext.) sowie der Arteriae carotides communes dextra et sinistra (A. car. comm. sin. et dext.), die in einer bindegewebigen Loge lateral der Trachea verlaufen. Alle Gefäße wurden nach distal ligiert. Durch eine kleine Inzision wurden in beide Arterien Schleusen der Größe 9 F (Avanti®, Cordis Corporation, Miami, USA) und in beide Venen Schleusen der Größe 8 F (Avanti®, Cordis Corporation, Miami, USA) nach proximal vorgeschoben und mit Ligaturen fixiert. Sobald ein venöser Zugang über eine Schleuse bestand, wurde die Narkose darüber mit 1.25 mg/kg/h Midazolam (Midazolam „ERWO“ 5 mg/mL-Ampullen, ERWO Pharma GmbH, Brunn am Gebirge), 35 µg/kg/h Fentanyl (Fentanyl-Janssen™, 0.1 mg-Ampullen, Janssen-Cilag Pharma, Wien) und 1.7 mg/kg/h Rocouronium (Esmeron®, 10 mg/mL, N. V. Organon, Oss, Niederlande) fortgesetzt. Der Halssitus wurde mit Tupfern austamponiert und mit Backhaus-Klemmen verschlossen. Daraufhin wurde ein Hautschnitt über dem linken Leistenband geführt und die Vena et Arteria femoralis communis (V. et A. fem. comm.) unmittelbar distal des Durchtritts durch die Lacuna vasorum dargestellt und angeschlungen. Beide Gefäße wurden nach distal ligiert. Bevor durch eine kleine Inzision in Arterie und Ve15 ne Schleusen der Größe 14 F (Avanti®, Cordis Corporation, Miami, USA) nach proximal vorgeschoben und mit Ligaturen fixiert worden sind, wurde zur Vermeidung venöser Thrombosen ein Bolus von 10000 I.E. Heparin (Heparin Immuno®, 5000 I.E./mL – Durchstichflasche, EBEWE Pharma GmbH, Unterach) verabreicht. Der Situs an der Leiste wurde mit Tupfern austamponiert und mit BackhausKlemmen verschlossen. 2.2.3 Instrumentierung Sämtliche intravaskuläre Katheter wurden unter Duchleuchtungskontrolle positioniert und ihre korrekte intravasale Lage damit überprüft. Über die V. fem. comm. wurde ein Kühlkatheter (Quattro™, ELan Medizintechnik GmbH, Köln, Deutschland) in die Vena cava inf. bis unter das Zwerchfell vorgeschoben und mit dem Kühlgerät (Thermogard XP™, ELan Medizintechnik GmbH, Köln, Deutschland) verbunden. Die vier Ballone auf dem Katheter werden mit einer durch das Kühlgerät temperierten physiologischen Kochsalzlösung durchspült, wodurch es an ihrer Oberfläche zu einem Wärmeaustausch mit dem vorbeiströmenden Blut kommt. Über eine Verbindung mit einer ösophagealen Temperatursonde ist das Kühlgerät in der Lage, durch Änderung von Fluss und Temperatur der durchströmenden Flüssigkeit die Körpertemperatur des Versuchstieres präzise zu steuern. In der Aorta descendens wurde über die A. fem. comm. ein Ballonkatheter (Valvuloplastiekatheter 20 mm Durchmesser, Dr. Osypka GmbH, Rheinfelden, Deutschland) in Zwerchfellhöhe positioniert, der bei Insufflation eine Okklusion der Hauptschlagader mit konsekutiver, akuter Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes (TPR) verursachte. Der TPR-Anstieg bewirkt eine akute Erhöhung der linksventrikulären Nachlast. Über eine V. jug. int. wurde ein Swan-Ganz-Katheter (CCO Pulmonalarterienkatheter, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, US) durch den rechten Vorhof und den rechten Ventrikel in einer A. pulmonalis platziert. Die Schleuse der zweiten V. jug. int. diente dem Legen einer Schrittmachersonde, deren Spitze im rechten Vorhof positioniert wurde, wodurch eine physiologische Erregungsausbreitung bei Schrittmacherstimulation gewährleistet war. Über eine A. carotis comm. wurde ein Konduktanzkatheter (Druck-VolumenKatheter SPR 550-7, Millar Instruments Inc., Houston, Texas, USA) in den linken 16 Ventrikel vorgeschoben. Dieser wurde mit der Spitze im Apex in Längsachse der Kammer platziert und an ein Steuerungsgerät (MPVS-Ultra™, Millar Instruments Inc., Houston, Texas, USA) angeschlossen. Nach dem von Baan et al.72;73 entwickelten Prinzip des Konduktanzkatheters (Abbildung 2.1) wird über die äußeren beiden Elektroden ein elektrisches Feld mit konstantem Steuerstrom aufgebaut. An den dazwischen befindlichen Segmentelektroden werden die dadurch entstehenden Potentialdifferenzen gemessen, wodurch bei bekanntem Steuerstrom der Leitwert (G, [Siemens, S]) des umliegenden Gewebes bestimmt werden kann. Da sich die Leitfähigkeit (σ, [Siemens pro Meter, S/m]) von Blut und umliegendem Gewebe (Myocard, Mediastinum) unterscheidet, ist der gemessene Leitwert je nach Füllungszustand des Ventrikels verschieden. Je nach Größe des Ventrikels befanden sich vier bis fünf Segmentelektroden im linken Ventrikel. Der Steuerstrom wurde so gewählt, dass die Signale in Systole und Diastole im Messbereich lagen. Der linksventrikuläre Druck wurde von einer sich am Katheter befindlichen Piezo-Membran gemessen. Abbildung 2.1: Schema eines 74 Konduktanzkatheters. Über die proximale und distale Elektrode wird ein elektrisches Feld aufgebaut, dessen Feldstärke an den dazwischen liegenden Elektroden gemessen wird. So kann auf die Leitwerte (G) des innerhalb der Segmenten 1-5 liegenden Blutvolumens und Gewebes geschlossen werden. 17 2.2.4 Datenerhebung Die Signale des LV-Konduktanzkatheters wurden aus dem Steuerungsgerät über einen Analog-Digital-Wandler (PowerLab 16/30, ADInstruments, USA) mittels einer Software (LabChart 6.1.2, ADInstruments, USA) hochauflösend (1 kHz) aufgezeichnet. Dadurch wurden über den gesamten Versuchsverlauf der linksventrikuläre Druck, der Leitwert jeder Segmentelektrode und ein intrakardiales EKG registriert. Mit dem liegenden Swan-Ganz-Katheter in der Pulmonalarterie konnte nach dem Thermodilutionsprinzip über eine elektrische Heizwendel das aktuelle Herzzeitvolumen in Minutenabstand gemessen werden (Vigilance® Monitor, Edwards Lifesciences, Irvine, CA, US). Des Weiteren konnte gemischtvenöses Blut aus der A. pulmonalis gewonnen werden. Eine aortale und zentralvenöse Druckkurve wurde über die liegenden Schleusen in A. car. comm. und V. jug. int. kontinuierlich registriert (Datex® Cardiocap™ II, Datex-Ohmeda, Inc) und zur Bestimmung von mittlerem aortalen Druck (AOPmean) und zentralvenösem Druck (ZVD) herangezogen. Arterielle und gemischtvenöse Blutproben wurden mit Einmalspritzen (Injekt® 2 mL, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) abgenommen und sofort einer Blutgasanalyse unterzogen (ABL 700, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark). Damit konnten die arterielle und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (sO2,art, sO2,ven), der Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck (pO2, pCO2), der pH-Wert, die Standardbikarbonatkonzentration (HCO3-), der Base Excess (BE), die Hämoglobin- (Hb), und die Laktat- und Glucosekonzentration bestimmt werden. Arterielle Blutproben wurden in Probenröhrchen mit Lithium Heparinat (Vacuette® Blutentnahmeröhrchen, Lithium-Heparinat, 8 mL, Greiner Bio-One GmbH, Kremsmünster) und Probenröhrchen mit EDTA (Vacuette® Blutentnahmeröhrchen, K2EDTA, 6 mL, Greiner Bio-One GmbH, Kremsmünster) entnommen, zentrifugiert (Heraeus, 4000 U/min, 10 min, 18 °C), der Überstand in Probenröhrchen (Eppendorf Tubes, 2 mL, Eppendorf AG, Hamburg, Deutschland) in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80 °C konserviert. 18 2.2.5 Anästhesie Die oben beschriebene Anästhesie mit Sevofluran, Fentanyl, Midazolam und Rocuronium wurde während des Versuchs nicht verändert. Über die gesamte Versuchszeit wurden zur Vermeidung von Thrombembolien 5000 I.E./h Heparin (Heparin Immuno®, 5000 I.E./mL – Durchstichflasche, EBEWE Pharma GmbH, Unterach) über einen Perfusor verabreicht. Der Flüssigkeitsverlust während der Versuche wurde mit 7 mL/kg/h zu zwei Teilen kristalloider, isotoner Lösung (Elo-Mel isoton, Fresenius Kabi, Graz) und einem Teil kolloidaler Lösung (HES 130/0.4, Voluven® 6%, Fresenius Kabi, Graz) ausgeglichen. Diese Rate wurde erhöht, wenn der enddiastolische Druck unter Kontrollniveau lag. Während der Versuche erfolgte das Monitoring der Tiere anhand von EKG und aortalem Drucksignal. 2.2.6 Versuchsprotokoll Vor Beginn des Versuchs wurde festgelegt, welcher Gruppe das Versuchstier angehört (Normothermie, 38 °C, NT, n=8 vs. milder Hypothermie, 33 °C, MH, n=8). Das Versuchsprotokoll begann, sobald die Körperkerntemperatur der Tiere bei für Schweine physiologischen 38.0 °C lag und sich ein stabiler Zustand aller hämodynamisch relevanten Parameter eingestellt hatte, dies war ca. 45 Minuten nach Beendigung der Instrumentierung der Fall. Abbildung 2.2: Schematische Darstellung des Versuchsprotokolls. K: Kontrolle, M: Messung, m: Messung ohne Aortenokklusion, SM: Schrittmacherstimulation 19 Am Beginn wurden zwei Kontrollmessungen redundant erhoben. Jede Messung bestand aus der Entnahme von je einer arteriellen und einer gemischtvenösen Blutprobe zur Blutgasanalyse. 2 x 8 mL arteriellen Blutes in Probenröhrchen mit Lithium-Heparinat und 2 x 6 mL arteriellen Blutes in Probenröhrchen mit EDTA wurden entnommen, zentrifugiert, das überstehende Plasma in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80 °C konserviert. Eine Messung umfasste weiterhin die Registrierung der Steady-State-Hämodynamik über drei bis vier Atemzyklen, die Aufzeichnung mehrerer kurzer Aortenokklusionen (ca. 15 Schläge), sowie der Eichung des Volumensignals dienende Bolusgaben von 4 mL hypertoner Kochsalzlösung. Des Weiteren wurden der mittlere aortale Druck, der zentralvenöse Druck und das aktuelle Herzzeitvolumen festgehalten. Nach den Kontrollmessungen wurde die rechtsatriale Schrittmachersonde in die rechte Kammer vorgeschoben und darüber eine Wechselspannung (50 Hz, 1 V) appliziert, die unmittelbar ein Kammerflimmern auslöste. 4:30 Minuten nach Beginn des Kammerflimmerns wurden 15 µg/kg Adrenalin (Suprarenin®-Ampullen, sanofi-aventis GmbH, Wien) in die Pulmonalarterie appliziert. 5:00 Minuten nach Beginn des Kammerflimmerns wurde mit der Reanimation mittels Herzdruckmassage begonnen, nach 5:30 Minuten wurde eine Defibrillation vorgenommen (200 J, biphasisch, Responder 2000, GE Medical Systems Information Technologies GmbH, Freiburg, Deutschland). Bei Nichterreichen eines Sinusrhythmus wurde die Defibrillation alle 30 Sekunden wiederholt. Die Herzdruckmassage wurde bis zur Registrierung eines spontanen Aortendrucksignals fortgeführt. Die Zeit bis zum Wiedereintritt eines spontanen Kreislaufs (return of spontaneous circulation, ROSC) betrug 90±8 Sekunden ab Beginn der Herzdruckmassage. Nach 10 Minuten wurde die nächste Messung durchgeführt. Auf Grund der hämodynamisch instabilen Situation der Tiere zu diesem Zeitpunkt wurde auf eine Okklusion der Aorta descendens bei dieser Messung verzichtet. Bis zu diesem Zeitpunkt unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. Bei Tieren in der Gruppe MH wurde nun die Kühlung auf 33.0 °C begonnen. Allen Tieren wurde auf Grund eines erheblichen intravasalen Flüssigkeitsverlusts („capillary leak“) ein Bolus von 24 mL/kg Flüssigkeit zu zwei Teilen kristalloider Lösung (Elo-Mel isoton, Fresenius Kabi, Graz) und zu einem Teil kolloidaler Lösung (HES 130/0.4, Voluven® 6%, Fresenius Kabi, Graz) verabreicht. Die im Bolus verabreichte Flüssigkeit war in der hypothermen Gruppe auf 4 °C temperiert, was zum schnelleren Abkühlen beitrug. 20 Es dauerte 129±8 Minuten bis zum Erreichen der Zieltemperatur von 33.0 °C. Normotherme Tiere wurden bei 38.0 °C Körperkerntemperatur weiterbeobachtet. Weitere Messungen erfolgten 1 h, 2 h, 4 h, und 6 h nach ROSC. Wegen der durch die MH induzierten Bradykardie wurde bei den gekühlten Tieren 6 h nach Wiederbelebung die Herzfrequenz mittels externem Schrittmacher (EDP 20, Biotronik GmbH & Co. KG, Berlin, Deutschland) im rechten Atrium wieder auf jene unter Kontrollbedingungen angehoben und erneut eine Messung durchgeführt. Am Ende des Protokolls wurden die Tiere mit einem Bolus von 100 mval KaliumChlorid (Kaliumchlorid „Fresenius“ 1 molar – Injektionszusatz-Ampullen, Fresenius Kabi, Graz) euthanasiert. 2.3 Datenauswertung 2.3.1 Prozessierung der Rohdaten – das Konduktanzprinzip Mit Hilfe einer Software (CircLab® 9.2 [2008], Paul Steendijk, Leiden University Medical Center, Leiden, Niederlande) konnten nach Beendigung des Versuches die vom Konduktanzkatheter registrierten, zeitabhängigen Leitwerte [G(t)] in das tatsächliche linksventrikuläre Blutvolumen [V(t)] umgerechnet und alle druck- und volumenbezogenen Parameter bestimmt werden. Die Umrechnung erfolgt nach der Formel V(t) = (1/α)(L²/σb)[G(t) – GP).73;75-77 G(t) ist die Summe aller von Segmentelektroden gemessenen Leitwerte, σb stellt die vor allem von Hämatokrit und Temperatur abhängige spezifische Leitfähigkeit des Blutes dar, L den Abstand der Segmentelektroden zueinander und α einen dimensionslosen Proportionalitätsfaktor. Die Strukturen, die das im linken Ventrikel befindliche Blut umgeben (linksventrikuläres Myokard, rechter Ventrikel, Perikard, Mediastinum), haben Einfluss auf den registrierten Leitwert. Dieser parallele Leitwert (GP) wird durch Injektion einer hypertonen Kochsalzlösung, die die Leitfähigkeit des Blutes im linken Ventrikel kurzzeitig massiv erhöht, bestimmt. Dabei kommt es zu einer Erhöhung von G(t), die sich enddiastolisch und endsystolisch auf Grund der ungleichen Füllung unterscheidet. Daraus kann GP errechnet werden.77 Im ersten Schritt wurde GP vom registrierten Leitwert G(t) abgezogen, das verbleibende Signal stellt nun nur mehr den durch das sich im linken Ventrikel befindliche Blut verursachten Anteil an G(t) dar und ist somit mit dem Faktor (1/α)(L²/σb) proportional zum tatsächlichen linksventrikulären Blutvolumen V(t). Zur 21 Berechnung dieses Faktors wurde das aus dem verbleibenden Signal bestimmte Herzzeitvolumen auf das vom Swan-Ganz-Katheter gemessene Herzzeitvolumen bezogen. Sowohl GP als auch (1/α)(L²/σb) wurden zu jedem Messzeitpunkt bestimmt. 2.3.2 Steady-State-Hämodynamik Aus dem linksventrikulären Drucksignal (left ventricular pressure, LVP, mmHg) gingen enddiastolischer Druck (LVPed) und endsystolischer Druck (LVPes) hervor. Es gibt verschiedene Definitionen für das Ende der Systole (ES), die jeweils minimal voneinander verschiedene Zeitpunkte als ES festlegen. Immer jedoch liegt ES zeitlich nach dem Erreichen des maximalen LVP (LVPmax). Betrachtet man ausschließlich das LVP-Signal, so kann ES als derjenige Zeitpunkt definiert werden, bei dem die erste Ableitung des LVP gegen die Zeit (dP/dt, mmHg/s) ihr Minimum erreicht (dP/dtmin, mmHg/s).78 Dieser Zeitpunkt markiert den Schluss der Aortenklappe. Da in dieser Arbeit aber Druck-Volumen-Beziehungen analysiert wurden, wurde ES als derjenige Zeitpunkt definiert, an dem der Quotient aus LVP und LVV sein Maximum erreicht.79;80 Das Ende der Diastole wurde als derjenige Zeitpunkt definiert, an dem dP/dt den Null-Durchgang vor dem steilen Aufstrich aufweist (Abbildung 2.3). Aus dem LVP-Signal wurden als Parameter der Inotropie das Maximum des dP/dt (dP/dtmax, mmHg/s) und als Parameter der Lusitropie das Minimum des dP/dt (dP/dtmin, mmHg/s) und die Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation ( , ms) bestimmt (Abbildung 2.4). Ferner wurde die relative Dauer der Systole (tsys, %) und Diastole (tdia, %) bezogen auf den Herzzyklus ermittelt. Aus dem linksventrikulären Volumensignal (left ventricular volume, LVV) gingen enddiastolisches Volumen (LVVed, mL), endsystolisches Volumen (LVVes, mL), Schlagvolumen (SV = Ved – Ves, mL), Ejektionsfraktion (EF = SV / Ved) sowie das Herzzeitvolumen (HZV = SV · Herzfrequenz / 1000, L/min) hervor. 22 Abbildung 2.3: Diagramm eines linksventrikulären Drucksignals (LVP) und dessen erster Ableitung nach der Zeit (dP/dt). Das Ende der Systole (ES) ist erreicht, wenn das Verhältnis von linksventrikulärem Druck und Volumen sein Maximum erreicht. Das Ende der Diastole (ED) liegt unmittelbar vor dem steilen Anstieg in dP/dt. Abbildung 2.4: Der isovolumetrische Druckabfall im LVP-Signal folgt einer exponentiellen Kurve, die durch die Zeitkonstante beschrie81;82 ben ist. Diese isovolumetrische Relaxation beginnt, wenn dP/dt sein Minimum erreicht (dP/dtmin), und endet, wenn der negative Ausschlag in dP/dt wieder auf 10 % von dP/dtmin 83 reduziert ist. 23 2.3.3 Druck-Volumen-Schleife Trägt man LVP gegen LVV auf, so erhält man die linksventrikuläre DruckVolumen-Schleife. In der idealisierten Form (Abbildung 2.5) können damit die vier Phasen des Herzzyklus abgebildet werden. Abbildung 2.5: Schematische Darstellung des Herzzyklus im Druck-Volumen-Diagramm. A: Anspannungsphase, B: Austreibungsphase, C: Entspannungsphase, D: Füllungsphase. Anund Entspannungsphase sind isovolumetrische Vorgänge. In dieser Darstellung fehlt die Dimension der Zeit. Der endsystolische Punkt wird in diesem Konzept als Maximum des Quotienten LVP/LVV definiert, und liegt daher im linken oberen Bereich der Schleife.79;80 Die kurzzeitige Okklusion der Aorta stellt eine akute Laständerung dar, die zu charakteristischen Änderungen der Druck-Volumen-Schleife führte. Daraus konnten die endsystolische DruckVolumen-Bezichung (endsystolic pressure-volume-relationship, ESPVR, Abbildung 2.6) und enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung (enddiastolic pressurevolume-relationship, EDPVR, Abbildung 2.7) konstruiert werden. Die Lage und Steilheit der ESPVR spiegelt die Kontraktilität des linken Ventrikels zu einem bestimmten Zeitpunkt wider. Nach einer positiv inotropen Intervention ist sie nach links und oben verschoben, bei gleichem endsystolischem Volumen wird ein höherer endsystolischer Druck entwickelt. Die ESPVR ist in vivo curvilinear, für 24 den physiologisch und in vivo tatsächlich vorliegenden Druckbereich kann die ESPVR aber exzellent durch eine lineare Regression beschrieben werden. 84 Um die Lage der ESPVR intra- und interindividuell vergleichbar zu machen, wurde aus den linearen Regressionen das endsystolische Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg (VPes100) berechnet.85 Dieser Wert liegt im Mittel der über den gesamten Versuchsablauf gemessenen Druckwerte (Abbildung 2.8). Die EDPVR repräsentiert die enddiastolische Dehnbarkeit des linken Ventrikels und ist beim schlagenden Herzen die bestmögliche Annäherung an die passiven Eigenschaften des linken Ventrikels. Eine höhere Steifigkeit des Ventrikels zeigt sich in einer Linksverschiebung der Kurve. Im Versuchsverlauf und zwischen den Gruppen differierten die gemessenen Werte für LVVed und LVPed erheblich, sodass sie direkt nicht verglichen werden konnten. Die während einer Aortenokklusion gewonnenen Wertepaare von LVVed und LVPed wurden daher durch eine exponentielle Regression nach der Formel LVPed = A·eB·LVVed + C beschrieben.84 A, B und C stellen die Koeffizienten der Regression dar. Anhand der gewonnenen Gleichungen wurden LVVed-Werte für verschiedene, vorgegebene LVPed-Werte berechnet und in einer Gruppe für jeden Versuchszeitpunkt gemittelt.85 Abbildung 2.6: Die lineare Regression durch die endsystolischen Punkte während einer Aortenokklusion resultiert in der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung (endsystolic pressure-volume-relationship, ESPVR). Abbildung 2.7: Die enddiastolische DruckVolumen-Beziehung (enddiastolic pressurevolume-relationship, EDPVR) verläuft im physiologischen Bereich curvilinear und wird durch B·LVVed die Formel LVPed = A·e + C beschrieben. 25 Abbildung 2.8: Vergleich zweier ESPVR mittels VPes100. Zustand A weist gegenüber Zu84;85 stand B eine höhere Inotropie auf. Das endsystolische Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg (VPes100) ist bei Zustand A deutlich geringer als bei Zustand B. 2.3.4 Herzfrequenzvariabilität Unter Kontrollbedingungen und ab 10 min, 1 h, 2 h, 4 h und 6 h nach ROSC wurde ein 15 min Intervall des aufgezeichneten intrakardialen EKGs analysiert. QRSKomplexe in Folge einer ektopen Erregungsentstehung wurden aus der Analyse ausgeschlossen. Nur die RR-Intervalle zwischen zwei regulär vom Sinusknoten ausgehenden Schlägen (normal-to-normal, NN) stellten die Basis zur Berechnung der Herzfrequenzvariabilität dar. Die Differenzen aufeinanderfolgender NN-Intervalle wurden quadriert und gemittelt. Die Wurzel daraus (root mean square of successive differences in NN-intervals, RMSSD) entspricht dann der mittleren Differenz aufeinanderfolgender NN-Intervalle und ist so ein allgemein gebräuchliches Maß für die Gesamtvariabilität.50 In einem Tachogramm wurden die NN-Intervalle auf der Abszisse gegen die NN-Intervall Nummer auf der Ordinate aufgetragen und diese Kurve einer Spektralanalyse unterzogen (Abbildung 2.9). Der hochfrequente Anteil (high frequency, HF, 0.07-0.5 Hz, arbiträre Einheit) in der Spektralanalyse diente als Parameter der parasympathischen Aktivität, der Quotient aus HF und niederfrequentem Anteil (low frequency, LF, 0.01-0.07 Hz) als Parameter der sympathischen Aktivität.50;86 26 HF und LF werden als Flächen unter der Spektralkurve angegeben, ihre Einheit ist ms². Ebenso kann man HF und LF auch als „normalized units“ (n.u.), einer arbiträren Einheit, berechnen, indem man den jeweiligen Anteil am Spektrum auf das Gesamtspektrum abzüglich sehr niederfrequenten Anteilen (very low frequency, VLF, < 0.01 Hz) bezieht.50 Abbildung 2.9: Die aus dem intrakardialen EKG (1) gewonnenen NN-Intervalle werden in ein Tachogramm übertragen (2). Es zeigt den von Herzschlag zu Herzschlag unterschiedlichen Zeitraum zwischen zwei QRS-Komplexen. Diese Kurve wird einer Spektralanalyse (3) unterzogen, um den hochfrequenten (HF) und niederfrequenten (LF) Anteil der Herzfrequenzvariabilität zu bestimmen. 27 2.3.5 Katecholamine Die Katecholaminspiegel wurden nach Beendigung der Versuchsreihe aus bei Kontrolle, sowie 10 min, 1 h, 2 h, 4 h und 6 h nach ROSC gewonnenen, bei -80 °C konservierten EDTA-Plasmaproben bestimmt. Die Analyse wurde am endokrinologisch-nuklearmedizinischen Labor der klinischen Abteilung für Endokrinologie und Nuklearmedizin der Universitätsklinik für Innere Medizin in Graz unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch durchgeführt. Die Bestimmung erfolgte mittels eines Radioimmunoassays (RIASON® 3-Cat, IASON GmbH, Graz-Seiersberg), womit Adrenalin-, Noradrenalin- und Dopaminkonzentrationen gemessen werden konnten. 2.3.6 Metabolische Parameter Die Differenz des Sauerstoffgehalts (ctO2) von gleichzeitig gewonnener arterieller und gemischtvenöser Blutgasanalyse wurde mit dem zu diesem Zeitpunkt gemessenen Herzzeitvolumen multipliziert um den aktuellen GesamtkörpersauerstoffVerbrauch (VO2) zu berechnen. 2.3.7 Statistik Die statistische Auswertung wurde mittels 2-Wege-Varianzanalyse für wiederholte Messungen, gefolgt von Tukey‘s post-hoc Test, durchgeführt. VPes100 in der Gruppe der MH wurde mittels 1-Wege-Varianzanalyse für wiederholte Messungen, gefolgt von Tukey‘s post-hoc Test, verglichen. VPes100 in der Gruppe der NT wurde mittels gepaartem, zweiseitigem t-Test verglichen. Die errechneten LVVed für vorgegebene LVPed wurden zwischen den Gruppen mit einer ANCOVA (analysis of covariance) verglichen, indem in der Gleichung LVP ed = A·eB·LVVed + C die Gruppenzugehörigkeit als kategorische Variable mit berücksichtigt wurde. Statistische Signifikanz wurde mit p<0.05 definiert. Alle angegebenen Werte sind Mittelwert ± Standardfehler. Die Berechnungen wurden mit SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) und SigmaStat 3.5 (Systat Software GmbH, Erkrath, Deutschland) durchgeführt. 28 3 ERGEBNISSE Unter Kontrollbedingungen waren sämtliche erhobenen Parameter in beiden Gruppen gleich. Alle Tiere konnten nach Induktion des Kammerflimmerns wiederbelebt werden, der Zeitraum vom Beginn der Reanimation bis zum Wiedereintritt eines spontanen Kreislaufs (ROSC) betrug 90±8 Sekunden. Es dauerte 129±8 Minuten bis zum Erreichen der milden Hypothermie (33.0 °C) in der Gruppe MH. Daher lag die Körpertemperatur der Gruppe MH 1 h nach ROSC erst bei 35.7±0.2 °C und 2 h nach ROSC bei 33.4±0.2 °C. Es traten keine hämodynamisch relevanten oder temperaturspezifischen Arrhythmien auf. Die typischerweise während MH beobachtete Bradykardie konnte durch Schrittmacherstimulation in allen Versuchen am Ende auf Ausgangsniveau angehoben werden. 29 3.1 Effekte von milder Hypothermie an Beispielen einzelner Versuchstiere Abbildung 3.1 zeigt den linksventrikulären Druck (LVP) und dessen erste Ableitung nach der Zeit (dP/dt) aus den Originalregistrierungen des Druck-Volumenkatheters eines Versuchstiers der Gruppe NT (38 °C) unter Kontrollbedingungen und 6 h nach ROSC. Dabei sieht man bei annähernd gleicher Herzfrequenz den Abfall von LVPmax und die Abnahme von dP/dtmax. Der Absolutbetrag von dP/dtmin war ebenso vermindert. Abbildung 3.1: Ausschnitte des linksventrikulären Drucksignals (LVP) und dessen erster Ableitung (dP/dt) aus den Aufzeichnungen eines Versuchstieres der Gruppe NT unter Kontrollbedingungen und 6 h nach ROSC. LVPmax war reduziert, dP/dtmax deutlich niedriger und der Absolutbetrag von dP/dtmin nahm leicht ab. 30 Die gleichen Aufzeichnungen eines Tieres aus der Gruppe MH (Abbildung 3.2) zeigen anschaulich die Bradykardie bei Kälte (33 °C). Bei ebenfalls leicht verringertem LVPmax blieb dP/dtmax annähernd gleich. Die Abnahme des Absolutbetrags von dP/dtmin jedoch war viel stärker ausgeprägt als unter NT. war, ersichtlich am langsameren linksventrikulären Druckabfall nach Ende der Systole (ES), stark erhöht. Abbildung 3.2: Ausschnitte des linksventrikulären Drucksignals (LVP) und dessen erster Ableitung (dP/dt) aus den Aufzeichnungen eines Versuchstieres der Gruppe MH unter Kontrollbedingungen und 6 h nach ROSC. LVPmax und dP/dtmax waren im Gegensatz zu NT annähernd erhalten. Die Relaxation war jedoch deutlich beeinträchtigt, wie die Reduktion des Absolutbetrags von dP/dt min und ein offensichtlich verlangsamter Druckabfall zeigen. 31 Auch als die Herzfrequenz 6 h nach ROSC mittels Schrittmacherstimulation im gleichen Versuchstier der Gruppe MH auf Ausgangsniveau angehoben wurde (Abbildung 3.3), blieb dP/dtmax erhalten, der Absolutbetrag von dP/dtmin war weiterhin verringert, und auch das höhere als Ausdruck der langsameren isovolu- metrischen Relaxation war immer noch über Kontrollniveau. Abbildung 3.3: Ausschnitte des linksventrikulären Drucksignals (LVP) und dessen erster Ableitung (dP/dt) aus den Aufzeichnungen eines Versuchstieres der Gruppe MH unter Kontrollbedingungen und 6 h nach ROSC. Die Herzfrequenz wurde in diesem Fall mittels Schrittmacherstimulation dem Kontrollniveau angeglichen. Auffällig sind die verkürzte Dauer der Diastole und die weiterhin bestehende diastolische Dysfunktion. 32 Betrachtet man die Veränderungen der ESPVR im Druck-Volumen-Diagramm, so sieht man am Beispiel eines Versuchstieres der Gruppe NT die Rechtsverschiebung der Kurve 6 h nach ROSC im Vergleich zu Kontrolle (Abbildung 3.4). Eine solche Änderung war Ausdruck des Zustands geringerer Inotropie am Versuchsende. Im Kontrast dazu trat bei einem Versuchstier der Gruppe MH keine solche Rechtsverschiebung der ESPVR auf, sie überlagerte sich im physiologischen Bereich 6 h nach ROSC mehr oder weniger mit jener unter Kontrolle (Abbildung 3.5). Bei angeglichener Herzfrequenz durch Schrittmacherstimulation kam die Kurve sogar links von jener unter Kontrolle zu liegen, was für eine höhere Inotropie in diesem Beispiel spricht. Im unteren Teil der Druck-Volumen-Schleife, der die diastolische Füllung darstellt, zeigte sich die diastolische Dysfunktion. Für das geringere enddiastolische Volumen 6 h nach ROSC bei Kälte musste ein höherer enddiastolischer Druck aufgebaut werden. Während NT hingegen überlagerte sich dieser Teil der DruckVolumen-Schleife 6 h nach ROSC mit jenem unter Kontrolle. 33 Abbildung 3.4: Beispiel für die veränderte Lage der ESPVR 6 h nach ROSC im Vergleich zu Kontrolle aus den Aufzeichnungen eines Versuchstieres der Gruppe NT: VPes100 lag 6 h nach ROSC höher als unter Kontrolle (77 vs. 51 mL). Man sieht, dass die ESPVR gerade in einem physiologisch relevanten Druckbereich nach rechts verschoben war. Daher war die Inotropie verringert. Die diastolische Füllung (unterer Teil der Schleife) blieb dabei unverändert. Abbildung 3.5: Beispiel für die veränderte Lage der ESPVR 6 h nach ROSC im Vergleich zu Kontrolle bei spontaner Herzfrequenz und bei Kontrollfrequenz (pace) aus den Aufzeichnungen eines Versuchstieres der Gruppe MH: VPes100 war bei Spontanfrequenz im Vergleich zu Kontrolle nahezu unverändert (40 vs. 41 mL), unter Schrittmacherstimulation auf Ausgangsfrequenz sogar geringer (34 mL). Die Lage der ESPVR war also unverändert (Inotropie unverändert) oder nach links verschoben (Inotropie gesteigert). Die diastolische Füllung (unterer Teil der Schleife) war dabei deutlich erschwert: ein geringeres enddiastolisches Volumen bei ROSC 6 h wurde bei höherem enddiastolischen Druck erreicht. 34 3.2 Metabolische Parameter Die Hämoglobinkonzentration (Abbildung 3.6) stieg zehn Minuten nach Wiedereinsetzen eines spontanen Kreislaufs in beiden Gruppen vergleichbar an. Diese akute Erhöhung war verursacht durch den intravasalen Flüssigkeitsverlust in Folge des Herzkreislaufstillstandes („capillary leak“).23 Nach der Verabreichung eines intravenösen Flüssigkeitsbolus von 24 mL/kg erreichte die Hämoglobinkonzentration wieder annähernd Ausgangswerte. Die Laktatkonzentration (Abbildung 3.7) als Ausdruck eines stattgehabten anaeroben Stoffwechels war nach der Reanimation deutlich erhöht, erreichte jedoch am Ende des Beobachtungszeitraums in beiden Gruppen wieder Normalwerte. Der Abfall war in Folge der verringerten Stoffwechselaktivität in der Gruppe MH verzögert, der Laktatspiegel in dieser Gruppe lag also 2 h nach ROSC noch über jenem der Gruppe NT. Abbildung 3.6: Die Hämoglobinkonzentration lag in der Gruppe NT knapp unter Ausgangswerten. Es konnten jedoch keine Gruppenunterschiede beobachtet werden. Der massive Anstieg 10 Minuten nach ROSC deutet auf ein “capillary leak” nach Reanimation hin. Abbildung 3.7: Die Laktatkonzentration war nach Reanimation stark erhöht, erreichte aber zu Protokollende wieder Normalwerte. Änderungen des Säure-Basen-Haushalts (Tabelle 3.1) im Sinne einer kombiniert metabolisch-respiratorischen Azidose als Folge des Herzkreislaufstillstands waren in beiden Gruppen gleich stark ausgeprägt. Diese Parameter erreichten 6 h nach ROSC wieder Kontrollniveau und wiesen zu keinem Zeitpunkt Gruppenunterschiede auf. 35 Tabelle 3.1: Temperaturkorrigierte Parameter der Blutgasanalyse (* p<0.05 vs. Kontrolle, † p<0.05 vs. NT). Temp.: Temperatur; BE: Base Excess; HCO3 : Standardbicarbonatkonzentration Kontrolle ROSC 10 min 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 35.7 ± 0.2*,† 33.4 ± 0.2*,† 33.0 ± 0.0*,† 33.0 ± 0.0*,† 7.46 ± 0.02 7.46 ± 0.01 7.30 ± 0.02* 7.32 ± 0.01* 7.36 ± 0.03* 7.39 ± 0.02* 7.42 ± 0.03 7.43 ± 0.02 7.44 ± 0.01 7.44 ± 0.01 7.44 ± 0.01 7.45 ± 0.01 pCO2 NT (mmHg) MH 43.0 ± 2.5 42.0 ± 0.7 52.9 ± 3.5* 50.7 ± 1.5* 47.2 ± 5.0 40.7 ± 1.3 45.0 ± 4.1 39.7 ± 1.4 46.1 ± 2.6 42.4 ± 2.0 45.0 ± 2.0 43.1 ± 1.0 BE NT (mMol/L) MH 6.0 ± 0.4 5.8 ± 0.7 -1.9 ± 0.5* -1.1 ± 0.6* -0.1 ± 0.6* -0.6 ± 0.9* 3.8 ± 0.3* 2.0 ± 0.8* 5.9 ± 0.5 4.1 ± 0.7* 5.8 ± 0.5 4.6 ± 0.7 29.9 ± 0.4 29.7 ± 0.7 22.8 ± 0.4* 23.6 ± 0.5* 24.4 ± 0.5* 24.0 ± 0.8* 27.8 ± 0.3* 26.2 ± 0.7* 29.8 ± 0.5 28.1 ± 0.6* 29.7 ± 0.5 28.6 ± 0.7 Temp. NT (°C) MH pH NT MH - HCO3 NT (mMol/L) MH ROSC 1h ROSC 2h ROSC 4h ROSC 6h Die arterielle Sauerstoffsättigung (sO2,art) lag in allen Versuchen zu jedem Messzeitpunkt über 99 %. Nur ein Versuchstier in der Gruppe NT wies über sämtliche Messzeitpunkte hinweg eine sO2,art zwischen 91.6 % und 97.2 % auf. Die gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (sO2,ven, Abbildung 3.8) lag in der Gruppe NT nach Kammerflimmern und Reanimation über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg unter dem Ausgangswert. Im Gegensatz dazu kam es in der Gruppe MH zu keinem Abfall von sO2,ven. Der Gesamtkörpersauerstoffverbrauch (VO2, Abbildung 3.9) verringerte sich mit sinkender Körpertemperatur um etwa 7 % pro °C. Damit war dieser Parameter in der Gruppe MH am Ende der Versuche um ca. ein Drittel geringer als in der Gruppe NT. Abbildung 3.8: Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (sO2,ven) Abbildung 3.9: brauch (VO2) Gesamtkörpersauerstoffver- 36 3.3 Systemische Hämodynamik Die Herzfrequenz stieg in beiden Gruppen nach ROSC gleichermaßen an. Am Ende des Protokolls kehrte sie in der Gruppe NT wieder auf Ausgangsniveau zurück und fiel in der Gruppe MH unter Kontrollwerte (Abbildung 3.10). Tendenziell konnte eine Reduktion des Herzminutenvolumens unter NT nach ROSC beobachtet werden, unter MH jedoch war die Reduktion auch statistisch signifikant (Abbildung 3.11). Sowohl LVPmax (Abbildung 3.12) als auch AOPmean (Abbildung 3.13) blieben nach Reanimation über den gesamten Versuchsverlauf in beiden Gruppen reduziert. LVPed (Abbildung 3.14) war nur 1 h nach ROSC kurzfristig erhöht, die beiden Gruppen unterschieden sich bei sämtlichen Messzeitpunkten dabei aber nicht. LVVes und LVVed änderten sich während des gesamten Protokolls in der Gruppe MH nicht, erst bei Schrittmacherstimulation am Ende der Versuche kam es zu einer signifikanten Reduktion der linksventrikulären Volumina und des Schlagvolumens. Die Ejektionsfraktion und das Herzzeitvolumen änderten sich aber im Vergleich zu Spontanfrequenz unter MH nicht. Unter NT war LVV ed kurzzeitig leicht reduziert, 4 und 6 h nach ROSC jedoch weder von Kontrolle noch von der Gruppe MH verschieden (Tabelle 3.2). Der totale periphere Widerstand (TPR, Abbildung 3.15) lag 4 und 6 h nach ROSC in der Gruppe NT unter Kontrollwerten, wohingegen die Gruppe MH einen erhaltenen TPR aufwies. Die Schlagarbeit (stroke work, SW, [J] Tabelle 3.2) war in beiden Gruppen nach ROSC vergleichbar herabgesetzt. Der Cardiac Power Output (CPO, [W], Tabelle 3.2), das Produkt aus Herzminutenvolumens und mittlerem aortalen Druck geteilt durch 451, ist der stärkste unabhängige Prädiktor für die Mortalität im Krankenhaus während kardiogenem Schock.87 Dieser lag in beiden Gruppen ab 2 h nach ROSC bis zum Ende des Protokolls unter Kontrollniveau. Bezieht man die Schlagarbeit auf die Zeit (SW/s, Tabelle 3.2), so erhält man einen Wert, der, wie der CPO, die physikalische Einheit einer Leistung (W) trägt. Auch SW/s ist ab 2 h nach ROSC signifikant reduziert. Der Korrelationskoeffizient von CPO und SW/s beträgt für die über alle Versuche und Messzeitpunkte erhobenen Wertepaare 0.95. 37 Abbildung 3.10: Herzfrequenz Abbildung 3.11: Herzminutenvolumen (HMV) Abbildung 3.12: Maximaler linksventrikulärer Druck (LVPmax) Abbildung (AOPmean) Abbildung 3.14: Enddiastolischer linksventrikulärer Druck (LVPed) Abbildung 3.15: Totaler peripherer Widerstand (TPR) 3.13: Mittlerer aortaler Druck 38 Tabelle 3.2: Steady-State-Hämodynamik (* p<0.05 vs. Kontrolle, † p<0.05 vs. NT) Temp.: Temperatur; HR (heart rate): Herzfrequenz; LVVes: endsystolisches linksventrikuläres Volumen; LVVed: enddiastolisches linksventrikuläres Volumen; SV: Schlagvolumen; EF: Ejektionsfraktion; SW (stroke work): Schlagarbeit; CPO (cardiac power output): Produkt aus Herzzeitvolumen und mittlerem aortalen Druck; SW/s: stroke work pro Sekunde Kontrolle ROSC 1h ROSC 2h Temp. NT (°C) MH 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 HR NT (1/min) MH 90 ± 3 86 ± 6 121 ± 5* 114 ± 6* 105 ± 7* 80 ± 5† LVVes (mL) NT MH 57 ± 7 60 ± 4 47 ± 6 53 ± 5 LVVed (mL) NT MH 114 ± 7 116 ± 5 SV (mL) NT MH EF (%) ROSC 4h ROSC 6h ROSC 6 h pace 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 38.0 ± 0.0 35.7 ± 0.2*,† 33.4 ± 0.2*,† 33.0 ± 0.0*,† 33.0 ± 0.0*,† 33.0 ± 0.0*,† 89 ± 5 66 ± 3*,† 85 ± 4 59 ± 4*,† 86 ± 4 48 ± 7 55 ± 5 53 ± 8 51 ± 7 55 ± 9 48 ± 5 36 ± 5* 84 ± 6* 106 ± 4 89 ± 7* 108 ± 7 106 ± 8 107 ± 8 110 ± 9 107 ± 5 76 ± 9* 63 ± 2 63 ± 3 42 ± 3* 54 ± 3† 45 ± 3* 54 ± 3† 55 ± 4 58 ± 3 57 ± 3 60 ± 3 44 ± 4* NT MH 57 ± 3 55 ± 2 52 ± 4 52 ± 3 52 ± 4 51 ± 2 54 ± 4 55 ± 3 54 ± 4 57 ± 3 59 ± 4 SW (J) NT MH 0.75 ± 0.04 0.75 ± 0.05 0.39 ± 0.04* 0.56 ± 0.05* 0.40 ± 0.04* 0.48 ± 0.04* 0.49 ± 0.05* 0.54 ± 0.05* 0.51 ± 0.04* 0.56 ± 0.03* 0.40 ± 0.07* SW/s (W) NT MH 1.13 ± 0.08 1.08 ± 0.11 0.79 ± 0.11 1.08 ± 0.13 0.70 ± 0.08* 0.63 ± 0.04* 0.72 ± 0.07* 0.60 ± 0.08* 0.72 ± 0.08* 0.51 ± 0.09* 0.51 ± 0.11* CPO (W) NT MH 1.15 ± 0.07 1.19 ± 0.11 0.88 ± 0.11 0.79 ± 0.08* 1.12 ± 0.13† 0.68 ± 0.05* 0.72 ± 0.06* 0.63 ± 0.10* 0.69 ± 0.08* 0.58 ± 0.07* 0.64 ± 0.09* 3.4 Systolische Funktion Unter NT kam es zu einer fortschreitenden Reduktion von dP/dt max (Abbildung 3.16). Das aus der endsystolischen Druck-Volumen-Beziehung (ESPVR) berechnete endsystolische Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg (VPes100, Abbildung 3.18) lag 6 h nach ROSC in dieser Gruppe signifikant höher als unter Kontrolle (69.0±8.6 vs. 53.2±8.1 mL, p<0.05). Dies entspricht einer Verschiebung der ESPVR nach rechts. Beides, sowohl die Reduktion von dP/dtmax, als auch die Rechtsverschiebung der ESPVR bedeuten einen Verlust von Inotropie. In der Gruppe MH hingegen blieben bei Spontanfrequenz sowohl dP/dt max als auch VPes100 (51.9±6.5 vs. 56.1±4.7 mL, p=NS) auf Kontrollniveau erhalten, somit war auch die Inotropie unverändert. Als die Herzfrequenz anschließend mittels 39 Schrittmacher auf Ausgangswerte angehoben wurde, sank VP es100 sogar signifikant unter Kontrollniveau auf 40.2±5.2 mL (p<0.05 vs. Kontolle). Bezieht man alle Werte von VPes100 auf deren Kontrollwert, so sieht man einen prozentuellen Anstieg von VPes100 unter NT, dagegen fällt der Parameter unter MH (Abbildung 3.17). Am Ende der Versuche ist der Unterschied zwischen den Gruppen statistisch signifikant. Abbildung 3.16: Maximale geschwindigkeit (dP/dtmax) Druckanstiegs- Abbildung 3.17: VPes100 (%). Auf Kontrollwerte bezogendes VPes100 (endsystolisches Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg) Abbildung 3.18: VPes100. In absoluten Werten (mL) stieg VPes100 in der Gruppe NT 6 h nach ROSC an. In der Gruppe MH blieb VPes100 6 h nach ROSC bei Spontanfrequenz unverändert, nahm bei Schrittmacherstimulation auf Kontrollfrequenz sogar noch weiter ab. 40 3.5 Diastolische Funktion Nach Reanimation war die maximale Druckabfallsgeschwindigkeit, also der Absolutbetrag von dP/dtmin, unter NT reduziert (Abbildung 3.19). Diese Reduktion war proportional zur sinkenden Körpertemperatur unter MH stärker ausgeprägt. , die Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation, änderte sich während NT nicht, wohingegen ein deutlicher Anstieg unter MH beobachtet werden konnte (Abbildung 3.20). Beide Befunde zeigen eine deutliche Verlangsamung der aktiven Relaxation im gekühlten Herzen an. Die enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung (EDPVR) war unter NT 6 h nach ROSC nicht von Kontrolle verschieden (Abbildung 3.21). Unter MH jedoch zeigte sich eine signifikante Verschiebung der Kurve nach links. Das gleiche LVVed wird also erst bei höherem LVPed erreicht bzw. bei gleichem LVPed ist LVVed kleiner. Damit ist die enddiastolische Dehnbarkeit des linken Ventrikels bei Kälte herabgesetzt. Dieser Effekt war bei Erhöhung der Herzfrequenz auf Kontrollwerte mittels Schrittmacherstimulation noch deutlicher ausgeprägt (Abbildung 3.22). Bei gleicher Herzfrequenz fiel die relative Dauer der Diastole am Herzzyklus in der Gruppe MH von 54±3 % unter Kontrolle (38 °C) auf 44±2 % bei Schrittmacherstimulation 6 h nach ROSC (33 °C, p<0.05). Im Vergleich dazu blieb diese während NT unverändert (54±1 % vs. 53±1 %, p=NS). Abbildung 3.19: Maximale geschwindigkeit (dP/dtmin) Druckabfalls- Abbildung 3.20: Zeitkonstante der isovolumetrischen Relaxation 41 Abbildung 3.21: Enddiastolische DruckVolumen-Beziehung unter NT. Es bestand kein Unterschied zwischen Kontrolle und ROSC 6 h. Abbildung 3.22: Enddiastolische DruckVolumen-Beziehung unter MH. Die Beziehung war signifikant nach links verschoben. Dieser Effekt wurde durch Anheben der Herzfrequenz auf Kontrollniveau potenziert. 3.6 Autonomes Nervensystem 3.6.1 Herzfrequenzvariabilität Das hochfrequente Spektrum (HF) der HRV (n.u.) war 10 min und 1 h nach ROSC vermindert. 2 h nach ROSC war HF unter MH aber bereits wieder höher als unter NT. Am Ende des Protokolls unterschieden sich beide Gruppen nicht mehr von Kontrollwerten (Abbildung 3.23). Spiegelbildlich dazu stieg LF/HF (Abbildung 3.24) nach Reanimation an, lag 2 h nach ROSC bei MH aber bereits wieder niedriger als unter NT. Auch hier unterschieden sich die Gruppen 4 und 6 h nach ROSC nicht mehr von Kontrollwerten. 42 Abbildung 3.23: Der hochfrequente Anteil (HF) der Herzfrequenzvariabilität ist Ausdruck der parasympathischen Aktivität. Nach Reanimation war HF in beiden Gruppen reduziert und kehrte in der Gruppe MH schneller auf Kontrollwerte zurück. Abbildung 3.24: Der Quotient aus nieder- und hochfrequentem Anteil (LF/HF) der Herzfrequenzvariabilität ist Ausdruck der sympathischen Aktivität. LF/HF stieg nach Reanimation an und kehrte am Versuchsende in beiden Gruppen auf Ausgangswerte zurück. Dieser Rückgang war während MH beschleunigt. RMSSD (root mean square of successive dfferences in NN-intervals, Abbildung 3.25) stellt die mittlere Differenz aufeinanderfolgender NN-Intervalle dar, und ist damit ein Maß für die Gesamtvariabilität. Der Parameter war 10 min und 1 h nach Reanimation in beiden Gruppen wegen zu großer Streuung statistisch nicht signifikant, aber tendenziell reduziert. Abbildung 3.25: RMSSD, ein Maß für die gesamte Herzfrequenzvariabilität, fiel nach Reanimation tendenziell ab. 43 Tabelle 3.3: Spektralanalyse der Herzfrequenzvariabilität (* p<0.05 vs. Kontrolle, † p<0.05 vs. NT) LF (low frequency): niederfrequentes Spektrum, HF (high frequency): hochfrequentes Spektrum Kontrolle ROSC 10 min ROSC 1h ROSC 2h ROSC 4h ROSC 6h 2.2 ± 0.7 11.6 ± 6.9 LF (ms²) NT MH 2.3 ± 0.5 9.4 ± 5.1 0.5 ± 0.1 6.5 ± 5.0 1.1 ± 0.4 0.3 ± 0.1 1.8 ± 0.3 0.9 ± 0.2 2.3 ± 0.8 6.6 ± 4.8 HF (ms²) NT MH 15.2 ± 7.1 30.6 ± 12.9 0.4 ± 0.1 5.1 ± 2.5 0.7 ± 0.2 0.8 ± 0.3 1.4 ± 0.4 11.4 ± 5.4 9.4 ± 4.3 25.0 ± 9.1 11.9 ± 4.7 44.1 ± 19.3† LF (n.u.) NT MH 28.4 ± 7.4 20.2 ± 4.6 45.7 ± 8.0 36.3 ± 7.6 44.3 ± 6.8 30.1 ± 5.1 47.7 ± 4.0 14.7 ± 3.4† 26.5 ± 6.8 21.1 ± 7.5 22.1 ± 5.6 18.1 ± 3.6 HF (n.u.) NT MH 64.3 ± 7.4 67.6 ± 5.4 28.9 ± 4.3* 41.4 ± 6.2* 31.6 ± 4.2* 48.4 ± 4.9 36.7 ± 4.8* 75.5 ± 3.4† 63.5 ± 6.2 77.4 ± 7.6 66.0 ± 6.1 80.9 ± 3.8 0.66 ± 0.25 0.36 ± 0.11 2.17 ± 0.51* 1.29 ± 0.38 1.83 ± 0.54 1.75 ± 0.43 0.56 ± 0.17 0.69 ± 0.13† 0.21 ± 0.05† 0.52 ± 0.25 LF/HF NT (-) MH 0.47 ± 0.18 0.25 ± 0.06 3.6.2 Katecholamine Die absolute Konzentration der gemessenen Katecholamine Noradrenalin (Abbildung 3.26), Adrenalin (Abbildung 3.28) und Dopamin (Abbildung 3.30) lag in beiden Gruppen in den 10 min nach ROSC gewonnenen Proben um ein Vielfaches höher als während Kontrolle (alle p < 0.05). Alle im weiteren Verlauf gemessenen Werte waren ebenfalls erhöht, auf Grund der enormen Differenz der Messwerte zwischen Kontrolle und ROSC 10 min waren diese Erhöhungen jedoch statistisch nicht signifikant. Auch in logarithmierter Form waren die Plasmaspiegel aller gemessenen Katecholamine 10 min nach ROSC erhöht. Die so umgerechnete Noradrenalinkonzentration (Abbildung 3.27) blieb bis 1 h nach ROSC, die Adrenalinkonzentration (Abbildung 3.29) sogar bis 6 h nach ROSC in beiden Gruppen signifikant hoch. Weder in Absolutwerten noch nach Logarithmierung derselben konnte zu irgendeinem Zeitpunkt des Versuchsprotokolls ein Gruppenunterschied in den untersuchten Katecholaminspiegeln festgestellt werden. 44 Abbildung 3.26: Konzentration von Noradrenalin im Plasma (absolut) Abbildung 3.27: Konzentration von Noradrenalin im Plasma (logarithmiert) Abbildung 3.28: Konzentration von Adrenalin im Plasma (absolut) Abbildung 3.29: Konzentration von Adrenalin im Plasma (logarithmiert) Abbildung 3.30: Konzentration von Dopamin im Plasma (absolut) Abbildung 3.31: Konzentration von Dopamin im Plasma (logarithmiert) 45 4 DISKUSSION In den allermeisten Fällen von plötzlichem Herztod findet sich eine vorbestehende Herzerkrankung, welche nicht selten seit Jahren besteht, ohne dass die Patienten vorher klinisch auffällig gewesen wären.6;16 Eine verminderte körperliche Belastbarkeit wird oft als Alterserscheinung abgetan und nicht als Symptom einer Krankheit gesehen. Bereits bestehende strukturelle Änderungen können in dieser Zeit noch gut kompensiert werden. Trotzdem sind diese Herzen bereits vorbelastet und die Abfolge von Herzstillstand und Reanimation fügt noch weiteren Schaden hinzu. Dieser besteht aus einer postischämischen Dysfunktion („myocardial stunning“), dem Zelltod von Kardiomyozyten (Myokardinfarkt) und kommt auch durch die massive Ausschüttung von Entzündungsmediatoren in Folge der systemischen Ischämie und Reperfusion zustande.23 Solchermaßen geschwächte Herzen erfolgreich wiederbelebter Patienten haben häufig einen hohen Bedarf an positiv inotropen therapeutischen Maßnahmen auf einer Intensivstation. Die Induktion der milden Hypothermie nach Reanimation ist gemäß der seit 2005 geltenden Leitlinien der AHA Therapie der Wahl zur Verhinderung oder Milderung eines hypoxischen Hirnschadens.24 Die darin enthaltenen Anmerkungen zu hämodynamischen Effekten von MH beschränken sich jedoch darauf, dass MH den totalen peripheren Widerstand erhöht und damit zu einer Abnahme des Herzzeitvolumens führt. Das begründet die weit verbreitete Zurückhaltung, was den Einsatz der MH in der Therapie hämodynamisch instabiler Patienten betrifft. Experimentelle Daten in vitro26-33;43 und in vivo26;35 zeigen jedoch einen positiv inotropen Effekt von Hypothermie. Diese Studie untersuchte daher die hämodynamischen Effekte von MH auf das wiederbelebte Herz in einem kliniknahen, experimentellen Modell des plötzlichen Herztodes. 4.1 Versuchsdesign Der Einsatz von Kathetern erlaubte es, sämtliche Parameter ohne Eröffnung des Thorax zu gewinnen. Dies und die Verwendung von in der Klinik gebräuchlichen Medikamenten zur Anästhesie gewährleisten eine Übertragbarkeit der erhobenen Befunde auf das klinische Szenario. Durch akute Änderung der Nachlast (Aorten46 okklusion) erhielten wir lastunabhängige Parameter der linksventrikulären Funktion. Die Schrittmacherstimulation am Ende der Versuche unter MH ermöglichte es zudem frequenzbedingte Effekte auszuschließen. In Pilotversuchen konnten wir feststellen, dass bei längerem Kammerflimmern (≥ 6 Minuten) die Beobachtung über einen Zeitraum von 6 Stunden nicht möglich ist, ohne Vasokonstriktoren und inotrope Substanzen zu verabreichen. Dies würde jedoch zu enormen interindividuellen Schwankungen führen. Obwohl längere Flimmerphasen näher an der klinischen Realität liegen, würde der Einsatz von Katecholaminen die Hämodynamik stark beeinflussen und somit eine präzise Analyse der Effekte von milder Hypothermie damit unmöglich machen. Eine Reduktion des Cardiac Power Output, einem Maß für die externe Herzleistung, von 40 % (NT) bzw. 47 % (MH) 6 h nach ROSC im Vergleich zu Kontrolle spricht aber ohnehin dafür, dass das Myokard bei der gewählten Flimmerdauer von 5 Minuten einen signifikanten Schaden erlitten hat. Der Beobachtungszeitraum nach ROSC kann in zwei Phasen unterteilt werden. In der ersten Phase, bis 2 h nach ROSC, wurden die erhobenen Parameter noch stark von dem nach protokollgemäßem Kreislaufstillstand herrschenden höheren Sympathikotonus und der metabolischen Imbalance im Säure-Basen-Haushalt beeinflusst. Daher war deren Streuung größer als bei späteren Messungen. Die für eine Aussage bezüglich der Effekte von MH nach Kammerflimmern und Reanimation wichtigeren Messzeitpunkte, 4 und 6 h nach ROSC, können in einer zweiten Phase zusammengefasst werden. Zu diesen Zeitpunkten hatten sich sowohl Laktatspiegel als auch pH-Wert in allen Versuchstieren normalisiert, und alle Tiere der Gruppe MH waren auf die Zieltemperatur von 33 °C gekühlt. 4.2 Metabolische Effekte von milder Hypothermie Auch in der vorliegenden Studie führte die Induktion der MH zu einer Reduktion des Herzzeitvolumens. Dem gegenüber steht jedoch die verhältnismäßig noch größere Abnahme des Gesamtkörpersauerstoffverbrauchs bei Tieren der Gruppe MH. Die gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (sO2,ven), ein Parameter zur Beurteilung der Bilanz von Sauerstoffangebot und -verbrauch, lag daher unter MH höher als unter NT. Eine geringe gemischtvenöse Sättigung bedeutet, dass ein großer Anteil des arteriellen Sauerstoffangebots ausgeschöpft wurde, daher im Bedarfs47 fall weniger Reserven vorhanden sind und eine kritische Unterversorgung mit Sauerstoff schneller eintreten kann. Die unter MH reduzierte Stoffwechselaktivität resultierte in einem geringeren O2-Verbrauch, die O2-Bilanz war in Summe günstiger und damit sO2,ven höher. Auch die eine Stunde nach ROSC deutlich erhöhte Laktatkonzentration normalisierte sich am Ende des Protokolls wieder. Insgesamt zeigen diese Befunde, dass die metabolische Balance unter MH erhalten ist und das reduzierte Herzzeitvolumen also nicht zu einem kritischen Abfall des Sauerstoffangebots führt. Vielmehr wird der O2-Bedarf des Körpers bereits durch ein geringeres O2-Angebot gedeckt. 4.3 Systemische Hämodynamik Die in beiden Gruppen beobachtete Hypotonie nach ROSC ist Teil des „post cardiac arrest syndrome“ und Folge der kardialen, postischämischen Dysfunktion, des intravasalen Flüssigkeitsverlusts durch eine erhöhte Kapillarpermeabilität und einer gestörten Vasomotion.23 Der intravasale Flüssigkeitsverlust konnte durch die massive Verabreichung von Infusionslösung (24 mL/kg) kurz nach erfolgreicher Wiederbelebung ausgeglichen und die Hämoglobinkonzentration daher im Versuchsverlauf annähernd konstant gehalten werden. Der totale periphere Widerstand (TPR) fiel in der Gruppe NT unter Kontrollniveau. Dies spricht für einen fortschreitenden Verlust des Gefäßtonus. Im Gegensatz dazu blieb der TPR unter MH erhalten. Die Induktion einer MH könnte daher helfen, die Dosis benötigter Vasokonstriktoren in der Therapie von Patienten nach Herzstillstand und Reanimation zu reduzieren. 4.4 Effekte von milder Hypothermie auf die systolische Funktion Unter Normothermie beobachteten wir einen Abfall von dP/dtmax um etwa 30 % am Ende des Protokolls im Vergleich zu Kontrollwerten. Die Steilheit der ESPVR blieb unverändert, das daraus berechnete endsystolische Volumen bei einem endsystolischen Druck von 100 mmHg (VPes100) stieg jedoch über den gesamten Versuchsablauf hinweg an. Dies ist gleichbedeutend mit einer Rechtsverschiebung der ESPVR im Druck-Volumen-Diagramm. Unter Bedingungen in vivo sind nach 48 Burkhoff et al.84 weder die Steilheit der ESPVR noch deren Achsenabschnitt allein imstande, die linksventrikuläre Kontraktilität widerzuspiegeln. Vielmehr ist es die Lage der ESPVR im physiologischen Druckbereich, die eine Aussage über die systolische Funktion erlaubt. So ist die beobachtete Rechtsverschiebung der ESPVR unter NT gleichbedeutend mit einem Verlust an Kontraktilität. Es sprechen also sowohl Parameter aus der Analyse des linksventrikulären Drucksignals (dP/dtmax), als auch Parameter der Druck-Volumen-Analyse (ESPVR) für einen Inotropie-Verlust nach Kammerflimmern und Reanimation unter Normothermie. MH verhinderte beide Phänomene. DP/dtmax blieb erhalten, und auch die Lage der ESPVR änderte sich nicht. Daher stellt die Induktion der MH nach Kammerflimmern und Reanimation eine positiv inotrope Intervention dar. Dieser Zugewinn an Inotropie kann nicht durch höhere Katecholaminspiegel während MH erklärt werden, da zu keinem Zeitpunkt des Protokolls zwischen den Gruppen verschiedene Adrenalin-, Noradrenalin- oder Dopaminkonzentrationen gemessen wurden. Hierbei ist nun anzumerken, dass der Anstieg der Kontraktilität durch MH im Vergleich zu jenem, der durch die Verabreichung von Katecholaminen erreicht werden kann, zwar gering ist, jedoch sinkt unter MH die Herzfrequenz, folglich ist die Diastolendauer und damit die Koronarperfusion nicht verkürzt. Die positiv inotrope Wirkung von Katecholaminen wird zudem durch einen höheren intrazellulären Ca++-Transienten hervorgerufen.88 Diesen aufrecht zu erhalten bedarf jedoch vermehrter Energie,88 womit ein geschädigtes Herz nach Kammerflimmern und Reanimation potentiell überfordert sein kann. In vitro Experimente zeigten, dass der Ca++-Transient trotz höherer Kontraktilität unter MH nicht erhöht ist. 26;27 Somit stellt MH im Vergleich zu Katecholaminen ein engergieeffizienteres Inotropikum dar.33;88 4.5 Effekte von milder Hypothermie auf die diastolische Funktion Analog zu den bisherigen Ergebnissen von Studien in vitro 31;32 und in vivo26;37;40-42 führte auch in dieser Studie die Induktion von MH zu einer diastolischen Dysfunktion. Der Absolutbetrag von dP/dtmin war gegenüber Normothermie verringert und stark erhöht. Beides spricht für eine langsamere aktive Relaxation unter Hypothermie. 49 Am Ende des Protokolls, 6 h nach ROSC, als alle Tiere wieder normale Laktatwerte aufwiesen, war die Lage der EDPVR unter Normothermie unverändert verglichen mit Kontrollwerten zu Beginn des Protokolls. In der Gruppe MH konnte jedoch eine Verschiebung dieser Kurve nach links beobachtet werden. Dies ist gleichbedeutend mit einer geringeren enddiastolischen Dehnbarkeit des LV. Als am Ende des Versuchs in der Gruppe MH die Herzfrequenz wieder auf Kontrollniveau angehoben wurde, war diese Linksverschiebung sogar noch deutlicher ausgeprägt und das linksventrikuläre enddiastolische Volumen damit sehr stark verringert. Da nicht anzunehmen ist, dass die Schrittmacherstimulation per se die passiven Eigenschaften des LV weiter in Richtung einer verminderten Dehnbarkeit veränderte, erklärt sich diese zusätzliche Linksverschiebung der EDPVR durch die verlangsamte aktive Relaxation während MH. Genauer gesagt wird durch die Schrittmacherstimulation während MH die Diastolendauer zu kurz, um die vollständige LV Relaxation zu gewährleisten. Der positiv inotrope Effekt von MH ist also nur auf Kosten einer diastolischen Dysfunktion zu erreichen. Das gekühlte Herz wird intolerant gegenüber unter Normothermie physiologischen Herzfrequenzen. 4.6 Autonomes Nervensystem 4.6.1 Herzfrequenzvariabilität In der Analyse der Herzfrequenzvariabilität von kurzen EKG-Ausschnitten (5-15 Minuten) hat die Spektralanalyse eine wesentlich größere Aussagekraft als zeitbezogene Parameter wie RMSSD.50 Diese spielen in der Auswertung von 24-h-EKGs eine wichtigere Rolle. Die aus der Spektralanalyse gewonnenen Parameter der HRV in dieser Arbeit wiesen 10 min und 1 h nach ROSC einen deutlichen Anstieg des Sympathikotonus (LF/HF) bei konkordantem Abfall des parasympathischen Einflusses (HF) auf die Herzfunktion auf. Dieser Effekt war unter MH nicht stärker ausgeprägt als unter Normothermie. Sowohl LF/HF als auch HF waren am Ende des Protokolls in beiden Gruppen nicht mehr von Kontrolle verschieden, die autonome Balance normalisierte sich also sowohl unter MH als auch unter NT wieder. Dieser Rückgang auf Ausgangswerte ging in der Gruppe MH sogar schneller vonstatten als unter NT. 50 RMSSD, ein auf die Zeitdauer bezogener Parameter der HRV, unterlag während des gesamten Versuchsverlaufs relativ großen Streuungen. Die jeweils acht Versuchstiere in beiden Gruppen reichten nicht aus, um statistisch signifikante Unterschiede in diesem Parameter festzustellen. Tendenziell lag RMSSD 10 min und 1 h nach ROSC jedoch unter Kontrollwerten. Eine somit geringere HRV spricht auch hier für verstärkten Einfluss des sympathischen Nervensystems. Eine Arbeit von Tiainen et al.,89 die während der laufenden Versuche veröffentlicht wurde, untersuchte die HRV in 24-h-EKGs von Patienten nach Kammerflimmern und Reanimation. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass die HRV während MH höher ist als unter NT und schlossen daraus ebenso, dass die autonome Modulation während Hypothermie erhalten bleibt. 4.6.2 Katecholamine Die Serumhalbwertszeit von Adrenalin beträgt etwa 3 Minuten. Daher war 10 min nach ROSC die zur Reanimation verabreichte Dosis von 15 µg/kg Adrenalin bereits zu mehr als 90 % abgebaut. Die massiv gestiegenen Adrenalin-, Noradrenalin- und Dopaminkonzentrationen zu diesem Zeitpunkt belegen daher die sehr starke sympathische Aktivierung mit konsekutiver, endogener Katecholaminfreisetzung im Rahmen der Reanimation. Die im weiteren Verlauf gemessenen Adrenalin- und Noradrenalinspiegel blieben in beiden Gruppen erhöht. Da diese später gemessenen Werte im Vergleich zu jenen bei 10 min nach ROSC jedoch deutlich weniger erhöht waren, konnte hierfür keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf lagen die Katecholaminspiegel während MH jedoch zumindest nicht höher als in der Gruppe NT. Dies spricht dafür, dass MH in diesem Protokoll zu keiner weiteren sympathischen Aktivierung führt. Die biologische Wirkung von Katecholaminen steigt nicht linear mit der Serumkonzentration, sondern folgt vielmehr einer logarithmischen Beziehung. Auch die logarithmierten Messwerte aller Katecholaminspiegel waren 10 min nach ROSC erhöht. Die Erhöhung blieb bei dieser Umrechnung bis 1 h nach ROSC (Noradrenalin) oder sogar bis 6 h nach ROSC (Adrenalin) statistisch signifikant bestehen. Wieder konnte dabei aber kein Gruppenunterschied beobachtet werden. 51 4.6.3 Zusammenfassung Zusammenfassend zeigt sich also, dass die Induktion einer MH nach Kammerflimmern und Reanimation unter Narkose und Relaxation keine zusätzliche sympathische Aktivierung nach sich zieht. Sowohl die Analyse der Herzfrequenzvariabilität, als auch die Betrachtung der Katecholaminspiegel lässt den Schluss zu, dass der Abfall der sympathischen Aktivierung nach Reanimation während MH sogar tendenziell schneller vonstattengeht. Der beobachteten rascheren Rückkehr des parasympathischen Anteils der Herzfrequenzvariabilität unter MH auf Kontrollwerte könnte zudem eine protektive Rolle bei der Erholung der myokardialen Funktion nach Kammerflimmern und Reanimation zukommen. Darüber hinaus zeigt diese eingehende Betrachtung des autonomen Nervensystems, dass die beobachteten inotropen Effekte von MH nicht durch eine sympathische Stressreaktion auf Kälte erklärt werden können. 4.7 Klinische Anwendbarkeit und therapeutische Optionen Um nach kardiopulmonaler Reanimation nach Herzstillstand die Kontraktilität des Herzens aufrecht zu erhalten, ist häufig der Einsatz inotropiesteigernder Maßnahmen wie die Verabreichung von Katecholaminen oder der Einsatz einer intraaortalen Ballonpumpe von Nöten. Diese Studie konnte zeigen, dass auch die Induktion einer milden Hypothermie (33 °C) in dieser Situation eine positiv inotrope Intervention darstellt. Der dabei gleichzeitig herabgesetzte Metabolismus stellt eine zusätzliche Entlastung für den Organismus dar. Bedenken, milde Hypothermie bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität einzusetzen, sind daher zu hinterfragen, weil dies nicht nur die Ausprägung des hypoxischen Hirnschadens verringern, sondern eben auch die Kontraktilität des angeschlagenen Herzens positiv beeinflussen kann. Diese Studie untersuchte den Einsatz von MH in einem Szenario von akuter Herzinsuffizienz im Rahmen von Kammerflimmern und Wiederbelebung mit anschließender postischämischer Dysfunktion („myocardial stunning“). Die Effekte von MH (Inotropie steigernd, Metabolismus senkend) sind in diesem Rahmen wünschenswert, könnten aber darüber hinausgehend auch in Situationen wie einem kardio52 genen Schock oder bei Sepsis von großem Nutzen sein. Weitere experimentelle und klinische Studien müssen diese Fragen in Zukunft bearbeiten. Andererseits hat diese Arbeit einmal mehr dargelegt, dass die Induktion einer MH zu einer diastolischen Dysfunktion mit verlangsamter Relaxation und geringerer myokardialer Dehnbarkeit führt. Solange die Diastole bei spontaner Bradykardie jedoch so lange dauert, dass der linke Ventrikel auch bei verlangsamter Relaxation eine adäquate Vorlast aufnehmen kann, stellt dies noch kein Problem dar. Die unter MH auftretende massive Bradykardie ist für das gekühlte Herz daher protektiv. Erst wenn die Diastolendauer einen für den Grad der diastolischen Dysfunktion kritischen Schwellenwert unterschreitet und nicht mehr genug Zeit für eine adäquate Füllung bleibt, kommt es zu einer diastolischen Insuffizienz. Eine Schrittmacherstimulation bei gekühlten Patienten ist daher nur mit großer Vorsicht durchzuführen. Herzfrequenzen, die während Normothermie als bradykard bewertet werden, sind während Hypothermie als normokard anzusehen. Diastolische Dysfunktion ist ein häufiges kardiologisches Krankheitsbild. 90 Sie tritt zum Beispiel bei massiver linksventrikulärer Hypertrophie, Diabetes mellitus, Aortenstenose oder hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie auf. Adipositas, Hypertonie, Lipidstoffwechselstörungen und Bewegungsmangel sind weitere Risikofaktoren in der Entstehung dieser Erkrankung. Bei einer vorbestehenden, diastolischen Dysfunktion könnte die zusätzliche diastolische Beeinträchtigung durch MH zu unzureichender Füllung des LV mit konsekutiver Insuffizienz führen. Daher ist die Induktion von MH bei Patienten mit Verdacht auf eine schwere diastolische Dysfunktion nur unter größtmöglicher Vorsicht durchzuführen. Auch hier könnten zukünftige experimentelle und klinische Studien Klarheit verschaffen. 53 5 ANHANG 5.1 Lebenslauf Persönliche Daten Name Michael Schwarzl geboren am 13. Oktober 1982 in Graz, Steiermark Familienstand ledig Staatsbürgerschaft Österreich Wohnort Am Ring 9/4, A-8010 Graz Kontakt [email protected] Tel.: (+43) 650 / 555 7412 Ausbildung und berufliche Tätigkeit 09/1988 – 07/1992 Volksschule Wies, Steiermark 09/1992 – 07/1996 Hauptschule Wies, Steiermark 09/1996 – 06/2001 Höhere technische Bundeslehranstalt für EDV und Organisation, Kaindorf a. d. Sulm, Steiermark Abschluss: Reifeprüfung am 6. Juni 2001 11/2001 – 06/2002 Präsenzdienst beim Österreichischen Bundesheer (Straß, Steiermark) 12/2002 – 02/2004 Angestellter bei Fa. COMTRiX GmbH, Leibnitz, Steiermark Aufgabenbereich: Softwareentwicklung seit 03/2004 Freier Dienstnehmer bei Fa. COMTRiX GmbH, Leibnitz, Steiermark Aufgabenbereich: Softwareentwicklung & Mitarbeiterschulung seit 03/2004 Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Universität Graz seit 02/2010 Geringfügige Beschäftigung an der Klinischen Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz Aufgabenbereich: wissenschaftlicher Mitarbeiter Preise und Stipendien 2005 Leistungsstipendium der Medizinischen Universität Graz 2009 Leistungsstipendium der Medizinischen Universität Graz Begabtenstipendium des Landes Steiermark Wissenschaftsförderung des Landes Steiermark 2010 Förderungsstipendium der Medizinischen Universität Graz 54 Wissenschaftliche Beiträge Post H, Schwarzl M, Huber S, Mächler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Die Induktion der milden Hypothermie verhindert die Abnahme der myokardialen Kontraktilität nach Kammerflimmern und Wiederbelebung bei anästhesierten Schweinen. J Kardiol 2009; 16 (5–6):163. Jun 3-6, 2009; Salzburg, Austria. [Poster] Schwarzl M, Post H, Huber S, Mächler H, Pieske B. Die Induktion der milden Hypothermie beschleunigt die Wiederkehr des parasympathischen Anteils der Herzfrequenzvariabilität nach Kammerflimmern und Wiederbelebung bei anästhesierten Schweinen. J Kardiol 2009; 16 (5–6):201. Jun 3-6, 2009; Salzburg, Austria. [Poster] Post H, Schwarzl M, Huber S, Mächler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. The induction of mild hypothermia preserves myocardial contractility after ventricular fibrillation/resuscitation in pigs. European Heart Journal 2009; 30 (Abstract Supplement):567. Aug 29-Sep 3, 2009; Barcelona, Spain. [Poster] Schwarzl M, Post H, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Pieske B. Abstract P89: The Induction of Mild Hypothermia Accelerates the Recovery of Autonomic Function After Cardiac Resuscitation in Pigs. Circulation 2009 Nov 3; 120 (18 Supplement):S1460. Nov 14-18, 2009: Orlando, Florida, USA. [Poster] Post H, Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Pieske B. Abstract P111: Cardiac Power Output Accurately Reflects Cardiac Stroke Work Over a Wide Range of Inotropic States. Circulation 2009 Nov 3; 120 (18 Supplement):S1465. Nov 14-18, 2009: Orlando, Florida, USA. [Poster] Post H, Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Abstract P197: The Induction of Mild Hypothermia Preserves Myocardial Contractility After Ventricular Fibrillation/Resuscitation in Pigs. Circulation 2009 Nov 3; 120 (18 Supplement):S1484. Nov 14-18, 2009: Orlando, Florida, USA. [Poster] Post H, Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Abstract P198: The Induction of Mild Hypothermia is Associated With Cardiac Diastolic Dysfunction. Circulation 2009 Nov 3; 120 (18 Supplement):S1484. Nov 14-18, 2009: Orlando, Florida, USA. [Poster] Schwarzl M, Post H, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Pieske B. P1314 - Die Induktion der milden Hypothermie beschleunigt den Abfall des erhöhten Sympathikotonus nach Kammerflimmern und Reanimation bei anästhesierten Schweinen. Clin Res Cardiol 2010 Apr 1; 99 (Suppl 1). Apr 08-10, 2010: Mannheim, Germany. [Poster] 55 Post H, Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Pieske B. P1313 - The Induction of Mild Hypothermia Induces Profound Left Ventricular Diastolic Dysfunction. Clin Res Cardiol 2010 Apr 1; 99 (Suppl 1). Apr 08-10, 2010: Mannheim, Germany. [Poster] Post H, Schwarzl M, Huber S, Mächler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. V917 - The Induction of Mild Hypothermia Preserves Myocardial Contractility After Ventricular Fibrillation/Resuscitation in Pigs. Clin Res Cardiol 2010 Apr 1; 99 (Suppl 1). Apr 08-10, 2010: Mannheim, Germany. [Oral Presentation] Schwarzl M, Post H, Huber S, Maechler H, Steendijk P, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Die Induktion der milden Hypothermie mindert den Verlust myokardialer Kontraktilität nach Kammerflimmern/Reanimation in Schweinen. 51. Österreichischer Chirurgenkongress. Jun 2-4, 2010: Linz, Austria. [Oral Presentation] Schwarzl M, Post H, Huber S, Maechler H, Steendijk P, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Die Induktion der milden Hypothermie führt zu einer diastolischen Dysfunktion. 51. Österreichischer Chirurgenkongress. Jun 2-4, 2010: Linz, Austria. [Poster] Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Truschnig-Wilders M, Nestelberger T, Maechler H, Pieske B, Post H. Progressive diastolische Dysfunktion in einem Modell des akuten ischämischen Herzversagens nach koronarer Mikroembolisation. Österreichische Kardiologische Gesellschaft - Jahrestagung 2010. Jun 2-5, 2010: Salzburg, Austria. [Poster] Post H, Schwarzl M, Steendijk P, Huber S, Maechler H, Truschnig-Wilders M, Pieske B. Coronary microembolisation induces acute and progressive diastolic heart failure. ESC Congress 2010. Aug 28-Sep 1, 2010: Stockholm, Sweden [Poster] 5.2 Förderungen Die Katecholaminspiegelbestimmungen wurde im Rahmen eines Förderungsstipendiums der Medizinischen Universität mit einem Betrag von 3.600 € unterstützt. 56 5.3 Literaturverzeichnis 1. Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, editors. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine.New York: W. B. Saunders Company; 1997. p. 742-79. 2. Mudawi TO, Albouaini K, Kaye GC. Sudden cardiac death: history, aetiology and management. Br J Hosp Med (Lond) 2009 Feb;70(2):89-94. 3. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1473-82. 4. Myerburg RJ, Interian A, Jr., Mitrani RM, Kessler KM, Castellanos A. Frequency of sudden cardiac death and profiles of risk. Am J Cardiol 1997 Sep 11;80(5B):10F-9F. 5. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. 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