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Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie am Marienhospital Herne -Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz Die Ergebnisse der Strahlentherapie bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Susan Öhlmann aus Halle (Saale) 2016 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Albrecht Bufe Prof. Dr. med. Irenäus A. Adamietz PD Dr. med. Ralph Mücke Tag der Mündlichen Prüfung: 14. Juni 2016 Abstract Öhlmann Susan Die Ergebnisse der Strahlentherapie bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms Problem: Ziel der Arbeit ist es, das Ergebnis der Behandlung des Pankreaskarzinoms mittels Strahlentherapie in neoadj., adj. und pall. Intention im Bezug auf das Überleben, das DFS, NW und progn. Faktoren im Pankreaszentrum Bochum zu ermitteln. Methode: Im Zeitraum vom 01.03.2007 bis zum 30.06.2009 wurden 75 Patienten im Pankreaszentrum Bochum an einem Pankreaskarzinom behandelt. Zur Auswertung gelangten die Daten von 55 Betroffenen, von denen 13 in neoadj., 18 in adj., 18 in pall. Intention und 6 an einem Rezidiv der Erkrankung bestrahlt wurden. 71 % erhielten eine simultane Chemotherapie. Zur Ermittlung der akuten Toxizitäten diente der CTC-Score. Die Daten wurden aus den Krankenhausakten herausgelesen bzw. beim behandelnden Hausarzt erfragt. Ergebnis: Das mediane Gesamtüberleben der neoadj. Behandelten lag bei 13 Monaten. Protektiv wirkten sich das Fehlen von therapiebezogenen NW aus (Erbrechen, Obstipation) mit Ausnahme des Auftretens von Hautveränderungen im Bestrahlungsfeld, welche sich prognostisch günstig auswirkten. Im Anschluss an die Therapie lag die Resektionsrate bei 7,7 % (R2-Resektion). Das mediane DFS betrug 7 Monate und die Lokalrezidivrate 20 %. Pos. Einflussfaktor auf ein längeres DFS war das Fehlen von weiteren onkolog. Komorbiditäten. Das mediane Gesamtüberleben der adj. Behandelten lag bei 17 Monaten. Einen pos. Einfluss hatten leicht ausgeprägte Komorb., das Erreichen einer CR und das Auftreten einer Leukozytopenie unter Therapie. Das mediane DFS lag bei 13,5 Monaten und die Rate der Lokalrezidive betrug 8,3 %. Protektiv wirkten sich ein N0-Stadium, eine erweiterte Lymphadenektomie und das Fehlen von postop. Komplikationen aus. Die palliativ Therapierten überlebten im Median für 8 Monate. Protektiv waren fehlende onkolog. und neurolog. Komorbiditäten, keine zusätzliche Medikamenteneinnahme, das Erreichen einer SD/PR, eine RCTX, eine sequentielle CTX mit Kombination von Gemcitabin und einem weiteren Chemotherapeutikum und mehr als 6 Zyklen sequentieller CTX. Das mediane DFS lag bei 8 Monaten und die Lokalrezidivrate bei 0 %. Pos. Einflussfaktoren waren fehlende onkol. Komorb., ein G1/G2Grading und fehlende therapiebedingte NW (Gew.-Veränderungen, Infektion, Hb-Abfall). Das mediane Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten lag bei 29 Monaten. Einen pos. Einfluss hatten fehlende Komorb. (onkolog., neurolog.), ein M0-Stadium, ein niedriges UICC-Stadium (< IIb), eine Tumorlokalisation im Pankreaskopf, die Resektion des Primarius und das Auftreten von therapiebedingten NW (Appetitverlust, Gew.-Verlust, Lymphozytopenie CTC Grad 4). Das DFS ab Erstdiagnose des behandelten Rezidives lag bei 12,5 Monaten und die Lokalrezidivrate bei 0 %. Im Gesamtkollektiv kam es bei 93 % der Behandelten zu Nebenwirkungen des CTC Grades 1, bei 69 % zu NW Grad 2, bei 56 % zu NW Grad 3 und bei 33 % zu NW Grad 4. Die CTC Grad 4 NW waren überwiegend hämatologischer Natur. Diskussion: Die Ergebnisse bestätigen, dass die kurativ intendierte Operation weiterhin die einzige Therapieoption mit einem längeren Überleben für Pankreaskarzinompatienten darstellt. Die niedrigen Raten an lokalen Rezidiven bei den adj. behandelten Patienten (8,3%) stützt die Annahme, dass die Radiotherapie zu einer besseren lokalen Kontrolle beitragen kann. Der Einsatz der Strahlentherapie in der neoadj. Behandlung zeigte eine im Vergleich mit der Literatur niedrigere Resektionsrate, was auf unterschiedliche Qualifizierungsstrategie und eine hohe operative Effektivität des Pankreaszentrums hinweist. Die Strahlentherapie in der pall. Situation erreichte vergleichbare Gesamtüberlebensraten und Schmerzlinderung mit den in der Literatur beschriebenen Serien. Die dokumentierten höhergradigen NW der Radiochemotherapie waren mit der angewandten CTX assoziiert und bestätigten die bereits bekannte Tendenz zu geringeren Nebenwirkungsraten bei der Kombination der Strahlentherapie mit 5-FU. Die Aussagekraft der erhobenen statistischen Ergebnisse, insbesondere der progn. Faktoren, ist jedoch aufgrund der Größe der ausgewerteten Patientenkollektive mit Einschränkungen zu betrachten. Weitere Studien in Bezug auf diese Fragestellung erscheinen sinnvoll. 1 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 4 1.1. Das Pankreaskarzinom 4 1.2. Die Rolle der Strahlentherapie 12 1.2.1. Die Rolle der Strahlentherapie in der neoadjuvanten Behandlungssituation 12 1.2.2. Die Rolle der Strahlentherapie in der adjuvanten Behandlungssituation 16 1.2.3. Die Rolle der Strahlentherapie in der palliativen Behandlungssituation 20 2. Zielsetzung 25 3. Methoden 26 3.1. Material 26 3.2. Methodik 42 4. Ergebnisse 45 4.1. Ergebnisse im Gesamtkollektiv des Pankreaszentrums Bochum 45 4.2. Ergebnisse in Abhängigkeit des Therapiekonzeptes 54 4.2.1. Neoadjuvante Therapie 54 4.2.2. Adjuvante Therapie 61 4.2.3. Palliative Therapie 68 4.2.4. Rezidivtherapie 76 4.3. Zusammenfassung der Daten des Gesamt- und rezidivfreien Überlebens 83 5. Diskussion 86 5.1. Kritische Bewertung eigener Methoden 86 5.2. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit der Literatur 87 5.2.1. Neoadjuvante Therapie 87 5.2.2. Adjuvante Therapie 92 5.2.3. Palliative Therapie 96 5.2.4. Rezidivtherapie 101 6. Zusammenfassung 104 7. Literaturverzeichnis 106 8. Anhang 113 8.1. Zusammenfassung der Patientendaten 113 8.2. Kodierungsbogen 115 2 Abkürzungsverzeichnis 5-FU A. adj. art. Aufl. AZ bzw. Ca CA 19-9 CONKO COPD CR CTC CTX d DFS ED ECOG EGF EORTC ESPAC ERBB2 EZ FOLFOX FOLFUGEM GEM GEMOX Gew. GI GITSG Gy Hb IPMN i.v. KHK KOF Komorb. KRAS max. min. MDCT MRCP MRT n NCCN neoadj. neurolog. NW onkolog. 5-Fluorouracil Arteria adjuvant arteriell Auflage Allgemeinzustand beziehungsweise Karzinom Carbohydrate-Antigen 19-9 Charité Onkologie Chronisch obstruktive Lunkenerkrankung Complete Response, komplette Remission Common Toxicity Criteria Chemotherapie Tag Disease Free Survival, rezidivfreies Überleben Erstdiagnose Eastern Cooperative Oncology Group epidermal growth factor European Organisation of Research and Treatment of Cancer European Study Group for Pancreatic Cancer human epidermal growth factor receptor 2 Ernährungszustand Leucovorin, 5-FU und Oxaliplatin Leucovorin, 5-FU und Gemcitabin Gemcitabin Gemcitabin, Oxaliplatin Gewicht gastrointestinal Gastrointestinal Tumor Study Group Gray Hämoglobin Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie intravenous Koronare Herzkrankheit Körperoberfläche Komorbiditäten Kirsten rat sarcoma viral oncogene maximal minimal Multidetektorcomputertomographie Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie Magnetresonanztomographie Anzahl National Comprehensive Cancer Network neoadjuvant neurologisch Nebenwirkungen onkologisch 3 OP pall. PanIN paVK PD pos. postop. ppWhipple PR R0 R1 R2 RCTX RTOG SD Std. TNM UICC V. vs. Z. n. ZV Operation palliativ Intraepitheliale Neoplasie des Pankreas periphere arterielle Verschlusskrankheit Progressive Disease, fortschreitende Erkrankung positiv postoperativ pyloruserhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie Partial Response, Teilremission makro- und mikroskopisch tumorfreie Resektionsränder mikroskopisch tumorbefallene Resektionsränder makroskopisch tumorbefallene Resektionsränder Radiochemotherapie Radiation Therapy Oncology Group Stable Disease, stabile Erkrankung Standard lokale Tumorausdehnung, Lymphknotenbefall, Fernmetastasen Union International Contre Cancer Vena versus, gegen Zustand nach Zielvolumen 4 1. Einleitung Die Pankreaskarzinome sind vital bedrohliche Entitäten, die multimodal behandelt werden. Die entscheidende Rolle in der kurativen Behandlung des Pankreaskarzinoms spielt die chirurgische Intervention. In den letzten Jahren hat auch die systemische Therapie bei fortgeschrittenen Karzinomen ihren Platz erobert. Dabei kommen Zytostatika und Antikörper zum Einsatz. Die Rolle der Strahlentherapie wurde in der Vergangenheit kontrovers diskutiert. In Abhängigkeit von der geographischen Lage, bezogen auf den amerikanischen und den europäischen Kontinent, werden unterschiedliche Therapiestrategien verwendet. In Europa sind die Daten besonders widersprüchlich. Aus diesem Grund ist die Erhebung von klinischen Daten zur Strahlentherapie des Pankreaskarzinoms von besonderer Bedeutung. Die Analyse der Verläufe bestrahlter Patienten mit dem Karzinom der Bauchspeicheldrüse am Pankreaszentrum Bochum war deshalb Gegenstand dieser Arbeit. 1.1. Das Pankreaskarzinom 1.1.1. Anatomie des Pankreas Das Pankreas (die Bauchspeicheldrüse) ist ein 14 bis 20 cm langer, 3 bis 4 cm breiter und 1 bis 2 cm dicker Drüsenkörper, der retroperitoneal in der Bauchhöhle etwa auf Höhe des 1. bis 2. Lendenwirbels liegt. Es gliedert sich in einen Kopf, Körper und Schwanz. Der Kopf, Caput pancreatis, liegt unmittelbar der C-Schlinge des Zwölffingerdarms, Duodenum, an. Er windet sich außerdem hakenförmig um die Arteria und Vena mesenterica superior. Der Körper, Corpus pancreatis, zieht von der rechten in die linke Körperhälfte. Er geht ohne scharfe Grenze in den Schwanz, Cauda pancreatis, über, welcher über die linke Niere hinweg zieht und bis zum Milzhilus reicht. Nach vorne und unten wird die Bauchspeicheldrüse von der Bursa omentalis, dem Mesokolon transversum, dem Dünndarm und dem Magen begrenzt, nach hinten von der hinteren Bauchwand. Mit seinem höchsten Punkt erreicht das Pankreas die Gefäße des Truncus coeliacus. Aus diesem, sowie aus der A. mesenterica superior und der A. splenica, welche am 5 oberen Rand des Pankreas verläuft, wird es mit Blut versorgt. Der venöse Abfluss erfolgt über die V. mesenterica superior und die V. splenica in die Pfortader. Das Pankreas gliedert sich in einen exokrinen und einen endokrinen Teil. Der exokrine Teil macht mit etwa 98 % den Hauptbestandteil der Bauchspeicheldrüse aus. Bei ihm handelt es sich um eine rein seröse Drüse, die pro Tag ca. 1 bis 2 Liter Verdauungssekret herstellt. Dieses enthält Enzyme für den Eiweiß-, Nucleinsäure-, Kohlenhydrat- und Fettabbau. Der Verdauungssaft wird über den Hauptausführungsgang, den Ductus pancreaticus, welcher die Drüse in ihrer gesamten Länge durchzieht, in der Papilla duodeni major in das Duodenum abgegeben. An dieser Stelle mündet häufig nicht nur der Ductus pancreaticus, sondern auch der Gallengang, Ductus choledochus, welcher den Pankreaskopf auf seinem Weg zum Zwölffingerdarm durchzieht. Der endokrine Anteil stellt 2 bis 3 % des Pankreasgewebes dar. Es handelt sich um hormonbildende Zellen, die in Inseln (sogenannten Langerhans-Inseln) zwischen den exokrinen Zellen des Pankreas liegen und unter anderem die Hormone Insulin und Glucagon produzieren (Benninghoff, 14. Aufl., Lippert, 7. Aufl.). 1.1.2. Epidemiologie des Pankreaskarzinoms Das Pankreaskarzinom ist einer der bösartigsten Tumoren des Menschen. Bei Männern ist es nach dem Kolon- und Magenkarzinom der dritthäufigste Tumor des Magen-Darm-Traktes, bei Frauen nach dem Kolonkarzinom der zweithäufigste. Es macht in Deutschland zwar nur ca. 3 % aller Krebserkrankungen aus, ist aber bei Männern für 6,4 % und bei Frauen für 7,9 % aller Todesfälle durch Krebs verantwortlich, womit es an vierter Stelle der durch Krebs bedingten Todesursachen bei beiden Geschlechtern steht. Jährlich erkranken etwa 8020 Männer und 8060 Frauen neu an Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 71 Jahren, für Frauen bei 75 Jahren (Robert Koch-Institut, 2013). 6 1.1.3. Ätiologie des Pankreaskarzinoms Als sicherer Risikofaktor für die Entstehung des Pankreaskarzinoms gilt das Rauchen. Es ist für etwas 25 % aller Tumoren der Bauchspeicheldrüse verantwortlich (Fuchs et al., 1996). Alkohol- und Kaffeekonsum wurden lange diskutiert, in Studien zeigte sich jedoch, dass sie keinen Einfluss auf das Entstehen von Pankreastumoren haben. Allein exzessiver Alkoholkonsum könnte einen Risikofaktor darstellen (Ye et al., 2002). Weitere prädisponierende Faktoren sind langjähriger Diabetes mellitus und chronische Pankreatitis (Farrow and Davis, 1990), sowie Adipositas (Michaud et al., 2001). Etwa 8 % aller Pankreaskarzinome sind familiären Ursprungs. Als Familiäres Pankreaskarzinom wird definiert, wenn die Erkrankung bei mindestens 2 Verwandten 1. Grades auftritt. Weitere Syndrome, die das Auftreten des Pankreaskarzinoms begünstigen, sind das Peutz-Jeghers-Syndrom und das hereditäre dysplastische Nävuszellnävussyndrom (FAMMM-Syndrom), sowie die hereditäre Pankreatitis (Klapmann et al., 2008). 1.1.4. Pathogenese und Pathologie Der häufigste maligne Pankreastumor ist das duktale Adenokarzinom des exokrinen Pankreas. Es macht über 90 % aller bösartigen Bauchspeicheldrüsenerkrankungen aus. Daneben finden sich muzinöse Zystadenokarzinome, intraduktale papillärmuzinöse Karzinome, Azinuszellkarzinome und neuroendokrine Karzinome. Am häufigsten ist das Pankreaskarzinom im Kopf des Pankreas lokalisiert, nur zu 20% befindet es sich in Korpus oder Schwanz (Loos et al., 2009). Bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms geht man ähnlich wie bei den kolorektalen Tumoren von einem Progressionsmodell aus. Durch Akkumulation verschiedener architektonischer, zytologischer und genetischer Veränderungen entwickelt sich aus Normalgewebe über Hyperplasie und Dysplasie schließlich das Karzinom. Zu den 3 Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms zählen die muzinöszystischen Neoplasien, die intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) und die intraepithelialen Neoplasien des Pankreas (PanIN). Letztere stellen die 7 bedeutendste Gruppe der Vorläuferläsionen dar und werden nach ansteigendem Dysplasiegrad noch einmal in die Stadien PanIN-1A und -1B, -2 und -3 eingeteilt (Hruban et al., 2008). Mit den morphologischen Veränderungen gehen genetische Veränderungen einher. So finden sich schon in 30 % der PanIN-1-Läsionen aktivierende Punktmutationen des KRAS-Onkogens, die sich auch in 80 – 90 % aller Pankreastumoren finden. Eine weitere früh in der Tumorgenese einsetzende Mutation ist die Überexpression der Rezeptortyrosinkinase ERBB2 (Feldmann and Maitra, 2008). In einem späteren Stadium folgt die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens P16. Als ein sehr spätes Ereignis in der Tumorgenese gilt die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens P53, welche sich noch nicht in PanIN-1- und -2- Läsionen, wohl aber zu etwa 60 % in PanIN-3-Läsionen findet (Maitra et al., 2003). 1.1.5. Klinik und Diagnose Leider fehlen beim Pankreaskarzinom charakteristische Frühsymptome, so dass die Krankheit oft erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. An möglichen Frühdiagnosetests wird vor allem auf molekulargenetischer Ebene geforscht (Feldmann and Maitra, 2008, Baraniskin et al., 2013), derzeit gibt es aber noch keine empfohlene Vorsorgeuntersuchung. Auch der serologische Test auf den sehr sensitiven, aber nicht allein pankreasspezifischen Tumormarker CA 19-9 (Kim et al., 2004) wird aufgrund niedriger prädiktiv positiver Werte auch für Risikogruppen außerhalb von kontrollierten Studien gemäß den aktuellen S3Leitlinien nicht empfohlen (Seufferlein et al., 2013). Symptome, die auf ein Pankreaskarzinom hinweisen können, sind ein schmerzloser Ikterus, neu aufgetretene uncharakteristische Beschwerden wie dumpfe Oberbauchoder Rückenschmerzen, sowie ein ungeklärtes Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, aber auch Völlegefühl, Meteorismus und Steatorrhö. Eine diagnostische Abklärung erfolgt zunächst über eine Oberbauchsonographie. Die weiterführende Diagnostik umfasst die Multidetektorcomputertomographie (MDCT) mit biphasischem Kontrastmittelprotokoll, die Magnetresonanztomographie (MRT) 8 mit Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP), sowie die Endosonographie mit der Möglichkeit einer gleichzeitigen Feinnadelpunktion (Loos et al. 2009, Klapmann et al. 2008). Bei als resektabel eingestuften Pankreaskarzinomen kann bei nicht eindeutiger Bildgebung und klinischem Verdacht auf eine Peritonealkarzinose eine StagingLaparoskopie durchgeführt werden. Zur Ausbreitungsdiagnostik wird neben den genannten Verfahren eine Röntgenaufnahme des Thorax angefertigt (Seufferlein et al., 2013). Das Ausmaß des Tumorbefalls wird mithilfe der TNM-Klassifikation beschrieben. Darin werden die lokale Tumorausbreitung (T), der regionäre Lymphknotenbefall (N) und die Fernmetastasierung (M) erfasst (siehe Tabelle 1.1.5. – 1). Anhand der TNM-Klassifikation erfolgt eine weitere Stadieneinteilung der Pankreaskarzinome nach der UICC-Klassifikation (siehe Tabelle 1.1.5. – 2). Tabelle 1.1.5. – 1, TNM-Klassifikation von Pankreastumoren nach dem AJCC Cancer Staging Manual, 7. Auflage (Edge et al., 2010) T Primärtumor TX Primärtumor ist nicht beurteilbar T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor Tis Carcinoma in situ, beinhaltet ebenfalls die PanIN-3Klassifkation T1 Tumor auf das Pankreas beschränkt, ≤ 2 cm im größten Durchmesser T2 Tumor auf das Pankreas beschränkt, > 2 cm im größten Durchmesser T3 Tumor überschreitet das Pankreas, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior T4 Tumor infiltriert den Truncus coeliacus oder die A. mesenterica superior N Regionäre Lymphknoten NX Regionäre Lymphknoten sind nicht beurteilbar N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen M Fernmetastasierung M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen 9 Tabelle 1.1.5. – 2, Stadieneinteilung des Pankreaskarzinoms nach UICC 2009 (Sobin et al., 2009) UICC-Stadium T N M 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T1-3 N1 M0 III T4 Jedes N M0 IV Jedes T Jedes N M1 1.1.6. Therapie des Pankreaskarzinoms Die chirurgische Therapie mit einer makroskopisch kompletten Entfernung des Tumors (R0/R1-Resektion) stellt die einzige kurative Therapieoption des Pankreaskarzinoms dar. Als primär resektabel werden Tumore der Stadien T1 bis T3 ohne Fernmetastasierung angesehen (Chromik et al., 2012). Allerdings sind aufgrund des Fehlens spezifischer Frühsymptome die meisten Pankreaskarzinome bei Diagnosestellung schon metastasiert oder lokal durch Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior soweit fortgeschritten, dass nur 10 – 20 % der Patienten in kurativer Intention chirurgisch therapierbar sind. Als grenzwertig resektabel gelten lokal fortgeschrittene Tumore ohne Fernmetastasen anhand der NCCN-Richtlinien, wenn sie - die A. mesenterica superior bis max. 180° der Gefäßzirkumferenz ummauern, oder - die A. gastroduodenalis ummauern mit oder ohne kurzstreckige Ummauerung der A. hepatica, aber ohne Einschluss des Truncus coeliacus, oder - die V. mesenterica superior bzw. die Pfortader ummauern/infiltrieren, aber ohne Einschluss der benachbarten Arterien, oder - wenn sie ein venöses Gefäß kurzstreckig verschließen, es proximal oder distal des Verschlusses aber aufgrund von Kollateralen möglich ist, eine geeignete Resektion und Rekonstruktion durchzuführen (Seuffferlein et al., 2013, Callery et al., 2009). Neoplasien im Bereich des Pankreaskopfes werden durch die klassische Pankreatikoduodenektomie (Whipple-Operation) oder die pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie entfernt, Tumoren im Schwanz- und Korpusbereich 10 mithilfe der Pankreaslinksresektion (Loos et al., 2009). Anschließend erfolgt eine Anastomisierung zwischen Darm und Restpankreas, wobei die häufigsten Methoden die End-zu-Seit-Duct-to-Mucosa-Pankreatikojejunostomie, die End-zu-End- Invaginations-Pankreatojejunostomie und die End-zu-Seit-Pankreatogastrostomie darstellen (Chromik et al., 2011). Um eine Resektion im Gesunden, das heißt die makroskopische Tumorfreiheit, zu erreichen, ist es auch möglich, en-bloc-Resektionen vorzunehmen. Dabei werden infiltrierte Nachbarorgane und Infiltrationen der Pfortader und V. mesenterica superior mitentfernt. Studien haben gezeigt, dass diese Resektionsform die gleiche Morbidität und Mortalität aufweist wie die Standard-Operation (Sasson et al., 2002). Laut der aktuellen S3-Leitlinie zur Behandlung des exokrinen Pankreaskarzinoms wird die Entfernung von mindestens 10 regionären Lymphknoten empfohlen. Eine erweiterte Lymphadenektomie, welche die Entfernung der linksseitig der A. mesenterica superior gelegenen und der interaortokavalen Lymphknoten umfasst, zeigt keine Überlebensvorteile (Seufferlein et al., 2013, Chromik et al., 2012). Die 5-Jahres-Überlebensrate nach R0/R1-Resektion beträgt nur etwa zwischen 10 und 25 % (Heinemann 2009). Daher werden multimodale Therapiekonzepte zur Behandlung des Pankreaskarzinoms angewandt. Die aktuelle S3 Leitlinie empfiehlt in den UICC-Stadien I bis III nach chirurgischer R0-Resektion die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin oder mit 5-FU, die für 6 Monate durchgeführt werden sollte (Seufferlein et al., 2013). In der CONKO-001-Studie fanden Oettle und Mitarbeiter im Jahr 2007 bei einem Vergleich von alleiniger Resektion des Pankreaskarzinoms mit der Resektion und adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin heraus, dass Gemcitabin das Gesamtüberleben verlängert und die Lebensqualität durch ein längeres rezidivfreies Überleben erhöht (Oettle et al., 2007, Neuhaus et al., 2008). In der ESPAC-3-Studie von Neoptolemos et al. aus dem Jahr 2010 konnte die Gleichwertigkeit bezüglich Pankreaskarzinompatienten des zwischen Gesamtüberlebens den adjuvanten von resezierten Chemotherapien mit Gemcitabin und 5-FU aufgezeigt werden (Neoptolemos et al., 2010). Nach R1Resektion wird ebenso die additive Chemotherapie mit Gemcitabin empfohlen. Dies beruht gleichfalls auf Ergebnissen der CONKO-001-Studie, in der die 11 Subgruppenanalyse der Patienten mit R1-Resektion verbesserte Überlebenstendenzen unter Gemcitabin-Therapie aufzeigte (Oettle et al., 2007). Auch in der palliativen Situation, in der wegen Fernmetastasierung oder zu starker lokaler Infiltration das Pankreaskarzinom nicht mehr in kurativer Intention operiert werden kann, wird eine Chemotherapie mit Gemcitabin durchgeführt. Diese kann entweder als Monotherapie verabreicht oder mit dem selektiven EGF-RezeptorInhibitor Erlotinib kombiniert werden. Die Phase-III-Studie von Moore et al. zeigte den Vorteil dieser Kombination gegenüber der Monotherpie in einem verlängerten Gesamt- und rezidivfreien Überleben (Moore et al., 2007). Vor allem diejenige Gruppe von Patienten, die ein durch Erlotinib induziertes akneiformes Exanthem entwickelte, profitierte von einer signifikanten Verlängerung ihrer Gesamtüberlebenszeit (Höhler et al., 2008). 1.1.7. Prognose Da aufgrund des aggressiven Wachstums mit früher retroperitonealer Infiltrierung und Fernmetastasierung nur 10 bis 20 % aller Pankreaskarzinome bei Diagnosestellung kurativ operierbar sind und eine große Resistenz gegenüber den herkömmlichen Radio- und Chemotherapien besteht, ist die Prognose des Pankreaskarzinoms sehr schlecht. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt für Frauen und Männer nur bei 8 % (Robert Koch-Institut, 2013) und das mediane Gesamtüberleben beträgt nur etwa 4 bis 8 Monate (Jemal et al., 2008, Loos et al., 2009). 12 1.2. Die Rolle der Strahlentherapie 1.2.1. Die Rolle der Strahlentherapie in der neoadjuvanten Behandlungssituation Die Anwendung der Strahlentherapie ist in der neoadjuvanten Behandlung des Pankreaskarzinoms in zwei Situationen denkbar, einmal als Bestrahlung eines initial resektablen Tumors und einmal zum potenziellen Down-Staging eines lokal fortgeschrittenen Tumors. Initial als resektabel eingestufte Pankreaskarzinome könnten von einer neoadjuvanten Behandlung profitieren. Bei diesen Tumoren verbleibt nach der Resektion ohne vorangegangene Behandlung in 25 % der Fälle eine R1- oder R2Situation (Brunner et al., 2007). Mit einer der Operation vorangestellten Radiochemotherapie könnte sowohl die R0-Resektionsrate erhöht werden, als auch die lokale Rezidivkontrolle verbessert und eine Sterilisation der lokoregionalen Lymphknoten erreicht werden (Pingpank et al., 2001, Golcher et al., 2008). Weitere Vorteile liegen darin, dass sich die neoadjuvante Therapie schnell an die Erstdiagnose des Tumors anschließen lässt, ohne durch eine Operation und eventuell auftretende postoperative Komplikationen verzögert zu werden. Eine adjuvante Therapie muss aufgrund postoperativer Morbidität oft verschoben werden und findet im Mittel 6 bis 8 Wochen nach der Operation statt (Regine et al., 2008). Oft sind in der adjuvanten Behandlung Dosisreduktionen notwendig, um gastrointestinale Anastomosen zu schützen (Brunner and Scott-Brown, 2010). Nach einer Operation verschlechtert sich die Gewebsdurchblutung. Eine Strahlentherapie wirkt jedoch am besten in oxygeniertem Gewebe (Bertout et al., 2008). Sie könnte demzufolge potenziell bessere Resultate vor einer Operation erzielen (Brunner and Scott-Brown, 2010). Ein weiterer Vorteil ist die präoperative Selektion von Patienten mit aggressiver Tumorbiologie. Kommt es unter neoadjuvanter Therapie zu einem Progress der Erkrankung, kann dem Patienten eine Operation erspart werden (Gillen et al., 2010). 13 In Deutschland hat die neoadjuvante Radiochemotherapie allerdings aufgrund fehlender Studienlage bisher keinen Stellenwert in der Behandlung des als resektabel eingestuften Pankreaskarzinoms. Derzeit liegen lediglich Phase-II-Studien vor. Evans und Mitarbeiter schlossen von Juli 1998 bis Oktober 2001 am M. D. Anderson Cancer Center 86 Patienten mit resezierbaren Pankreaskopf- und Processus uncinatus-Tumoren (UICC Stadien I/II) in eine Studie zur präoperativen Radiochemotherapie mit Gemcitabin ein. Sie verabreichten 30 Gy in 10 Einzeldosen über 2 Wochen und Gemcitabin in einer Dosierung von 400mg/m²KOF/Woche als i.v.-Infusion. 64 Patienten (74 %) konnten reseziert werden, davon 89 % mit R0Resektion. 62 % hatten tumorfreie Lymphknoten (N0). Das mediane Gesamtüberleben betrug 34 Monate. Das Gesamtüberleben der Nicht-Resezierten (n =22) war im Median 7 Monate lang. Alle 86 Patienten hatten ein medianes Gesamtüberleben von 22,7 Monaten (Evans et al., 2008). Snady und Mitarbeiter verglichen im Jahr 2000 retrospektiv das Gesamtüberleben nach präoperativer Radiochemotherapie auf Basis von 5-FU (1000 mg/m²KOF/Monat), Cisplatin (100 mg/m²KOF/Monat) und Streptozotozin (300 mg/m²KOF/Monat) und gegebenenfalls Resektion mit dem Gesamtüberleben nach initialer Resektion. Die Patienten im neoadjuvanten Arm befanden sich in einem nicht sicher resektablen Stadium, in der Studie definiert ab UICC-Stadium II (T3, N0-1, M0). Allgemein gilt ein Pankreaskarzinom jedoch ab dem T4-Stadium als nicht sicher resektabel (Chromik et al., 2012). Obwohl die Bestrahlung gesplittet verabreicht wurde (2 x 20 + 14 Gy), lag das Gesamtüberleben aller neoadjuvant behandelten Patienten signifikant höher als das der initial operierten (23,6 Monate vs. 14 Monate). Dies lässt sich eventuell damit erklären, dass sich an die neoadjuvante Behandlung routinemäßig eine Chemotherapie anschloss, wohingegen nach initialer Resektion nicht immer eine adjuvante Chemotherapie erfolgte. Nach der neoadjuvanten Therapie konnten 20 Patienten reseziert werden (29 %). Ihr medianes Gesamtüberleben lag mit 32,3 Monaten noch einmal deutlich höher gegenüber den 23,6 Monaten aller neoadjuvant behandelten Patienten (Snady et al., 2000). In einer retrospektiven Analyse zur präoperativen Radiochemotherapie beim Adenokarzinom des Pankreas ermittelten Golcher et al. im Jahr 2008 verlängerte 14 mediane Gesamtüberlebenszeiten für neoadjuvant therapierte und anschließende resezierte Patienten im Vergleich zu einer alleinigen Resektion (54 Monate vs. 21 Monate), allerdings nicht statistisch signifikant. Die Resektionsrate lag bei 20 %. Die neoadjuvante Radiochemotherapie führte des Weiteren zu mehr R0-Resektionen (90,5 % gegenüber 77,6 % unter den initial Operierten), allerdings war auch dieser Unterschied nicht signifikant. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich in der Anzahl der befallenen Lymphknoten. 62 % der neoadjuvant behandelten und resezierten Patienten hatten zum Operationszeitpunkt keine befallenen lokalen Lymphknoten gegenüber 24 % der alleinig Operierten. Verwendet wurde von 1995 bis 2001 eine Chemotherapie mit 5-FU und Mitomycin und ab 2001 das Wilkowski-Schema mit Cisplatin 30 mg/m²KOF/Woche und Gemcitabin 300 mg/m²KOF/Woche. Die Bestrahlung erfolgte mit 55,8 Gy in der Tumorregion, bzw. 50,4 Gy im Zielvolumen (Golcher et al., 2008). Beim lokal fortgeschrittenen exokrinen Pankreaskarzinom empfiehlt die aktuelle S3Leitlinie die neoadjuvante Behandlung bestehend aus Strahlentherapie und Chemotherapie, wenn zum Diagnosezeitpunkt die potenzielle Resektabilität gegeben ist (Seufferlein et al., 2013). Auch hier liegen bisher lediglich Phase-I- und II-Studien vor. Die Arbeitsgruppe um Wilkowski verabreichte in einer prospektiven, nicht randomisierten Studie bei initial nicht resezierbaren Pankreaskarzinompatienten eine Radiochemotherapie (45 – 50 Gy) mit Cisplatin (30 mg/m²KOF/Woche) und Gemcitabin (300 mg/m²KOF/Woche), an die sich eine Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin über 2 weitere Zyklen anschloss. Sie erreichten eine Resektionsrate von 42 %, darunter eine R0-Resektionsrate von 65 %. Das Gesamtüberleben aller Patienten betrug hier nur 10,7 Monate, das der R0-Resezierten jedoch 24,2 Monate (Wilkowski et al., 2004). Morganti et al. verfassten 2010 eine Übersichtsarbeit über klinische Studien, die von 2000 bis 2008 die neoadjuvante Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom untersuchten. Im Median konnten 26,5 % der Patienten nach der Radiochemotherapie operiert werden (Spannbreite von 8,3 – 64,2 %). Von den Operierten erreichten im Median 87,5 % eine R0-Resektion (Spannbreite 57,1 – 15 100 %). Die mediane Überlebenszeit betrug für die operierten Patienten 23,6 Monate (Spannbreite 16,4 – 32,3 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit aller Patienten lag im Median bei 13,3 Monaten (Spannbreite 9 – 23,6 Monate, Morganti et al., 2010). Eine weitere Metaanalyse von Gillen et al. untersuchte Studien aus den Jahren 1980 bis 2009. Sie unterschieden zwischen 2 Gruppen. In der ersten wurde das Pankreaskarzinom als initial resektabel eingestuft, in der zweiten war es lokal fortgeschritten. In der Gruppe 1 waren nach der Therapie 73,6 % der Karzinome resezierbar, davon 82,1 % mit einer R0-Resektion. Das mediane Überleben der Resezierten betrug 23,3 Monate (Spannbreite 12 – 54 Monate), das der NichtResezierten 8,4 Monate. Die geschätzten 1-Jahres- und 2-Jahresüberlebensraten betrugen 77,9 % and 47,4 %. In der Gruppe 2 waren nach neoadjuvanter Therapie 33,2 % resezierbar, davon 79,2 % mit R0-Resektion. Das mediane Überleben der Resezierten betrug 20,5 Monate (Spannbreite 9 – 62 Monate), das der NichtResezierten 10,2 Monate. Die geschätzten 1-Jahres- und 2-Jahresüberlebensraten lagen bei 79,8 % and 50,1 % (Gillen et al., 2010). Eine aktuelle multizentrische, prospektive Phase-II-Studie verglich beim initial resktablem Pankreaskarzinom die neoadjuvante Radiochemothrapie mit Gemcitabin und Cisplatin, Resektion und adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin mit einer alleinigen auf die primäre Resektion folgenden Chemotherapie mit Gemcitabin. Das verwendete Radiochemotherapie-Protokoll bestand aus 55,8 Gy in der Tumorregion, bzw. 50,4 Gy im Zielvolumen und Gemcitabin 300 mg/m²KOF/Woche und Cisplatin 30 mg/m²KOF/Woche. Es zeigten sich eine höhere R0-Resektionsrate (52 % vs. 48 %) und ein höherer N0-Status (39 % vs. 30 %) in der neoadjuvanten Gruppe, sowie ein verlängertes medianes Gesamtüberleben (17,4 vs. 14,4 Monate). Die Ergebnisse waren jedoch nicht signifikant und die Studie musste aufgrund langsamer Patientenrekrutierung vorzeitig abgebrochen werden (Brunner et al., 2012, Brunner, 2013, Golcher et al., 2015). 16 1.2.2. Die Rolle der Strahlentherapie in der adjuvanten Behandlungssituation Die alleinige Strahlentherapie hat in der adjuvanten Behandlung des exokrinen Pankreaskarzinoms keinen Stellenwert (Seufferlein et al., 2013). Die Rolle der Radiochemotherapie in der adjuvanten Behandlung des Pankreaskarzinoms ist zurzeit noch nicht geklärt. In den deutschen S3-Leitlinien wird sie außer im Rahmen von Studien nicht empfohlen. In den USA ist die Radiochemotherapie dagegen als Standard in der adjuvanten Behandlung des Pankreaskarzinoms etabliert. Das Pankreaskarzinom hat eine hohe lokale Rezidivrate von bis zu 73 % (Griffin et al., 1990). Die Radiotherapie könnte dazu beitragen, diese zu senken und somit das Gesamtüberleben zu verbessern. Erste positive Ergebnisse einer simultanen Radiochemotherapie lieferten die Studien der Gastrointestinal Tumor Study Group aus den Jahren 1985 und 1987 (Kalser et al., 1985, GITSG, 1987). Sie zeigten eine potenzielle Lebensverlängerung durch eine adjuvante Radiochemotherapie mit 40 Gy in gesplitteten Bestrahlungsserien à 20 Gy und mit 5-FU (500 mg/m²KOF/d) als Bolusinjektion im Vergleich zur alleinigen Operation auf (20 vs. 11 Monate medianes Gesamtüberleben). Die Rate der Lokalrezidive war mit jeweils 47 % und 55 % jedoch relativ hoch, was sich eventuell durch die inzwischen veraltete Split-Course-Bestrahlungstechnik erklären lässt. Auch wurde an die Radiochemotherapie eine Langzeitchemotherapie angeschlossen, so dass der Einfluss der Radiochemotherapie allein nicht bestimmbar ist (Seufferlein et al., 2013). Die größte und in Europa bedeutungsvollste Studie zur adjuvanten Radiochemotherapie ist die ESPAC-1-Studie der European Study Group for Pancreatic Cancer, veröffentlicht von Neoptolemos et al. im Jahr 2004 (Neoptolemos et al., 2004). Die Patienten wurden auf 4 Therapiearme randomisiert: - alleinige kurative Resektion und Beobachtung (Observations-Arm) - kurative Resektion und adjuvante Chemotherapie mit Leucovorin (20 mg/m²KOF pro Tag) und 5-FU (425 mg/m²KOF pro Tag), jeweils als i.v.-Bolus 17 - kurative Resektion und Radiochemotherapie (40 Gy in Split-Course- Bestrahlungstechnik, simultan 5-FU 500 mg/m²KOF/d als i.v.-Bolus) - kurative Resektion und Kombination aus Radiochemotherapie und Chemotherapie Verglichen wurden jeweils die Therapieregimen, die eine Chemotherapie enthielten, gegen diejenigen, die keine enthielten und die Regimen, die eine Radiochemotherapie enthielten, gegen diejenigen, die keine enthielten (2 x 2 faktorielles Design). Die Patienten im Chemotherapie-Regimen hatten ein längeres medianes Gesamtüberleben gegenüber Patienten im Radiochemotherapie-Regimen (20,1 Monate vs. 15,9 Monate). Auch die 2-Jahres- und 5-Jahresüberlebensraten lagen mit jeweils 40 % und 21 % höher als im Radiochemotherapie-Regimen (29 % und 10 %). Der einzelne Radiochemotherapie-Arm lieferte zudem die schlechteste Gesamtüberlebenszeit mit einem medianen Überleben von 13,9 Monaten, gegenüber dem Observations-Arm mit 16,9 Monaten, dem kombinierten Radiochemotherapieund Chemotherapie-Arm mit 19,9 Monaten und dem Chemotherapie-Arm mit 21,6 Monaten. Die Studienbetreiber schlossen aus diesen Daten, dass sich eine Radiochemotherapie lebensverkürzend auf Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom auswirkt. Von radioonkologischer Seite wurde viel Kritik an der Studie verübt. Es wurden keine Qualitätsvorgaben an die Radiotherapie gestellt und keine einheitlichen Qualitätsstandards verwendet. Zur Bestrahlungsplanung wurde keine 3-D konformale Mehrfeldtechnik genutzt. Die verwendete Split-Course-Technik ist veraltet und führt zu einer längeren Behandlungsdauer mit konsekutiv schlechterer lokaler Kontrolle. Auch die Gabe von 5-FU als Bolus und nicht als kontinuierliche Infusion führt zu schlechteren Resultaten (Brunner and Scott-Brown, 2010). Des Weiteren fand die Radiochemotherapie im Median 61 Tage nach der Operation statt, die Chemotherapie dagegen nach 46 Tagen. Daraus ergibt sich potenziell ein schlechterer Allgemeinzustand der Patienten im Radiochemotherapie-Regimen (Förtsch and Fietkau, 2010). Die EORTC-Studie der Gastrointestinal Tract Cancer Cooperatitive Group (Klinkenbijl et al., 1999) untersuchte den Einfluss von 5-FU-basierter 18 Radiochemotherapie auf Patienten mit resezierten Pankreaskopf- und periampullären Tumoren im Vergleich zu Resektion und Beobachtung. Auch hier wurde die Radiatio in einer gesplitteten Serie von 2 x 20 Gy verabreicht. Die Gabe von 5-FU in einer Dosierung von 25 mg/kg/d erfolgte als kontinuierliche Infusion. In der Subgruppe der Pankreaskopftumore zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die Radiochemotherapie (17,1 vs. 12,6 Monate im Observations-Arm), jedoch wurde keine statistische Signifikanz erreicht. Ein Kritikpunkt an dieser Studie ist, dass etwa 20 % der Patienten im Behandlungs-Arm nicht radiochemotherapiert wurden, weil sie es ablehnten oder an postoperativen Komplikationen litten. Regine und Mitarbeiter veröffentlichten 2008 die Ergebnisse der RTOG 97-04Studie. Sie versuchten den Einfluss des adjuvanten Chemotherapeutikums auf das Gesamtüberleben von Pankreaskarzinompatienten zu klären, die alle die gleiche adjuvante 5-FU-basierte Radiochemotherapie erhielten (50,4 Gy in 28 Fraktionen, 5FU 250 mg/m²KOF/d als kontinuierliche Infusion). Im Gemcitabin-Arm (G-Arm) erhielten sie Gemcitabin (1000 mg/m²KOF) einmal pro Woche als 30-minütige Infusion für 3 Wochen vor der Radiochemotherapie und für 12 Wochen nach der Radiochemotherapie. Im 5-Fluorouracil-Arm (F-Arm) erhielten sie 5-FU (250 mg/m²KOF/d) als kontinuierliche Infusion für 3 Wochen vor der Radiochemotherapie und für 12 Wochen danach. Es ergab sich kein Unterschied im Gesamtüberleben für die Patienten, wenn alle Tumorlokalisationen des Pankreaskarzinoms berücksichtigt wurden. Für die Subgruppe der Pankreaskopftumore (86 % der Tumore) zeigte sich jedoch ein Überlebensvorteil im G-Arm (20,8 Monate medianes Überleben gegenüber 16,9 Monate im F-Arm, p = 0,09, Regine et al., 2008). Trotz schlechterer Ausgangswerte der Patienten (mehr R1-Resektionen, mehr T3und T4-Stadien, größere Tumore) im Vergleich mit der ESPAC-1-Studie, zeigten die Patienten der RTOG 97-04-Studie ein längeres Überleben, was eventuell auf die höhere Qualität der Radiochemotherapie zurückzuführen ist (Brunner and ScottBrown, 2010). Diese spiegelt sich auch in der niedrigen Lokalrezidivrate von 26 % 19 wider. Im Vergleich lag sie bei 47 % in der GITSG-Studie und bei 62 % in der ESPAC 1-Studie (bezogen auf alle Therapiearme). Im Jahr 2006 veröffentlichten Khanna et al. eine Metaanalyse zu der Fragestellung, ob die adjuvante Radiochemotherapie mit 5-FU beim Pankreaskarzinom einen Nutzen erbringt. Der absolute Gewinn an Überlebenszeit nach 2 Jahren betrug mit Radiochemotherapie 12 %. Wurden nur die neuesten Studien ab 1997 betrachtet, betrug er nur noch 8 % und war in keiner dieser Studien statistisch signifikant (Khanna et al., 2006). Stocken et al. verfassten 2005 ebenfalls eine Übersichtsarbeit zur Rolle der adjuvanten Radiochemotherapie und der adjuvanten Chemotherapie bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Es zeigte sich, dass eine Chemotherapie das Gesamtüberleben gegenüber einer alleinigen Operation verlängern und das Sterberisiko um 25 % senken kann. Für die Radiochemotherapie ließ sich im Vergleich zur alleinigen Operation kein Überlebensvorteil finden. Nur in der Subgruppenanalyse der Patienten mit mikroskopisch positiven Resektionsrändern ergab sich ein Vorteil für die Radiochemotherapie. Hier konnte das Sterberisiko um 28 % gesenkt werden (Stocken et al., 2005). Allerdings überwogen in dieser Metaanalyse randomisierte und nicht-randomisierte Patienten aus der ESPAC-1Studie. Es fand keine relative Gewichtung der Studien statt (Brunner and ScottBrown, 2010). Weitere Studienansätze kombinieren die adjuvante Radiochemotherapie mit einer Immunotherapie. In einer Phase-II-Studie der Virginia Mason Study Group wurden mit der Kombination von Interferon alpha mit Radiochemotherapie 5-JahresÜberlebensraten von 55 % erreicht (Picozzi et al., 2003). Diese vielversprechenden Ergebnisse wurden aktuell in der multizentrischen Phase-III-Studie „CapRI“ überprüft. Hier zeigte sich jedoch kein Unterschied im Überleben zwischen adjuvanter Immuno-Radiochemotherapie und reiner 5-FU-Monotherapie (Schmidt et al., 2012). Zur abschließenden Klärung der Rolle der adjuvanten Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom sind weitere Studien notwendig, die den aktuellen 20 Qualitätsanforderungen der Radioonkologie genügen und über eine ausreichend große Zahl an Studienteilnehmern verfügen. Eine solche Studie hat gerade mit der Rekrutierung begonnen (RTOG 0848). Die Ergebnisse stehen noch aus. 1.2.3. Die Rolle der Strahlentherapie in der palliativen Behandlungssituation Auch im fortgeschrittenen Tumorstadium ist der Stellenwert der Strahlentherapie bisher noch unklar. Bei dieser Patientengruppe liegt das Therapieziel vor allem in einer Symptomlinderung und Verbesserung der Lebensqualität, allerdings auch in einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Eine der ersten Studien wurde 1981 von Moertel und Mitarbeitern durchgeführt. Sie verglichen die Unterschiede zwischen palliativer Hochdosis-Radiatio (60 Gy) und palliativer Radiochemotherapie. Innerhalb der Radiochemotherapiegruppe unterschieden sie noch einmal zwischen Hochdosisstrahlentherapie (60 Gy) und Strahlentherapie mittlerer Dosis (40 Gy). Das verwendete Chemotherapeutikum war 5-FU in einer Dosierung von 500 mg/m²KOF/d als i.v.-Bolus. Schon früh zeigte sich ein Überlebensnachteil für den reinen Radiotherapie-Arm. Hier betrug das Gesamtüberleben 5,5 Monate gegenüber 10 Monaten in den RadiochemotherapieArmen. In den beiden Radiochemotherapiegruppen gab es keine signifikanten Überlebensunterschiede (Moertel et al., 1981). Das verwendete Strahlentherapieregimen ist allerdings inzwischen veraltet. Es wurden einfache anterior-posterior Techniken und eine Split-Course-Bestrahlung verwendet. Des Weiteren wurden große Zielvolumina, die viel Darm enthielten, genutzt, so dass sich dosislimitierende Toxizitäten ergaben (Brunner and Scott-Brown, 2010). Eine neuere Studie von Cohen et al. zeigte im Vergleich von Radiatio mit Radiochemotherapie keine Unterschiede im medianen Gesamt- und rezidivfreien Überleben. Es traten allerdings mehr Toxizitäten im Radiochemotherapie-Arm auf (Cohen et al., 2005). Verwendet wurden hier 5-FU 1000 mg/m²KOF/d und Mitomycin C 10 mg/m²KOF/d als kontinuierliche Infusion. Die GITSG-Studie von 1988 verglich eine palliative Chemotherapie mit 5-FU mit einer palliativen Radiochemotherapie (54 Gy und 5-FU (350 mg/m²KOF/d). Für die 21 Radiochemotherapie zeigte sich eine signifikant höhere 1-Jahres-Überlebensrate (41 % vs. 19 %, GITSG, 1988). Auch Chauffert und Mitarbeiter untersuchten in der FFCD/SFRO Studie von 2000/2001 den Einfluss von palliativer Radiochemotherappie (60 Gy, 5-FU 300 mg/m²KOF/d und Cisplatin 20 mg/m²KOF/Woche) und palliativer Chemotherapie (Gemcitabin 1000 mg/m²KOF/Woche) auf das Gesamtüberleben beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (Chauffert et al., 2008). Beide Arme erhielten im Anschluss Gemcitabin 1000 mg/m²KOF wöchentlich an 3 von 4 Wochen bis zu einem Progress oder bis zu starke Nebenwirkungen eintraten. Im Radiochemotherapie-Arm war das mediane Gesamtüberleben kürzer (8,6 Monate vs. 13 Monate), die lokale Kontrolle schlechter, die 1-Jahr-progressionsfreie Überlebensrate kleiner (14 % vs. 32 %) und es kam zu mehr hochgradigen Nebenwirkungen (65,5 % CTC Grad 3 und 4-Toxizitäten vs. 40 % im Chemotherapie-Arm). Ein Problem war, dass im Radiochemotherapie-Arm weniger als die Hälfte der Patienten (nur 42 %) mindestens 75 % der geplanten Radiatiodosis und der Chemotherapiedosis erhielten. Im Chemotherapiearm bekamen 73 % der Patienten mind. 75 % der geplanten Dosis. Des Weiteren wurde die Radiochemotherapie nach der Randomisierung später begonnen als die Chemotherapie. Positive Ergebnisse der Radiochemotherapie konnten demgegenüber Loehrer et al. in der ECOG 4201-Studie vorweisen. Auch sie stellten eine palliative Radiochemotherapie (50,4 Gy, Gemcitabin 600 mg/m²KOF/Woche) einer palliativen Chemotherapie (Gemcitabin 1000 mg/m²KOF/Woche) gegenüber. Für den Radiochemotherapie-Arm ergab sich ein signifikant verbessertes medianes Überleben (11,1 Monate vs. 9,2 Monate) und eine höhere Rate an stabilen Erkrankungen (68 % vs. 35 %). Es wurden allerdings mehr CTC Grad 4 und 5 Toxizitäten (41 % vs. 9 %) beobachtet (Loehrer et al., 2011). Shinchi und Mitarbeiter untersuchten im Jahr 2002 den Einfluss von Radiochemotherapie (50,4 Gy, 5-FU 200 mg/m²KOF/d) im Vergleich zu besten supportiven Maßnahmen. Es zeigte sich, dass eine Radiochemotherapie das mediane 22 Gesamtüberleben auf 13,2 Monate gegenüber 6,4 Monaten bei supportiven Behandlungsmaßnahmen verlängerte. Die 1-Jahresüberlebensrate betrug mit Radiochemotherapie 53,3 %, ohne 0 %. Des Weiteren kam es bei 8 von 10 Patienten, die vor der Therapie Schmerzen angegeben hatten, zu einer Schmerzlinderung. Auch die Rate der Fernmetastasen war unter Radiochemotheapie niedriger (31 % vs. 64 %). Insgesamt gaben die Patienten unter Radiochemotherapie eine Verbesserung ihrer Lebensqualität an (Shinchi et al., 2002). Crane et al. untersuchten eine Radiochemotherapie mit Gemcitabin gegenüber einer Radiochemotherapie mit 5-FU. Im Gemcitabin-Arm wurde Gemcitabin in einer Dosierung von 250 – 500 mg/m²KOF pro Woche für 7 Wochen verabreicht. Die Radiatio bestand im Median aus 30 Gy. Im 5-FU-Arm wurde 5-FU in einer Dosierung von 200 – 300 mg/m²KOF pro Tag als kontinuierliche Infusion gegeben, die Radiatio erfolgte ebenfalls mit 30 Gy. Das mediane Überleben und die 1-JahresÜberlebensrate lagen im Gemcitabin-Arm leicht höher, jedoch nicht signifikant (medianes Überleben 11 Monate gegenüber 9 Monaten, 1-Jahres-Überlebensrate 42 % vs. 28 %). In der lokalen Progressionsrate und in der Fernmetastasierungsrate zeigten sich keine Unterschiede. Im Gemcitabin-Arm traten allerdings signifkant mehr schwere Toxizitäten auf (23% vs. 2%, p < 0,0001, Crane et al., 2002). Wilkowski et al. stellten 2009 eine Phase-II-Studie vor, in welcher sie die Wirksamkeit einer Radiochemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin mit einer Radiochemotherapie mit 5-FU beim lokal fortgeschritten Pankreaskarzinom verglichen. Alle Patienten erhielten eine Strahlentherapie mit 50 Gy. Sie wurden auf 3 Arme randomisiert: 1. 5-FU 350 mg/m²KOF/d (5-FU-Arm) 2. Gemcitabin 300 mg/m²KOF/Woche und Cisplatin 30 mg/m²KOF/Woche (RT-GCArm) 3. wie RT-GC-Arm, aber wenn unter der Therapie kein Progress auftrat sequentiell Gemcitabin (1000 mg/m²KOF/Woche) und Cisplatin (50 mg/m²KOF/Woche) alle 2 Wochen (RT-GCpGC-Arm) Im RT-GC-Arm und im RT-GCpGC-Arm traten mehr hämatologische CTC Grad 3 und 4 Toxizitäten auf als im 5-FU Arm. Einen Unterschied im medianen progressionsfreien und Gesamtüberleben gab es zwischen den einzelnen Armen 23 nicht. Insgesamt ergaben sich für alle Arme ähnliche Überlebensdaten wie für die alleinige Chemotherapie mit Gemcitabin beim lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs in vorher veröffentlichten Studien (Wilkowski et al., 2009). Huguet und Mitarbeiter führten 2007 eine retrospektive Auswertung von mehreren Phase-II- und III-Studien Induktionschemotherapie Radiochemotherapie durch, von oder um die dreimonatiger Chemotherapie Auswirkungen Dauer beim und lokal einer anschließender fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zu untersuchen (Huguet et al., 2007). Bei den ausgewerteten Studien handelte es sich um die FOLFUGEM 1-Studie von Louvet et al., 2001, die FOLFUGEM 2-Studie von André et al., 2004, die GEMOX-Studie von Louvet et al., 2002 und die GEM-GEMOX-Studie von Louvet et al., 2005. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen erhielten eine dreimonatige Chemotherapie. Waren sie im Anschluss progressionsfrei und in gutem Allgemeinzustand, so wurden sie durch ihren behandelnden Arzt einem Radiochemotherapie- oder einem Chemotherapie-Arm zugewiesen (nicht- randomisiert). Die initiale Chemotherapie unterschied sich in den einzelnen Studien (FOLFUGEM: Leucovorin, 5-FU, Gemcitabin, GEMOX: Gemcitabin und Oxaliplatin). Die Radiochemotherapie begann spätestens 28 Tage nach dem letzten Chemotherapiezyklus. Insgesamt wurden 55 Gy in 1,8 Gy-Einzeldosen an 5 Tagen pro Woche für 5 Wochen verabreicht. In den letzten 2 Wochen erfolgte zusätzlich eine Boost-Bestrahlung des initialen Tumorvolumens mit 10 Gy in 8 Fraktionen à 1,25 Gy. Simultan wurde 5-FU wurde in einer Dosierung von 250 mg/m²KOF an 7 Tagen pro Woche als kontinuierliche Infusion verabreicht. Die Patienten im Chemotherapiearm erhielten bis zum Progress bzw. bis zum Eintreten von Toxizitäten weiter das initial verabreichte Studienregimen. Das mediane Gesamtüberleben war in der Radiochemotherapiegruppe signifikant länger als in der Chemotherapiegruppe (15 Monate vs. 11,7 Monate, p = 0,0009). Auch im rezidivfreien Überleben zeigte sich ein Vorteil für den Radiochemotherapie-Arm (10,8 vs. 7,4 Monate, p = 0,005). Ein Grund für den Erfolg der Radiochemotherapie in diesem Studiendesign könnte die Rekrutierung von Patienten mit günstiger Tumorbiologie sein. In 30 % der Fälle liegen im lokal 24 begrenzten Tumorstadium okkulte Metastasen vor. Durch die initiale Chemotherapie haben sie Zeit, sich zu demaskieren, so dass diesen Patienten die Radiochemotherapie erspart bleibt. Die kürzlich durchgeführte internationale Phase-III-Studie LAP 07 suchte diese Ergebnisse zu bestätigen. In einem nach dem Treffen der American Society of Clinical Oncology 2013 veröffentlichten Abstract mussten die Studienbetreiber jedoch feststellen, dass sich nach viermonatiger Induktionschemotherapie mit Gemcitabin (mit und ohne Erlotinib) und Progressionsfreiheit kein Unterschied im Überleben zwischen der Radiochemotherapie- und Chemotherapiegruppe zeigte (Hummel et al., 2013). 25 2. Zielsetzung Die Strahlentherapie wird beim Pankreaskarzinom in neoadjuvanter, adjuvanter und palliativer Zielsetzung eingesetzt. Die publizierten Ergebnisse zu diesem Thema differieren erheblich. Aus diesem Grunde lag das Ziel der Arbeit darin, die Verläufe dieser Behandlung zu analysieren und das Ergebnis der Behandlung, im Bezug auf die lokale Kontrolle und das Überleben, aus Sicht der Strahlentherapie in einem Pankreaszentrum zu ermitteln. Im zweiten Schritt sollten die prognostischen Faktoren ermittelt werden, um in Zukunft die therapeutischen Entscheidungen in Bezug auf die Strahlentherapie bei den betroffenen Patienten treffen zu können. 26 3. Methoden 3.1. Material 3.1.1. Patientenkollektiv 3.1.1.1. Ein- und Ausschlusskriterien Das untersuchte Kollektiv bestand aus Patienten, die am Pankreaszentrum Bochum in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums St. Josef-Hospital Bochum in der Zeit von März 2007 bis Juni 2009 aufgrund eines Pankreaskarzinoms bestrahlt wurden. In die Auswertung wurden Betroffene eingeschlossen, - deren Strahlentherapie vor dem 30.06.2009 beendet war, - die an einem Pankreaskarzinom in neoadjuvanter, adjuvanter oder palliativer Intention bestrahlt wurden oder eine Radiochemotherapie erhielten, - die an einem Rezidiv eines Pankreaskarzinoms bestrahlt wurden oder eine Radiochemotherapie erhielten. Aus diesem Kollektiv wurden Patienten ausgeschlossen, - die im Bereich der Pankreasloge, aber aufgrund eines anderen Tumors bestrahlt wurden, - die die Strahlentherapie abgebrochen haben, - die während der Strahlentherapie verstorben sind. In der oben genannten Zeit wurden insgesamt 75 Patienten behandelt. Zur Auswertung gelangten die Daten von 55 Betroffenen, die 2 von 3 Einschlusskriterien erfüllten und bei denen kein Ausschlusskriterium vorlag. Unter den 20 ausgeschlossenen Patienten befanden sich 6, die aufgrund eines anderen Tumors bestrahlt wurden, 13, die die Strahlentherapie abgebrochen haben und einer, der während der Bestrahlung nicht tumorbedingt verstorben ist. 27 Die persönlichen und therapeutischen Daten der Kranken waren in den Akten der Klinik für Strahlentherapie und der Klinik für Chirurgie des St. Josef-Hospitals vollständig archiviert oder wurden telefonisch von den behandelnden Hausärzten angefordert und in den Patientenakten ergänzt. 3.1.1.2. Patientencharakteristika Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ließen sich die 55 ausgewerteten Patienten anhand der Tumorausbreitung in 3 Prognosegruppen einordnen. Mit 41,8 % befanden sich 23 Tumore in einem lokal begrenzten und operablen Stadium, 13 (23,64 %) waren lokal fortgeschritten aber potenziell operabel und 19 (34,56 %) metastasiert oder lokal soweit fortgeschritten, dass sie als inoperabel eingestuft werden mussten. Anhand der Prognosegruppe ergab sich ein Therapiekonzept für die Strahlentherapie (neoadjuvant, adjuvant oder palliativ). 6 Patienten wurden an einem Rezidiv des Pankreaskarzinoms bestrahlt. Unter den 55 ausgewerteten Patienten befanden sich 19 Frauen und 36 Männer, die bei Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms zwischen 40 und 80 Jahre alt waren. Das Durchschnittsalter betrug 62,3 Jahre. Mit 40 % (n = 22) bildeten die Patienten zwischen 60 und 70 Jahren die größte Gruppe. Das Alter zu Beginn der Bestrahlung unterschied sich nicht wesentlich, es lag durchschnittlich bei 62,5 Jahren. Abbildung 3.1.1.2. – 1: Alter zu Beginn der Radiatio 28 Bei 65,5 % (n = 36) der Patienten lagen ein oder mehr Risikofaktoren für die Ausbildung eines Pankreaskarzinoms vor. Die häufigsten waren Nikotinabusus mit 44,4 % (n = 16) und Diabetes mellitus Typ 2 mit 41,7 % (n = 15). Etwas mehr als jeder 10. Betroffene entwickelte das Pankreaskarzinom auf dem Boden einer chronischen Pankreatitis. Bei 16,4 % der Kranken (n = 9) lagen gleichzeitig 2 oder mehr Risikofaktoren vor. Die Mehrzahl der Patienten befand sich vor Therapiebeginn in einem normalen bzw. leicht reduzierten Allgemeinzustand (respektive 49 % (n = 27) und 47,3 % (n = 26)). Nur bei 2 Patienten (3,6 %) war er deutlich reduziert. Der schlechteste erhobene Karnofsky-Index betrug 60 %. Er wurde für 2 Patienten ermittelt. Die restlichen Kranken wiesen zu gleichen Teilen Werte von 90 bis 100 % und von 70 bis 80 % auf (jeweils 47,3 %, n = 26). Bei einem Patienten konnte kein Karnofsky-Index eruiert werden. Der überwiegende Teil des Patientengutes zeigte sich in einem schlanken Ernährungszustand (74,5 %, n = 41). Übergewichtig waren knapp 11 % (n = 6), adipös 7,3 % (n = 4) und untergewichtig ebenfalls 7,3 % (n = 4). Bei 96,4 % der Patienten (n = 53) lagen neben dem Pankreaskarzinom weitere Erkrankungen vor. Die häufigsten Nebendiagnosen betrafen das Herz- Kreislaufsystem, den Gastrointestinaltrakt und Stoffwechselerkrankungen. Unter den kardiovaskulären Komorbiditäten herrschte die arterielle Hypertonie mit 45,5 % (n = 25) vor. An einer koronaren Herzkrankheit litten 14,5 % (n = 8), 9,1 % (n = 5) an Herzrhythmusstörungen und 3,6 % (n = 2) an peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Bei 2 Patienten (3,6 %) bestand ein Zustand nach Myokardinfarkt. Als häufige gastrointestinale Nebendiagnose fand sich mit 25,5 % (n = 14) eine Gastritis. Ein Ulcus ventriculi bzw. duodeni wurde bei 3,6 % (n = 2), ein Aszites bei 3,6 % (n = 2) und eine Leberzirrhose bei 1,8 % (n = 1) der Patienten festgestellt. 29 Unter den metabolischen Komorbiditäten trat der Diabetes mellitus Typ 2 mit 25,4 % (n = 14) am häufigsten auf. Zusätzlich litten 5 Patienten (9,1 %) an pankreoprivem Diabetes mellitus. In 6 Fällen bestand eine Schilddrüsenunter- und in einem Fall eine -überfunktion. Bei 14,5 % (n = 8) der Betroffenen lagen in der Vorgeschichte ein oder mehrere andere onkologische Erkrankungen vor. Jeweils 2 Patienten litten an einem Prostata-, Mamma- und Zervixkarzinom, jeweils einer an einem Basaliom, einem gastrointestinalen Stromatumor, einem Sigma- und einem Kolonkarzinom. Bei 5 Patienten (9,1 %) bestand eine Niereninsuffizienz, bei 2 (3,6 %) eine COPD, bei 5 eine Depression und bei 2 weiteren eine Polyneuropathie. Die Komorbiditäten waren zum Großteil nur leicht ausgeprägt (41,5 %, n = 22). In 30,2 % der Fälle (n = 16) waren sie mäßig und in 28 % (n = 15) waren sie schwer ausgeprägt. Tabelle 3.1.1.2. – 1 gibt eine Übersicht, wie sich die Patientencharakteristika auf die eingangs genannten 3 Prognosegruppen und die Therapiekonzepte verteilen. 30 Tabelle 3.1.1.2. – 1, Patientendaten in Bezug auf die prognostische Gruppe bei ED und unterteilt nach Therapiekonzept bei Radiatio Lokal begrenztes Tumorwachstum, operabel Lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum, potenziell operabel 23 13 Gesamtanzahl Therapiekonzept - Anzahl Geschlecht - weiblich - männlich Alter bei ED - Durchschnittsalter - Minimum - Maximum Alter bei Radiatio - Durchschnittsalter - Minimum - Maximum Allgemeinzustand - normal - leicht reduziert - deutlich reduziert Karnofski-Index - 90 – 100 % - 70 – 80 % - 50 – 60 % - unbekannt Ernährungszustand - untergewichtig - schlank - übergewichtig - adipös Komorbiditäten - Onkologisch - Herzkreislauf - Gastroenterologisch - Pulmonal - Metabolisch - Psychiatrisch - Neurologisch - Nephrologisch Schweregrad der Komorbiditäten - keine - leicht - mäßig - schwer Anzahl Medikamente - keine - < 5 verschiedene - > 5 verschiedene - unbekannt Lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum, inoperabel oder metastasiert 19 Adjuvant 18 Rezidiv 5 Neoadjuvant 13 Palliativ 18 Rezidiv 1 3 15 3 2 6 7 7 11 1 58,5 40,0 72,0 64,0 58,0 71,0 60,9 44,0 70,0 65,6 44,0 80,0 79,0 58,5 40,0 72,0 65,4 58,0 73,0 61,1 44,0 71,0 65,7 44,0 80,0 79,0 11 7 - 2 2 1 8 5 - 6 11 1 1 - 8 10 - 3 2 - 10 2 1 - 4 12 1 1 1 - 1 15 1 1 1 4 - 9 3 1 1 13 2 2 1 - 1 8 12 4 11 2 - 1 3 2 1 3 1 2 1 6 6 2 6 1 1 - 4 13 14 1 9 3 3 4 1 1 1 1 - 1 10 5 2 2 2 1 5 4 4 1 5 4 8 1 - 3 12 3 - 3 2 - 1 7 5 - 2 3 12 1 1 - 31 3.1.2. Tumorbezogene Faktoren Histologisch handelte es sich in 71 % (n = 39) der Fälle um ein duktales Adenokarzinom. Intraduktal papillär-muzinöse Karzinome und neuroendokrine Karzinome waren mit jeweils 3,6 % (n = 2) vertreten. Bei einem Tumor handelte es sich um ein muzinöses Zystadenokarzinom, bei einem weiteren um ein adenosquamöses Karzinom. Die restlichen 16,4 % (n = 9) der Tumoren wurden in den Akten als Adenokarzinome bezeichnet und nicht weiter klassifiziert. Für einen Patienten konnte die Histologie des Pankreaskarzinoms nicht eruiert werden. 69 % der Tumore befanden sich im Pankreaskopf, 20 % im Corpus und 11 % im Pankreasschwanz. Sie waren bei Diagnosestellung durchschnittlich 3,7 cm groß, wobei die größte Tumorausdehnung 7 cm und die kleinste 1 cm maß. Abbildung 3.1.2. – 1: Tumorgröße bei Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms Die meisten Tumore befanden sich bei Diagnosestellung im Stadium T3 und T4 mit jeweils 51 % (n = 28) und 33 % (n = 18). Nur eines der Karzinome wurde im T1und nur 2 im T2-Stadium diagnostiziert. Bei 6 Tumoren konnte das T-Stadium nicht festgestellt werden. Am häufigsten wurde das N1-Stadium diagnostiziert (58 %, n = 32). 23,6 % (n = 13) der Karzinome befanden sich im Stadium N0. Bei 10 der Patienten konnte kein NStadium erhoben werden. 32 Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung waren 83,6 % (n = 46) der Pankreaskarzinome noch nicht metastasiert (M0-Stadium). In 6 Fällen (10,9 %) lagen ein oder mehr Fernmetastasen vor (M1-Stadium). Deren häufigste Lokalisation war mit 55,6 % (5 von 9 Metastasen) die Leber, gefolgt vom Peritoneum mit 22,2 % (2 von 9) und der Lunge sowie der Lendenwirbelsäule mit jeweils 11,1 % (1 von 9). Bei 3 Patienten konnte kein M-Stadium eruiert werden. Im Grading überwogen die mäßig differenzierten Tumore (G2) mit 56 % (n = 31). 25,5 % (n = 14) waren schlecht (G3) und 5,5 % (n = 3) gut differenziert (G1). 7 Tumore wurden im Grading nicht klassifiziert. Nach der UICC-Einteilung herrschten die Stadien IIb und III vor, mit jeweils 38 % (n = 21) und 30 % (n = 16). Das Stadium IIa umfasste 9 % der Tumore (n = 5), das Stadium Ib 1,8 % (n = 1). Im metastasierten Stadium IV befanden sich 11 % (n = 6) der Patienten. In weiteren 6 Fällen ließ sich das Stadium nicht bestimmen. Im Patientengut fanden sich 6 Kranke, deren Rezidiv eines Pankreaskarzinoms bestrahlt wurde. Bei diesen Rezidiven handelte es sich um 4 Lokalrezidive in Form von 3 Tumorrezidiven und einer Lymphknotenmetase sowie um 2 Fernmetasen, eine im Weichteilgewebe der linken Schulter und eine ossäre Metastase in der Lendenwirbelsäule. Tabelle 3.1.2. – 1 gibt eine Übersicht, wie sich die Tumorcharakteristika auf die eingangs genannten 3 Prognosegruppen und die Therapiekonzepte verteilen. 33 Tabelle 3.1.2. – 1, Tumorcharakteristika in Bezug auf die prognostische Gruppe bei ED und unterteilt nach Therapiekonzept bei Radiatio Lokal Lokal Lokal begrenztes Tumorfortgeschrittenes fortgeschrittenes wachstum, Tumorwachstum, Tumorwachstum, operabel potenziell inoperabel oder operabel metastasiert Gesamtanzahl 23 13 19 Therapiekonzept - Anzahl T-Stadium - T1 - T2 - T3 - T4 - unbekannt N-Stadium - N0 - N1 - unbekannt Metastasierung - M0 - M1 - unbekannt Grading - G1 - G2 - G3 - unbekannt UICC-Stadium - Ib - IIa - IIb - III - IV - unbekannt Histologie - duktales Adenokarzinom - intraduktal papillärmuzinöse Karzinom - neuroendokrines Karzinom - muzinöses Zystadenokarzinom - adenosquamöses Karzinom - nicht weiter definiertes Adenokarzinom - unbekannt Tumorgröße in cm - Durchschnitt - Minimum - Maximum Lokalisation - Caput - Corpus - Schwanz Adjuvant 18 Rezidiv 5 Neoadjuvant 13 Palliativ 18 Rezidiv 1 1 16 1 - 5 - 3 6 4 2 4 10 2 1 - 4 14 - 3 2 - 3 6 4 3 10 5 1 18 - 5 - 11 2 12 5 1 1 - 10 8 - 1 3 1 8 4 1 2 9 2 5 1 - 3 14 1 - 1 2 2 - 3 6 4 2 9 5 2 1 - 16 3 11 8 1 1 - 1 - - - - 2 - - - - - - 1 - - 1 - 1 - 1 1 7 - 3,7 1,6 7,0 2,6 1,0 3,8 3,7 2,0 5,0 4,2 2,3 7,0 4,0 15 2 2 4 1 - 9 3 1 10 6 3 1 - 34 3.1.3. Therapie 3.1.3.1. Therapiekonzept In der Gruppe der als potenziell resektabel eingeschätzten Tumore erhielten alle 13 Betroffenen eine Radiochemotherapie. Bei 7 (53,8 %) wurde sie um eine sequentielle Chemotherapie ergänzt. Im Anschluss konnte einer dieser Patienten (7,7 %) in kurativer Intention operiert werden. Die 23 Kranken, deren Pankreaskarzinome sich lokal begrenzt darstellten, wurden alle in kurativer Intention operiert. Von den insgesamt 24 Patienten mit Tumorresektion (23 primär operabel, einer nach neoadjuvanter Therapie) erhielten 5 (20,8 %) im Anschluss eine alleinige Chemotherapie. Bei 16 (66,7 %) wurde eine Radiochemotherapie durchgeführt, an welche sich in 15 Fällen (62,5 %) eine zusätzliche Chemotherapie anschloss. 3 Patienten (12,5 %) wurden bestrahlt und erhielten sequentiell eine Chemotherapie. Eine palliative Therapie wurde bei den 19 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem Tumor durchgeführt. Ein Patient (5,3 %) erhielt eine alleinige Chemotherapie. Jeweils 9 Kranke (47,4 %) wurden mittels Radiatio bzw. Radiochemotherapie behandelt. In 13 Fällen schloss sich daran noch eine Chemotherapie an. Von den 55 ausgewerteten Patienten wurden 49 (89,1 %) an einem Primärtumor bestrahlt und 6 (10,9 %) an einem Pankreaskarzinomrezidiv. Von diesen 6 Rezidivpatienten erhielten 5 (83,3 %) eine Radiatio, an welche sich in 3 Fällen eine Chemotherapie anschloss. Bei einem Patienten (16,7 %) wurde eine Radiochemotherapie mit anschließender Chemotherapie durchgeführt. Tabelle 3.1.3.1. – 1 gibt eine Übersicht über die Therapie, die jeder Patient erhalten hat. 35 Tabelle 3.1.3.1. – 1, Übersicht über das Therapiekonzept Tumor resektabel bei ED Neoadjuvante Therapie n = 23 Adjuvante/Palliative Therapie OP Tumor nicht resektabel bei ED n = 19 anschließend Chemotherapie n=7 Kurative Resektionen n = 23 Chemotherapie Kurative Resektionen n=1 Kurative Resektionen n=0 Radiochemotherapie n = 16 Radiatio Radiatio Radiatio n=2 n=1 n=9 RadioChemotherapie n=9 anschließend Chemotherapie n = 15 anschließend Chemotherapie anschließend Chemotherapie anschließend Chemotherapie anschließend Chemotherapie n=2 n=1 n=7 n=6 Chemotherapie n=1 n=5 Radiatio n=4 anschließend Chemotherapie n=3 Rezidivtherapie Alle Patienten n = 55 Tumor potenziell resektabel bei ED n = 13 Radiochemotherapie n = 13 Radiochemotherapie n=1 anschließend Chemotherapie n=1 Radiatio n=1 36 3.1.3.2. Operationsdaten Die meisten Patienten wurden aus der Klinik für Chirurgie des St. Josef-Hospitals Bochum zugewiesen. 3 Patienten wurden im Klinikum Dormagen operiert. Im Krankengut befanden sich 24 Patienten, deren Primärtumor reseziert werden konnte, davon einer nach vorausgegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie. Am häufigsten wurde eine pyloruserhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie durchgeführt (70,8 % aller Resektionen, n = 17). Eine Pankreaslinksresektion erhielten 4 (16,7 %), eine klassische Whipple-Operation 2 Patienten (8,3 %). In einem Fall wurde eine En-bloc-Resektion vorgenommen (4,2 %). Bei 31 Patienten konnte der Tumor nicht reseziert werden. Davon erhielten 26 eine explorative Laparotomie (83,9 %), die bei 14 um eine Gastroenterostomie oder biliodigestive Anastomose erweitert wurde. Abbildung 3.1.3.2. – 1: Operationsarten des Primärtumors Von den 24 kurativ operierten Pankreaskarzinomen wurden 20 R0-reseziert (83,3 %). In jeweils 2 Fällen (8,3 %) konnten an den Resektionsrändern mikroskopisch bzw. makroskopisch noch Tumorzellen nachgewiesen werden (R1bzw. R2-Resektion). Die Lymphadenektomie wurde in 19 Fällen (79,2 %) normal und in 5 (20,8 %) erweitert durchgeführt. 37 An postoperativen Komplikationen traten vor allem Lymphfisteln mit einer Häufigkeit von 8% Wundheilungsstörungen auf (n (6 %, = n 4). = 3), Am zweithäufigsten gefolgt von einem kam es zu Anstieg der Entzündungsparameter (4 %, n = 2) und der Ausbildung einer Pankreasfistel (2 %, n = 1). Im Lauf der Erkrankung entwickelten 9 der Patienten des Gesamtkollektivs (16,4 %) ein lokales Rezidiv. In 2 Fällen wurde auch dieses reseziert. Einmal handelte es sich um eine Lymphknotenmetastase, wobei sich postoperativ eine Lymphfistel ausbildete. Im anderen Fall fand ein Tumordebulking statt. Tabelle 3.1.3.2. – 1, Übersicht der OP-Daten des Primärtumors, unterteilt nach Therapiekonzept bei Radiatio Art der OP - keine - ppWhipple - klassischer Whipple - Pankreaslinksresektion - En-bloc-Resektion - explorative Laparotomie Postoperative Komplikationen - keine - Pankreasfistel - Lymphfisteln - Wundheilungsstörungen - Anstieg Entzündungsparameter - andere - unbekannt Resektionsränder - R0 - R1 - R2 Lymphadenektomie - normal - erweitert Adjuvant n = 18 Neoadjuvant n = 13 Palliativ n = 18 Rezidiv n=6 13 1 3 1 - 2 1 10 3 15 3 1 1 1 13 1 2 1 1 - 9 2 - 12 2 1 - 2 1 1 2 15 2 1 1 5 - 15 3 1 - 3 2 38 3.1.3.3. Strahlentherapie Es wurden 49 Patienten mit der Erstdiagnose eines Pankreaskarzinoms und 6 Patienten mit der Diagnose eines Rezidivs dieser Erkrankung bestrahlt. Das bestrahlte Zielvolumen umfasste bei ca. 64 % der Patienten (n = 35) die Tumorregion mit einem Sicherheitssaum von 2 cm und die Lymphabflusswege. Bei 7 Kranken (12,7 %) wurde zusätzlich die Mesenterialwurzel, bei 3 Patienten (5,5 %) zusätzlich der Truncus coeliacus, bei weiteren 3 (5,5 %) zusätzlich der Leberhilus und bei einem Patienten (1,8 %) zusätzlich die Vena mesenterica superior und die Vena portae bestrahlt. In 6 Fällen (10,9 %) umfasste das Zielvolumen die Rezidivregion. Die Gesamtstrahlendosis betrug im Durchschnitt 45,3 Gy. Bei über der Hälfte der Patienten (60 %, n = 33) wurden 46 Gy verabreicht. Die niedrigste Dosis betrug 23 Gy, welche zweimal appliziert wurde (3,6 %). 9 Patienten (16,4 %) erhielten mit 50 Gy die höchste verabreichte Gesamtdosis. Die Strahlentherapie wurde hyperfraktioniert appliziert. Die häufigste Einzeldosis war 2,1 Gy mit knapp 70 % (n = 38). Die niedrigste Einzeldosis betrug 1,8 Gy und wurde in 14 Fällen verabreicht (25,5 %). Die höchste Einzeldosis von 3,0 Gy wurde bei einem Patienten appliziert (1,8 %). Die Bestrahlung wurde anhand von CT-Aufnahmen ohne Kontrastmittelgabe dreidimensional mittels Planungssystem (PINNACLE, Phillips) geplant. Zu 96,4 % wurde zur Radiatio die konformale Mehrfeldtechnik verwendet (n = 53). Jeweils ein Patient wurde über mehrere isozentrische Stehfelder bzw. in irregulärer, isozentrischer 5-Feldertechnik bestrahlt. Während der Radiatio waren keine Unterbrechungen vorgesehen. Allerdings musste sie bei 5 Patienten (9,1 %) für weniger als 7 Tage und bei 3 Patienten (5,5 %) für mehr als eine Woche nebenwirkungsbedingt bzw. aufgrund eines schlechten Allgemeinzustandes pausiert werden. 39 Minimal dauerte die Bestrahlung 15 Tage, maximal 45. Im Mittel betrug sie 23,4 Tage. Sie begann zwischen 25 und 852 Tage nach Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms. Durchschnittlich fand sie 123,2 Tage nach Diagnosestellung statt. Zur kurativen Operation hatte sie einen mittleren Abstand von 151,2 Tagen, mit dem frühesten Bestrahlungstermin 16 Tage und dem spätesten 851 Tage nach der Operation. 5 Patienten (9,1 %) wurden an einem 2. Zielvolumen bestrahlt. Bei 3 war es identisch zum ersten bestrahlten Volumen. Bei einem Patienten fand ein In-Field-Boost der Tumorregion statt und bei einem weiteren Patienten die Bestrahlung der R2-Region. Bei der Bestrahlung des 2. Zielvolumens lag die Gesamtdosis zwischen 14,4 Gy und 35 Gy. Im Mittel wurden 23,1 Gy verabreicht. Die Einzeldosen variierten zwischen 1,8 Gy und 2,5 Gy. Durchschnittlich betrugen sie 2,1 Gy. Als Bestrahlungstechnik diente in allen 5 Fällen die 3-D-Planung und konformale Mehrfeldtechnik. Es fanden keine Bestrahlungspausen statt. Minimal dauerte die Bestrahlung des 2. Zielvolumens 11 und maximal 19 Tage. Im Mittel betrug sie 14,6 Tage. In 2 Fällen wurde das 2. Zielvolumen simultan zum 1. bestrahlt. Die restlichen 3 Patienten erhielten die 2. Bestrahlung jeweils 3, 37 und 562 Tage nach der 1. Radiatio. Tabelle 3.1.3.3. – 1 gibt eine Übersicht, wie sich die strahlentherapeutischen Daten auf das Therapiekonzept der Radiatio verteilen. 40 Tabelle 3.1.3.3. – 1, strahlentherapeutische Daten bezogen auf das Therapiekonzept der Radiatio Gesamtdosis 1. ZV in Gy - Durchschnitt - Median Einzeldosis 1. ZV in Gy - Durchschnitt - Median Dauer der Radiatio 1. ZV in Tagen - Durchschnitt - Median - Standardabweichung Abstand Radiatio 1. ZV zur ED in Tagen - Durchschnitt - Median - Standardabweichung Abstand Radiatio 1. ZV zur OP in Tagen - Durchschnitt - Median - Standardabweichung 2. ZV - wie 1. Zielvolumen - R2-Region - In-Field-Boost der Tumorregion Gesamtdosis 2. ZV in Gy - Durchschnitt - Median Einzeldosis 2. ZV in Gy - Durchschnitt - Median Dauer der Radiatio des 2. ZV in Tagen - Durchschnitt - Median - Standardabweichung Abstand Radiatio 2. ZV zur Radiatio des 1. ZV in Tagen - Durchschnitt - Median - Standardabweichung Adjuvant Neoadjuvant Palliativ Rezidiv 46,8 46,0 44,5 46,0 43,7 46,0 46,8 46,0 2,0 2,1 2,0 2,1 2,1 2,1 2,2 2,1 23,8 17,5 10,7 27,2 28,0 11,3 19,3 16,0 7,7 26,0 24,5 10,3 56,2 55,0 19,8 52,2 43,00 23,1 77,1 47,0 82,3 616,3 723,0 259,7 32,1 32,0 9,9 12,5 28,5 33,5 48,2 28,5 72,1 603,2 712,0 260,7 - 2 - - - 1 1 - 1 - - 21,6 21,6 24,2 23,1 - - 2,1 2,1 2,1 2,1 - - 15,0 15,0 1,4 14,0 12,0 4,4 - - 57,0 57,0 57,9 224,0 39,0 337,9 - 41 3.1.3.4. Chemotherapie Das am häufigsten zur Radiochemotherapie des Primärtumors eingesetzte Chemotherapeutikum war Cisplatin in einer Dosierung von 20 mg/m²KOF/Woche, überwiegend allein oder in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosierung von 1000 mg/m²KOF/Woche, jeweils als kontinuierliche Infusion. Des Weiteren fanden 5-Fluorouracil, Capecitabin und Oxaliplatin Verwendung. In der Rezidivtherapie wurde Gemcitabin eingesetzt (siehe Tabelle 3.1.3.4. – 1). Die simultane Chemotherapie wurde über 1 bis 3 Zyklen verabreicht, wobei sowohl in adjuvanter, neoadjuvanter als auch in palliativer Intention am häufigsten über 2 Zyklen therapiert wurde (50 % adjuvant, 71,4 % palliativ, 66,7 % neoadjuvant). Die Radiochemotherapie in der Rezidivsituation wurde für einen Zyklus durchgeführt. Tabelle 3.1.3.4. – 1, Zytostatika in der Radiochemotherapie Adjuvant Neoadjuvant Palliativ Cisplatin 75 % 61,5% 57 % Cisplatin und 18,8 % 23,1 % 28,6 % Gemcitabin andere 6,3 % 15,4 % 14,4 % Rezidiv 100 % Zur alleinigen Chemotherapie des Primärtumors wurde vorwiegend Gemcitabin in einer Dosierung von 1000 mg/m²KOF/Woche eingesetzt, in adjuvanter und palliativer Intention überwiegend als Monotherapie, in neoadjuvanter Intention vor allem in Kombination mit Oxaliplatin und Cisplatin. Weniger häufig kamen Kombinationen von Gemcitabin mit Capecitabin und Erlotinib, sowie 5-FU und Irinotecan zum Einsatz (siehe Tabelle 3.1.3.4. – 2). In der adjuvanten Therapie fand die Chemotherapie in der Hälfte der Fälle (n = 9) für 6 Zyklen statt. 3 Patienten erhielten nur einen Zyklus, die restlichen Patienten zwischen 1 und 6 Zyklen. Die neoadjuvante Chemotherapie wurde in der Mehrzahl der Fälle für 6 oder mehr Zyklen verabreicht (57,1 %, n = 4). Für die palliative Chemotherapie ließen sich zu 8 Patienten keine Angaben finden, in 2 Fällen wurde sie jedoch für weniger als 6 Zyklen appliziert und in 2 weiteren Fällen für mehr als 6 Zyklen. 42 Tabelle 3.1.3.4. – 2, Zytostatika in der sequentiellen Chemotherapie des Primärtumors Adjuvant Palliativ Neoadjuvant Gemcitabin 70 % 58,3 % 30 % Monotherapie Gemcitabin und 13 % 8,3 % 10 % Cisplatin Gemcitabin und 4% 16,7 % 40 % Oxaliplatin andere 13 % 16,7 % 20 % Bei der Behandlung des Tumorrezidivs bestand die sequentiell zur Radiatio verabreichte Chemotherapie bei 3 Patienten aus Gemcitabin und Oxaliplatin (75 %). Ein Betroffener erhielt Capecitabin, Irinotecan und Erlotinib (25 %). In 50 % der Fälle wurde über 6 Zyklen therapiert (n = 2), in 25 % über weniger als 6 Zyklen (n = 1). Für einen Patienten ließ sich die Therapiedauer nicht eruieren. 3.2. Methodik 3.2.1. Datenerhebung Mithilfe eines Kodierungsbogens (siehe Anlagen) wurden standardisiert die Patienten-, Krankheits- und Therapiedaten, die Nebenwirkungen der Therapie, der Allgemeinzustand vor und nach Bestrahlung, sowie die Daten zum Gesamtüberleben und rezidivfreien Überleben erfasst. Sie wurden aus den Bestrahlungsakten entnommen und bei Bedarf zusätzlich aus den stationären Akten herausgelesen bzw. beim behandelnden Hausarzt erfragt. 3.2.2. Klassifikation der Nebenwirkungen Als Basis zur Klassifikation der akuten Bestrahlungsfolgen diente die modifizierte deutschsprachige CTC-Klassifikation der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) und der Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) und der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) (Doerr et al., 2000). Sie unterteilt die Bestrahlungsfolgen anhand der Schwere der Ausprägung in die Grade 0 bis 5 (siehe Tabelle 3.2.2. – 1). 43 Tabelle 3.2.2. – 1, CTC-Klassifikation CTC 0 Keine Nebenwirkungen. CTC 1 Geringe Nebenwirkungen, klinische Verlaufskontrolle ausreichend, keine Therapieindikation. Die onkologische Behandlung kann ohne Unterbrechung fortgeführt werden. CTC 2 Mäßige Nebenwirkungen, lokale Therapie bzw. minimalinvasive Therapie ausreichend. Ambulant behandelbar. Die Behandlung wird nicht wesentlich verzögert, evtl. ist eine Dosisreduktion (< 10 %) notwendig. CTC 3 Schwere Nebenwirkungen, Krankenhauseinweisung und intensive medikamentöse Therapie notwendig. Eine Unterbrechung der Behandlung von über 7 Tagen oder eine Dosisreduktion (> 10 %) ist notwendig. CTC 4 Lebensbedrohliche Ausprägung der Nebenwirkungen, notfallmäßige Therapie und Hospitalisation sind notwendig. Die Behandlung muss kurzfristig bzw. dauerhaft unterbrochen werden, da sie zum Tod des Patienten führen könnte. CTC 5 Die Schwere der akuten Nebenwirkung führt zum Tod des Patienten. In dieser Arbeit wurde stets die schwerste Ausprägung einer Organtoxizität zur Ermittlung des Schweregrades der CTC-Klassifikation berücksichtigt. Es kam nicht zu Grad 5-Toxizitäten. 3.2.3. Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie Das Ansprechen auf die Therapie wurde 3 Monate nach Ende der Strahlentherapie mittels bildgebender Verfahren (CT/MRT) Anhand der RECIST-Kriterien ermittelt. Eine Complete Response liegt vor, wenn sich die Zielläsion komplett zurückgebildet hat. Ehemals pathologisch vergrößerte Lymphknoten müssen sich auf einen Kurzachsendurchmesser von unter 10 mm verkleinert haben. Von einer Partial Response spricht man, wenn sich die Zielläsion um mind. 30 % im Durchmesser verkleinert hat. Von einer Progressive Disease wird gesprochen, wenn eine neue Läsion aufgetreten ist, oder wenn sich die Zielläsion um mind. 20 % im Durchmesser vergrößert hat, wobei sie dabei mind. ein Größenwachstum von 5 mm erfahren haben muss. Der Begriff Stable Disease beschreibt stabile Erkrankungsverhältnisse, wenn die Zielläsion weder gewachsen noch geschrumpft ist, so wie in den oben genannten 44 Definitionen für Progressive Disease und Partial Response gefordert (Eisenhauer et al., 2009). 3.2.4. Statistik Die Erfassung der Patientendaten erfolgte auf speziell für die Studie entworfenen Formularen, die eine strukturierte Datenextraktion erleichterten. Die Inhalte der Formulare wurden mit Hilfe von Microsoft Excel 2003 digitalisiert und geordnet. Die statistische Auswertung wurde mithilfe des Programmpaketes SPSS (Version 17.0) durchgeführt. Die Wahrscheinlichkeiten für Gesamt- und rezidivfreies Überleben wurden nach der Kaplan-Meier-Methode erstellt. Die Berechnung der Statistischen Signifikanz der Unterschiede erfolgte mit dem log-rank Test. Der pWert von 0,05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Die statistische Überprüfung der Verteilungen wurde mit dem Chi-Quadrat-Test durchgeführt. 45 4. Ergebnisse 4.1. Ergebnisse im Gesamtkollektiv des Pankreaszentrums Bochum 4.1.1. Durchführbarkeit der Therapie Alle 55 Patienten des Gesamtkollektivs wurden am Pankreaskarzinom bzw. an einem Rezidiv der Erkrankung strahlentherapiert. 39 Kranke (71 %) erhielten die Bestrahlung im Rahmen einer Radiochemotherapie. Das simultane Chemotherapeutikum konnte zu 89,7 % (n = 35) in voller Dosis und in 10,3 % (n = 4) in auf 75 % reduzierter Dosis verabreicht werden. Die Gesamtstrahlendosis des 1. Zielvolumens betrug im Durchschnitt 45,3 Gy und für die Mehrzahl der Patienten 46 Gy (60 %, n = 33). Die niedrigste Dosis von 23 Gy wurde zweimal appliziert (3,6 %). 9 Patienten (16,4 %) erhielten mit 50 Gy die höchste verabreichte Gesamtdosis. Die Strahlentherapie wurde auf mehrere Sitzungen verteilt, in denen jeweils Einzeldosen bis max. 3 Gy appliziert wurden. Mit knapp 70 % war 2,1 Gy die häufigste Einzeldosis (n = 38). Die niedrigste betrug 1,8 Gy und wurde in 14 Fällen verabreicht (25,5 %). Die höchste Einzeldosis von 3,0 Gy erhielt ein Patient (1,8 %). Während der Strahlentherapie waren keine Unterbrechungen vorgesehen. Allerdings musste sie nebenwirkungsbedingt bzw. aufgrund eines schlechten Allgemeinzustandes bei 5 Patienten (9,1 %) für weniger als 7 Tage und bei 3 Patienten (5,5 %) für mehr als eine Woche pausiert werden. 5 Patienten (9,1 %) wurden an einem 2. Zielvolumen bestrahlt. Bei 3 war es identisch zum ersten bestrahlten Volumen. Bei einem Patienten fand ein In-Field-Boost der Tumorregion statt und bei einem weiteren Patienten die Bestrahlung der R2-Region. Bei der Bestrahlung des 2. Zielvolumens lag die Gesamtdosis zwischen 14,4 Gy und 35 Gy. Im Mittel wurden 23,1 Gy verabreicht. Die Einzeldosen variierten zwischen 46 1,8 Gy und 2,5 Gy. Durchschnittlich betrugen sie 2,1 Gy. Es fanden keine Bestrahlungspausen statt. 4.1.2. Overall Treatment Time Die Patienten wurden durchschnittlich für 23,4 Tage am 1. Zielvolumen bestrahlt. Minimal dauerte die Bestrahlung 15 Tage und maximal 45 Tage. Sie schloss sich im Durchschnitt nach 123,2 Tagen an die Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms an. Der minimale Abstand zur ED betrug 25 und der maximale 852 Tage. Zur kurativen Operation hatte sie einen mittleren Abstand von 151,2 Tagen, mit dem frühesten Bestrahlungstermin 16 Tage und dem spätesten 851 Tage nach der Operation. Minimal dauerte die Bestrahlung des 2. Zielvolumens 11 und maximal 19 Tage. Im Mittel betrug sie 14,6 Tage. In 2 Fällen wurde das 2. Zielvolumen simultan zum 1. bestrahlt. Die restlichen 3 Patienten erhielten die 2. Bestrahlung jeweils 3, 37 und 562 Tage nach der 1. Radiatio. Die Patienten erhielten durchschnittlich 1,9 Zyklen an simultaner Chemotherapie. Die sequentielle Chemotherapie wurde im Durchschnitt für 6 Zyklen durchgeführt. 4.1.3. Ansprechen auf die Therapie 10 Patienten (18,2 %) erreichten durch die Therapie eine Complete Response, 13 (23,6 %) eine Stable Disease und 3 (5,5 %) eine Partial Response. 17 Kranke (30,9 %) litten 3 Monate nach der Radiatio an einer Progressive Disease. Abbildung 4.1.3. – 1: Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie 47 Insgesamt ging die Radiatio mit einer Reduktion des Allgemeinbefindens einher (siehe Abbildung 4.1.3. – 1). Der Karnofski-Index betrug nach Therapie bei 17 Patienten (30,9 %) zwischen 90 und 100 % und bei 30 (54,5 %) zwischen 70 und 80 %. Für 5 Patienten (9,2 %) wurde ein Karnofski-Index von unter 60 % ermittelt. Der niedrigste Wert betrug bei einem Kranken (1,8 %) 40 %. Der Allgemeinzustand war zum Therapieende bei 18 Patienten (32,7 %) normal, bei 31 (56,4 %) leicht und bei 4 (7,3 %) deutlich reduziert. Abbildung 4.1.3. – 2: Karnofski-Index und Allgemeinzustand des Gesamtkollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms Die Behandlung führte insgesamt zu einem Gewichtsverlust bei den Betroffenen (siehe Abbildung 4.1.3. – 2). Nach der Behandlung zeigten sich mehr Patienten in einem schlanken Ernährungszustand (78,2 %, n = 43). Weniger Kranke waren übergewichtig (7,3 %, n = 4) bzw. adipös (3,6 %, n = 2). Die Zahl der Untergewichtigen nahm demgegenüber auf 3 Patienten ab (7,3 %). Für 3 Behandelte konnte der Ernährungszustand zum Therapieende nicht ermittelt werden. 48 Abbildung 4.1.3. – 3: Ernährungszustand des Gesamtkollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms 4.1.4. Analyse der akuten Nebenwirkungen Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum kam es unter der Radiatio zu gastrointestinalen, hämatologischen und allgemeinen Nebenwirkungen, wie in der Tabelle 4.1.4. – 1 zusammengefasst. Die häufigsten Toxizitäten betrafen die Verdauungsorgane mit Übelkeit bei 63,7 % (n = 35) und Appetitlosigkeit bei 54,5 % (n = 30). Eine weitere häufige Nebenwirkung war Müdigkeit bei ebenfalls 63,7 % (n = 35). Unter den Blutbildveränderungen fiel besonders eine Verminderung der Lymphozyten bei nahezu allen Patienten auf (n = 54, 98,2 %). Insgesamt traten bei 33 Patienten (60,0 %) Nebenwirkungen des Grades CTC 4 und bei 31 Patienten (56,4 %) Nebenwirkungen des Grades CTC 3 auf, welche jeweils überwiegend hämatologischer Natur waren. Bei den meisten Kranken bildeten sich die Bestrahlungsfolgen zeitgereicht zurück. Nur ein Patient (1,8 %) litt länger an einem Weichteilödem. 49 Tabelle 4.1.4. – 1, akute Nebenwirkungen der Radiatio im Gesamtkollektiv Nebenwirkung CTC 1 CTC 2 CTC 3 CTC 4 n (%) n (%) n (%) n (%) Gastrointestinal - Übelkeit 20 (57,1) 15 (42,9) - Erbrechen 11 (20) 2 (3,6) - Obstipation 2 (3,6) 4 (7,3) - Durchfall 3 (5,5) 3 (5,5) Allgemein 9 (16,4) 15 (27,3) 11 (20) - Müdigkeit 1 (1,8) 4 (7,3) 10 (18,2) 15 (27,3) - Appetitlosigkeit 1 (1,8) 11 (20) 19 (34,5) - Gewichtsverlust 2 (3,6) 1 (1,8) 4 (7,3) - Infektion 6 (11) 1 (1,8) - Temperaturerhöhung 4 (7,3) - Schüttelfrost - radiogene 13 (23,6) Hautveränderungen Hämatologisch - Anämie 10 (18,2) 8 (14,5) 20 (36,4) 32 (58,2) - Lymphopenie 2 (3,6) 6 (11) - Leukopenie 11 (20) 3 (5,5) 1 (1,8) - Neutropenie 9 (16,4) 2 (3,6) - Thrombozytopenie 7 (12,7) Gesamtanzahl betroffener Patienten* 51 (92,7) 38 (69,1) 31 (56,4) 33 (60,0) Legende: *Anzahl der Patienten mit mind. einer Nebenwirkung des entsprechenden Grades 4.1.5. Gesamtüberleben Als Überlebenszeit wird die Zeitspanne zwischen Datum der Diagnosestellung und des Todes jedweder Ursache, bzw. zwischen Diagnosestellung und dem Ende der Datenerhebung am 31.08.2010 für zensierte Patienten, definiert. Zu diesem Zeitpunkt waren 46 von 55 Patienten verstorben (83,6 % des untersuchten Kollektivs). Das mittlere Überleben betrug 18,1 Monate (Median 14 Monate). Es variierte zwischen minimal 2 und maximal 51 Monaten. 50 Abbildung 4.1.5. Gesamtkollektiv – 1: Kaplan-Meyer-Kurve des Gesamtüberlebens im 4.1.6. Analyse des Gesamtüberlebens in Abhängigkeit von unabhängigen Variablen 4.1.6.1. Patientenbezogene Analyse des Gesamtüberlebens Patienten mit anderen onkologischen Vorerkrankungen in der Anamnese zeigten ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Betroffenen ohne onkologische Komorbiditäten (9,6 vs. 19,6 Monate, p = 0,017). Auch neurologische Vorerkrankungen gingen mit einem signifikanten Überlebensnachteil einher. Betroffene überlebten nur 9,1 Monate im Vergleich zu Nichtbetroffenen mit 19,4 Monaten (p = 0,016). 51 Der Schweregrad der Komorbiditäten und die Anzahl der zusätzlich zur Behandlung des Pankreaskarzinoms eingenommenen Medikamente wirkten sich ebenfalls signifikant auf das Gesamtüberleben aus. Patienten mit leichten Nebenerkrankungen überlebten im Durchschnitt 23,6 Monate. Patienten mit mäßigen bis schweren 14,6 Monate (p = 0,023). Wurden weniger als 5 Medikamente zusätzlich eingenommen, war das Gesamtüberleben durchschnittlich 22,8 Monate lang, bei mehr als 5 waren es 11,8 Monate (p = 0,003). Tabelle 4.1.6.1. – 1, Patientenbezogene prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben im Gesamtkollektiv Positiv Negativ Onkologische und Signifikanter Einfluss Leichtgradige Komorbiditäten, neurologische Einnahme von weniger Komorbiditäten als 5 zusätzlichen Medikamenten 4.1.6.2. Tumorbezogene Analyse des Gesamtüberlebens Die Stadieneinteilung nach UICC zeigte einen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben im untersuchten Kollektiv. Patienten mit niedrigen Stadien von Ia bis IIb überlebten im Durchschnitt 23,7 Monate ab Diagnosestellung, Patienten mit Tumorstadien III bis IV nur 12,8 Monate (p = 0,007). Als nicht signifikant stellten sich die Anzahl der befallenen Lymphknoten und die Fernmetastasierung bei Diagnosestellung heraus. Die Tumorlokalisation (im Pankreaskopf gegenüber einer anderen Lokalisation) spielte ebenfalls keine Rolle, ebenso wenig wie die Histologie. Die lokale Ausbreitung (T3- vs. T4-Stadium) zeigte einen tendenziellen Einfluss zu Gunsten des T3-Stadiums (22,1 Monate vs. 14,0 Monate, p = 0,06). Tabelle 4.1.6.2. – 1, Tumorbezogene prognostische Faktoren für Gesamtüberleben im Gesamtkollektiv Positiv Negativ Signifikanter Einfluss UICC </= IIb Tendenzieller Einfluss T3-Stadium T4-Stadium das 52 4.1.6.3. Therapiebezogene Analyse des Gesamtüberlebens Eine Resektion des Primärtumors wirkte sich im untersuchten Kollektiv signifikant lebensverlängernd aus. Ohne Entfernung überlebten Betroffene nur 11,7 Monate, mit Resektion 25,7 Monate (p = 0,000). Ob die Lymphadenektomie dagegen erweitert oder normal durchgeführt worden war, hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Auch ob die Resektionsränder frei von Tumorzellen waren, zeigte keinen signifikanten Einfluss. Die Höhe der verwendeten Gesamtdosis der Radiatio des 1. Zielvolumens spielte ebenfalls keine Rolle. Folgende Faktoren hatten keinen signifikanten Einfluss, legten aber eine Tendenz nahe. Wurde die Radiatio unterbrochen, betrug das mittlere Gesamtüberleben 26 Monate. Bei nicht-pausierter Bestrahlung waren es ca. 16,9 Monate (p = 0,108). Wurde eine kleinere Fraktionierung der Bestrahlung (1 – 2 Gy) gewählt, überlebten die Patienten durchschnittlich 24,7 Monate vs. 16,4 Monate bei Einzelbestrahlungen von über 2 Gy (p = 0,076). Tabelle 4.1.6.3. – 1, Therapiebezogene prognostische Gesamtüberleben im Gesamtkollektiv Positiv Signifikanter Einfluss Chirurgische Resektion des Primarius Tendenzieller Einfluss Pausierung der Radiatio, Niedrige Einzeldosen (1 – 2 Gy) Faktoren für das Negativ 4.1.7. Rezidivfreies Überleben (außer Rezidivpatienten) Als rezidivfreies Überleben ist die Zeit von der Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms bis zur Diagnose des 1. Rezidivs, bzw. bei fehlendem Rezidiv bis zum Eintreten des Todes aus jedweder Ursache oder bis zum Ende des Erfassungszeitraumes, am 31.08.2010, definiert. Letztere Patienten wurden zensiert. Als Rezidive gelten das Auftreten von Lymphknoten- und Fernmetastasen und von lokalen Neubildungen. 53 In dieser Ergebnisauswertung finden sich alle Patienten wieder, deren Pankreastumor primär bestrahlt wurde. Die 6 Patienten, deren Tumor eingangs nur operiert bzw. chemotherapiert wurde, werden einzeln betrachtet. 20 der 49 primär radiotherapierten Kranken erlitten ein Rezidiv (40,8 %). Bei 2 Patienten (4,1 %) traten lokale Rezidive auf, davon bei einem gleichzeitig eine Fernmetastase. Die lokale Rezidivrate lag somit bei 10 %. Die restlichen 18 Kranken (36,7 %) erlitten Fernmetastasen. Die Zeit bis zum 1. Rezidiv nach Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms betrug im Mittel 12,1 Monate (Median 9 Monate). Minimal waren es 2 und maximal 38 Monate. Abbildung 4.1.7. – 1: Kaplan-Meyer-Kurve des rezidivfreien Überlebens im Gesamtkollektiv (außer Rezidivpatienten) 54 4.1.8. Analyse des rezidivfreien Überlebens in Abhängigkeit von tumor-, patientenund therapiebezogenen Faktoren Einzig Durchfall als Nebenwirkung der Strahlentherapie zeigte einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben im Gesamtkollektiv. Litten die Patienten unter Diarrhoe, so betrug das rezidivfreie Überleben durchschnittlich 8,2 Monate gegenüber 23,3 Monaten bei fehlender Diarrhoe (p = 0,017). Die Tumorfreiheit der lokoregionären Lymphknoten spielte keine signifikante Rolle für das rezidivfreie Überleben. Es zeigte sich allerdings eine Tendenz, in der Kranke ohne Lymphknotenbefall (N0-Stadium) ca. 30,7 Monate rezidivfrei blieben. Patienten im N1-Stadium erlitten durchschnittlich nach 17,3 Monaten ein Rezidiv (p = 0,096). Auch ein therapiebedingter Abfall der Lymphozyten auf lebensbedrohliche Werte von unter 500 pro µl (CTC 4) ging tendenziell mit dem späteren Eintreten eines Rezidivs einher (24,5 Monate vs. 18,2 Monate bei über 500 Lymphozyten pro µl, p = 0,108). Tabelle 4.1.8. – 1, Prognostische Faktoren für das rezidivfreie Überleben im Gesamtkollektiv Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Diarrhoe Tendenzieller Einfluss N0-Stadium, Lymphozytopenie CTC 4 4.2. Ergebnisse in Abhängigkeit des Therapiekonzeptes 4.2.1. Neoadjuvante Therapie 4.2.1.1. Durchführbarkeit der neoadjuvanten Therapie Alle 13 in neoadjuvanter Intention behandelten Patienten erhielten eine Radiochemotherapie. Die simultane Chemotherapie konnte zu 84,6 % (n = 11) in voller Dosis und in 15,4 % (n = 2) in auf 75 % reduzierter Dosis verabreicht werden. 55 Die applizierte Gesamtstrahlendosis des 1. Zielvolumens betrug im Mittel 44,5 Gy. Etwa die Hälfte der Patienten erhielten 46 Gy (46,2 %, n = 6). Die niedrigste Dosis betrug 23 Gy und wurde einmal verabreicht (7,7 %). 2 Patienten (15,4 %) erhielten 50 Gy und damit die höchste Gesamtdosis. Die Strahlentherapie wurde hyperfraktioniert appliziert. Die häufigste und gleichzeitig höchste Einzeldosis war 2,1 Gy mit knapp 61,5 % (n = 8). Die niedrigste Einzeldosis betrug 1,8 Gy und wurde in 5 Fällen verabreicht (38,5 %). Es waren keine Unterbrechungen der Bestrahlung vorgesehen. Allerdings musste sie bei einem Patienten (7,7 %) für weniger als 7 Tage und bei einem weiteren Patienten (7,7 %) für mehr als eine Woche nebenwirkungsbedingt pausiert werden. 2 Kranke wurden ein zweites Mal bestrahlt. Dabei handelte es sich einmal um die Tumorregion und Lymphabflusswege (wie beim 1. ZV) und einmal um die R2Region. Es wurden jeweils 23,1 Gy und 20 Gy verabreicht in Einzeldosen von jeweils 2,1 Gy und 2 Gy. 4.2.1.2. Overall Treatment Time der neoadjuvanten Therapie Die neoadjuvant therapierten Patienten wurden über einen durchschnittlichen Zeitraum von 27,5 Tagen am 1. Zielvolumen bestrahlt. Die Radiatio fand durchschnittlich 52,2 Tage nach der Erstdiagnose des Tumors statt. Die Dauer der Bestrahlung des 2. ZV betrug einmal 17 und einmal 15 Tage. Sie fand in einem Fall zeitgleich mit der Bestrahlung des 1. ZV statt und schloss sich im anderen Fall nach 37 Tagen an die 1. Radiatio an. Alle Behandelten erhielten durchschnittlich 1,8 Zyklen an simultaner Chemotherapie. Bei 7 Patienten schloss sich an die Radiochemotherapie eine sequentielle Chemotherapie an. Sie wurde in 42,9 % der Fälle (n = 3) für weniger als 6 Zyklen, in ebenfalls 42,9 % (n = 3) für 6 Zyklen und in 14,2 % (n = 1) für mehr als 6 Zyklen durchgeführt. 56 4.2.1.3. Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie 7 Patienten (53,8 %) erreichten unter neoadjuvanter Therapie eine Stable Disease und einer (7,7 %) eine Partial Response. Bei 4 (30,8 %) kam es zu einer Progressive Disease. Für einen Betroffenen konnte das Ansprechen nicht ermittelt werden. Abbildung 4.2.1.3. – 1: Ansprechen des Pankreaskarzinoms auf die neoadjuvant intendierte Therapie Die Operationsfähigkeit wurde nur bei einem neoadjuvant Behandelten (7,7 %) erreicht. Es handelte sich um eine R2-Resektion des Pankreaskarzinoms. Die restlichen 12 Betroffenen (92,3 %) konnten nicht operiert werden. Die Radiochemotherapie ging mit einer deutlichen Reduktion des Allgemeinbefindens einher. Der Karnofski-Index betrug nach Therapie bei 4 Patienten (30,8 %) 90 bis 100 % und bei 8 Patienten (61,5 %) 70 bis 80 %. Der niedrigste Wert von 50 % wurde für einen Kranken (7,7 %) ermittelt. Der Allgemeinzustand war bei 5 neoadjuvant Behandelten (38,5 %) normal und bei 7 (53,8 %) leicht reduziert. Für einen Betroffenen konnte kein Allgemeinzustand nach Beendigung der Therapie ermittelt werden. Abbildung 4.2.1.3. – 2: Karnofski-Index und Allgemeinzustand des neoadjuvanten Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms 57 Am Ende der Radiatio waren ca. 77 % der Patienten (n = 10) in einem schlanken Ernährungszustand und jeweils 7,7 % (n = 1) übergewichtig bzw. adipös. Für einen Behandelten konnte der Ernährungszustand nach Therapie nicht bestimmt werden. Abbildung 4.2.1.3. – 3: Ernährungszustand des neoadjuvanten Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms 4.2.1.4. Analyse der akuten Nebenwirkungen der neoadjuvanten Therapie Im neoadjuvant behandelten Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum traten an radiogenen Nebenwirkungen am Häufigsten eine Lymphopenie (n = 13, 100 %), Übelkeit (n = 12, 92,3 %), Appetitverlust (n = 9, 69,2 %) und Müdigkeit/Abgeschlagenheit (n = 8, 61,6 %) auf. Eine detaillierte Übersicht findet sich in Tabelle 4.2.1.4. – 1. Unter den höhergradigen Toxizitäten dominierten die Veränderungen der Lymphozyten. Insgesamt litten 53,8 % (n = 7) unter Nebenwirkungen CTC Grad 3 und 61,5 % (n = 8) unter Nebenwirkungen CTC Grad 4. Bei 9 neoadjuvant Behandelten (69,2 %) bildeten sich die radiogenen Nachwirkungen zeitgerecht zurück. Für 4 Patienten (30,8 %) konnten dazu keine Angaben gefunden werden. 58 Tabelle 4.2.1.4. – 1, akute Nebenwirkungen der Radiatio im neoadjuvanten Kollektiv Nebenwirkung CTC 1 CTC 2 CTC 3 CTC 4 n (%) n (%) n (%) n (%) Gastrointestinal - Übelkeit 7 (53,8) 5 (38,5) - Erbrechen 5 (38,5) 1 (7,7) - Obstipation 1 (7,7) 1 (7,7) - Durchfall 1 (7,7) Allgemein 2 (15,4) 2 (15,4) 4 (30,8) - Müdigkeit 4 (30,8) 5 (38,5) - Appetitlosigkeit 2 (15,4) 4 (30,8) - Gewichtsverlust 1 (7,7) - Infektion 1 (7,7) - Temperaturerhöhung 1 (7,7) - Schüttelfrost 5 (38,5) - radiogene Hautveränderungen Hämatologisch - Anämie 4 (30,8) 3 (23,1) 5 (38,5) 8 (61,5) - Lymphopenie 3 (23,1) 1 (7,7) - Leukopenie 2 (15,4) 2 (15,4) - Neutropenie 3 (23,1) 1 (7,7) - Thrombozytopenie 2 (15,4) Gesamtanzahl betroffener Patienten* 13 (100) 10 (76,9) 7 (53,8) 8 (61,5) Legende: *Anzahl der Patienten mit mind. einer Nebenwirkung des entsprechenden Grades 4.2.1.5. Gesamtüberleben der neoadjuvant Behandelten 13 Patienten wurden neoadjuvant behandelt. Alle 13 Kranken sind im Erfassungszeitraum verstorben. Das mittlere Gesamtüberleben ab Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms betrug 12,6 Monate. Minimal waren es 6 und maximal 22 Monate. Der Median lag bei 13 Monaten. 4.2.1.6. Analyse des Gesamtüberlebens der neoadjuvant Behandelten in Abhängigkeit von unabhängigen Variablen 4.2.1.6.1. Patientenabhängige Analyse des Gesamtüberlebens In der Gruppe der neoadjuvant behandelten Patienten zeigten Komorbiditäten, das Geschlecht und das Patientenalter keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. 59 Lediglich die Einnahme von 5 oder weniger Medikamenten zusätzlich zur Therapie schlug sich mit einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von 14,4 Monaten vs. 10,8 Monaten bei Einnahme von mehr als 5 Medikamenten nieder, allerdings nicht signifikant (p = 0,069). Der Allgemeinzustand vor der Radiatio legte einen Einfluss nahe, wenn auch ebenfalls nicht signifikant. Patienten mit reduziertem AZ überlebten im Durchschnitt 15,2 Monate, Patienten mit normalem AZ dagegen 11 Monate (p = 0,093). Tabelle 4.2.1.6.1. – 1, Patientenabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der neoadjuvant Behandelten Positiv Negativ Tendenzieller Einfluss Einnahme von weniger guter AZ vor Radiatio als 5 zusätzlichen Medikamenten 4.2.1.6.2. Tumorabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das T- und UICC-Stadium, das Grading, die Tumorlokalisation und -histologie sowie die Tumorgröße zeigten keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Lediglich der Lymphknotenstatus vor Beginn der Therapie hatte einen nicht signifikanten Einfluss. Betroffene mit N1-Stadium überlebten durchschnittlich 14,2 Monate, mit N0-Stadium dagegen 9,3 Monate (p = 0,096). Tabelle 4.2.1.6.2. – 1, Tumorabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der neoadjuvant Behandelten Positiv Negativ Tendenzieller Einfluss N1-Stadium 4.2.1.6.3. Therapieabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Ob der Tumor im Anschluss an die neoadjuvante Therapie reseziert werden konnte, spielte für das Gesamtüberleben keine signifikante Rolle. Ebenso wenig, ob sich an die Radiochemotherapie eine weitere Chemotherapie anschloss. Hautirritationen im Strahlungsfeld wirkten sich dagegen signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Traten sie auf, betrug es 15,8 Monate. Kam es nicht zu Hautveränderungen, waren es 10,6 Monate (p = 0,043). 60 Demgegenüber zeigten andere therapiebedingte Nebenwirkungen einen signifikant negativen Effekt auf das Gesamtüberleben. Patienten, die während der Therapie nicht unter Erbrechen litten, überlebten im Durchschnitt 16,1 Monate, wohingegen neoadjuvant Behandelte mit Erbrechen nur 8,5 Monate überlebten (p = 0,004). Ebenso verhielt es sich mit dem Auftreten von Obstipation. Ohne Obstipation betrug das Gesamtüberleben 13,7 Monate, mit 6,5 Monate (p = 0,005). Die Höhe der Gesamtdosis zeigte einen Unterschied im Gesamtüberleben, allerdings nicht signifikant. Patienten, welche eine Gesamtdosis von 40 – 50 Gy erhielten, überlebten durchschnittlich 11,1 Monate, wohingegen Kranke, welche mit weniger als 40 oder mehr als 50 Gy bestrahlt wurden, 17,7 Monate überlebten (p = 0,086). Tabelle 4.2.1.6.3. – 1, Therapieabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der neoadjuvant Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Radiogene Erbrechen Hautirritationen Obstipation Tendenzieller Einfluss Radiatio mit < 40 Gy oder > 50 Gy 4.2.1.7. Rezidivfreies Überleben der neoadjuvant Behandelten 5 der 13 neoadjuvant therapierten Patienten erlitten im Erfassungszeitraum ein Rezidiv. Minimal dauerte es 2 Monate, maximal 19 Monate und im Mittel 9,8 Monate (Median 7 Monate) bis es zu einem Neuauftreten bzw. Progress der Erkrankung nach Erstdiagnose kam. Bei den Rezidiven handelte es sich um ein lokales Tumorrezidiv, welches 10 Monate nach Erstdiagnose auftrat, und um 4 Fernmetastasen. Die Lokalrezidivrate lag somit bei 20 %. 4.2.1.8. Analyse des rezidivfreien Überlebens der neoadjuvant Behandelten in Abhängigkeit von tumor-, patienten- und therapiebezogenen Faktoren Einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben hatten onkologische Komorbiditäten. Gab es eine weitere onkologische Erkrankung in der Anamnese, so 61 betrug die Zeit bis zur 1. Neubildung 2 Monate gegenüber 14,5 Monaten bei nicht vorerkrankten Patienten (p = 0,001). Nicht signifikant zeigte sich das Allgemeinbefinden vor Therapiebeginn, erfasst durch den Karnofski-Index. Es deutete sich lediglich eine Tendenz an. Patienten mit sehr gutem Karnofski-Index von 90 bis 100 % lebten ca. 15,1 Monate rezidivfrei, während neoadjuvant Behandelte mit einem Index von unter 90 % nur ca. 5 rezidivfreie Monate aufwiesen (p = 0,105). Ebenfalls tendenziell Einfluss auf das rezidivfreie Überleben nahm die Art der Therapie. Wurden die Patienten neoadjuvant radiochemotherapiert und erhielten im Anschluss eine weitere Chemotherapie, so betrug die Zeit bis zum 1. Rezidiv 17 Monate gegenüber 8,8 Monaten bei reiner Radiochemotherapie (p = 0,081). Tabelle 4.2.1.8. – 1, Prognostische Faktoren für das rezidivfreie Überleben der neoadjuvant Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Onkologische Komorbiditäten Tendenzieller Einfluss Karnofski-Index vor Radiatio 90 – 100 %, RTCX plus sequentielle CTX 4.2.2. Adjuvante Therapie 4.2.2.1. Durchführbarkeit der adjuvanten Therapie Alle 18 in adjuvanter Intention therapierten Patienten erhielten eine Radiatio. Bei 16 Betroffenen (88,9 %) wurde sie im Rahmen einer Radiochemotherapie appliziert. Die simultane Chemotherapie konnte zu 87,5 % (n = 14) in voller Dosis und zu 12,5 % (n = 2) in 75-prozentiger Dosis verabreicht werden. Die verwendete Gesamtstrahlendosis betrug durchschnittlich 46,8 Gy. Die meisten Patienten erhielten 46 Gy (66,7 %, n = 12). Die niedrigste Dosis betrug 42 Gy, welche einmal appliziert wurde (5,6 %). Auch hier war die höchste Gesamtdosis 50 Gy. Sie wurde 4 Patienten (22,2 %) verabreicht. 62 Die Strahlentherapie wurde in mehreren Einzelsitzungen appliziert. Die häufigste und gleichzeitig höchste Einzeldosis war 2,1 Gy mit knapp 72,2 % (n = 13). Die niedrigste Einzeldosis betrug 1,8 Gy und wurde in 5 Fällen verabreicht (27,8 %). Während der Radiatio waren keine Pausen vorgesehen. Allerdings musste sie bei 3 Patienten (16,7 %) für weniger als 7 Tage und bei einem Patienten (5,6 %) für mehr als eine Woche nebenwirkungsbedingt unterbrochen werden. 4.2.2.2. Overall Treatment Time der adjuvanten Therapie Insgesamt wurden die adjuvant therapierten Patienten über einen durchschnittlichen Zeitraum von 23,8 Tagen bestrahlt. Die Radiatio fand durchschnittlich 56,2 Tage nach der Erstdiagnose und 32,1 Tage nach der kurativen Operation statt. Alle Radiochemotherapierten erhielten durchschnittlich 2 Zyklen an simultaner Chemotherapie. Bei 17 Patienten (94,4 %) schloss sich eine sequentielle Chemotherapie an. Sie wurde in über der Hälfte der Fälle (n = 9) für 6 Zyklen verabreicht. 3 Patienten erhielten nur einen Zyklus, die restlichen Patienten zwischen 1 und 6 Zyklen. 4.2.2.3. Ansprechen auf die adjuvante Therapie 10 Patienten (55,6 %) erreichten unter adjuvanter Therapie eine Complete Response. 6 Behandelte (n = 33,3 %) erlitten eine Progressive Disease. Für 2 Betroffene konnte das Ansprechen nicht ermittelt werden. Abbildung 4.2.2.3. – 1: Ansprechen des Pankreaskarzinoms auf die adjuvante Therapie 63 Der Karnofski-Index betrug bei Therapieende bei der Hälfte der Patienten (n = 9) zwischen 90 und 100 % und bei der Hälfte zwischen 70 und 80 %. Der Allgemeinzustand war bei 10 adjuvant Behandelten (55,6 %) normal, bei 7 (38,9 %) leicht reduziert und bei einem (5,6 %) deutlich reduziert. Abbildung 4.2.2.3. – 2: Karnofski-Index und Allgemeinzustand des adjuvanten Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms Der Ernährungszustand veränderte sich unter Therapie kaum. 15 adjuvant behandelte waren unverändert schlank, einer unverändert untergewichtig, einer unverändert übergewichtig. Bei einem Patienten kam es zu einem größeren Gewichtsverlust, so dass sich sein adipöser Ernährungszustand in einen übergewichtigen änderte. Abbildung 4.2.2.3. – 3: Ernährungszustand des adjuvanten Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms 64 4.2.2.4. Analyse der akuten Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie An Nebenwirkungen traten im adjuvanten Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum am Häufigsten eine deutliche Erniedrigung der Lymphozyten (n = 17, 94,4 %), Müdigkeit bzw. Abgeschlagenheit (n= 12, 66,7 %), Übelkeit (n = 9, 50 %) und Appetitverlust (n = 8, 44,4 %) auf (siehe Tabelle 4.2.2.4. – 1). Insgesamt litten 12 Patienten an Nebenwirkungen des CTC Grades 3 (66,7 %) und 8 Patienten an Nebenwirkungen des CTC Grades 4 (44,4 %). Die höhergradigen Toxizitäten waren auch im adjuvanten Kollektiv überwiegend hämatologischer Natur. Bei 13 adjuvant Behandelten (72,2 %) bildeten sich die radiogenen Nachwirkungen zeitgerecht zurück. Für 5 Patienten (27,8 %) konnten dazu keine Angaben gefunden werden. Tabelle 4.2.2.4. – 1, Akute Nebenwirkungen der Radiatio im adjuvanten Kollektiv Nebenwirkung CTC 1 CTC 2 CTC 3 CTC 4 n (%) n (%) n (%) n (%) Gastrointestinal - Übelkeit 4 (22,2) 5 (27,8) - Erbrechen 1 (5,6) 1 (5,6) - Obstipation 1 (5,6) 2 (11,1) - Durchfall 2 (11,1) 1 (5,6) Allgemein 4 (22,2) 3 (16,7) - Müdigkeit 5 (27,8) 1 (5,6) 4 (22,2) - Appetitlosigkeit 3 (16,7) 6 (33,3) - Gewichtsverlust 6 (33,3) 1 (5,6) - Infektion 2 (11,1) 3 (16,7) - Temperaturerhöhung 1 (5,6) 1 (5,6) - Schüttelfrost - radiogene 5 (27,8) Hautveränderungen Hämatologisch - Anämie 2 (11,1) 2 (11,1) - Lymphopenie 9 (50) 8 (44,4) - Leukopenie 4 (22,2) 1 (5,6) - Neutropenie 2 (11,1) 1 (5,6) - Thrombozytopenie 3 (16,7) Gesamtanzahl betroffener Patienten* 18 (100) 11 (61,1) 12 (66,7) 8 (44,4) Legende: *Anzahl Patienten mit mind. einer Nebenwirkung des entsprechenden Grades 65 4.2.2.5. Gesamtüberleben der adjuvant Behandelten 18 Patienten wurden adjuvant behandelt. 12 dieser 18 Kranken waren bis zum Ende der Datenerfassung verstorben (66,7 %). Das Gesamtüberleben betrug durchschnittlich 21,2 Monate. Im Median waren es 17 Monate und minimal 4 und maximal 38 Monate. 4.2.2.6. Analyse des Gesamtüberlebens der adjuvant Behandelten in Abhängigkeit von unabhängigen Variablen 4.2.2.6.1. Patientenabhängige Analyse des Gesamtüberlebens In der Gruppe der adjuvant behandelten Patienten zeigten das Geschlecht und das Patientenalter, der Allgemeinzustand vor Therapiebeginn und die Einnahme von zusätzlichen Medikamenten keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Lediglich der Schweregrad der Komorbiditäten schlug sich mit einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von 25,9 Monaten bei leichter Ausprägung vs. 14,7 Monaten bei mäßiger bis starker Ausprägung signifikant nieder (p = 0,041). Tabelle 4.2.2.6.1. – 1, Patientenabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der adjuvant Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Leichtgradige Komorbiditäten 4.2.2.6.2. Tumorabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das T- und UICC-Stadium, das Grading, die Tumorlokalisation und -histologie sowie die Tumorgröße zeigten keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Der Lymphknotenstatus vor Beginn der Therapie legte einen Einfluss nahe (nicht signifikant). Betroffene mit N0-Stadium überlebten durchschnittlich 33,5 Monate, mit N1-Stadium dagegen 17,7 Monate (p = 0,056). 66 Tabelle 4.2.2.6.2. – 1, Therapieabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der adjuvant Behandelten Positiv Negativ Tendenzieller Einfluss N0-Stadium 4.2.2.6.3. Therapieabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Ob der Tumor im Gesunden entfernt werden konnte oder ob eine normale oder erweiterte Lymphadenektomie durchgeführt wurde, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Radiochemotherapie Gesamtüberleben. eine weitere Ebenso wenig, Chemotherapie ob anschloss sich und an die welches Chemotherapeutikum verabreicht wurde. Ob der Tumor initial nur strahlentherapiert oder radiochemotherapiert wurde, legte einen Einfluss nahe, allerdings nicht signifikant. Das mittlere Gesamtüberleben betrug unter Radiatio 10,5 Monate und unter Radiochemotherapie 22,5 Monate (p = 0,072). Wenn nach der kurativen Operation Komplikationen auftraten, kam es ebenfalls zu einer, jedoch nicht signifikanten, Verkürzung der Gesamtüberlebenszeit auf 12,2 Monate vs. 23,7 Monate ohne Komplikationen (p = 0,084). Bei den in der adjuvanten Radiochemotherapie verwendeten Chemotherapeutika zeigte sich ein Überlebensvorteil für Gemcitabin in Kombination mit einem weiteren Chemotherapeutikum (meist Cisplatin) gegenüber der Gabe von Cisplatin (31,8 Monate vs. 18,6 Monate durchschnittliches Gesamtüberleben, p = 0,119). Das Auftreten eines Therapieerfolges wirkte sich dagegen signifikant auf das Gesamtüberleben aus. Patienten, die unter der Therapie eine Complete Response erlangten, überlebten im Durchschnitt 29,1 Monate, wohingegen adjuvant Behandelte mit Progressive Disease nur 10,3 Monate überlebten (p = 0,003). Ebenso wirkte sich das Auftreten einer Leukozytenverminderung signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Ohne Verminderung der weißen Blutkörperchen betrug es 16,4 Monate, mit Verminderung 31,8 Monate (p = 0,038). 67 Tabelle 4.2.2.6.3. – 1, Therapieabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der adjuvant Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Complete Response, Leukozytopenie Tendenzieller Einfluss RTCX, Post-operative Kombination von Komplikationen Gemcitabin und Cisplatin in der RTCX 4.2.2.7. Rezidivfreies Überleben der adjuvant Behandelten 12 der 18 adjuvant behandelten Patienten (66,7 %) bekamen im Erfassungszeitraum ein Rezidiv. Dabei handelte es sich bei allen um Fernmetastasen und bei einem Kranken zusätzlich um ein lokales Rezidiv. Die lokale Rezidivrate lag somit bei 8,3 %. Das rezidivfreie Überleben betrug durchschnittlich 14,9 Monate (Median 13,5 Monate). Minimal waren es 3 und maximal 38 Monate. 4.2.2.8. Analyse des rezidivfreien Überlebens der adjuvant Behandelten in Abhängigkeit von tumor-, patienten- und therapiebezogenen Faktoren Postoperative Komplikationen nach Resektion des Primarius hatten in der Gruppe der adjuvant therapierten Patienten einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben. Traten keine Komplikationen auf, betrug es ca. 22,5 Monate gegenüber 8,6 Monaten bei Komplikationen (p = 0,026). Ein N0-Status bei Erstdiagnose ging mit einem späteren Eintreten von Rezidiven einher (durchschnittlich nach 28 Monaten vs. nach 11,2 Monaten im N1-Stadium, p = 0,01). Wurde die Lymphadenektomie erweitert durchgeführt, so ergab sich ebenfalls ein verlängertes progressionsfreies Überleben (28,3 Monate vs. 12,3 Monate, p = 0,031). Einen tendenziellen Einfluss zeigte die Art der adjuvanten Therapie. Wurde die Radiatio mit einer Chemotherapie kombiniert, so dauerte es bis zum Auftreten eines Rezidivs ca. 20,2 Monate gegenüber 6 Monaten bei alleiniger Radiatio (p = 0,058). 68 Tabelle 4.2.2.8. – 1, Prognostische Faktoren für das rezidivfreie Überleben der adjuvant Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss N0-Stadium, Post-operative Erweiterte Komplikationen Lymphadenektomie Tendenzieller Einfluss RTCX 4.2.3. Palliative Therapie 4.2.3.1. Durchführbarkeit der palliativen Therapie Alle 18 Patienten bekamen eine Radiatio. Dazu erhielt die Hälfte der Kranken eine simultane Chemotherapie, welche immer in voller Dosis verabreicht werden konnte. Die applizierte Gesamtstrahlendosis des 1. ZV betrug im Mittel 43,7 Gy. Die meisten Patienten erhielten 46 Gy (66,7 %, n = 12). Die niedrigste Dosis betrug 23 Gy, welche einmal verabreicht wurde (5,6 %). 2 Patienten (11,1 %) erhielten mit 50 Gy die höchste verabreichte Gesamtdosis. Die Strahlentherapie wurde hyperfraktioniert appliziert. Die häufigste Einzeldosis war 2,1 Gy mit 77,8 % (n = 14). Die niedrigste Einzeldosis betrug 1,8 Gy und wurde in 3 Fällen verabreicht (16,7 %). Die höchste Einzeldosis von 3 Gy erhielt ein Patient (5,6 %). Die Radiatio wurde bei keinem Patienten unterbrochen. 3 Kranke wurden an einem 2. ZV bestrahlt, das in 2 Fällen identisch zum 1. ZV war und mit einer Gesamtdosis von jeweils 23,1 Gy und 35 Gy behandelt wurde. Beim Dritten fand ein In-Field-Boost der Tumorregion mit 14,4 Gy statt. Die Einzeldosen betrugen jeweils 2,1 Gy, 2,5 Gy und 1,8 Gy. 4.2.3.2. Overall Treatment Time der palliativen Therapie Die palliativ therapierten Patienten des Pankreaszentrums Bochum erhielten zu 50 % eine Radiochemotherapie und zu 50 % eine Radiatio. Insgesamt wurden sie über einen durchschnittlichen Zeitraum von 19,3 Tagen bestrahlt. Die Radiatio fand durchschnittlich 77,1 Tage nach der Erstdiagnose statt. Sie erhielten im Mittel 2 Zyklen an simultaner Chemotherapie. 69 Die Bestrahlung des 2. ZV fand über einen Zeitraum von 11, 13 und 19 Tagen statt. Einmal fand sie zeitgleich mit der 1. Radiatio statt, im Übrigen jeweils 3 und 562 Tage später. Für 12 Patienten (66,7 %) schloss sich eine sequentielle Chemotherapie an, deren Dauer für die meisten Behandelten (n = 8) nicht ermittelt werden konnte. Sie betrug für 2 Patienten jedoch über 6 Zyklen und für 2 weitere weniger als 6 Zyklen (jeweils 11,1 %). 4.2.3.3. Ansprechen auf die palliative Therapie 2 Patienten (11,1 %) erreichten unter palliativer Therapie eine Stable Disease, 2 weitere eine Partial Response. 6 Kranke (33,3 %) erlitten eine Progressive Disease. Für 8 Betroffene (44,4 %) konnte das Ansprechen nicht eruiert werden. Abbildung 4.2.3.3. – 1: Ansprechen des Pankreaskarzinoms auf die palliative Therapie Das Ziel der Symptomlinderung wurde bei 13 Therapierten (72 %) erreicht, wobei 11 (61,1 %) eine Schmerzlinderung und 2 (11,1 %) eine völlige Schmerzfreiheit angaben. 3 Patienten (16,7 %) erfuhren keine Symptomlinderung, bei 2 weiteren konnten keine Angaben gefunden werden. 70 Abbildung 4.2.3.3. – 2: Symptomlinderung nach palliativer Therapie Die Therapie ging insgesamt mit einer deutlichen Reduktion des Allgemeinbefindens einher. Der Karnofski-Index betrug nach Therapie bei 3 Patienten (16,7 %) zwischen 90 und 100 %, bei 8 (44,4 %) zwischen 70 und 80 %, bei 3 weiteren (16,7 %) zwischen 50 und 60 % und bei einem (5,6 %) 40 %. Für 3 Patienten (16,7 %) konnte er nicht erhoben werden. Der Allgemeinzustand war bei 2 Patienten (11,1 %) normal, bei 13 (72,2 %) leicht reduziert und bei 2 weiteren deutlich reduziert. Für einen Betroffenen konnte er nicht ermittelt werden. Abbildung 4.2.3.3. – 3: Karnofski-Index und Allgemeinzustand des palliativen Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms Zum Therapieende waren 14 gegenüber 13 Patienten in einem schlanken Ernährungszustand (77,8 vs. 72,2 %). Jeweils ein palliativ Behandelter war später untergewichtig, einer übergewichtig und einer adipös. Für einen Kranken konnte der Ernährungszustand nicht bestimmt werden. 71 Abbildung 4.2.3.3. – 4: Ernährungszustand des palliativen Kollektivs vor und nach Radiatio des Pankreaskarzinoms 4.2.3.4. Analyse der akuten Nebenwirkungen der palliativen Therapie An Nebenwirkungen traten im palliativ behandelten Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum am Häufigsten Übelkeit (n = 12, 66,7 %) und Appetitverlust (n = 11, 61,1 %), Müdigkeit bzw. Abgeschlagenheit (n= 11, 61,1 %) und Blutbildveränderungen auf, darunter bei allen Patienten eine Lymphopenie (n = 18, 100 %). Eine genaue Übersicht über die Häufigkeiten aller Nebenwirkungen gibt Tabelle 4.2.3.4. – 1. Insgesamt erlitten 8 Patienten (44,4 %) Nebenwirkungen CTC Grad 3 und 14 Patienten (77,8 %) Nebenwirkungen CTC Grad 4. Den Hauptanteil der höhergradigen Toxizitäten stellten auch in der Gruppe der palliativ Behandelten die hämatologischen Nebenwirkungen dar. Bei der Hälfte der Kranken (n = 9) bildeten sich die radiogenen Nachwirkungen zeitgerecht zurück. Für den Rest konnten dazu keine Angaben gefunden werden. 72 Tabelle 4.2.3.4. – 1, akute Nebenwirkungen der Radiatio im palliativen Kollektiv Nebenwirkung CTC 1 CTC 2 CTC 3 CTC 4 n (%) n (%) n (%) n (%) Gastrointestinal - Übelkeit 7 (38,9) 5 (27,8) - Erbrechen 5 (27,8) - Obstipation 1 (5,6) - Durchfall 1 (5,6) Allgemein 2 (11,1) 7 (38,9) 2 (11,1) - Müdigkeit 1 (5,6) 2 (11,1) 2 (11,1) 6 (33,3) - Appetitlosigkeit 1 (5,6) 1 (5,6) 7 (38,9) - Gewichtsverlust 2 (11,1) - Infektion 2 (11,1) - Temperaturerhöhung 1 (5,6) - Schüttelfrost - radiogene 2 (11,1) Hautveränderungen Hämatologisch - Anämie 1 (5,6) 3 (16,7) 5 (27,8) 13 (72,2) - Lymphopenie 1 (5,6) - Leukopenie 4 (22,2) 1 (5,6) - Neutropenie 2 (11,1) 1 (5,6) - Thrombozytopenie 1 (5,6) Gesamtanzahl betroffener Patienten* 15 (83,3) 2 (66,7) 8 (44,4) 14 (77,8) Legende: *Anzahl der Patienten mit mind. einer Nebenwirkung des entsprechenden Grades 4.2.3.5. Gesamtüberleben der palliativ Behandelten Es wurden 18 Patienten palliativ an einem Pankreaskarzinom bestrahlt. Zum Ende der Datenerfassung waren davon 16 verstorben. Das Gesamtüberleben betrug im Mittel 11,5 Monate und im Median 8 Monate. Die geringste Überlebenszeit lag bei 2 Monaten, die höchste bei 38 Monaten. 4.2.3.6. Analyse des Gesamtüberlebens der palliativ Behandelten in Abhängigkeit von unabhängigen Variablen 4.2.3.6.1. Patientenabhängige Analyse des Gesamtüberlebens In der Gruppe der palliativ behandelten Patienten zeigten das Geschlecht und das Patientenalter, der Allgemeinzustand vor Therapiebeginn und der Schweregrad der Komorbiditäten keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. 73 Die Art der Komorbiditäten hatte dagegen einen signifikanten Einfluss. Litten die Patienten unter einer weiteren onkologischen Erkrankung in der Vorgeschichte, war die Überlebenszeit mit 4,5 Monaten signifikant kürzer als ohne Vorerkrankung (13,5 Monate, p = 0,01). Ebenso verhielt es sich mit neurologischen Komorbiditäten. Ohne diese Nebenerkrankung betrug das Gesamtüberleben 12,9 Monate, mit 4,3 Monate (p = 0,024). Auch die Anzahl der zusätzlich eingenommenen Medikamente wirkte sich signifikant aus. Waren es weniger als 5, betrug das Überleben durchschnittlich 23,3 Monate. Waren es 5 und mehr, nur 6,3 Monate (p = 0,011). Einen nicht signifikanten, aber möglicherweise vorhandenen, Einfluss zeigten die metabolischen Komorbiditäten. Patienten mit Stoffwechselerkrankungen überlebten durchschnittlich 6,7 Monate ab Diagnosestellung, ohne dagegen 16,3 Monate (p = 0,073). Tabelle 4.2.3.6.1. – 1, Patientenabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der palliativ Behandelten Positiv Negativ Onkologische und Signifikanter Einfluss Einnahme von weniger neurologische als 5 zusätzlichen Komorbiditäten Medikamenten Tendenzieller Einfluss Metabolische Komorbiditäten 4.2.3.6.2. Tumorabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das TNM- und UICC-Stadium, das Grading, die Tumorlokalisation und -histologie sowie die Tumorgröße zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der palliativ Therapierten. 4.2.3.6.3. Therapieabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das Eintreten eines Therapieerfolges wirkte sich auch unter den palliativ Behandelten signifikant auf das Gesamtüberleben aus. Patienten, die unter der Therapie eine Stable Disease bzw. Partial Response erlangten, überlebten im 74 Durchschnitt 28,8 Monate, wohingegen Patienten mit Progressive Disease nur 5,7 Monate überlebten (p = 0,04). Auch die Art der Therapie zeigte einen signifikanten Einfluss. Wurde eine Radiochemotherapie zur Behandlung verwand, betrug das Gesamtüberleben durchschnittlich 16,8 Monate gegenüber 6,2 Monaten bei alleiniger Radiatio (p = 0,013). Setzte sich die anschließende (sequentielle) Chemotherapie aus Gemcitabin und einem weiteren Zytostatikum zusammen, konnte das Überleben auf 20,1 Monate verlängert werden, vs. 7,4 Monate bei Gemcitabin Monotherapie (p = 0,012). Wurde die sequentielle Chemotherapie über mehr als 6 Monate durchgeführt, wirkte dies sich ebenfalls positiv aus. Das Gesamtüberleben betrug durchschnittlich 28,5 Monate gegenüber 8,5 Monaten, wenn die Chemotherapie für weniger als 6 Zyklen durchgeführt wurde (p = 0,018). Das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen, das Erreichen einer Symptomlinderung und der Allgemeinzustand nach der Therapie wirkten sich dagegen nicht signifikant aus. Tabelle 4.2.3.6.3. – 1, Therapieabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der palliativ Behandelten Positiv Negativ Progressive Disease Signifikanter Einfluss RCTX, Sequentielle CTX mit Kombination von Gemcitabin und einem weiteren Zytostatikum, >/= 6 Zyklen sequentielle CTX 75 4.2.3.7. Rezidivfreies Überleben der palliativ Behandelten 3 der 18 palliativ therapierten Patienten (16,7 %) erlitten im Erfassungszeitraum ein Rezidiv. Dabei handelte es sich ausschließlich um Fernmetastasen. Minimal dauerte es 2 Monate, maximal 38 Monate und im Mittel 10,9 Monate (Median 8 Monate) bis zum Auftreten des Rezidivs. 4.2.3.8. Analyse des rezidivfreien Überlebens der palliativ Behandelten in Abhängigkeit von tumor-, patienten- und therapiebezogenen Faktoren Onkologische Komorbiditäten hatten auch in der Gruppe der palliativ behandelten Kranken einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben. Bei weiteren onkologischen Erkrankungen in der Anamnese betrug die Zeit bis zur 1. Neubildung 5,3 Monate gegenüber 28,5 Monaten bei nicht vorerkrankten Patienten (p = 0,037). Eine höhere Tumordifferenzierung hatte einen schützenden Effekt. Wurde das Grading bei Erstdiagnose als G1 oder G2 klassifiziert, so erlitten die Kranken im Durchschnitt nach 29,3 Monaten ein Rezidiv gegenüber nach ca. 6 Monaten bei einem Grading von G3 oder höher (p = 0,034). Trat als Nebenwirkung der Strahlentherapie eine Infektion auf, so war das mittlere rezidivfreie Überleben ca. 4,5 Monate lang gegenüber 28,5 Monaten ohne Infektion (p = 0,008). Korrelierend zeigte eine Erhöhung der Körpertemperatur das gleiche Ergebnis (4,5 Monate gegenüber 28,5 Monaten bei fehlender Veränderung der Körpertemperatur, p = 0,008). Auch eine Veränderung des Hämoglobins hatte einen negativen Effekt. War es durch die Strahlentherapie vermindert, so betrug die Zeit bis zur 1. Neubildung 7,3 Monate gegenüber 28,5 Monaten bei fehlenden Veränderungen (p = 0,037). Ebenfalls schadend wirkte sich eine zu große Körpergewichtsveränderung unter Radiatio aus. Betrug sie über 10 % im Vergleich zum Ausgangsgewicht, dauerte die rezidivfreie Zeit ca. 6,7 Monate gegenüber 28,5 Monaten bei Veränderungen unter 10 % (p = 0,037). 76 Wurden weniger als 5 verschiedene Medikamente eingenommen, hatte dies keinen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie Überleben, aber es zeigte sich eine gewisse Tendenz. Das Überleben bis zur 1. bösartigen Neubildung betrug 27,5 Monate gegenüber 11,2 Monaten bei Einnahme von 5 oder mehr Medikamenten (p = 0,105). Tabelle 4.2.3.8. – 1, Prognostische Faktoren für das palliativ Behandelten Positiv Signifikanter Einfluss Geringe Gewichtsveränderungen (< 10 %) Tendenzieller Einfluss rezidivfreie Überleben der Negativ Onkologische Komorbiditäten, >/= G3, Infektion unter Therapie, Anämie Einnahme von weniger als 5 zusätzlichen Medikamenten 4.2.4. Rezidivtherapie 4.2.4.1. Durchführbarkeit der Rezidivtherapie Es wurden 6 Patienten an einem Rezidiv eines Pankreaskarzinoms bestrahlt. Dabei handelte es sich um eine lokale Lymphknotenmetastase, 2 Fernmetastasen und 3 Lokalrezidive, davon eines mit gleichzeitiger Bestrahlung einer Fernmetastase und eines mit gleichzeitiger Bestrahlung einer lokalen Lymphknotenmetastase. Ein Patient (16,7 %) erhielt eine Radiochemotherapie, die in voller Dosis verabreicht werden konnte. Die verabreichte Gesamtstrahlendosis betrug im Mittel 46,8 Gy. Die meisten Patienten erhielten 46 Gy (50 %, n = 3). Die niedrigste Dosis betrug 45 Gy, welche einmal appliziert wurde (16,7%). Ein Patient erhielt mit 50 Gy die höchste verabreichte Gesamtdosis. Die Strahlentherapie wurde hyperfraktioniert appliziert. Die häufigste und gleichzeitig höchste Einzeldosis war 2,1 Gy mit 50 % (n = 3). Die niedrigste Einzeldosis betrug 1,8 Gy und wurde in einem Fall verabreicht (16,7 %). 77 Während der Radiatio waren keine Unterbrechungen vorgesehen. Allerdings musste sie bei einem Patienten für weniger als 7 Tage und bei einem Patienten für mehr als eine Woche nebenwirkungsbedingt pausiert werden (jeweils 16,7 %). 4.2.4.2. Overall Treatment Time der Rezidivtherapie Die Rezidive traten im Durchschnitt 16,5 Monate nach Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms auf (Minimum 5 Monate, Maximum 25 Monate). Insgesamt wurden die am Rezidivtumor behandelten Patienten über einen durchschnittlichen Zeitraum von 26 Tagen bestrahlt. Die Radiatio fand durchschnittlich 616,3 Tage nach der Erstdiagnose des Pankreastumors statt. Ein Patient erhielt eine simultane Chemotherapie, in der das Zytostatikum für einen Zyklus verabreicht wurde. 4 Rezidivpatienten (66,7 %) erhielten eine sich an die Bestrahlung anschließende Chemotherapie, die bei einem Patienten für weniger als 6 Zyklen und bei 2 Patienten für mehr als 6 Zyklen durchgeführt wurde. Für einen der Behandelten konnte die Dauer der sequentiellen Chemotherapie nicht ermittelt werden. 4.2.4.3. Ansprechen auf die Rezidivtherapie 4 Patienten (66,7 %) erreichten unter der Bestrahlung des Rezidivs eine Stable Disease und ein Kranker (16,7 %) erlitt eine Progressive Disease. Für einen weiteren Betroffenen (16,7 %) konnte das Ansprechen nicht eruiert werden. Abbildung 4.2.4.3. – 1: Ansprechen auf die Rezidivtherapie 78 3 Behandelte profitierten von einer Schmerzlinderung (50 %) und einer von einer kompletten Schmerzfreiheit (16,7 %). Keine Symptomlinderung erfuhr ein Kranker (16,7 %). Für einen Betroffenen konnte kein Ergebnis eruiert werden. Abbildung 4.2.4.3. – 2: Symptomlinderung nach Rezidivtherapie Auch im Rezidivkollektiv führte die Behandlung zu einer Abnahme des Allgemeinbefindens. Der Karnofski-Index betrug nach Therapie bei einem Patienten (16,7 %) 90 %, bei den restlichen 5 (83,3 %) zwischen 70 und 80 %. Der Allgemeinzustand war bei Bestrahlungsende bei einem Patienten (16,7 %) normal, bei 4 (66,7 %) leicht reduziert und bei einem (16,7 %) deutlich reduziert. Abbildung 4.2.4.3. – 3: Karnofski-Index und Allgemeinzustand im Rezidiv-Kollektiv vor und nach Therapie des Rezidives Der Ernährungszustand veränderte sich im Gegensatz zum Zeitpunkt vor der Therapie nicht. Ein Patient (16,7 %) war weiterhin untergewichtig und 4 waren weiterhin schlank (66,7 %). Für einen Patient konnte kein Ernährungszustand nach Therapieende ermittelt werden. 79 4.2.4.4. Analyse der akuten Nebenwirkungen der Rezidivtherapie Im Rezidiv-Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum trat an akuten Nebenwirkungen bei allen Patienten eine Lymphopenie auf (n = 6, 100 %). Müdigkeit und Abgeschlagenheit waren am zweithäufigsten vertreten mit 66,7 % (n= 4). Tabelle 4.2.4.4. – 1 fasst alle Nebenwirkungen zusammen. Insgesamt erlitten 4 Patienten Nebenwirkungen des CTC Grades 3 (66,7 %) und 3 Patienten Nebenwirkungen des Grades 4 (50 %). Die Grad-4-Nebenwirkungen waren ausschließlich hämatologischer Natur. Bei 33,3 % der am Rezidiv Behandelten (n = 2) bildeten sich die radiogenen Nachwirkungen zeitgerecht zurück. Ein Patient litt unter bestehenden Beschwerden (leichtes Weichteilödem im Bestrahlungsfeld). Für den Rest konnten dazu keine Angaben gefunden werden. Tabelle 4.2.4.4. – 1, Nebenwirkungen der Radiatio im Rezidiv-Kollektiv Nebenwirkung CTC 1 CTC 2 CTC 3 CTC 4 n (%) n (%) n (%) n (%) Gastrointestinal - Übelkeit 2 (33,3) - Erbrechen - Obstipation - Durchfall 1 (16,7) Allgemein 2 (33,3) 2 (33,3) - Müdigkeit 1 (16,7) - Appetitlosigkeit 1 (16,7) 1 (16,7) - Gewichtsverlust 2 (33,3) 1 (16,7) - Infektion - Temperaturerhöhung - Schüttelfrost - radiogene 1 (16,7) Hautveränderungen Hämatologisch - Anämie 3 (50) - Lymphopenie 2 (33,3) 1 (16,7) 3 (50) - Leukopenie 1 (16,7) 1 (16,7) - Neutropenie 2 (33,3) - Thrombozytopenie 1 (16,7) Gesamtanzahl betroffener Patienten* 5 (83,3) 5 (83,3) 4 (66,7) 3 (50) Legende: *Anzahl Patienten mit mind. einer Nebenwirkung des entsprechenden Grades 80 4.2.4.5. Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten Das Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten betrug ab Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms im Mittel 32,3 Monate. Minimal waren es 9 Monate und maximal 51 Monate. Der Median lag bei 29 Monaten. 4.2.4.6. Analyse des Gesamtüberlebens der am Rezidiv Behandelten in Abhängigkeit von unabhängigen Variablen 4.2.4.6.1. Patientenabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das Geschlecht, Patientenalter und der Allgemeinzustand vor Therapiebeginn hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der am Rezidiv Strahlentherapierten. Gab es in der Vorgeschichte der Behandelten eine weitere onkologische Erkrankung, war die Überlebenszeit mit 18,5 Monaten signifikant kürzer als ohne Tumorerkrankung (39,3 Monate, p = 0,018). Ebenso verhielt es sich mit neurologischen Komorbiditäten. Ohne diese Nebenerkrankung betrug das Gesamtüberleben 37 Monate, mit 9 Monate (p = 0,025). Metabolische Komorbiditäten zeigten einen inversen Effekt. Mit diesen Nebenerkrankungen betrug das Gesamtüberleben 42,7 Monate, ohne 22 Monate (p = 0,025). Der Schweregrad der Komorbiditäten und die Anzahl der zusätzlich eingenommenen Medikamente hatten dagegen keinen signifikanten Einfluss. Tabelle 4.2.4.6.1. – 1, Patientenabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Metabolische Onkologische und Komorbiditäten neurologische Komorbiditäten 81 4.2.4.6.2. Tumorabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Das Vorhandensein von Metastasen bei Erstdiagnose hatte einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben. Ohne Metastasen betrug die mittlere Gesamtüberlebensdauer 37 Monate, mit Metastasen 9 Monate (p = 0,025). Ebenso verhielt es sich mit niedrigen UICC-Stadien. Mit einem UICC-Stadium zwischen Ia und IIb überlebten die Rezidivpatienten durchschnittlich 37 Monate und mit einem UICC-Stadium zwischen III und IV 9 Monate (p = 0,025). Auch die Lokalisation des Primarius zeigte einen signifikanten Einfluss. Patienten mit Pankreaskopftumoren überlebten im Mittel 39,3 Monate. Behandelte mit Pankreastumoren in anderer Lokalisation zeigten ein mittleres Überleben von 18,5 Monaten (p = 0,018). Tabelle 4.2.4.6.2. – 1, Tumorabhängige prognostische Faktoren auf das Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss M0-Stadium, UICC-Stadium </= IIb, Pankreaskopftumore 4.2.4.6.3. Therapieabhängige Analyse des Gesamtüberlebens Wurde der Primarius kurativ operiert, zeigte sich ein Überlebensvorteil (37 Monate mit kurativer OP vs. 9 Monate ohne, p = 0,025). Einen Einfluss legte auch die Anzahl der Zyklen der sequentiellen Chemotherapie nach Resektion des Primärtumors nahe, wenn auch nicht signifikant. Wurde sie für weniger als 6 Zyklen verabreicht, so betrug das durchschnittliche Gesamtüberleben 46 Monate. Waren es genau 6 Zyklen, überlebten die Patienten der Rezidivgruppe im Mittel für 31 Monate (p = 0,063). Litten die Patienten während der Strahlentherapie unter Nebenwirkungen wie Übelkeit und Appetitsverlust, war ihr Gesamtüberleben mit 46 Monaten vs. 25 Monaten signifikant verlängert (jeweils p = 0,049). Auch der Abfall der Lymphozyten auf lebensbedrohliche Werte von unter 500 pro µl (CTC Grad 4) ging 82 mit einer signifikant verlängerten Gesamtüberlebensdauer einher (42,7 vs. 22 Monate bei über 500 Lymphozyten pro µl, p = 0,025). Das Auftreten einer Symptomlinderung und der Allgemeinzustand nach der Strahlentherapie hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Tabelle 4.2.4.6.3. – 1, Therapieabhängige prognostische Faktoren auf das Gesamtüberleben der am Rezidiv Behandelten Positiv Negativ Signifikanter Einfluss Kurative Resektion des Primarius, Übelkeit, Appetitverlust, Lymphozytopenie CTC 4 Tendenzieller Einfluss < 6 Zyklen sequentielle CTX 4.2.4.7. Rezidivfreies Überleben der am Rezidiv Behandelten Von den 6 Rezidivpatienten erlitt einer nach der Radiatio ein zweites Rezidiv (16,7 %). Es handelte sich um einen Kranken, der an einem Lokalrezidiv bestrahlt wurde. 15 Monate nach Diagnosestellung des Lokalrezidivs erlitt er eine Fernmetastase. Das rezidivfreie Überleben ab Erstdiagnose betrug für diesen Patienten 37 Monate. Durchschnittlich betrug das rezidivfreie Überleben dieser Patientengruppe 31,7 Monate (Median 32,5 Monate). Minimal waren es 9 und maximal 51 Monate. Ab Diagnosestellung des 1. Rezidivs waren es im Mittel 15,2 Monate (Median 12,5 Monate, minimal 4 und maximal 41 Monate). 83 4.3. Zusammenfassung der Daten des Gesamt- und rezidivfreien Überlebens Tabelle 4.3. – 1, Gesamtüberleben Gesamt- Neoadjuvant Kollektiv Therapierte n = 55 n = 13 Verstorben 46 13 Gesamtüberleben in Monaten 12,6 18,1 - Durchschnitt 13,0 14,0 - Median 6,0 2,0 - Minimum 22,0 51,0 - Maximum Adjuvant Therapierte n = 18 12 Palliativ Therapierte n = 18 16 RezidivGruppe n=6 5 21,2 17,0 4,0 38,0 11,5 8,0 2,0 38,0 32,3 29 9,0 51,0 Abbildung 4.3. – 1: Kaplan-Meyer-Kurve des Gesamtüberlebens im Gesamtkollektiv 84 Abbildung 4.3. Therapiekonzept – 2: Kaplan-Meyer-Kurve des Gesamtüberlebens nach Tabelle 4.3. – 2, Rezidivfreies Überleben Palliativ RezidivGesamt- Neoadjuvant Adjuvant Gruppe kollektiv Therapierte Therapierte Therapierte n = 13 n=6 n = 18 n = 18 n = 49* Rezidive 20 5 12 3 1 - Lokalrezidivrate 10 % 20 % 8,3 % Rezidivfreies Überleben in Monaten - Durchschnitt 12,1 9,8 14,9 10,9 31,7 (15,2#) - Median 9 7 13,5 8 32,5 (12,5#) - Minimum 2 2 3 2 9 (4#) - Maximum 38 19 38 38 51 (41#) Legende: * alle außer Rezidivpatienten # ab Erstdiagnose des bestrahlten Rezidivs 85 Abbildung 4.3. – 3: Kaplan-Meyer-Kurve des rezidivfreien Überlebens im Gesamtkollektiv (außer Rezidivpatienten) Abbildung 4.3. – 4: Kaplan-Meyer-Kurve des rezidivfreien Überlebens nach Therapiekonzept 86 5. Diskussion 5.1. Kritische Bewertung eigener Methoden Das erfasste Kollektiv bestand aus einem inhomogenen Patientengut, das verschiedenen Therapiekonzepten unterzogen wurde. Eine besondere Herausforderung stellte die Eingruppierung der Patienten in der Rezidivsituation dar. Innerhalb der Therapiekonzepte herrschte kein einheitlicher Behandlungsstandard. Es wurden verschiedene Chemotherapeutika über unterschiedliche Zeiträume verabreicht und uneinheitliche Bestrahlungsregimen angewandt. Des Weiteren handelte es sich um ein kleines Patientengut. Insgesamt kamen 55 Patienten zur Auswertung. Diese wurden in der Subgruppenanalyse auf 4 Therapiekonzepte aufgeteilt. Dadurch ergaben sich sehr wenige Fälle pro Gruppe, was sich in einer eingeschränkten statistischen Auswertbarkeit widerspiegelte. Von allen Patienten existierten Akten über den Therapieverlauf. Allerdings waren Angaben zur Chemotherapie, den akuten und chronischen Nebenwirkungen und zu den Todesumständen in einigen Fällen lückenhaft. Der Überlebensstatus konnte bei allen Patienten geklärt werden. Dies gelang über die Krankenhausakten und die Hausärzte. Bei der Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse einer kleinen Patientenfallzahl. Daher sind die Ergebnisse nur begrenzt mit denen prospektiv randomisierter Studien zu vergleichen. 87 5.2. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit der Literatur 5.2.1. Neoadjuvante Therapie 5.2.1.1. Therapieregimen Wie in den Vergleichs-Phase-II-Studien erhielten die in neoadjuvanter Intention therapierten Patienten in unserem Haus alle eine Radiochemotherapie. Sie wurde im Durchschnitt mit 46,8 Gy durchgeführt (Minimum 42 und Maximum 50 Gy) und in Einzeldosen von 1,8 bis 2,1 Gy verabreicht. Die verwendeten simultanen Chemotherapeutika waren in 61,5 % der Fälle (n = 8) Cisplatin als Monotherapie, in 23,1 % der Fälle (n = 3) Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin und in jeweils 7,7 % der Fälle (n = 1) Gemcitabin Monotherapie und Gemcitabin in Kombination mit Oxaliplatin. Im Anschluss an die Radiochemotherapie erhielten 7 Patienten (53,8 %) eine Chemotherapie, die überwiegend auf Gemcitabin beruhte (30 % Monotherapie, 40 % mit Oxaliplatin, 10 % mit Cisplatin, 20 % andere). Wilkowski et al. führten ebenfalls eine Radiochemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin durch und verabreichten vergleichbare Gesamtstrahlendosen von 45 bis 50 Gy (Wilkowski et al., 2004). Evans und Mitarbeiter nutzten eine Radiochemotherapie mit Gemcitabin und 30 Gy (Evans et al., 2008). Snady et al. verwendeten eine split-course Technik (2 x 20 Gy + 14 Gy) und eine Chemotherapie mit 5-FU, Cisplatin und Streptozotozin (Snady et al., 2000). Golcher und Mitarbeiter verabreichten eine Radiochemotherapie mit 55,8 Gy innerhalb der Tumorregion und mit 50,4 Gy im Bereich der regionalen Lymphknoten. Die simultane Chemotherapie bestand bis 2001 aus 5-FU und Mitomycin und ab 2001 aus Cisplatin und Gemcitabin nach dem Wilkowski-Schema (Golcher et al., 2008). Die ausgewerteten Studien in der Metaanalyse von Morganti et al. nutzten Gesamtdosen von 45 bis 55,8 Gy (im Median 50,2 Gy). Die Chemotherapieregimen bestanden überwiegend aus mehreren Zytostatika. In 5 Studien wurde 5-FU mit Cisplatin oder Oxaliplatin kombiniert, in 4 Studien Gemcitabin mit anderen 88 Chemotherapeutika. In einer Studie wurde Gemcitabin mit 5-FU verabreicht. (Morganti et al., 2010). In die Metaanalyse von Gillen und Mitarbeitern flossen 111 Studien ein, welche entweder intial resezierbare (Gruppe I) oder initial nicht resezierbare Patienten (Gruppe II) neoadjuvant behandelten. 93,7 % der Studien nutzten eine neoadjuvante Radiochemotherapie und 6,3 % eine neoadjuvante Chemotherapie. In der Radiochemotherapie reichten die Gesamtdosen von 24 bis 63 Gy, wobei die Hälfte der Studien 50 bis 54 Gy verwendeten. Als Chemotherapeutika kamen Gemcitabin, 5-FU, Mitomycin C und platinhaltige Zytotostatika als Einzeltherapie oder in Kombination zum Einsatz (Gillen et al., 2010). 5.2.1.2. Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und Ansprechen Die in neoadjuvanter Intention am Pankreaszentrum Bochum behandelten Patienten überlebten im Mittel 12,6 Monate und im Median 13 Monate. Dies korreliert gut mit den Ergebnissen von Wilkowski et al., Golcher et al. und der Metaanalyse von Morganti et al. Das mediane Überleben lag dort jeweils bei 10,7 Monaten, 10 Monaten und 13,3 Monaten. Snady et al. und Evans et al. erreichten höhere mediane Gesamtüberlebensraten von jeweils 23,6 Monaten und 22,7 Monaten. Auch in der Metanalyse von Gillen et al. wurden ähnlich hohe Überlebensraten beschrieben: 23,3 Monate für initial resezierbare Tumore (Gruppe I) und 20,5 Monate für initial nicht resezierbare Tumore (Gruppe II). Allerdings betraf dies jeweils nur die Untergruppe der nach neoadjuvanter Therapie resezierten Pankreaskarzinome. Unter den nicht operierten Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben 9,5 Monate (für Gruppe I 8,4 Monate und für Gruppe II 10,2 Monate). Der Anteil der Remissionen lag in unserem Kollektiv bei 7,7 % (Partial Response bei einem Patienten). Eine Stable Disease erreichten 7 Kranke (53,8 %) und an einer Progressive Disease litten 4 Betroffene (30,8 %). Die Ergebnisse für Stable Disease und Progressive Disease sind vergleichbar mit den Daten des Gesamtkollektivs der Metaanalyse von Gillen et al.: jeweils 43,9 % und 20,8 %. Der Anteil der 89 Remissionen lag in den Vergleichsstudien allerdings deutlich höher. In der Metaanalyse von Gillen et al. traten 33 % Teil- und Komplettremissionen auf und bei Wilkowski et al. waren es sogar 68 %. Die Resektionsrate betrug in unserem Kollektiv 7,7 % (einer von 13 neoadjuvant Behandelten). Sie liegt damit deutlich niedriger als in der Literatur (Evans et al.: 74 %, Wilkowski et al.: 42,6 %, Snady et al.: 29,4 %, Golcher et al.: 20,4 %). Des Weiteren konnte der Tumor nur R2-reseziert werden. Wilkowski et al. hatten 13 R0und 7 R1-Resektionen vorzuweisen (jeweils 65 % und 35 %), Evans et al. erreichten 89 % R0- und Golcher et al. 90,5 % R0-Resektionen. In der Metaanalyse von Morganti et al. konnten im Median 26,5 % der Patienten nach vorangegangener Radiochemotherapie operiert werden (die Spannbreite reichte von 8,3 - 64,2 %). Die mediane R0-Resektionsrate lag bei 87,5 % (Spannbreite 57,1 100 %). In der Übersichtsarbeit von Gillen et al. konnten in der initial als nicht resektabel eingestuften Gruppe 33,2 % operiert werden, davon 79,2 % mit R0Resektion. Der anschließend an die neoadjuvante Radiochemotherapie R2-resezierte Patient überlebte in unserem Kollektiv für 16 Monate. Das mediane Überleben der resezierten Patienten bei Wilkowski et al. betrug für R0-Resezierte median 24,2 Monate und für R1-Resezierte median 8,5 Monate. Bei Snady et al. überlebten die resezierten Patienten median 32,3 Monate, bei Evans et al. 34 Monate, bei Golcher et al. 54 Monate, bei Gillen et al. in Gruppe I 23,3 Monate und in Gruppe II 20,5 Monate und bei Morganti et al. 23,6 Monate. Das rezidivfreie Überleben im neoadjuvanten Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum betrug durchschnittlich 9,8 Monate (Median 7 Monate). Auch dies korreliert gut mit Wilkowski et al., wo es median bei 7,8 Monaten lag. Allerdings maßen sie es ab dem Beginn der Radiochemotherapie, wohingegen es in unserem Kollektiv ab dem Datum der Erstdiagnose des Pankreaskarzinoms berechnet wurde. Evans et al. erreichten dagegen eine höhere rezidivfreie Überlebensrate für alle in neoadjuvanter Intention behandelten Patienten. Sie lag bei 15,4 Monaten. 90 Der operierte Patient in unserem Kollektiv erlitt 10 Monate nach Diagnosestellung des Pankreaskarzinoms ein lokales Rezidiv. Bei Wilkowski et al. traten die Lokalrezidive im Median 6,6 Monate nach Beginn der Radiochemotherapie ein. Evans et al. hatten rezidivfreie mediane Überlebensraten von 28,6 Monaten für alle operierten Patienten. Tabelle 5.2.1.2. – 1 fasst die Ergebnisse des Gesamtüberlebens, des Ansprechens auf die Therapie und das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu den Daten aus der Literatur zusammen. Tabelle 5.2.1.2. – 1 Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und Ansprechen Pankreaszentrum Wilkowski Golcher Morganti Snady Evans Gillen et al. et al. et al. et al. et al. Bochum et al., 2004 Medianes Überleben in Monaten Remission (Komplettund Teil-) in % Resektionsrate in % DFS (Median in Monaten) 13 10,7 7,7 68 7,7 42,6 7 7,8 10 13,3 23,6 22,7 33 20,4 26,5 29,4 74 33,2* 15,4 Legende: * in der Gruppe der initial nicht als resektabel eingestuften Patienten (Gruppe II) 5.2.1.3. Nebenwirkungen Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum kam es vor allem zu höhergradigen hämatologischen Toxizititäten. Lymphopenien vom CTC Grad 4 traten in unserem Kollektiv bei 8 Patienten (61,5 %) und vom Grad 3 bei 5 Patienten (38,5 %) auf. Die Grad 4 Lymphopenien fielen bei Wilkowski et al. geringer aus (11 %). Allerdings kam es zu mehr Grad 3 Lymphopenien (57 %) und Thrombozytopenien (Grad 3 40 %, Grad 4 21 %). Letztere traten in unserem Kollektiv nicht auf. Evans et al. verzeichneten Lymphopenien Grad 3 bei 55,9 % und Grad 4 bei 4,7 % der Patienten. Insgesamt traten viele GI-Nebenwirkungen Grad 3 auf (Erbrechen 91 20,9 %, Übelkeit 15,1 %), was bei uns nicht der Fall war. Auch litten mehr Kranke bei Evans et al. an Müdigkeit Grad 3 (36 %). In unserem Kollektiv waren es 15,8 %. Gillen et al. und Snady et al. machten keine Angaben zur Art der Nebenwirkungen. Insgesamt kam es bei Gillen et al. in 29,4 % der Fälle zu Nebenwirkungen Grad 3 und 4 und bei Snady et al. in 27 % der Fälle. Trotz ähnlicher verwendeter Chemotherapie-Regimen könnte ein Grund für das vermehrte Auftreten von Grad 4 hämatogenen Nebenwirkungen in unserem Kollektiv die im Vergleich zu den Vergleichsstudien deutlich höhere Dosierung von Gemcitabin mit 1000 mg/m²KOF/Monat gewesen sein. 5.2.1.4. Prognostische Faktoren In Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum wirkte sich das Eintreten von radiogenen Nebenwirkungen signifkant auf das Gesamtüberleben aus (Übelkeit/Erbrechen und Obstipation negativ, Hautirritationen im Strahlenfeld positiv). Bei Wilkowski et al. wirkten sich ein guter Performance Status nach ECOG, das Ansprechen nach 2 Monaten (CR/PR), die kurative Resektion, der R0Resektionsstatus und ein niedriges histologische Grading signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Bei Snady et al. hatte ein negativer Lymphknotenstatus einen signifikanten Überlebensvorteil. In der Studie von Evans et al. zeigte ebenfalls der N0-Status einen signifikant positiven Einfluss, außerdem eine niedrige Anzahl von befallenen Lymphknoten und das Fehlen von postoperativen Komplikationen. Auf das rezidivfreie Überleben nahmen weitere onkologische Komorbiditäten in unserem Kollektiv einen signifikant negativen Einfluss. In den Vergleichsstudien ließen sich dazu keine Angaben finden. 92 5.2.2. Adjuvante Therapie 5.2.2.1. Therapieregimen Alle 18 am Pankreaszentrum Bochum adjuvant behandelten Pankreaskarzinompatienten erhielten eine Bestrahlung. Bei 16 (88,9 %) wurde sie als Radiochemotherapie durchgeführt. Das simultane Chemotherapeutikum war in der Mehrzahl der Fälle Cisplatin, entweder als Monotherapie (75 %) oder in Kombination mit Gemcitabin (18,8 %). In den restlichen 6,3 % der Fälle wurde Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin verabreicht. Bei 17 Patienten schloss sich an die Bestrahlung noch eine sequentielle Chemotherapie an, die zu 70 % mit Gemcitabin als Monotherapie durchgeführt wurde und zu 13 % mit Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin. Im Übrigen fanden 5-FU und Gemcitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Capecitabin Verwendung. Als Vergleichsstudien dienen folgende Phase-III-Studien: die GITSG-Studien (Kalser and Ellenberg, 1985 und GITSG, 1987), die ESPAC-1-Studie (Neoptolemos et al., 2004), die EORTC-Studie (Klinkenbijl et al., 1999) und die RTOG 97-04Studie (Regine et al., 2008). Sie nutzten überwiegend 5-FU als simultanes Chemotherapeutikum. Nur die RTOG 97-04-Studie untersuchte in einem Studienarm die adjuvante Radiochemotherapie mit Gemcitabin. Cisplatin kam in keiner der Studien zur Anwendung. Die meisten Studien verwendeten split-course Techniken bei der Verabreichung der Strahlentherapie (ESPAC-1, GITSG 1985/1987 und EORTC). Insgesamt wurden in allen Studien zwischen 40 und 50,4 Gy verabreicht. Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum erhielten die Patienten durchschnittlich 44,5 Gy (im Median 46 Gy). Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum fand sich neben 2 R1-resezierten Patienten (11,1 %) auch ein R2-resezierter Kranker (5,6 %). Bei den übrigen 93 Behandelten (83,3 %) konnten R0-Resektionen durchgeführt werden. Unter allen Patienten lag die Rate der befallenen lokalen Lymphknoten (N1-Stadium) bei 77,8 % (n = 14). In den GITSG-Studien wurden nur Kranke mit tumorfreien Resektionsrändern berücksichtigt und der N1-Status betrug 30 % (Kalser and Ellenberg, 1985, GITSG, 1987). Die ESPAC-1-Studie schloss R0- und R1-resezierte Patienten ein. In den Radiochemotherapie-Armen befanden sich 19 % R1-Resezierte und der N1-Status lag bei 53 % (Neoptolemos et al., 2004). In der RTOG 97-04-Studie hatten 34 % der Teilnehmer mikroskopisch positive Resektionsränder und in 25 % der Fälle war der Resektionsstatus unbekannt. Der Anteil befallener lokaler Lymphknoten lag bei 66 % (Regine et al., 2008). Die EORTC-Studie wies in der Gruppe der Pankreaskarzinome 47 % Patienten mit N1-Status auf. Insgesamt waren die Resektionsränder von 19 % der resezierten Pankreas- und periampullären Tumoren von Tumorzellen befallen (Klinkenbijl et al., 1999). 5.2.2.2. Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben Das mediane Gesamtüberleben betrug in unserem Kollektiv 17 Monate und das durchschnittliche 21,2 Monate. Es ist damit vergleichbar mit den Ergebnissen des medianen Gesamtüberlebens der folgenden Phase-III-Studien: - GITSG-Studie von 1985: 20 Monate, von 1987: 18 Monate - Gemcitabin-Arm der RTOG 97-04-Studie: 20,6 Monate - Subgruppe der Pankreaskopftumore in der EORTC-Studie: 17,1 Monate - Radiochemotherapie plus Chemotherapie-Arm der ESPAC-1-Studie: 19,9 Monate Die Rate der Lokalrezidive lag bei uns bei 8,3 % bezogen auf alle Rezidive. Insgesamt traten bei 75 % der Patienten Rezidive auf. Die Lokalrezidivrate war in den Vergleichsstudien deutlich höher: - GITSG- Studie von 1985 47 %, von 1987 55 % - ESPAC-1-Studie (alle Therapiearme) 62 % - RTOG 97-04-Studie 23 % - EORTC-Studie (Pankreaskarzinome und periampulläre Tumore) 50,7 % 94 Das mediane rezidivfreie Überleben betrug in unserem Kollektiv 13,5 Monate (im Durchschnitt 14,9 Monate). Bei EORTC lag es bei 17,4 Monaten und bei ESPAC für alle Patienten mit Radiochemotherapie bei 10,7 Monaten. Tabelle 5.2.2.2. – 1 fasst die Daten für das Gesamtüberleben und rezidivfreie Überleben im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum und in den Vergleichsstudien zusammen. Tabelle 5.2.2.2. – 1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben Medianes Überleben in Monaten Lokalrezidivrate DFS Median in Monaten Pankreaszentrum Bochum 17 GITSG 1985 GITSG 1987 RTOG 97-04 (G-Arm) 20 18 8,3 % 47 % 55 % 13,5 1-Jahres-DFS 53 % 71 % 2-Jahres-DFS 48 % 32 % ESPAC1 20,6 EORTC (Pankreaskopf-Ca) 17,1 23 % 50,7 % 62,7 %§ 17,4* 10,7+ 19,9# 46 % Legende: * Ergebnis für Pancreaskarzinome und periampulläre Tumore # Ergebnis für Patienten im Radiochemotherapie plus Chemotherapie-Arm + Ergebnis für Patienten in allen Radiochemotherapie-Armen § Ergebnis für Patienten in allen Studien-Armen 5.2.2.3. Nebenwirkungen Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum traten im Rahmen der adjuvanten Radio-/Radiochemotherapie 66,7 % Grad 3 Toxizitäten nach CTC auf und 44,4 % Grad 4 Toxizitäten nach CTC. Bei allen Grad 4 Toxizitäten und dem Großteil der Grad 3 Toxizitäten handelte es sich um hämatologische Nebenwirkungen. Regine et al. fanden in der RTOG 97-04-Studie 79 % Grad 3 oder höhergradige Toxizitäten im Gemcitabin-Arm. Auch hier waren alle Grad 4 Nebenwirkungen hämatologischer Natur. Dagegen fielen die Nebenwirkungen in der EORTG- und der ESPAC-1 Studie geringer aus. In der EORTC-Studie traten keine hämatologischen 95 Nebenwirkungen auf. Unter allen Patienten kam es lediglich zu 6,7 % Grad 3 gastrointestinalen Toxizitäten und zu weniger als 1 % Grad 4 gastrointestinalen Toxizitäten. In der ESPAC-1-Studie wurden insgesamt in den RadiochemotherapieArmen 12,4 % Grad 3 und 4 Nebenwirkungen beobachtet. Dies könnte in der Verwendung von 5-FU als radiosensibilisierendes Chemotherapeutikum in diesen Studien begründet sein. 5.2.2.4. Prognostische Faktoren In unserem Patientengut wirkten sich das Eintreten einer Complete Response und ein Lymphozytenabfall unter Therapie signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Ein hoher Schweregrad an Komorbiditäten war ein negativer prognostischer Faktor. Einen tendenziell positiven Einfluss zeigten der N0-Status bei ED, eine Radiochemotherapie anstelle einer Radiatio und die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin in der Radiochemotherapie. Post-operative Komplikationen hatten tendenziell einen negativen Effekt auf das Gesamtüberleben. In den GITSG-Studien schien die Tumorgröße einen negativen Einfluss zu haben, wenn auch nicht signifikant. In der ESPAC-1-Studie zeigten das Rauchen unter Therapie und positive Resektionsränder eine negative Tendenz. Signifikant negativ auf das Gesamtüberleben wirkten sich dagegen ein niedriges Grading, ein N1-Status und eine Tumorgröße von über 2 cm aus. In der RTOG 97-04-Studie galten für die Subgruppe der Pankreaskopftumore Gemcitabin als radiosensibilisierendes Chemotherapeutikum, ein N0-Status und eine kleine Tumorgröße als signifikant positive prognostische Faktoren. Auf das rezidivfreie Überleben wirkten sich im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum ein N0-Status, die erweiterte Lymphadenektomie und fehlende postoperative Komplikationen signifikant positiv aus. Einen tendenziellen Vorteil zeigte die Radiochemotherapie im Vergleich zur Radiatio. In den Vergleichsstudien ließen sich dazu keine Angaben finden. 96 5.2.3. Palliative Therapie 5.2.3.1. Therapieregimen Zum Vergleich dienen die in der Einleitung genannten Studien von Moertel et al., 1981, Crane et al., 2002, Shinchi et al., 2002, Cohen et al., 2005, Huguet et al., 2007, Chauffert et al., 2008, Wilkowski et al., 2009, Loehrer et al., 2011 und die GITSGStudie von 1988. Von den 18 palliativ behandelten Patienten im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum wiesen 12 (66,7 %) bei Diagnosestellung keine Fernmetastasen auf (M0Stadium). Bei 5 Patienten (27,8 %) war das Pankreaskarzinom bereits metastasiert (M1-Stadium). Für einen Patienten konnte der Metastasierungsstatus nicht festgestellt werden. In den Vergleichsstudien wurden nur Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren ohne Fernmetastasen eingeschlossen. Die Patienten des Pankreaszentrums Bochum erhielten zu 50 % eine Radiochemotherapie und zu 50 % eine Radiatio. Als strahlensensibilisierendes Chemotherapeutikum wurde überwiegend Cisplatin eingesetzt (57 % CisplatinMonotherapie, 28,6 % Cisplatin und Gemcitabin, 14,4 % andere (Cisplatin und 5FU, Gemcitabin-Monotherapie)). 12 Patienten (66,7 %) erhielten im Anschluss eine Chemotherapie auf GemcitabinBasis, zu 58,3 % aus einer Gemcitabin-Monotherapie bestehend, zu 16,7 % aus einer Kombination mit Oxaliplatin und zu jeweils 8,3 % aus Kombination mit Cisplatin, Erlotinib und Oxaliplatin mit Capecitabin bestehend. In den Vergleichsstudien wurde überwiegend 5-FU als simultanes Chemotherapeutikum verwendet. Nur Chauffert et al. nutzten Cisplatin in Kombination mit 5-FU und Wilkowski et al. Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin. Gemcitabin allein kam bei Loehrer et al. und Crane et al. zum Einsatz. 97 Durchschnittlich wurden in der palliativen Bestrahlung des Kollektivs des Pankreaszentrums Bochum Dosen von 43,7 Gy verabreicht. Im Median waren es 46 Gy. In den Vergleichsstudien lag die Dosis zwischen 30 und 60 Gy. 5.2.3.2. Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und Ansprechen Das mittlere Gesamtüberleben betrug in unserem Kollektiv 11,5 Monate und das mediane 8 Monate. Dies ist vergleichbar mit den Ergebnissen für das mediane Überleben von Cohen et al. (8,4 Monate in der Gruppe der Radiochemotherapie, 7,1 Monate in der Gruppe mit alleiniger Radiatio), Chauffert et al. (8,6 Monate) und Wilkowski et al. (9,3 Monate in der Gruppe mit alleiniger Gemcitabin-CisplatinRadiochemotherapie und 7,3 Monate in der Gruppe mit daran anschließender Gemcitabin-Cisplatin-Chemotherapie). Die medianen Überlebensraten lagen bei den restlichen Studien etwas höher: - GITSG 1988 ca. 9,65 Monate - Moertel et al. 10 Monate - Loehrer et al. 11,1 Monate - Crane et al. 11 Monate im Gemcitabin-Arm, 9 Monate im 5-FU-Arm - Shinchi et al. 13,2 Monate - Huguet et al. 15 Monate In den Vergleichsstudien und auch im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum zeigte sich eine Radiochemotherapie einer Radiatio überlegen. Das mediane Gesamtüberleben betrug am Pankreaszentrum Bochum 16,8 Monate bei palliativer Radiochemotherapie gegenüber 6,2 Monaten bei palliativer Radiatio. Bei Moertel et al. waren es 10 vs. 5,5 Monate und bei Cohen et al. 8,4 vs. 7,1 Monate. Verglichen mit den genannten Studien kam es in unserem Kollektiv zu wenig Stable Diseases unter Therapie (11 %). Loehrer et al. und Shinchi et al. erreichten stabile Erkrankungsraten von jeweils 68 % und 56 %. Die Partial Response-Rate war in unserem Kollektiv mit 11 % ähnlich wie bei Cohen et al. (9 % im Radiochemotherapie-Arm und 6 % im Radiatio-Arm), Wilkowski et al. 98 (22 % im RT-GC-Arm und 13 % im RT-GCpGC-Arm) und Loehrer et al. (6 %). Bei Shinchi et al. lag sie mit 31 % deutlich höher. Insgesamt verzeichneten wir etwas mehr Progressive Diseases (33 %) als die Vergleichsstudien. Bei Wilkowski et al. waren es 28 % im RT-GC-Arm und 19 % im RT-GCpGC-Arm. Shinchi et al. wiesen mit 12,5 % die niedrigste Rate an fortschreitenden Erkrankungen auf. Das Ziel der Symptomlinderung erreichten wir bei 72 % der palliativ Behandelten. Insgesamt waren 61,1 % schmerzgelindert und 11,1 % völlig schmerzfrei. Nur in der Arbeit von Shinchi et al. finden sich Angaben zum Schmerzverhalten. Hier waren 80 % der Patienten, die vor der Therapie unter Schmerzen litten, gebessert. 3 der 18 palliativ Therapierten am Pankreaszentrum Bochum erlitten ein Rezidiv. Dabei handelte es sich ausschließlich um Fernmetastasen. Das mittlere rezidivfreie Überleben betrug 10,9 Monate, das mediane 8 Monate. Dies ähnelt Ergebnissen von Huguet et al. Bei ihnen betrug das mediane rezidivfreie Überleben 10,8 Monate. In den Arbeiten von Cohen et al. ergaben sich für Radiatio und Radiochemotherapie 5 Monate und bei Loehrer et al. 6 Monate medianes rezidivfreies Überleben. Auch Wilkowski et al. 2009 berichten über 5,6 Monate DFS im RT-GC-Arm und 6 Monate im RT-GCpGC-Arm. Tabelle 5.2.3.2. – 1 fasst die Daten für das Gesamtüberleben, das Ansprechen und das rezidivfreie Überleben im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum und in den Vergleichsstudien zusammen. 99 Tabelle 5.2.3.2. – 1 Gesamtüberleben, Ansprechen und rezidivfreies Überleben Medianes Überleben in Monaten Ansprechen in % - Stable Disease - Progressive Disease - Response (Partial und Complete) Rezidive in % DFS Median in Monaten PaBo Coh Cha GIT Moe Shi Loe Cra Hug Wil 8 8,4* 7,1# 8,6 9,65 10 13,2 11,1 11“ 15 9,3§ 7,3$ 11 56 68 33 12,5 11 16,7 8 31 9* 6# 64 1-Jahres-DFS 6 31 6 5,1* 5# 34§ 32$ 28§ 19$ 22§ 13$ 10,8 5,6§ 6$ 14 % Legende: PaBo = Pankreaszentrum Bochum, Coh = Cohen et al., Cha = Chauffert et al., GIT = GITSG 1988, Moe = Moertel et al., Shi = Shinchi et al., Loe = Loehrer et al., Cra = Crane et al., Hug = Huguet et al., Wil = Wilkowski et al. 2009 * Radiochemotherapie # Radiotherapie “ Gemcitabin-Arm § Gemcitabin-Cisplatin-Radiochemotherapiearm (RT-GC-Arm) $ Gemcitabin-Cisplatin-Radiochemotherapiearm plus sequentielle GemcitabinCisplatin-Chemotherapie (RT-GCpGC-Arm) 5.2.3.3. Nebenwirkungen Unter der palliativen Bestrahlungstherapie kam es in unserem Kollektiv in 44,4 % der Fälle zu Nebenwirkungen 3. Grades und in 77,8 % der Fälle zu Nebenwirkungen 4. Grades nach CTC. Bei den Nebenwirkungen 4. Grades handelte es sich überwiegend um hämatologische Nebenwirkungen. Ähnlich hohe Raten an gastrointestinalen und hämatologischen Nebenwirkungen 3. und 4. Grades wurden von Chauffert et al. beobachtet (65,5 %), welche neben 5-FU ebenfalls Cisplatin als radiosensibilisierendes Chemotherapeutikum verwendeten. Loehrer et al. berichten von ähnlich vielen Grad 3 Nebenwirkungen (41,2 %), allerdings deutlich weniger gastrointestinalen und hämatologischen Grad 4 Toxizitäten (38,2 %). Sie nutzten Gemcitabin als begleitendes Chemotherapeutikum. Auch Wilkowski et al., welche eine Kombination von Cisplatin und Gemcitabin in 100 einem Untersuchungsarm in der Radiochemotherapie nutzten, führten viele Grad 3 und 4 hämatologische Nebenwirkungen auf (52 % im RT-GC-Arm und bis zu 68 % im RT-GCpGC-Arm). Im 5-FU-Arm kam es dagegen nur zu 4 % Grad 3 und 4 Nebenwirkungen. Auch in den übrigen Studien, welche 5-FU als radiosensibilisierendes Chemotherapeutikum nutzten, lag die Rate an Nebenwirkungen niedriger. In der GITSG-Studie von 1988 traten bis zu 36 % Grad 3 hämatologische Nebenwirkungen auf, bei Moertel et al. bis zu 27 % Grad 3 hämatologische Nebenwirkungen. 5.2.3.4. Prognostische Faktoren Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum wirkten sich eine Radiochemotherapie (im Vergleich mit einer Radiatio), das Erreichen einer Stable Disease/Partial Response und eine sequentielle Chemotherapie mit Gemcitabin in Kombination mit einem weiteren Chemotherapeutikum (im Vergleich zur Gemicitabin Monotherapie) signifikant positiv auf das Gesamtüberleben aus. Weiterhin positiv war die Länge der Chemotherapie (mehr als 6 Zyklen). Negativ auf das Gesamtüberleben wirkten sich onkologische und neurologische Komorbiditäten, sowie die Einnahme von mehr als 5 zusätzlichen Medikamenten aus. In den Studien von Moertel et al., Cohen et al. und Crane et al. zeigte ein guter Allgemeinzustand vor Therapie einen signifikant positiven Einfluss auf das Überleben. Niedrige CEA 19-9 Level sprachen bei Moertel et al. ebenfalls für ein verlängertes Gesamtüberleben. Negative prognostische Vorhersagewerte hatten bei Crane et al. ein großes Tumorareal und ein schlechter Differenzierungsgrad. Prognostische Faktoren für ein signifikant verlängertes rezidivfreies Überleben der palliativ Behandelten im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum waren geringe Gewichtsveränderungen (< 10 %) unter Therapie, fehlende onkologische Komorbiditäten, ein guter Differenzierungsgrad des Pankreaskarzinoms und fehlende Infektion unter Therapie. Einen tendenziell positiven Einfluss zeigte die Einnahme von weniger als 5 zusätzlichen Medikamenten. In den Vergleichsstudien ließen sich dazu keine Angaben finden. 101 5.2.4. Rezidivtherapie 5.2.4.1. Therapieregimen Bisher existiert eine Arbeit zur Auswirkung der Strahlentherapie auf lokale Pankreaskarzinomrezidive ohne Fernmetastasen von Wilkowski und Mitarbeitern aus dem Jahr 2006 (Wilkowski et al., 2006). Sie schlossen 18 Patienten ein, deren Lokalrezidive im Median 10,4 Monate nach Operation des Primärtumors auftraten. Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum lagen zwischen Erstdiagnose des Primarius und Diagnose der Rezidive im Median 18,5 Monate. Die ursprüngliche Behandlung bestand bei Wilkowski et al. 2006 bei einem Großteil der Patienten in einer operativen Entfernung des Primarius ohne anschließende Therapie (83,3 %). Der Rest erhielt eine adjuvante Gemcitabin-basierte Chemotherapie. In unserem Kollektiv wurden 5 Patienten kurativ operiert und einer bei lokal fortgeschrittener Ausgangssituation lediglich explorativ laparotomiert. Alle erhielten im Anschluss eine Chemotherapie (4 mit Gemcitabin, 2 mit Gemcitabin und Oxaliplatin). Die Radiochemotherapie kam bei Wilkowski et al. 2006 erst im Rezidivstadium zum Einsatz. Alle Patienten wurden mit 45 - 50 Gy bestrahlt. 10 Patienten (55,6 %) erhielten simultan 5-FU-Infusionen (350 mg/m²KOF/Tag), davon 6 zusätzlich Gemcitabin (300 mg/m²KOF/Woche). Bei 8 Patienten (44,4 %) wurde die Bestrahlung zusammen mit Cisplatin (30 mg/m²KOF/Woche) und Gemcitabin verabreicht. Ein Drittel der Patienten wurde mittels Chemotherapie unmittelbar vor Bestrahlungsbeginn vorbehandelt (Gemcitabin 1,000 mg/m²KOF/Woche und Cisplatin 50 mg/m²KOF/Woche) und ca. 61 % erhielten im Anschluss eine sequentielle Chemotherapie (ebenfalls Gemcitabin und Cisplatin). 102 In unserem Kollektiv wurden im Median 46 Gy verabreicht. Ein Patient wurde radiochemotherapiert und 5 erhielten eine alleinige Radiatio. Als radiosensibilisierendes Chemotherapeutikum kam bei uns Gemcitabin 1,000 mg/m²KOF/Woche zum Einsatz. Anschließend erhielten 4 Patienten eine sequentielle Chemotherapie, 3 mit Gemcitabin und Oxaliplatin und einer mit Capecitabin, Irinotecan und Erlotinib. 5.2.4.2. Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und Ansprechen Das mediane Gesamtüberleben lag bei uns bei 32,5 Monaten und bei Wilkowski et al. 2006 bei 27,2 Monaten, jeweils gerechnet ab Erstdiagnose der Pankreaskarzinome. Das mediane Gesamtüberleben betrug in unserem Kollektiv 12,5 Monate ab ED des Rezidivs und bei Wilkowski et al. 17,5 Monate ab Radiochemotherapie. 4 Rezidivpatienten in unserem Kollektiv (ca. 67 %) konnten unter Bestrahlung eine Stable Disease erreichen, einer eine Progressive disease und bei einem war das Ansprechen unbekannt. Bei Wilkowski et al. 2006 wurde bei einem Viertel eine stabile Erkrankungssituation erreicht und bei den restlichen 75 % eine Remission (davon die Hälfte eine Complete Response, die andere Hälfte eine Partial Response). In unserer Gruppe erlitten 16,7 % ein weiteres Rezidiv der Grunderkrankung, dabei handelte es sich ausschließlich um Fernmetastasen. In der Untersuchung von Wilkowski et al. waren es 100 % der Erkrankten, darunter 61,1 % mit Fernmetastasen und 38,9 % mit lokalen Rezidiven. Das mediane rezidivfreie Überleben betrug in unserem Kollektiv 12,5 Monate ab ED des Rezidivs und in der Vergleichsstudie 14,7 Monate ab Beginn der Radiatio. 103 5.2.4.3. Nebenwirkungen Im Kollektiv des Pankreaszentrums Bochum kam es zu 66,7 % radiogenen Nebenwirkungen des CTC Grades 3 und zu 50 % Nebenwirkungen CTC Grad 4, welche ausschließlich hämatologischer Natur waren. Bei Wilkowski et al. 2006 traten weniger hochgradige Nebenwirkungen auf: 27,8 % der Patienten erlitten Grad 3 und 5,6 % Grad 4 Nebenwirkungen. Sie betrafen ausschließlich Lympho- und Thrombozytopenien. 5.2.4.4. Prognostische Faktoren Als signifikant negative prädiktive Faktoren für das Gesamtüberleben stellten sich in unserem Kollektiv onkologische und neurologische Komorbiditäten und ein UICCWert von III oder höher heraus. Signifikant positive Prädiktoren waren metabolische Komorbidäten, eine Lokalisation des Tumors im Pankreaskopf, bei Erstdiagnose keine Fernmetastasen, eine kurative Resektion des Primärtumors und an radiogenen Nebenwirkungen Übelkeit und Appetitverlust sowie Lymphopenie. In der Vergleichsstudie wurden keine prognostischen Faktoren genannt. 104 6. Zusammenfassung Die Ergebnisse bestätigen, dass die kurativ intendierte Operation weiterhin die einzige Therapieoption mit einem längeren Überleben für Pankreaskarzinompatienten darstellt. Es spiegelt sich in der deutlich höheren Gesamtüberlebensrate der adjuvant Behandelten wider (durchschnittliches Gesamtüberleben 21,2 Monate (median 17 Monate) gegenüber 12,6 Monaten unter den neoadjuvant Behandelten (median 13 Monate) und 11,5 Monaten unter den palliativ Behandelten (median 8 Monate)). Die niedrigen Raten an lokalen Rezidiven bei den adjuvant behandelten Patienten (8,3%) stützt die Annahme, dass die Radiotherapie zu einer besseren lokalen Kontrolle beitragen kann. Der Einsatz der Strahlentherapie in der neoadjuvanten Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigte im Kollektiv des Pankreaszentrum Bochum eine im Vergleich mit der Literatur niedrigere Resektionsrate, was auf unterschiedliche Qualifizierungsstrategie und eine hohe operative Effektivität des Pankreaszentrums hinweist (es werden fortgeschrittene Fälle auch ohne Vorbehandlung erfolgreich operiert). Die Strahlentherapie Gesamtüberlebensraten in der und palliativen Situation Schmerzlinderung mit erreichte den in vergleichbare der Literatur beschriebenen Serien. Die dokumentierten höhergradigen Nebenwirkungen der Radiochemotherapie waren im Pankreaszentrum Bochum mit der angewandten Chemotherapie assoziiert und bestätigten die bereits bekannte Tendenz zu geringeren Nebenwirkungsraten bei der Kombination der Strahlentherapie mit 5-FU. Die aufgezeigte Tendenz eines verlängerten Gesamt- bzw. rezidivfreien Überlebens durch den Einsatz einer Radiochemotherapie anstelle einer Radiatio deckt sich mit den Ergebnissen einiger eingangs genannter Studien. 105 Die Aussagekraft der erhobenen statistischen Ergebnisse ist aufgrund der Größe der ausgewerteten Patientenkollektive jedoch mit Einschränkungen zu betrachten. Insbesondere die Rolle von therapiebedingten Nebenwirkungen als prognostische Faktoren ließ sich nicht abschließend klären, da sie sich in den Untergruppen einmal signifikant negativ, einmal signifikant positiv auf das Gesamt- bzw. rezidivfreie Überleben auswirkten. Weitere Studien in Bezug auf diese Fragestellung erscheinen sinnvoll. 106 7. Literaturverzeichnis Baraniskin, A., Nöpel-Dünnebacke, S., Ahrens, M., Grann Jensen, S., Zöllner, H., Maghnouj, A., Wos, A., Mayerle, J., Munding, J., Kost, D., Reinacher-Schick, A., Liffers, S., Schroers, R., Chromik, A. M., Meyer, H. E., Uhl, W., Klein-Scory, S., Weiss, F. U., Stephan, C., Schwarte-Waldhoff, I., Lerch, M. M., Tannapfel, A., Schmiegel, W., Andersen, C. L., Hahn, S. A. (2013). Circulating U2 small nuclear RNA fragments as a novel diagnostic biomarker for pancreatic and colorectal adenocarcinoma. International Journal of Cancer 132, E48-E57 Bertout, J. A., Patel, S. A., Simon, M. C. (2008). The impact of O2 availability on human cancer. Nature Reviews Cancer 8 (12), 967-975 Brunner, T. B., Grabenbauer, G. G., Meyer, T., Golcher, H., Sauer, R., Hohenberger, W. (2007). Primary resection versus neoadjuvant chemoradiation followed by resection for locally resectable or potentially resectable pancreatic carcinoma without distant metastasis. A multi-centre prospectively randomised phase II-study of the Interdisciplinary Working Group Gastrointestinal Tumours (AIO, ARO, and CAO). BMC Cancer 7, 41 Brunner, T. B., Scott-Brown, M. (2010). The role of radiotherapy in multimodal treatment of pancreatic carcinoma. Radiation Oncology 5, 64 Brunner, T. B., Golcher, H., Witzigmann, H., Marti, L., Bechstein, W. O., Bruns, C., Hauss, J. P., Merkel, S., Fietkau, R., Hohenberger, W. (2012). Results of a Multicenter Randomized Phase II Trial of Resection ± Neoadjuvant Chemoradiation Therapy in Pancreatic Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 84 (3_suppl), 90-91 Brunner, T. B. (2013). Neoadjuvant Therapy for Potentially Resectable Pancreatic Cancer: An Emerging Paradigm? Current Oncology Reports 15, 162-169 Callery, M. P., Chang, K. J., Fishman, E. K., Talamonti, M. S., Traverso, L. W., Linehan, D. C. (2009). Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Annals of Surgical Oncology 16 (7), 1727-1733 Chauffert, B., Mornex, F., Bonnetain, F., Rougier, P., Mariette, C., Bouche, O., Bosset, J. F., Aparicio, T., Mineur, L., Azzedine, A., Hammel, P., Butel, J., Stremsdoerfer, N., Maingon, P., Bedenne, L. (2008). Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Annals of Oncology 19 (9), 1592-1599 Chromik, A. M., Ritter, P. R.,·Adamietz, I. A., Tannapfel, A., Uhl, W. (2012). Interdisziplinäre Behandlung des Pankreaskarzinoms. CME Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung. Onkologe 18 (3), 269-282 Chromik, A. M., Sülberg, D., Belyaev, O., Uhl, W. (2011). Anastomosentechniken am Pankreas. Chirurg 82 (1), 14-25 Cohen, S. J., Dobelbower, R. Jr, Lipsitz, S., Catalano, P. J., Sischy, B., Smith, T. J., Haller, D. G. (2005). A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 62 (5), 1345-1350 107 Crane, C. H., Abbruzzese, J. L., Evans, D. B., Wolff, R. A., Ballo, M. T., Delclos, M., Milas, L., Mason, K., Charnsangavej, C., Pisters, P. W., Lee, J. E., Lenzi, R., Vauthey, J. N., Wong, A. B. S., Phan, T., Nguyen, Q., Janjan, N. A. (2002). Is the therapeutic index better with gemcitabine-based chemoradiation than with 5fluorouracil-based chemoradiation in locally advanced pancreatic cancer? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 52 (5), 1293-1302 Doerr, W., Zimmermann, J. S., Seegenschmiedt, M. H. (2000). Nebenwirkungen in der Radioonkologie: Klinisches Kompendium. München: Urban und Vogel Edge, S. B., Byrd, D. R., Compton, C. C., Fritz, A. G., Greene, F. L., Trotti, A. (2010). AJCC Cancer Staging Manual. 7th Edition. New York: Springer Eisenhauer, E. A., Therasse, P., Bogaerts, J., Schwartz, L. H., Sargent, D., Ford, R., Dancey, J., Arbuck, S., Gwyther, S., Mooney, M., Rubinstein, L., Shankar, L., Dodd, L., Kaplan, R., Lacombe, D., Verweij, J. (2009). New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer 45 (2), 228-247 Evans, D. B., Varadhachary, G. R., Crane, C. H., Sun, C. C., Lee, J. E., Pisters, P. W., Vauthey, J. N., Wang, H., Cleary, K. R., Staerkel, G. A., Charnsangavej, C., Lano, E. A., Ho, L., Lenzi, R., Abbruzzese, J. L., Wolff, R. A. (2008). Preoperative gemcitabinebased chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. Journal of Clinical Oncology 26 (21), 3496-3502 Farrow, D. C., Davis, S. (1990). Risk of pancreatic cancer in relation to medical history and the use of tobacco, alcohol and coffee. International Journal of Cancer 45 (5), 816–820 Feldmann, G., Maitra, A. (2008). Molecular Genetics of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas and Recent Implications for Translational Efforts. Journal of Molecular Diagnostics 10 (2), 111-122 Fleischhauer, K., Böck, P., Benninghoff, A., Goerttler, K. (1985). Kreislauf und Eingeweide. 13./14., völlig neubearb. Aufl. München: Urban & Schwarzenberg (Makroskopische und mikroskopische Anatomie des Menschen / begr. von Alfred Benninghoff. Fortgef. von Kurt Goerttler. Hrsg. u. neubearb. von Kurt Fleischhauer), Bd. 2 Förtsch, C., Fietkau, R. (2010). Stellenwert der Strahlentherapie im Therapiekonzept des Pankreaskarzinoms. Onkologe 16 (6), 588-594 Fuchs, C. S., Colditz, G. A., Stampfer, M. J., Giovannucci, E. L., Hunter, D. J., Rimm, E. B., Willett, W. C., Speizer, F. E. (1996). A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Archives of Internal Medicine 156 (19), 2255-2260 Gillen, S., Schuster, T., Meyer zum Büschenfelde, C., Friess, H., Kleeff, J. (2010) Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Response and Resection Percentages. PLoS Medicine 7 (4), e1000267 GITSG (1987). Further Evidence of Effective Adjuvant Combined Radiation and Chemotherapy Following Curative Resection of Pancreatic Cancer. Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 59, 2006-2010 GITSG (1988). Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to 108 chemotherapy alone. Gastrointestinal Tumor Study Group. Journal of the National Cancer Institute 80 (10), 751-755 Golcher, H., Brunner, T., Grabenbauer, G., Merkel, S., Papadopoulos, T., Hohenberger, W., Meyer, T. (2008). Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy. European Journal of Surgical Oncology 34 (7), 756-764 Golcher, H., Brunner, T., Witzigmann, H., Marti, L., Bechstein, W.-O., Bruns, C., Jungnickel, H., Schreiber, S., Grabenbauer, G., Meyer, T., Merkel, S., Fietkau, R., Hohenberger, W. (2015). Neoadjuvant chemoradiation therapy with gemcitabine/cisplatin and surgery versus immediate surgery in resectable pancreatic cancer. Results of the first prospective randomized phase II trial. Strahlentherapie und Onkologie 191 (1), 7-16 Griffin, J. F., Smalley, S. R., Jewell, W., Paradelo, J. C., Reymond, R. D., Hassanein, R. E. S., Evans, R. G. (1990). Patterns of Failure After Curative Resection of Pancreatic Carcinoma. Cancer 66 (1), 51-61 Hammel, P., Huguet, F., Van Laethem, J.-L., Goldstein, D., Glimelius, B., Artru, P., Borbath, I., Bouche, O., Shannon, J., André, T., Mineur, L., Chibaudel, B., Bonnetain, F., Louvet, C. (2013). Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. Journal of Clinical Oncology 31 (18_suppl), A-LBA4003 Heinemann, V. (2009). Internistisch-onkologische Aspekte bei der Behandlung des Pankreskarzinoms. Radiologe 49 (2), 144-148 Höhler, T., Staib, L., Oettle, H. (2008). Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms. Onkologie 31 (5), 29-31 Hruban, R. H., Maitra, A., Goggins, M. (2008). Update on Pancreatic Intraepithelial Neoplasia. International Journal of Clinical and Experimental Pathology 1 (4), 306316 Huguet, F., Andre, T., Hammel, P., Artru, P., Balosso, J., Selle, F., DeniaudAlexandre, E., Ruszniewski, P., Touboul, E., Labianca, R., de Gramont, A., Louvet, C. (2007). Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. Journal of Clinical Oncology 25 (3), 326-331 Jemal, A., Siegel, R., Ward, E., Hao, Y., Xu, J., Murray, T., Thun, M. J. (2008). Cancer Statistics, 2008. CA: A Cancer Journal for Clinicians 58 (2), 71-96 Kalser, M. H., Ellenberg, S. S. (1985). Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection [published erratum appears in Archives of Surgery 1986, 121 (9), 1045]. Archives of Surgery 120 (8), 899-903 Khanna, A., Walker, G. R., Livingstone, A. S., Arheart, K. L., Rocha-Lima, C., Koniaris, L. G. (2006). Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectablepancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. Journal of Gastrointestinal Surgery 10 (5), 689-697 Kim, J. E., Lee, K. T., Lee, J. K., Paik, S. W., Rhee, J. C., Choi, K. W. (2004). Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic 109 cancer in an asymptomatic population. Journal of gastroenterology and hepatology 19 (2), 182-186 Klapman, J., Malafa, M. P. (2008). Early Detection of Pancreatic Cancer: Why, Who, and How to Screen. Cancer Control 15 (4), 280-287 Klinkenbijl, J. H., Jeekel, J., Sahmoud, T., van Pel, R., Couvreur, M. L., Veenhof, C. H., Arnaud, J. P., Gonzalez, D. G., de Wit, L. T., Hennipman, A., Wils, J. (1999). Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Annals of Surgery 230 (6), 776-782 Knaebel, H. P., Märten, A., Schmidt, J., Hoffmann, K., Seiler, C., Lindel, K., Schmitz-Winnenthal, H., Fritz, S., Herrmann, T., Goldschmidt, H., Krempien, R., Mansmann, U., Debus, J., Diehl, V., Büchler, M. W. (2005). Phase III trial of postoperative cisplatin, interferon alpha-2b, and 5-FU combined with external radiation treatment versus 5-FU alone for patients with resected pancreatic adenocarcinoma – CapRI: study protocol. BMC Cancer 5, 37 Lippert, H., Deller, T. (2006). Lehrbuch Anatomie. 184 Tabellen, 7., erw. Aufl. München: Elsevier Urban & Fischer Loehrer, P. J., Feng, Y., Cardenes, H., Wagner, L., Brell, J. M., Cella, D., Flynn, P., Ramanathan, R. K., Crane, C. H., Alberts, S. R., Benson, A. B. (2011). Gemcitabine Alone Versus Gemcitabine Plus Radiotherapy in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Journal of Clinical Oncology 29 (31), 4105-4112 Loos, M., Friess, H., Kleeff, J. (2009). Chirurgie maligner Pankreastumoren. Radiologe 49 (2), 137-143 Louvet, C., André, T., Hammel, P., Selle, F., Landi, B., Cattan, S., Fonck, M., Flesch, M., Colin, P., Balosso, J., Ruszniewski P., de Gramont A. (2001). Phase II trial of bimonthly leucovorin, 5-fluorouracil and gemcitabine for advanced pancreatic adenocarcinoma FOLFUGEM). Annals of Oncology 12 (5), 675-679 Louvet, C., André, T., Lledo, G., Hammel, P., Bleiberg, H., Bouleuc, C., Gamelin, E., Flesch, M., Cvitkovic, E., de Gramont A. (2002). Gemcitabine Combined With Oxaliplatin in Advanced Pancreatic Adenocarcinoma: Final Results of a GERCOR Multicenter Phase II Study. Journal of Clinical Oncology 20 (6), 1512-1518 Louvet, C., Labianca, R., Hammel, P., Lledo, G., Zampino, G., André, T., Zaniboni, A., Ducreux, M., Aitini, E., Taïeb, J., Faroux, R., Lepere, C., de Gramont A. (2005). Gemcitabine in Combination With Oxaliplatin Compared With Gemcitabine Alone in Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: Results of a GERCOR and GISCAD Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 23 (15), 3509-3516 Maitra, A., Adsay, N. V., Argani, P., Iacobuzio-Donahue, C., De Marzo, A., Cameron, J. L., Yeo, C. J., Hruban, R. H. (2003). Multicomponent Analysis of the Pancreatic Adenocarcinoma Progression Model Using a Pancreatic Intraepithelial Neoplasia Tissue Microarray. Modern Pathology 16 (9), 902-912 Michaud, D. S., Giovannucci, E., Willett, W. C., Colditz, G. A., Stampfer, M. J., Fuchs, C. S. (2001). Physical Activity, Obesity, Height, and the Risk of Pancreatic Cancer. JAMA. 286 (8), 921-929 Moertel, C. G., Frytak, S., Hahn, R. G., O'Connell, M. J., Reitemeier, R. J., Rubin, J., Schutt, A. J., Weiland, L. H., Childs, D. S., Holbrook, M. A., Lavin, P. T., Livstone, 110 E., Spiro, H., Knowlton, A., Kalser, M., Barkin, J., Lessner, H., Mann-Kaplan, R., Ramming, K, Douglas, H. O., Thomas, P., Nave, H., Bateman, J., Lokich, J., Brooks, J., Chaffey, J., Corson, J. M., Zamcheck, N., Novak, J. W. (1981) Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5- fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48 (8), 1705-1710 Moore, M. J., Goldstein, D., Hamm, J., Figer, A., Hecht, J. R., Gallinger, S., Au, H. J., Murawa, P., Walde, D., Wolff, R. A., Campos, D., Lim, R., Ding, K., Clark, G., Voskoglou-Nomikos, T., Ptasynski, M., Parulekar, W. (2007). Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of Clinical Oncology 25 (15), 1960-1966 Morganti, A. G., Massaccesi, M., La Torre, G., Caravatta, L., Piscopo, A., Tambaro, R., Sofo, L., Sallustio, G., Ingrosso, M., Macchia, G., Deodato, F., Picardi, V., Ippolito, E., Cellini, N., Valentini, V. (2010). A Systematic Review of Resectability and Survival After Concurrent Chemoradiation in Primarily Unresectable Pancreatic Cancer. Annals of Surgical Oncology 17 (1), 194-205 Neuhaus, P., Riess, H., Post, S., Gellert, K., Ridwelski, K., Schramm, H., Zuelke, C., Fahlke, J., Langrehr, J., Oettle, H. (2008). CONKO-001: final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). Journal of Clinical Oncology 26 (15_suppl), A-LBA4504 Neoptolemos, J. P., Stocken, D. D., Friess, H., Bassi, C., Dunn, J. A., Hickey, H., Beger, H., Fernandez-Cruz, L., Dervenis, C., Lacaine, F., Falconi, M., Pederzoli, P., Pap, A., Spooner, D., Kerr, D. J., Buchler, M. W. (2004). A Randomized Trial of Chemoradiotherapy and Chemotherapy after Resection of Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine 350 (12), 1200-1210 Neoptolemos, J.P., Stocken, D. D., Bassi, C., Ghaneh, P., Cunningham, D., Goldstein, D., Padbury, R., Moore, M. J., Gallinger, S., Mariette, C., Wente, M. N., Izbicki, J. R., Friess, H., Lerch, M. M., Dervenis, C., Oláh, A., Butturini, G., Doi, R., Lind, P. A., Smith, D., Valle, J. W., Palmer, D. H., Buckels, J. A., Thompson, J., McKay, C. J., Rawcliffe, C. L., Büchler, M. W. (2010). Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 304 (10), 1073-1081 Oettle, H., Post, S., Neuhaus, P., Gellert, K., Langrehr, J., Ridwelski, K., Schramm, H., Fahlke, J., Zuelke, C., Burkart, C., Gutberlet, K., Kettner, E., Schmalenberg, H., Weigang-Koehler, K., Bechstein, W. O., Niedergethmann, M., Schmidt-Wolf, I., Roll, L., Doerken, B., Riess, H. (2007). Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 297 (3), 267-277 Picozzi, V. J., Kozarek, R. A., Traverso, L. W. (2003). Interferon-based adjuvant chemoradiation therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. The American Journal of Surgery 185 (5), 476-480 Pingpank, J. F., Hoffman, J. P., Ross, E. A., Cooper, H. S., Meropol, N. J., Freedman, G., Pinover, W. H., LeVoyer, T. E., Sasson, A. R., Eisenberg, B. L. (2001). Effect of preoperative chemoradiotherapy on surgical margin status of 111 resected adenocarcinoma of the head of the pancreas. Journal of Gastrointestinal Surgery 5 (2), 121-130 Regine, W. F., Winter, K. A., Abrams, R. A., Safran, H., Hoffman, J. P., Konski, A., Benson, A. B., Macdonald, J. S., Kudrimoti, M. R., Fromm, M. L., Haddock, M. G., Schaefer, P., Willett, C. G., Rich, T. A. (2008). Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. Jama 299 (9),1019-1026 Robert-Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister Deutschland e.V. (2013). Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe. Berlin Sasson, A. R., Hoffman, J. P., Ross, E. A., Kagan, S. A., Pingpank, J. F., Eisenberg, B. L. (2002). En bloc resection for locally advanced cancer of the pancreas: is it worthwhile? Journal of Gastrointestinal Surgery 6 (2), 147-157 Schmidt, J., Abel, U., Debus, J., Harig, S., Hoffmann, K., Herrmann, T., Bartsch, D., Klein, J., Mansmann, U., Jäger, D., Capussotti, L., Kunz, R., Büchler, M. W. (2012). Open-Label, Multicenter, Randomized Phase III Trial of Adjuvant Chemoradiation Plus Interferon Alfa-2b Versus Fluorouracil and Folinic Acid for Patients With Resected Pancreatic Adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 30 (33), 40774083 Seufferlein, T., Porzner, M., Becker, T., Budach, V., Ceyhan, G., Esposito, I., Fietkau, R., Follmann, M., Friess, H., Galle, P., Geißler, M., Glanemann, M., Gress, T., Heinemann, V., Hohenberger, W., Hopt, U., Izbicki, J., Klar, E., Kleeff, J., Kopp, I., Kullmann, F., Langer, T., Langrehr, J., Lerch, M., Löhr, M., Lüttges, J., Lutz, M., Mayerle, J., Michl, P., Möller, P., Molls, M., Münter, M., Nothacker, M., Oettle, H., Post, S., Reinacher-Schick, A., Röcken, C., Roeb, E., Saeger, H., Schmid, R.,Schmiegel, W., Schoenberg, M., Siveke, J., Stuschke, M., Tannapfel, A., Uhl, W., Unverzagt, S., van Oorschot, B., Vashist, Y., Werner, J., Yekebas, E. (2013). Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Langversion 1.0, 2013, AWMF Registernummer: 032 – 010OL. Zeitschrift für Gastroenterologie 51, 1395-1440 Shinchi, H., Takao, S., Noma, H., Matsuo, Y., Mataki, Y., Mori, S., Aikou, T. (2002). Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 53 (1), 146150 Snady, H., Bruckner, H., Cooperman, A., Paradiso, J., Kiefer, L. (2000). Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An outcomes trial. Cancer 89 (2), 314-327 Sobin, L. H., Gospodarowicz, M. K., Wittekind, Ch. (2009). International Union against Cancer (UICC): TNM Classification of Malignant Tumors. 7th Edition. Oxford: Wiley-Blackwell Stocken, D. D., Buchler, M. W., Dervenis, C., Bassi, C., Jeekel, H., Klinkenbijl, J.H., Bakkevold, K. E., Takada, T., Amano, H., Neoptolemos, J. P. (2005). Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. British Journal of Cancer 92 (8), 1372-1381 112 Wilkowski, R., Boeck, S., Ostermaier, S., Sauer, R., Herbst, M., Fietkau, R., Flentje, M., Miethe, S., Boettcher, H. D., Scholten, T., Bruns, C. J., Rau, H. G., Hinke, A., Heinemann, V. (2009). Chemoradiotherapy with concurrent gemcitabine and cisplatin with or without sequential chemotherapy with gemcitabine/cisplatin vs chemoradiotherapy with concurrent 5-fluorouracil in patients with locally advanced pancreatic cancer – a multi-centre randomised phase II study. British Journal of Cancer 101 (11), 1853-1859 Wilkowski, R., Thoma, M., Bruns, C., Dühmke, E., Heinemann, V. (2006). Combined Chemoradiotherapy for Isolated Local Recurrence after Primary Resection of Pancreatic Cancer. Journal of the Pancreas 7 (1), 34-40 Wilkowski, R., Thoma, M., Schauer, R., Wagner, A., Heinemann, V. (2004). Effect of Chemoradiotherapy with Gemcitabine and Cisplatin on Locoregional Control in Patients with Primary Inoperable Pancreatic Cancer. World Journal of Surgery 28 (10), 1011-1018 Ye, W., Lagergren, J., Weiderpass, E., Nyrén, O., Adami, H. -O., Ekbom, A. (2002). Alcohol abuse and the risk of pancreatic cancer. Gut 51 (2), 236-239 113 8. Anhang 8.1. Zusammenfassung der Patientendaten Tabelle A1 – Zusammenfassung der Patientendaten Nr. Datum der ED TE/ BehandLap lungs* konzept 1 2 3 5 6 7 8 9 10 12 13 15 16 20 21 22 23 25 26 28 29 30 31 32 33 36 37 38 39 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 55 56 57 1.2.2007 1.5.2006 1.8.2006 1.12.2008 1.12.2008 1.7.2008 1.6.2006 1.6.2008 1.2.2009 1.8.2007 1.6.2008 1.4.2007 1.6.2007 1.7.2008 1.7.2007 1.6.2007 1.4.2008 1.6.2007 1.7.2008 1.5.2007 1.5.2008 1.6.2006 1.5.2007 1.9.2006 1.10.2008 1.9.2008 1.6.2007 1.3.2008 1.2.2008 1.6.2007 1.7.2007 1.3.2008 1.5.2008 1.3.2008 1.4.2008 1.11.2008 1.11.2008 1.11.2008 1.8.2007 1.4.2007 1.6.2007 1.1.2008 1.3.2007 1.6.2008 1.6.2008 Lap TE TE TE Lap TE TE Lap TE Lap TE Lap TE Lap Lap Lap TE Lap TE TE Lap TE TE TE TE Lap TE Lap Lap Lap Lap Lap TE TE Lap Lap Lap TE Lap TE Lap Palliativ Rezidiv Rezidiv Adjuvant Palliativ Adjuvant Rezidiv Neoadjuvant Adjuvant Neoadjuvant Neoadjuvant Neoadjuvant Adjuvant Neoadjuvant Adjuvant Palliativ Palliativ Neoadjuvant Adjuvant Palliativ Adjuvant Rezidiv Neoadjuvant Rezidiv Adjuvant Adjuvant Adjuvant Palliativ Palliativ Adjuvant Neoadjuvant Palliativ Rezidiv Palliativ Palliativ Adjuvant Neoadjuvant Adjuvant Palliativ Neoadjuvant Neoadjuvant Adjuvant Neoadjuvant Neoadjuvant Palliativ Beginn Dauer der der Radiatio Radiatio (1. ZV) in Tagen (1. ZV) 5.3.2007 25 14.6.2007 18 22.7.2008 42 12.1.2009 37 6.1.2009 16 8.9.2008 16 30.9.2008 31 14.7.2008 16 23.3.2009 16 11.9.2007 15 14.7.2008 16 29.5.2007 42 30.7.2007 45 14.10.2008 17 6.8.2007 37 6.8.2007 39 20.5.2008 16 7.7.2007 40 7.8.2008 18 13.6.2007 16 9.6.2008 18 26.5.2008 18 31.5.2007 39 10.11.2008 16 5.11.2008 37 10.11.2008 16 23.7.2007 37 15.4.2008 15 14.4.2008 16 12.7.2007 36 24.9.2007 16 28.4.2008 18 7.11.2008 31 14.4.2008 16 13.5.2008 15 1.12.2008 16 17.12.2008 28 5.1.2009 15 5.10.2007 19 18.6.2007 32 2.7.2007 37 10.3.2008 17 16.4.2007 39 7.7.2008 16 28.8.2008 15 Simultane Chemotherapie, Zyklen* 1 2 2 2 3 2 2 2 2 3 1 3 2 2 3 1 1 3 1 2 2 1 2 1 2 2 1 1 2 1 2 - Sequentielle Chemotherapie, Zyklen* <6 >6 <6 <6 >6 >6 >6 <6 <6 <6 unbekannt 6 >6 <6 unbekannt unbekannt unbekannt unbekannt <6 >6 >6 >6 6 >6 unbekannt unbekannt unbekannt 6 unbekannt <6 unbekannt unbekannt 6 unbekannt 6 unbekannt 6 6 <6 - 114 58 59 62 64 65 66 67 68 69 75 1.12.2007 1.7.2008 1.5.2008 1.2.2009 1.4.2008 1.2.2009 1.1.2009 1.2.2009 1.10.2008 1.6.2007 Lap Lap TE Lap TE TE Lap TE Lap Palliativ Palliativ Palliativ Adjuvant Palliativ Adjuvant Adjuvant Palliativ Adjuvant Palliativ 1.9.2008 20.8.2008 26.5.2008 31.3.2009 16.2.2009 14.4.2009 23.3.2009 16.3.2009 15.1.2009 4.7.2007 16 15 16 16 16 15 16 18 20 40 2 2 2 2 2 3 2 2 Legende: TE: Tumorentfernung in kurativer Zielsetzung Lap: diagnostische Laparotomie +/- Biobsie ohne Tumorentfernung * Wenn kein Eintrag vorhanden, dann hat es nicht stattgefunden >6 unbekannt >6 >6 >6 <6 unbekannt <6 >6 115 8.2. Kodierungsbogen I. Patientendaten Laufende Nummer Name, Vorname Geburtsdatum Geschlecht 0 = weiblich, 1 = männlich II. Anamnestische Daten Risikofaktoren 0 = keine, 1 = Familiäres Pankreaskarzinom, 2 = Rauchen, 3 = Chronische Pankreatitis, 4 = Diabetes mellitus, 5 = Adipositas, 6 = Chronische Pankreatitis und Diabetes mellitus, 7 = Rauchen und Adipositas, 8 = Rauchen, Diabetes mellitus und Adipositas, 9 = Rauchen und Diabetes mellitus, 10 = Diabetes mellitus und Adipositas, 99 = unbekannt Symptome bei Diagnosestellung 0 = keine, 1 = Oberbauch-/Rückenschmerzen, 2 = Gastrointestinale Beschwerden (Erbrechen, Diarrhoe, dyspept. Beschwerden), 3 = B-Symptomatik (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß), 4 = Schmerzloser Ikterus/Courvoisier-Zeichen, 5 = Thrombose, Thrombophlebitis, 6 = Diabetes mellitus/pathologische Glukosetoleranz, 7 = Paraneoplastisches Syndrom, 8 = Oberbauch/Rückenschmerzen und B-Symptomatik, 9 = Oberbauch-/Rückenschmerzen und Ikterus, 10 = Ikterus und Diabetes mellitus, 11 = Ikterus und B-Symptomatik, 12 = Ikterus und gastrointestinale Beschwerden, 13 = Oberbauch-/Rückenschmerzen, B-Symptomatik und Ikterus, 14 = Oberbauch/Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Ikterus und gastrointestinale Beschwerden, 15 = Diabetes mellitus und B-Symptomatik, 99 = unbekannt Onkologische Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Z.n. Mammakarzinom, 2 = Z.n. Zervixkarzinom, 3 = Z.n. Uteruscorpuskarzinom, 4 = Z.n. GIST, 5 = Z.n. Kolonkarzinom, 6 = Z.n. Basaliom, 7 = Z.n. Prostatakarzinom, Z.n. Sigmakarzinom, 8 = Z.n. Prostatakarzinom, Z.n. Basaliom, 9 = unbekannt Komorbiditäten des Herz-, Kreislaufsystems 0 = keine, 1 = arterielle Hypertonie, 2 = KHK, 3 = Herzinsuffizienz, 4 = Herzrhythmusstörungen, 5 = Z.n. Myokardinfarkt, 6 = art. Hypertonie und KHK, 7 = art. Hypertonie, KHK und Herzinsuffizienz, 8 = art. Hypertonie, KHK und Z.n. Myokardinfarkt, 9 = KHK und paVK, 10 = arterielle Hypertonie und paVK, 11 = KHK und Herzrhythmusstörungen, 12 = art. Hypertonie und Herzrhythmusstörungen,13 = art. Hypertonie, KHK und Herzrhythmusstörungen, 88 = andere, 99 = unbekannt Pulmonale Komorbiditäten 0 = keine, 1 = COPD, 8 = andere, 9 = unbekannt Gastrointestinale Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Gastritis, 2 = Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni, 3 = Leberzirrhose, 4 = Ascites, 8 = andere, 9 = unbekannt Metabolische Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Diabetes mellitus Typ 1, 2 = Diabetes mellitus Typ 2, 3 = Hyperthyreose, 4 = Hypothyreose, 5 = Hyperlipidämie, 6 = Diabetes mellitus Typ 2 und Hyperlipidämie, 7 = 116 Hyperthyreose und Hyperlipidämie, 8 = Pankreatopriver Diabetes Mellitus, 9 Diabetes mellitus Typ 2 und Hypothyreose, 88 = andere, 99 = unbekannt Neurologische Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Z.n. Schlaganfall, 2 = Demenz, 3 = Chronisches Schmerzsyndrom, 4 = Polyneuropathie, 5 = Chronisches Schmerzsyndrom und Polyneuropathie, 8 = andere, 9 = unbekannt Psychische Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Depression, 2 = Angst- und Panikstörungen, 3 = Schizophrenie, 4 = bipolare Störungen, 8 = andere, 9 = unbekannt Nephrologische Komorbiditäten 0 = keine, 1 = Niereninsuffizienz, 8 = andere, 9 = unbekannt Schweregrad der Komorbiditäten 0 keine Komorbiditäten vorhanden, 1 = leicht ausgeprägt, 2 = mäßig ausgeprägt, 3 = stark ausgeprägt, 9 = unbekannt Anzahl zusätzlich eingenommener Medikamente während der Radiatio 0 = keine, 1 = weniger als 5 verschiedene, 2 = 5 verschiedene oder mehr, 9 = unbekannt Karnofsky-Index vor Aufnahme der Radiatio 0 = 0-20%, 1 = 30%, 2 = 40%, 3 = 50%, 4 = 60%, 5 = 70%, 6 = 80%, 7 = 90%, 8 = 100%, 9 = unbekannt Allgemeinzustand vor Aufnahme der Radiatio 0 = normal, 1 = leicht reduziert, 2 = deutlich reduziert, 9 = unbekannt Ernährungszustand vor Aufnahme der Radiatio 0 = untergewichtig, 1 = schlank, 2 = übergewichtig, 3 = adipös, 9 = unbekannt III. Angaben zum Primärtumor Datum der Diagnosestellung Histologie 1 = duktales Adenokarzinom, 2 = muzinöses Zystadenokarzinom, 3 = intraduktales papillärmuzinöses Karzinom, 4 = Azinuszellkarzinom, 5 = neuroendokrines Karzinom, 6 = anaplastisches Karzinom, 7 = adenosquamöses Karzinom, 8 = nicht weiter definiertes Adenokarzinom, 9 = unbekannt Tumorstadium bei Diagnosestellung 0 = Tis, 1 = T1, 2 = T2, 3 = T3, 4 = T4, 9 = unbekannt Lymphknotenstatus bei Diagnosestellung 0 = N0, 1 = N1, 9 = unbekannt Metastasierungsstatus bei Diagnosestellung 0 = M0, 1 = M1 Lokalisation der Fernmetastasen bei Diagnosestellung 0 = keine Metastasen vorhanden, 1 = Leber, 2 = Lunge, 3 = Knochen, 4 = Leber und Peritoneum, 5 = Leber, Peritoneum und LWS, 8 = andere, 9 = unbekannt Grading bei Diagnosestellung 117 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, 4 = G4, 9 = unbekannt UICC Stadium bei Diagnosestellung 1 = Ia, 2 = Ib, 3 = IIa, 4 = IIb, 5 = III, 6 = IV, 9 = unbekannt Tumorgröße bei Diagnosestellung in cm Tumorlokalisation bei Diagnosestellung 1 = Pankreaskopf, 2 = Pankreaskorpus, 3 = Pankreasschwanz, 9 = unbekannt IV. Therapeutische Daten Prognostische Gruppe 1 = Lokal begrenztes Tumorwachstum, operabel, 2 = Lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum, potenziell operabel, 3 = Lokal fortgeschrittenes Tumorwachstum, inoperabel oder metastasiert Kurative Operation des Primarius 0 = keine, 1 = kurative Operation Datum der kurativen Operation des Primärtumors Art der Operation des Primärtumors 0 = keine, 1 = Klassische Whipple-OP, 2 = pp-Whipple-OP, 3 = Pankreaslinksresektion, 4 = En-bloc Resektion, 5 = explorative Laparotomie, 7 = explorative Laparotomie und Gastroenterostomie oder biliodigestive Anastomose, 9 = unbekannt Resektionsränder nach Entfernung des Primärtumors 0 = RO, 1 = R1, 2 = R2, 9 = unbekannt Lymphadenektomie bei Operation des Primärtumors 0 = keine, 1 = normal, 2 = erweiterte Lymphadenektomie, 9 = unbekannt Postoperative Komplikationen der Operation des Primärtumors 0 = keine, 1 = Nahtinsuffizienz der Anastomosen, 2 = Pankreasfistel, 3 = Lymphfistel, 4 = Restpankreatitis, 5 = Anstieg der Entzündungsparameter, 6 = Nachblutungen, 7 = Wundheilungsstörungen, 8 = andere, 9 = unbekannt Behandlung des Lokalrezidivs (Lymphknotenmetastasen, Tumorrezidiv) 0 = kein Lokalrezidiv, 1 = Resektion, 2 = palliative Therapie, 3 = Resektion und palliative Therapie, 4 = keine Behandlung, 9 = unbekannt Datum der Operation des Rezidivs Art der Operation des Rezidivs 0 = keine, 1 = explorative Laparotomie, 2 = Tumordebulking, 3 = Resektion der Lymphknotenmetastase, 4 = Tumordebulking und Resektion der Lymphknotenmetastase, 5 = Resektion der Fernmetastase, 9 = unbekannt Postoperative Komplikationen der Rezidivoperation 0 = keine, 1 = Lymphfistel, 2 = Infektion, 3 = Nachblutungen, 4 = Wundheilunsstörungen, 8 = andere, 9 = unbekannt Therapievorgehen bei der Behandlung des Primärtumors 1 = Radiatio, 2 = Radiochemotherapie, 3 = Radiatio, sequentiell Chemotherapie, 4 = Radiochemotherapie, sequentiell Chemotherapie, 5 = Chemotherapie Therapiekonzept der Radiatio 118 1 = adjuvant, 2 = neoadjuvant, 3 = palliativ, 4 = Rezidivtherapie Simultane Chemotherapie 0 = nein, 1 = ja, 9 = unbekannt Simultanes Chemotherapeutikum 0 = keins, 1 = Cisplatin, 2 = Gemcitabin, 3 = Cisplatin und Gemcitabin, 4 = Cisplatin und 5-FU, 5 = Gemcitabin und Oxaliplatin, 8 = andere, 9 = unbekannt Dosis der simultanen Chemotherapie 0 = keine simultane Chemotherapie, 1 = normale Dosis, 2 = 75 %ige Dosis, 9 = unbekannt Zyklen der simultanen Chemotherapie 0 = keiner, 1 = 1 Zyklus, 2 = 2 Zyklen, 3 = 3 Zyklen, 4 = 4 Zyklen, 9 = unbekannt Sequentielle Chemotherapie 0 = nein, 1 = ja, 9 = unbekannt Sequentielles Chemotherapeutikum 0 = keins, 1 = Gemcitabin, 2 = Gemcitabin und Cisplatin, 3 = Gemcitabin und Oxaliplatin, 4 = Gemcitabin und Capecitabin, 5 = Gemcitabin und Erlotinib, 6 = Gemcitabin, Capecitabin und Oxaliplatin, 7 = Capecitabin und Erlotinib, 8 = 5-FU, 9 = 5-FU und Cisplatin, 10 = FOLFOX-Schema, 11 = Capecitabin und Irinotecan, 12 = Taurolidin, 99 = unbekannt Zyklen der sequentiellen Chemotherapie 0 = keiner, 1 = 1 Zyklus, 2 = 2 Zyklen, 3 = 3 Zyklen, 4 = 4 Zyklen, 5 = 5 Zyklen, 6 = 6 Zyklen, 7 = > 6 Zyklen, 9 = unbekannt Zielvolumen 1. Ordnung 1 = Tumorregion + Sicherheitssaum (SS) + Lymphabflusswege (LAW), 2 = Tumorregion + SS + LAW + Leberhilus, 3 = Tumorregion + SS + LAW + Mesenterialwurzel, 4 = Tumorregion + SS + LAW + Vena portae und Truncus coeliacus, 5 = R1-Resektionsregion + Duodenum + distaler Magen + SS, 6 = Rezidivregion + SS + LAW, 7 = Infiltrierter Plexus coeliacus, 8 = Tumorregion + SS + LAW + infiltrierter Truncus coeliacus, 9 = Tumorregion + SS + LAW + benachbarte arterielle Gefäße, 10 = Tumorregion + SS + LAW + V. portae und V. mesenterica superior, 99 = unbekannt Datum der ersten Bestrahlung des 1. Zielvolumens Datum der letzten Bestrahlung des 1. Zielvolumens Gesamtdosis der Bestrahlung des 1. Zielvolumens in Gy Einzeldosis der Bestrahlung des 1. Zielvolumens in Gy Bestrahlungstechnik des 1. Zielvolumens 1 = 3-D-Plan und konformale Mehrfeldtechnik, 2 = 3-D-Plan und irreguläre, isozentrische 5Feldertechnik, 3 = 3-D-Plan und mehrere isozentrische Stehfelder, 9 = unbekannt Unterbrechung Radiatio des 1. ZV durch Bestrahlungspause 0 = keine, 1 = < 1 Woche, 2 = > 1 Woche, 9 = unbekannt Zielvolumen 2. Ordnung 0 = kein 2. Zielvolumen, 1 = Tumorregion (In-Field-Boost), 2 = wie erstes Zielvolumen, 3 = R2Region, 9 = unbekannt Datum der ersten Bestrahlung des 2. Zielvolumens Datum der letzten Bestrahlung des 2. Zielvolumens Gesamtdosis der Bestrahlung des 2. Zielvolumens in Gy 119 Einzeldosis der Bestrahlung des 2. Zielvolumens in Gy Bestrahlungstechnik des 2. Zielvolumens 1 = 3-D-Plan und konformale Mehrfeldtechnik, 2 = 3-D-Plan und irreguläre, isozentrische 5Feldertechnik, 3 = 3-D-Plan und mehrere isozentrische Stehfelder, 9 = unbekannt Unterbrechung Radiatio des 2. ZV durch Bestrahlungspause 0 = keine, 1 = < 1 Woche, 2 = > 1 Woche, 9 = unbekannt V. Posttherapeutische Daten Ansprechen auf Strahlentherapie 1 = Stable Disease, 2 = Complete Remission, 3 = Partial Remission, 4 = Progressive Disease, 9 = unbekannt Ergebnis der neoadjuvanten Strahlentherapie 0 = Operationsfähigkeit nicht erreicht, 1 = Operationsfähigkeit erreicht, 9 = unbekannt Ergebnis der palliativen Strahlentherapie 0 = keine Symptomlinderung, 1 = Linderung der Schmerzen, 2 = Schmerzfreiheit, 9 = unbekannt Ausprägung akuter gastrointestinaler Nebenwirkungen nach CTC – Übelkeit 0 = keine, 1 = gering, normale Nahrungsaufnahme möglich, 2 = mäßig, Nahrungsaufnahme vermindert, 3 = stark, keine Nahrungsaufnahme möglich, 9 = unbekannt Ausprägung akuter gastrointestinaler Nebenwirkungen nach CTC – Erbrechen 0 = kein, 1 = gering (1x/Tag), 2 = mäßig (2-5x/Tag), 3 = stark (6-10x/Tag), 4 = bedrohlich (>10x/Tag) oder parenterale Ernährung, 9 = unbekannt Ausprägung akuter gastrointestinaler Nebenwirkungen nach CTC – Diarrhoe 0 = keine, 1 = leicht (2-3 Stühle pro Tag), 2 = mäßig (4-6 Stühle/Tag) o. nächtl. Stühle o. mäßige Krämpfe, 3 = stark (7-9 Stühle/Tag) o. Inkontinenz o. schwere Krämpfe, 4 = bedrohlich (>10x/Tag) oder blutige Stühle, 9 = unbekannt Ausprägung akuter gastrointestinaler Nebenwirkungen nach CTC – Obstipation 0 = keine, 1 = geringe, 2 = mäßige, 3 = starke, beginnender Subileus, 4 = Ileus > 96 Stunden, 9 = unbekannt Ausprägung akuter Laborveränderungen nach CTC – Hämoglobin 0 = Normalbereich (> = 11g/dl), 1 = gering vermindert (10-10,9 g/dl), 2 = mäßig/deutlich vermindert (8-9,9 g/dl), 3 = stark vermindert (6,5-7,9 g/dl), 4 = lebensbedrohlich vermindert (< 6,5 g/dl), 9 = unbekannt Ausprägung akuter Laborveränderungen nach CTC – Leukozyten 0 = Normalbereich (> = 4 x 10^9), 1 = gering vermindert (3-3,9 x 10^9), 2 = mäßig/deutlich vermindert (2-2,9 x 10^9), 3 = stark vermindert (1-1,9 x 10^9), 4 = lebensbedrohlich vermindert (< 1,0 x 10^9), 9 = unbekannt Ausprägung akuter Laborveränderungen nach CTC – Lymphozyten 0 = Normalbereich (> = 2 x 10^9), 1 = gering vermindert (1,5-1,9 x 10^9), 2 = mäßig/deutlich vermindert (1-1,4 x 10^9), 3 = stark vermindert (0,5-0,9 x 10^9), 4 = lebensbedrohlich vermindert (< 0,5 x 10^9), 9 = unbekannt Ausprägung akuter Laborveränderungen nach CTC – Granulozyten 120 0 = Normalbereich (> = 2 x 10^9), 1 = gering vermindert (1,5-1,9 x 10^9), 2 = mäßig/deutlich vermindert (1-1,4 x 10^9), 3 = stark vermindert (0,5-0,9 x 10^9), 4 = lebensbedrohlich vermindert (< 0,5 x 10^9), 9 = unbekannt Ausprägung akuter Laborveränderungen nach CTC – Thrombozyten 0 = Normalbereich (> = 100 x 10^9), 1 = gering vermindert (75-99,9 x 10^9), 2 = mäßig/deutlich vermindert (50-74,9 x 10^9), 3 = stark vermindert (25-49,9 x 10^9), 4 = lebensbedrohlich vermindert (< 25 x 10^9), 9 = unbekannt Ausprägung akuter Infektionen nach CTC 0 = keine, 1 = gering, nicht therapiebedürftig, 2 = mäßig, orale Antibiose, 3 = stark, i.v. Antibiose oder Antimykotika, 4 = lebensbedrohliche Sepsis, 9 = unbekannt Ausprägung Veränderung der Körpertemperatur nach CTC 0 = Normaltemperatur, 1 = 37,1 - 38,0°C, 2 = 38,1 - 40,0°C, 3 = > 40°C für < 24 Stunden, 4 = > 40°C für > 24 Stunden/Hypotension, 9 = unbekannt Ausprägung akuter Infektionen nach CTC – Schüttelfrost 0 = kein, 1 = gering oder kurzfristig, 2 = ausgeprägt und langanhaltend, 9 = unbekannt Ausprägung akuter Allgemeinsymptomveränderungen nach CTC – Appetit 0 = normal, 1 = gering vermindert 2 = kurzfristig (< 1 Woche) vermindert, 3 = langfristig (> 1 Woche) vermindert, 4 = völlige Appetitlosigkeit, 9 = unbekannt Akute Gewichtsveränderungen 0 = keine, 1 = Gewichtsabnahme, 2 = Gewichtszunahme, 9 = unbekannt Ausprägung akuter Gewichtsveränderungen nach CTC 0 = < 5 %, 1 = 5-9,9 %, 2 = 10-19,9 %, 3 = > 20 %, 9 = unbekannt Ausprägung der Müdigkeit bzw Abgeschlagenheit nach CTC 0 = keine, 1 = geringe, 2 = deutliche, 3 = starke, 9 = unbekannt Ausprägung akuter Hautveränderungen der lokalen Haut/Unterhaut im Strahlenfeld nach CTC 0 = Normalbefund, 1 = geringes Erythem, Epilation, trockene Desquamation, reduzierte Schweißsekretion, 2 = mäßiges Erythem, vereinzelt feuchte Epitheliolysen (< 50 %), mäßiges Ödem, lokale Therapie nötig, 3 = ausgeprägtes Erythem, konfl. feuchte Epitheliolysen (> 50 %), starkes Ödem, intensive lokale Therapie nötig, 4 = tiefe Ulzera, Hämorrhagie o. Nekrose, operative Therapie nötig, 9 = unbekannt Karnofsky-Index nach Beendigung der Radiatio 0 = 90 - 100 %, 1 = 70 - 80 %, 2 = 50 - 60 %, 3 = 30 - 40%, 4 = < 30 %, 9 = unbekannt Allgemeinzustand nach Beendigung der Radiatio 0 = normal, 1 = leicht reduziert, 2 = deutlich reduziert, 9 = unbekannt Ernährungszustand nach Beendigung der Radiatio 0 = untergewichtig, 1 = schlank, 2 = übergewichtig, 3 = adipös, 9 = unbekannt Nachwirkungen/Chronische Bestrahlungsfolgen 0 = Zeitgerechte Rückbildung, 1 = Bestehende Beschwerden, 9 = unbekannt 121 VI. Überlebens- und Rezidivdaten Patient nach Therapie verstorben 0 = nein, 1 = ja Datum des Todestages Todesursache 0 = nicht verstorben, 1 = Tumorbedingt, 2 = Komorbiditätsbedingt Datum der Diagnose des Rezidivs nach alleiniger Chemotherapie des Primarius Art des strahlentherapierten Rezidivs 0 = keins, 1 = lokales Tumorrezidiv, 2 = lokale Lymphknotenmetastase, 3 = Fernmetastase, 4 = lokales Tumorrezidiv und Fernmetastase, 5 = lokales Tumorrezidiv und lokale Lymphknotenmetastase, 9 = unbekannt Datum der Diagnose des 1. Rezidivs nach Radiatio Art des 1. Rezidivs nach Radiatio 0 = keins, 1 = lokales Tumorrezidiv, 2 = lokale Lymphknotenmetastase, 3 = Fernmetastase, 4 = lokales Tumorrezidiv und Fernmetastase, 5 = lokales Tumorrezidiv und lokale Lymphknotenmetastase, 9 = unbekannt Danksagung Zunächst möchte ich mich ganz herzlich bei meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. Adamietz bedanken. Er gab mir nicht nur die Möglichkeit zur Durchführung dieser Arbeit in seiner Abteilung, sondern unterstützte mich auch durch seine stete Diskussionsbereitschaft und seine wertvollen Ratschläge. Ein aufrichtiges Dankeschön richtet sich an Frau Katja Polz und an Frau Nadine Kaplan für ihre ständige Ansprechbarkeit und Hilfe in organisatorischen Angelegenheiten. Mein herzlicher Dank gilt auch Frau Susanne Beyer und Frau Dagmar Banisch für ihre unermüdliche Hilfe beim Durchsuchen der Archive nach von mir benötigten Akten. Weiterhin danke ich Herrn Dr. Mirko Pham für seine große Unterstützung bei der Literaturrecherche. Ganz besonders möchte ich auch meinem Partner Christoph Göbel, meinen Eltern Kerstin und André Öhlmann, meiner Schwester Sophie Öhlmann und meinen Großeltern Christine und Lothar Öhlmann und Ingrid und Dieter Wedig danken, die für Schwierigkeiten während der Fertigstellung der Arbeit immer ein offenes Ohr hatten. Zuletzt, aber am Wichtigsten, danke ich meiner Tochter Ariane, deren strahlendes Lächeln mich immer wieder aufs Neue motiviert hat. Lebenslauf Name Susan Öhlmann Geburtsdatum und -ort 29.01.1986 in Halle (Saale) Schule 1992 – 1996 Grundschule Wolfgang Borchert, Halle 1996 – 2005 Georg-Cantor-Gymnasium, Halle, Abschluss: Abitur 2002 – 2003 Austauschjahr an der West Central High School in Hartford, South Dakota, USA Hochschule 10/2005 – 11/2011 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum, Abschluss: Staatsexamen 09/2007 – 07/2008 Studienjahr an der Université Luis Pasteur in Strasbourg, Frankreich Arbeit Seit 03/2012 Assistenzärztin in der Klinik für Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin des Klinikums Frankfurt Höchst Frankfurt am Main, 24. Januar 2016
