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(Anschrift der Verfasser uber: Prof Dr. med. H. Zumkley,
Med.-Univ.-Poliklinik, Westring 3, 4400 Munster und Dr. H. P.
Bertram, Westfiilische Wilhelms-Universitiit, Institut fiir Pharmakologie und Toxikologie, Westring 12, 4400 Munster)
Funktion von Magnesium int Fettstoffwechsel
Von H. RIEDER
Wissenschaftliche Abteilung, Verla-Pharm, Tutzing/Obb.
Zusammenfassung
Seit 1949 wurde von mehreren Autoren iiber die Senkung
des Serum-Cholesterin-Spiegels mit Magnesium berichtet. Magnesium greift in der Cholesterin-Biosynthese an mehreren
Stellen als Katalysator ein. Entscheidend ist die Hemmung
der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryi-CoA Reductase durch MgATP.
Dieses Enzym, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt
in der Cholesterin-Biosynthese katalysiert, wird durch Phosphorilisierung mit ATP inaktiviert. Der Vorgang ist reversibel.
Die Wirkung von Magnesium beruht auf der Komplexbildung
mit ATP, denn nur der MgATP-Komplex ist Substrat fiir das
Enzym. Erhohung der Magnesium-Konzentration fiihrt zu einer Verlangsamung der Cholesterin-Biosynthese.
Summary
Since 1949, a reduction in the serum cholesterol level due to
the effect of magnesium has been described by several authors. Magnesium acts in various respects as a catalyst of cholesterol biosynthesis. The decisive effect is the inhibition of
the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase by Mg-ATP.
This enzyme, which catalyses the phase responsible for the
rate of cholesterol biosynthesis, is inactivated by phosphorylation with ATP. This process is reversible. The effect of magne-
sium is the result of complex formation with ATP, since the
MgATP-complex is the only substrate of this enzyme. Thus,
an increase in magnesium concentration leads to slower cholesterol biosynthesis.
Resume
Depuis 1949, plusieurs auteurs ont rapport<: une chute du
taux du cholesterol serique sous l'effet du Mg. Le Mg intervient en tant que catalyseur sur plusieurs sites dans la biosynthese du cholesterol. L'inhibition de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase par le MgATP est decisive. Cet enzyme, qui catalyse l'etape controlant la vitesse dans la biosynthese du cholesterol, est inactive par la phosphorylation par
I'ATP. Le processus est reversible. L'activite du Mg repose sur
la formation d'un complexe avec I' ATP, car seul le complexe
MgATP est un substrat de cet enzyme. Un accroissement de la
concentration de Mg entraine un ralentissement de la biosynthese du cholesterol.
* * *
r
Magnesium-Bulletin 1/1980
RIEDER
I Funktion von Magnesium ...
Einleitung
Bereits im Jahre 1949 berichtete KEESER [19,
29] iiber die Senkung des Serum-CholesterinSpiegels mit einer Magnesiumverbindung und
wies auf den Zusammenhang zur Arteriosklerose
bin. 1959 schlug PARSONS et al. [23] die Behandlung der koronaren Herzkrankheit mit Magnesiumsulfat vor. Er konnte eine Senkung des
Serum-Cholesterin-Spiegels feststellen. BROWN
[7] konnte die Cholesterin-senkende Wirkung van
Magnesium besHitigen.
BERSOHN et al. [5] verglich 1957 die SerumMagnesium- und Cholesterin-Spiegel van Europaern und Bantus. Er stellte als GesetzmaBigkeit
fest, daB hohe Serum-Magnesium-Spiegel mit niederen Serum-Cholesterin-Spiegeln verbunden
sind und umgekehrt.
1971 berichtete NATH et al. [21] iiber die Korrelation van Serum-Magnesium und Cholesterin
bei Herzinfarkt, Diabetes mellitus und anderen
Krankheiten. Nath konnte den Zusammenhang
zwischen niederem Serum-Magnesium-Spiegel
und hohem Cholesterin-Spiegel besHitigen und
differenzieren.
1979 verOffentlichte MEYSING [20] seine Untersuchungsergebnisse iiber die Senkung erhohter
Serum-Cholesterin-Spiegel mit Magnesiumaspartat-hydrochlorid. Er erzielte eine Senkung des
Cholesterin-Spiegels urn 16%, die B-Lipoproteine
sanken urn 8 %.
Fragestellung
Aufgrund dieser Untersuchungen kann als gesichert gelten, daB Magnesium den CholesterinSpiegel im Serum im Sinne einer Senkung oder
ATP
OH
-
Normalisierung beeinfluBt. Es erhebt sich bier die
Frage nach dem Wirkungsmechanismus van Magnesium. Diese Frage ist nicht einfach und gegenwartig nicht vollstandig zu beantworten, da
a) Magnesium an sehr vielen Stellen im Stoffwechsel eingreift [ 15] und
b) die Lipidforschung noch in vollem Gange ist
[31].
Einige Aspekte der Wirkung van Magnesium
im Lipidstoffwechsel und speziell bei der Cholesterin-Biosynthese sollen !m folgenden besprochen werden.
1. Cholesterin-Biosynthese
Das Enzym 3-Hydroxy-3-Methy1glutaryl-Coenzym A Reductase ·(HMG-CoA Reductase EC
1.1.1.34) ist im endoplasmatischen Retikulum von
Leberzellen lokalisiert und katalysiert die Reduktion van 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA zu
Mevalonsaure mit Hilfe von NADPH. Dieses Enzym ist geschwindigkeitsbestimmend fiir die Cholesterin-Biosynthese und unterliegt mehreren
Kontrollmechanismen [1, 2, 4, 8, 16, 17, 32].
Eine Moglichkeit besteht in der Inaktivierung
des Enzyms durch Phosphorylierung. Dabei wird
das y-P von ATP auf eine Hydroxylgruppe des
Enzyms iibertragen, das Enzym wird allosterisch
gehemmt. Die Phosphorylierung ist reversibel und
wird durch eine Kinase katalysiert [3, 22]
(Abb. 1).
Die Phosphorylierung und damit Inaktivierung
des Enzyms ist abbangig von der MgATP-Konzentration. Bei 4 mM MgATP sinkt die Aktivitat
der HMG-CoA Reduktase aus Rattenleber nach
9 Minuten Inkubation urn 80% [13, 32]. Bei konstanter ATP-Konzentration ist die Hemmung van
ADP
~ .d
aktives
Zentrum
57
~~I
Abb. I: Model I der aktiven und inaktiven Form der 3-Hydroxy-3- Methylglutaryi-CoA Reductase. Phosphorylierung
durch MgATP filhrt zur sterischen Anderung des aktiven Zentrums. Die Cholesterin-Biosynthese wird durch Erhohung des
Anteils der ,schlafenden Enzyme" verlangsamt.
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RIEDER
I
Funktion von Magnesium ...
der Mg2+-Konzentration abhangig, wobei die Aktivitat mit steigender Mg2+-Konzentration abnimmt [9].
Die Hemmung ist nur durch MgATP moglich.
Mg2+ oder ATP alleine bewirken keine Inhibierung der HMG-CoA Reduktase [9].
2. Fettsiiuresynthese
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in
der Biosynthese langkettiger Fettsauren ist die
Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA
durch Acetyl-CoA Carboxylase (EC 6.4.1.2) [11].
Einer von mehreren Kontrollmechanismen besteht in der Inaktivierung durch Phosphorylierung. Acetyl-CoA Carboxylase aus Rattenleber
wird in Anwesenheit von 2 mM MgCh und
2 mM ATP nach 15 Minuten Inkubationszeit zu
50% inaktiviert [ 11 ].
Genau wie bei der HMG-CoA Reductase beruht die Inaktivierung auf der Ubertragung des
y-P von ATP auf das Enzym, was durch Einbau
von radioaktivem 32p nachgewiesen werden
konnte [28].
Auch die Fettsauresynthetase unterliegt der
Kontrolle durch Phosphorylierung-Dephosphorylierung [24]. Zur lnaktivierung ist eine Kinase erforderlich. Die Phosphorylierung des aktiven Enzyms konnte durch Einbau von radioaktivem 32p
nachgewiesen werden [24].
Diskussion
Die lipidsenkende Wirkung von Magnesium
kann aufgrund der genannten Untersuchungen
als gesichert angesehen werden. Die Ergebnisse
sind jedoch aufgrund der unterschiedlichen angewandten MeB- und Untersuchungsmethoden
nicht direkt miteinander vergleichbar. ROTMAN
et al. [27] fand keine Beziehung zwischen SerumMagnesium-Spiegel und Lipiden, wahrend
NATH et al. [21] und and ere Autoren einen Zusammenhang feststellen konnten.
Die Wirkung von Magnesium beruht auf der
Komplexbildung mit ATP, denn nur der
MgATP-Komplex, nicht aber ATP alleine ist Substrat fiir ATPasen [25]. Die Konzentration von
MgATP ist, entsprechend seiner Dissoziationskonstanten, abhangig von der Konzentration von
Mg2+ und ATP [26]. Erhohung der Konzentration
eines Partners fiihrt zur Erhohung der Konzentration des Komplexes.
Die Konzentration von MgATP hat EinfluB auf
den Grad der Inaktivierung von Enzymen in Bio-
syntheseketten. Der Mechanismus der Regulierung durch Phosphorylierung-Dephosphorylierung mit ATP wurde bei mehreren Schliisselenzymen aufgedeckt (Tab. 1).
Tab. I: Zusammenstellung von Enzymen, die durch Phosphorylierung-Dephosphorylierung kontrolliert werden.
Enzym
Charakteristik
Acetyl-CoA
Carboxylase
Lipidstoffwechsel
Fettsau resynthetase
Lipidstoffwechsel
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase
Lipidstoffwechsel
3, 4, 9, 10, 13, 22.
30,32
Hormon-sensitive
Lipase
Lipidstoffwechsel
14
Kohlehydralstoffwechsel
14
Pyruvat Dehydrogenase
Literalur
• 14,28
8
Glycogen-Synthetase
14,33
14
In vivo liegen diese Enzyme als Mischung aus
aktiver, dephosphorylierter und inaktiver, phosphorylierter Form vor [11]. Die HMG-CoA Reductase aus Rattenleber besteht unter physiologischen Bedingungen zu 75-90% aus der inaktiven, phosphorylierten Form [ 10]. Bei plotzlichen
metabolischen Anderungen dienen diese .,schlafenden Enzyme" [6] als Reserve, die kurzfristig
zur Anpassung lipogener Enzyme an die jeweilige
Stoffwechsellage aktiviert werden kann [24, 28].
Durch den Mechanismus der kovalenten Modifizierung besteht die Moglichkeit zur gleichzeitigen Kontrolle verschiedener Enzymsysteme.
Schon geringe Konzentrationsanderungen des Effektors MgATP fiihren zu beachtlichen Anderungen der Aktivitiit lipogener Enzyme [ 12]. Die Anderung der intrazellularen Magnesiumkonzentration [18] und die damit verbundene Anderung der
Aktivitat lipogener Enzyme wird als eine mogliche ErkHirung der lipid- und cholesterinsenkenden Wirkung von Magnesium angesehen
(Abb. 2).
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(Anschrift des Verfassers: Dr. H. Rieder, wissenschaftliche Abteilung Ver/a-Pharm, HauptstrajJe 98, 8132 Tutzing/Obb.)