Therapeutische Impfung verringert Sequenzvariabilität von HI

Themenfeld: Translationale Forschung
Institut für Virologie
Therapeutische Impfung
verringert Sequenzvariabilität von HI-Viren
Weltweit sind 40-50 Millionen Menschen mit dem Humanen ImmundefizienzVirus (HIV) infiziert – mit immer noch steigender Tendenz! Das Retrovirus, das die
Immunschwäche-Krankheit AIDS verursacht, baut seine eigene Erbinformation
in das Genom der Wirtszelle ein und wird damit zum integralen Bestandteil dieser
Zelle und deren Nachfahren. Mit den derzeit vorhandenen therapeutischen
Möglichkeiten ist eine „echte“ Heilung von dieser Infektion nicht möglich.
Dazu müssten nämlich entweder alle infizierten Zellen des Patienten eliminiert
oder die ins Genom integrierte virale Erbinformation – die provirale DNA – selektiv
entfernt werden. Beide Szenarios sind – zumindest zum gegenwärtigen Zeitpunkt
– nicht realistisch.
Institut für Virologie
Immunmonitoring-Plattform
D
ie gängigen Therapien zielen nicht primär darauf ab, das Virus zu eliminieren,
sondern den Schaden, den es im Körper anrichtet, möglichst gering zu halten.
In den vergangenen Jahren wurden hier beachtliche Fortschritte erreicht, und so
kommt heutzutage dank HAART (hochaktive anti-retrovirale Therapie) die Diagnose
»HIV-positiv« nicht mehr zwangsläufig einem Todesurteil gleich. Das Ausmaß der
Immundefizienz korreliert direkt mit der Stärke der Virus-Replikation. Aus diesem
Grund versuchen moderne Behandlungsstrategien die virale Last der Patienten so klein
wie möglich zu halten. Eine effiziente anti-retrovirale Therapie kann die Replikation
der HI-Viren bis unter die Nachweisgrenze – das sind weniger als 50 RNA-Kopien pro
Milliliter – reduzieren.
Allerdings müssen solche Therapien lebenslang angewendet werden – und das bringt
einige Probleme mit sich. Zum einen verursachen die Medikamente teilweise schwere
Nebenwirkungen, wodurch oft die Compliance – die Therapietreue – leidet. Zum anderen begünstigen solche lebenslangen Behandlungen die Entstehung von therapieresistenten Viren, da HIV sehr hohe Mutationsraten (10-3 bis 10-4) besitzt. Daher wird
weltweit intensiv nach alternativen Therapiekonzepten gesucht.
Eine viel versprechende alternative Behandlungsform ist die so genannte therapeutische Vakzination. Mit ihr wird versucht, das Abwehrsystem des Infizierten durch
Immunisierung selektiv gegen das HI-Virus zu stärken und so die virale Replikation zu
kontrollieren. Nach Meinung der Wissenschaftler am Institut für Virologie ist für eine
solche Immunisierung das Nef-Protein von HIV ein geeigneter Kandidat. Nef ist ein früh
im Infektionszyklus gebildetes regulatorisches Protein, das eine ganze Reihe von funktionellen und morphologischen Veränderungen in der Wirtszelle auslöst und maßgeblich
an der Persistenz der HIV-Infektion und der Entwicklung von AIDS beteiligt ist. In einer
kürzlich durchgeführten klinischen Studie, in der HIV-Patienten mit einem rekombinanten Vektor-Impfstoff auf Basis von Vaccinia-Viren (MVA, Modifiziertes Vaccinia
Ankara) mit eingeschleustem Nef immunisiert wurden, konnte gezeigt werden, dass
sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort gegen Nef bei den meisten
Probanden deutlich gestärkt wurde.
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Dr. Antonio Cosma
Wissenschaftliche Highlights
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Literatur:
Hoffmann, D., Seebach, J., Cosma, A.,
Goebel, F.D., Strimmer, K., Schätzl, H.M., Erfle, V.:
Therapeutic vaccination reduces HIV sequence
variability.
FASEB J. 2008 Feb;22(2):437-44. Epub 2007 Oct 10.
Themenfeld: Translationale Forschung
In einer Folgestudie wurde nun untersucht, ob sich die durch die therapeutische
Vakzination mit MVA-Nef induzierte Immunantwort auf die Zusammensetzung der
viralen Genotypen in HIV-Patienten auswirkt. Dazu wurden die Nukleinsäure- und
Protein-Sequenzen von Nef vor und ein Jahr nach der Immunisierung analysiert.
Bei den meisten Probanden zeigte sich, dass nach der Immunisierung die sonst
vorhandene Variabilität von Nef sowohl auf DNA- als auch auf Proteinebene deutlich
verringert war. In anderen viralen Proteinen sowie bei nicht immunisierten Kontrollpatienten konnte eine solche Reduktion nicht festgestellt werden, das heißt, der Effekt
ist spezifisch für die Immunisierung mit Nef.
Schon in der vorausgegangenen klinischen Studie war beobachtet worden, dass die
Vakzination mit Nef sowohl die CD4- als auch die CD8-T-Zell-Immunantwort verstärkt.
CD8-T-Zellen wirken zytotoxisch und zerstören infizierte Wirtszellen, CD4-T-Zellen
stellen Wachstums- und Signalfaktoren her, die für die Bildung und den Erhalt der
CD8-Zellen wichtig sind. Die Wissenschaftler vermuten nun, dass die durch die
Vakzination verstärkte T-Zell-Aktivität einen größeren immunologischen Druck auf
Sequenzvarianten von Nef ausübt und so die Variabilität der Nef-Sequenz insgesamt
abnimmt.
Da durch die normalerweise hohe Sequenzvariabilität von Nef häufig Virusmutanten
entstehen, die gegenüber HAART-Medikamenten resistent sind, ist der Befund, dass
diese Variabilität durch therapeutische Vakzination verringert werden kann, von
großem Interesse für die HIV-Therapie.
Analyse der Sequenzvariabilität
vor und nach Behandlung mit dem
MVA-Nef-Impfstoff.
Die linke Abbildung zeigt den paarweisen
Vergleich der Sequenzvariabilität.
Nach der Impfstoff-Behandlung ist eine
deutliche Abnahme der Variabilität zu
beobachten. Die Variabilitäten der
Kontrollproteine Vif und p17/p24 ändern
sich dagegen nicht.
Die rechte Abbildung zeigt die
phylogenetische Analyse des Nef-Proteins
vor (A) und nach (B) der Behandlung mit
dem Impfstoff.
P < 0. 0001
Before vaccination
Nef
After vaccination and during TI
Phylogenetic analysis of Nef protein sequence
Vif
A
B
p17/p24
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