Die Ileum-Neoblase bei Frauen: Eine retrospektive Analyse des
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Universitätsklinikum Ulm Abteilung: Klinik für Urologie und Kinderurologie Kommissarischer Ärztlicher Direktor: PD Dr. med. F. Jentzmik Die Ileum-Neoblase bei Frauen: Eine retrospektive Analyse des onkologischen Outcomes anhand histopathologischer Parameter Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Von Johannes Dötterl aus Marktredwitz 2014 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Florian Jentzmik 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Katharina Hancke Tag der Promotion: 18.06.2015 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung: Seite 1.1. Das Harnblasenkarzinom 1 1.2. Indikationen der radikalen Zystektomie 10 1.3. Geschichte und Entwicklung des orthotopen Harnblasenersatzes 11 1.4. Kontinente und inkontinente Harnableitungen 12 1.5. Orthotoper Harnblasenersatz – Die Ileum-Neoblase 14 1.6. Kontraindikationen des orthotopen Harnblasenersatzes 14 1.7. Historische Problematik der Ileum-Neoblase bei Frauen und 17 moderne Operationsmethoden zur Verbesserung der Funktionalität 1.8. Einfluss der Entwicklung des orthotopen Harnblasenersatzes auf 19 das postoperative Überleben 1.9. Fragestellung 20 2. Material und Methoden 2.1. Patientenkollektiv 21 2.2. Datenerhebung 21 2.3. Operationstechnik der Ileum-Neoblase nach Hautmann 28 2.4. Statistische Analyse 30 3. Ergebnisse 3.1. Anzahl der Operationen pro Jahr 31 3.2. Präoperative Daten 32 3.3. Histologische Aufarbeitung der TUR-B, der Zystektomiepräparate 38 und der entnommenen Lymphknoten 3.3.1. Histopathologische Klassifikation der Tumore 38 3.3.2. Histopathologie der TUR-B-Resektionspräparate 39 3.3.3. Histopathologie der Zystektomiepräparate 40 3.3.4. Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Zystektomie 41 3.3.5. Histopathologisches Grading in TUR-B und Zystektomie 42 I 3.3.6. Resektionsstatus 42 3.3.7. Vergleich von Grading und Lymphknotenstatus bei Zystektomie 43 3.3.8. Vergleich von Staging und Lymphknotenstatus bei Zystektomie 44 3.3.9. Genauere Betrachtung der onkologischen Ergebnisse 3.4. Mortalität 46 47 3.4.1. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Kaplan-Meyer-Methode 48 3.4.2. Bivariate Korrelationsanalyse 55 3.4.3. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Cox-Regression 56 3.4.4. Tumorlokalisation 59 3.5. Progression 60 4. Diskussion 4.1. Altersverteilung, TUR-B-Daten und Einfluss des Zeitraums von 64 Erstdiagnose bis Operation auf die Überlebensrate 4.2. Onkologische Parameter 66 4.2.1. Histopathologische Klassifikation 66 4.2.2. Grading, Lymphknotenstatus und Tumorstaging 66 4.3. Kumulative Überlebensrate 70 4.3.1. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode 71 4.3.2. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Cox-Regression 74 4.4. Progression 75 5. Zusammenfassung 79 6. Literaturverzeichnis 81 Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Danksagung II Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung AP Alkalische Phosphatase ASA American Society of Anesthesiologists BCG Bacillus-Calmette-Guerin bds. Beidseits BMI Body-Mass-Index CA Carcinom CIS Carcinoma-in-situ CRP C-reaktives Protein CT Computertomographie Cx Zystektomie Dx Diagnose EK Erythrozytenkonzentrate et al. Et alii FFP Fresh-frozen-plasma G Grading GFR Glomeruläre Filtrationsrate Hb Hämoglobin 5 (10)-JÜR 5 (10)-Jahres-Überlebensrate Krea Kreatinin LDH Lactat-Dehydrogenase LK Lymphknoten MRT Magnetresonanztomographie MVAC Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin n Anzahl NAT N-Acetyl-Transferase p Wahrscheinlichkeit pN Lymphknotenstadium pT Tumorstadium III pTis Carcinoma – in – situ SAP Systeme, Anwendungen und Produkte in der Datenverarbeitung (Software) Sig. Signifikanz Tab. Tabelle TNM Tumor – Node – Metastases T-Tod tumorspezifisches Überleben TU-Tod am Tumor verstorben TUR Transurethrale Resektion TUR-B Transurethrale Resektion der Harnblase TUUC Transureteroureterocutaneostomie UC Ureterocutaneostomie UICC Union Internationale contre le cancer IV 1. Einleitung 1.1. Das Harnblasenkarzinom 1.1.1. Epidemiologie In Deutschland erkranken jährlich etwa 28800 Menschen an einem Harnblasenkarzinom, wie aus dem 2013 veröffentlichten Bericht des Robert-KochInstituts hervorgeht, der die Datenerhebung für das Jahr 2010 beschreibt. Bei Männern ist das Harnblasenkarzinom mit einer Inzidenz von 21550 (4,5%) pro Jahr der vierthäufigste Tumor, bei Frauen mit einer Inzidenz von 7240 (1,8%) pro Jahr der vierzenthäufigste Tumor. In Deutschland sterben jährlich ca. 5500 Menschen an einem Harnblasenkarzinom. Zudem nimmt die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms mit steigendem Alter stark zu. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern bei 72 Jahren und bei Frauen bei 74 Jahren (Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 2013). Seit Anfang der 80er Jahre ist die Mortalität bei Frauen um 20%, bei Männern um 40% gesunken. Als Gründe hierfür gelten die Weiterentwicklung von Operationstechniken und Medikamenten sowie die Etablierung von Präventionsprogrammen. Im Zuge des demographischen Wandels steigt jedoch auch der relative und absolute Anteil der Bevölkerung Deutschlands, der sich im Altersbereich mit höherer Inzidenz befindet. Während noch im Jahre 2008 16,7% der Männer und 20% der Frauen über 65 Jahre alt waren (16,7 Millionen), werden es Schätzungen des Statistischen Bundesamtes in Wiesbaden zufolge im Jahre 2030 bereits 22,3% der Männer und 29% der Frauen sein (22,3 Millionen) (Statistische Ämter des Bundes und der Länder 2011). Aus diesem Grund ist die Prävalenz des Harnblasenkarzinoms seit 1990 um 40% bis 60% gestiegen (Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 2010). 1 Abbildung 1: Altersspezifische Erkrankungsraten für das Harnblasenkarzinom in Deutschland nach Geschlecht, für 1980, 1990 und 2006 pro 100000 Einwohner (Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 2010) 1.1.2. Ätiologie und Risikofaktoren Als wichtigster Risikofaktor für die Entstehung eines Harnblasenkarzinoms gilt der Konsum von Tabak, der das Risiko um das Drei- bis Vierfache erhöht, wobei auch Passivrauchen einen Risikofaktor darstellt (Tao et al. 2010). Es konnte ein linearer Zusammenhang zwischen der Anzahl der „pack years“ und der Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines Harnblasenkarzinoms festgestellt werden. Ebenso korreliert die 2 Zigarettenmenge bis zu einer Menge von 15-20 Zigaretten pro Tag mit einer Erhöhung des Risikos. Darüber konnte kein höheres Risiko mehr nachgewiesen werden. Durch absolute Abstinenz können Raucher das Risiko für ein Harnblasenkarzinom um mindestens 30% in den ersten 4 Jahren und um mindestens 60% nach 25 Jahren reduzieren. Jedoch sank dieses auch danach nicht mehr auf das Niveau von Nichtrauchern (Brennan et al. 2000). Insgesamt gesehen sind 30-40% aller Blasentumorerkrankungen mit einem Nikotinabusus vergesellschaftet (U.S. Department of Health and Human Services 2004). Des Weiteren wird eine Exposition gegenüber einigen Chemikalien, wie zum Beispiel aromatische Amine, Phenacetin, Benzidin, Benzol, 2-Naphtylamin und Zytostatika wie Cyclophosphamid als Risikofaktor aufgeführt. Wenngleich ein Großteil der Schadstoffe aus den Arbeitsprozessen der Gummi-, Leder-, Textil- und chemischen Industrie entfernt wurden, kommen heute trotzdem noch berufsbedingte Harnblasenkarzinome vor. Als Grund hierfür wird die hohe Latenzzeit zwischen Exposition und dem Auftreten eines malignen Tumors angesehen, die zwischen 10 und 40 Jahren betragen kann. Es wird vermutet, dass insgesamt ca. 25% aller Harnblasenkarzinome auf kanzerogene Chemikalien zurückzuführen sind (Hakenberg 2007). Darüber hinaus werden chronische Zystitiden mit ihrer entzündlichen Schädigung der Blasenschleimhaut und eine Strahlentherapie der Beckenregion als kausale Ursache angegeben (Duncan et al.1977; Mostafa et al. 1999; Chrouser et al. 2006). Die durch eine Infektion von Schistosoma haematobium ausgelöste Erkrankung Bilharziose, die in großen Teilen Afrikas und arabischen Ländern endemisch ist, stellt ebenfalls einen gesicherten ätiologischen Faktor für das Harnblasenkarzinom dar (Mostafa et al.1999; Gouda et al. 2007). Genetische Faktoren, die im Metabolismus von Karzinogenen des Tabaks eine wichtige Rolle spielen, können die Entstehung eines Harnblasenkarzinoms begünstigen und auch einer familiären Inzidenzhäufung zu Grunde liegen. Hierbei sind sowohl Kombinationen von verschiedenen Phänotypen der Gluthation-S-Transferase und der N-Acetyltransferase (NAT) 1, als auch der NAT 2 und des Cytochrom-P-450-Komplexes 3 1A2 von Bedeutung. Bei keiner oder langsamer Aktivität dieser Enzyme kann sich das Risiko einer malignen Entartung des Urothels je nach veränderter Enzymfunktion um 20-100% erhöhen (Yuan et al. 2008). Ein häufig diskutierter Zusammenhang zwischen Alkohol bzw. Kaffee und der Entstehung von Blasenkarzinomen konnte in epidemiologischen Studien nicht nachgewiesen werden (Pelucchi et al. 2012; Zhou et al. 2012). 1.1.3. Klinische Leitsymptome Das typische Erstsymptom des Harnblasenkarzinoms ist die schmerzlose Makrohämaturie (75%), bei der meist sämtliche Urinportionen betroffen sind (totale Makrohämaturie). Etwa 15% der Patienten mit einer Makrohämaturie und 2-22% der Patienten mit einer Mikrohämaturie haben ein Harnblasenkarzinom, wobei der Zeitpunkt und die Ausprägung des Auftretens der Hämaturie nicht mit dem Ausmaß der Tumorerkrankung zusammenhängen (Simon u. Gschwend 2010; Kausch u. Jocham 2007). In den Intervallen ohne Makrohämaturie kommt häufig eine konstante Mikrohämaturie vor. Etwa 20% der Urothelkarzinome bleiben lange asymptomatisch. Grundsätzlich sollte bei Männern jede und bei Frauen jede wiederholte Hämaturie abgeklärt werden. Für den Fall, dass ein Carcinoma in situ (Cis) oder ein primär intramural wachsender Harnblasentumor vorliegt, kann auch die Dysurie das einzige Symptom sein. Diese ist in ca. 30% der Fälle das Erstsymptom (Kausch u. Jocham 2007). Aus diesem Grund sollte bei persistierenden dysurischen Beschwerden, aber auch bei einer anhaltenden Urge-Symptomatik, ureteraler Obstruktion, Nykturie, Leukozyturie oder Pollakisurie ein Harnblasenkarzinom ausgeschlossen werden (Metts et al. 2000). Zu den Spätsymptomen gehören Flanken-, Rücken- und suprapubische Schmerzen, eine Abnahme der Blasenkapazität, Anämie, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust (Kausch u. Jocham 2007). 4 1.1.4. Histologische Klassifikation Mit 90% stellen die Urothelkarzinome den größten Anteil an Harnblasenkarzinomen. 5% entfallen auf Plattenepithelkarzinome, deren Auftreten eng mit chronischentzündlichen Harnblasenveränderungen (chron. Urozystitis) im Rahmen von Blasensteinen und langjährigen Dauerkatheterträgern korreliert ist (Wittekind u. Nenning 1997). Pathogenetisch gesichert ist auch der Zusammenhang zwischen der Bilharziose und der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen, wobei hier nicht nur die mechanisch-entzündliche Reizung der Schleimhaut, sondern auch vom Parasiten gebildete Nitrate und Nitrosamine die maligne Entartung des Epithels auslösen sollen (Obafunwa 1991). Seltener sind die Adenokarzinome, die zu 0,2-2% auftreten. Zugeschrieben wird deren Entstehung metaplastischen Reaktionen der Urothelzelle, wie bei chronischen Entzündungen und Urachusresiduen (Wittekind u. Nenning 1997). 1.1.5. Diagnostik Nach ausführlicher Anamnese und klinischer Untersuchung wird der Urogenitaltrakt sonographisch beurteilt. Hierbei wird gezielt nach Raumforderungen in der Niere oder der Harnblase gesucht, aber auch nach pelvinen, lumbalen und inguinalen Lymphknoten- und hepatischen Metastasen (Karl et al. 2008). Bei Verdacht auf ein Harnblasenkarzinom wird eine Zystoskopie durchgeführt, die als „Goldstandard“ zur Diagnostik und Nachsorge für Urothelkarzinome gilt. Bei der Examination der Blase kann hierbei die Lage, Größe und Anzahl von Tumoren beschrieben und durch eine Biopsie gesichert werden. Die Sensitivität wird mit über 90% angegeben (Sharma et al. 1999; vom Dorp et al. 2009; Kamat et al. 2013). Im Vergleich dazu untersuchten Herr et al. 2002 die Sensitivität der Zystoskopie und verglichen den Zystoskopiebefund und den histopathologischen Befund von 144 papillären Ta/T1-Tumoren. 93% aller Ta G1-Urothelkarzinome wurden als solche richtig erkannt, wobei durch die urinzytologische Untersuchung, mit der maligne Zellen nachgewiesen werden können, die Sensitivität auf 99% gesteigert werden konnte. Bei Ta G3-Tumoren lag die Sensitivität nur bei 59%, bei 78% mit Urinzytologie. T1-Tumore 5 wurden in 60% der Fälle makroskopisch richtig diagnostiziert, wobei hier durch die kombinierte Urinzytologie eine Sensitivität von 100% erreicht werden konnte (Herr et al. 2002; vom Dorp et al. 2009). Die Urinzytologie dient der Detektion und Charakterisierung von High-gradeRisikotumoren und ist umso besser, je schlechter der Differenzierungsgrad ist. Die Sensitivität für G2-Tumore beträgt 75-80%, für G3-Tumore sogar 85-95% (Gregoire et al.1997; vom Dorp et al. 2009). Insbesondere beim Carcinoma-in-situ (Cis) spielt die Urinzytologie eine wichtige Rolle, da aufgrund des flachen und intraepithelialen Wachstums die Zystoskopie falsch negativ sein kann. Mian und seine Kollegen konnten 2005 eine Detektionsrate des Carcinoma-in-situ durch die Urinzytologie von 100% feststellen (Mian et al. 2005; vom Dorp et al. 2009). Bei unklarem Befund oder bestehendem Verdacht auf ein Harnblasenkarzinom in der Zystoskopie oder Urinzytologie erfolgt eine transurethrale Blasenresektion (TUR-B). Hierbei wird Gewebe für die histopathologische Aufarbeitung gewonnen und in gleicher Sitzung eine vollständige Extraktion des Tumors angestrebt. Bei Verdacht auf ein Rezidiv und nach unvollständiger oder unklarer Tumorentfernung sind Nachresektionen indiziert (Kausch u. Jocham 2007; Kamat et al. 2013). Bei gesichertem Harnblasenkarzinom ist eine umfangreichere Ausbreitungsdiagnostik durch weitere bildgebende Verfahren indiziert. Die Röntgenthoraxuntersuchung wird zur Abklärung thorakaler Metastasen routinemäßig bei Diagnose und im Follow-up von muskelinvasiven Tumoren eingesetzt. Die Computertomographie (CT) dient dem Nachweis von ausgedehnten Wandüberschreitungen des Tumors (>pT3b) oder Infiltrationen von Nachbarorganen, großen Lymphknotenmetastasen (>2cm) und Lebermetastasen und sollte bei Verdacht auf einen höhergradigen, soliden oder muskelinvasiven Tumor in der Zystoskopie durchgeführt werden. (Kausch u. Jocham 2007; Kamat et al. 2013). Vergleichende Studien zeigen eine Überlegenheit des MRT zum CT in der Genauigkeit des präoperativen Staging (MRT: 78-90% versus CT: 67-85%) (Fernandez Mena und Moreno-Torres 2001; Akmangit et al. 2003). Bei symptomatischen Patienten, mit Schmerzen, neurologischer Symptomatik oder erhöhter alkalischer Phosphatase, sollte 6 das Skelett durch eine Ganzkörperszintigraphie auf Knochenmetastasen hin untersucht werden (Kausch u. Jocham 2007). 1.1.6. Therapie und Tumorstaging In Deutschland wird bei jedem Tumorstaging das TNM-System angewandt, das alle 5 Jahre mit neuen Forschungsergebnissen verglichen, bestätigt oder überarbeitet wird. Dabei wird das Ziel verfolgt, durch die Einteilung des Tumors in Entwicklungsgrade eine Aussage über die Prognose des Patienten treffen zu können, welche die Entscheidungsfindung für eine geeignete Therapie unterstützen soll (Volkmer 2004). Bereits 1997 konnte bestätigt werden, dass es auch beim Harnblasenkarzinom für eine valide Prognose keinen bedeutenderen Prädiktor als das pathologische Staging gibt (Lapham et al 1997). Abgesehen vom TNM-System, orientiert sich die Therapie am Differenzierungsgrad (Grading), an der Tumorhistologie und –anzahl, sowie am Alter, dem Allgemeinzustand und der Patientencompliance. Das Grading hilft bei der Einstufung des Tumors in Bezug auf seine maligne Potenz (May 2001; Kausch u. Jocham 2007). Für die Therapie nicht muskelinvasiver Tumore (pTis, pTa, pT1) gilt als „Goldstandard“ die komplette und ggf. wiederholte transurethrale Resektion (TUR) des Tumors und eine Kontrollzystoskopie nach 3 Monaten. Dabei soll die Blasenmuskulatur trotz oberflächlichem Tumor miterfasst werden, um einen muskelinvasiven Tumor auszuschließen (vom Dorp et al. 2008). Nachresektionen sind notwendig, wenn keine Blasenmuskulatur im pathologischen Präparat nachgewiesen werden konnte, bei inkompletter Primärresektion und bei Ta/T1-High-risk-Karzinomen, da letztere in 10% der Fälle mit einer Muskelinvasion einhergehen (Miladi et al. 2003; vom Dorp 2008). Da die Rezidivraten innerhalb eines Jahres trotz TUR bei 50% liegen (Shelly et al. 2001) und auch nicht vom Tumorgrad bestimmt werden (Millan-Rodriguez et al. 2000), sondern vor allem von der Multifokalität, der vorhergehenden Rezidivrate, dem Tumorstatus in der Kontrollzystoskopie sowie der Tumorgröße (Oosterlinck et al. 2005), sollte anschließend an die TUR eine intravesikale Chemotherapie zum Beispiel 7 mit Mitomycin oder eine Immuntherapie mit BCG (Bacillus-Calmette-Guerin) durchgeführt werden, um eine Tumorzellimplantation im Zusammenhang mit der TUR und Tumorrezidive zu vermeiden oder zu verzögern (Böhle 2005; Kausch u. Jocham 2007; Burger et al. 2013). Für rezidivierende Karzinome bis T1 GIII oder muskelinvasive Karzinome gilt, sofern noch keine Fernmetastasen vorhanden sind, die radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie als Therapie der Wahl mit kurativer Zielsetzung (Gallagher 2009, Birli 2009). Hierbei muss – die individuelle Situation des Patienten betrachtend – erörtert werden, ob dieser von einer neoadjuvanten oder/und adjuvanten systemischen Chemotherapie profitieren würde. Das bereits metastasierte Harnblasenkarzinom wird mit radikaler Zystektomie und – wenn es der Allgemeinzustand des Patienten erlaubt – mit adjuvanter Chemotherapie in Form des MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) oder in Form von einer Kombination der Zytostatika Gemcitabine/Cisplatin therapiert. Besonders letzteres wird häufig verwendet, da es im Vergleich zu anderen Chemotherapieschemata deutlich weniger Nebenwirkungen zeigt (v.a. bzgl. Mukositis, Myelo- und Neurotoxizität) (Huland u. Friedrich 2006; Goebell et al. 2006). Wenngleich bei der systemischen Chemotherapie beim metastasierten Harnblasenkarzinom eine verbesserte Remissionsrate durch eine Intensitätssteigerung des MVAC-Protokolls erreicht werden konnte, gab es keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Zeit des Überlebens oder bis zur Progression (Sternberg et al. 2001). Nach Auswertung einer Meta-Analyse stellten Goebell et al. fest, dass Chemotherapien beim Harnblasenkarzinom nur einen geringen Überlebensvorteil bieten (Neoadjuvant 5%, Adjuvant 9-11%) (Goebell et al. 2006). Diese Metaanalyse besitzt den höchsten derzeit vorhandenen Evidenzgrad in Hinblick auf adjuvante Chemotherapien beim invasiven Harnblasenkarzinom. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass es bislang keinen ausreichenden Nachweis für den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie beim invasiven Harnblasenkarzinom gibt, der eine Therapie rechtfertigen würde. Daher stellt die adjuvante Chemotherapie zurzeit kein Standardverfahren dar (Advanced Bladder cancer (ABC) meta analysis collaboration 2005). 8 Tabelle 1: TNM-Klassifizierung: Einteilung maligner Tumoren anhand ihrer anatomischen Ausdehnung (T=Tumorstadium, N=Lymphknotenbefall, M=Fernmetastasen) (vom Dorp et al. 2010) Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Primärtumor vorhanden Ta Nicht invasiver, exophytischer Tumor Tis Carcinoma in situ: nicht invasiver, nicht exophytischer Tumor T1 Infiltration in die Lamina propia T2 Infiltration in die Muskulatur T2a Infiltration der inneren Hälfte der Lamina muscularis propria (oberflächlich) T2b Infiltration der äußeren Hälfte der Lamina muscularis propria (tief) T3 Infiltration ins perivesikale Fettgewebe T3a Mikroskopische Infiltration T3b Makroskopische Infiltration T4 Infiltration in Nachbarorgane T4a Infiltration von Prostata, Uterus oder Vagina T4b Infiltration von Becken- oder Bauchwand Nx Lymphknoten nicht beurteilbar N0 Tumorfreie regionäre Lymphknoten N1 1 regionäre Lymphknotenmetastase < 2 cm N2 Regionäre Lymphknotenmetastasen: solitär > 2 cm, aber < 5 cm oder multiple < 5 cm N3 Regionäre Lymphknotenmetastasen > 5 cm Mx Fernmetastasen nicht beurteilbar M0 Keine Fernmetastasen M1 Organmetastasen oder extraregionäre Lymphknotenmetastasen 9 Tabelle 2: G-Klassifikation, histopathologisches Grading (vom Dorp et al. 2010) Gx Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert/undifferenziert Abbildung 2: Ausdehnung der Tumorstadien beim Harnblasenkarzinom (TNM-Klassifikation der UICC 2002) (http://www.uroonkologen.de/21.0.html) 1.2. Indikationen der radikalen Zystektomie Die radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie und konsekutiver Harnableitung gilt als „Goldstandard“ bei muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen mit dem Stadium ≥pT2a – bei Fehlen von Fernmetastasen. Des Weiteren bei oberflächlichem, gering differenziertem Urothelkarzinom im Stadium pTa-, pT1-, pTisGIII, bei Rezidiven nach intravesikaler Rezidivprophylaxe, aber auch beim oberflächlichen Urothelkarzinom bei gleichzeitig vorliegender defunktionalisierter Blase (Volkmer 2004). Bei der Indikationsstellung muss jedoch die Komorbidität der Patienten mit berücksichtigt werden. 2006 konnte aufgezeigt werden, dass trotz umfassender operativer Erfahrung, modernster medizinischer Kenntnisse und optimaler intensivmediziner Betreuung die Sterblichkeitsrate nach der radikalen Zystektomie in den ersten 90 Tagen mit zunehmendem Alter ansteigt (Hautmann et al. 2006). Dennoch belegte Hollenbeck, dass selbst unter geriatrischen Patienten die radikale Zystektomie die Therapie der Wahl ist, um die tumorspezifische Mortalität zu senken. Daher sind objektive Einteilungen für das präoperative Risiko entscheidend, 10 um die Patienten zu identifizieren, die von einer weniger aggressiven Behandlung profitieren würden (Hollenbeck et al. 2004; Lughezzani et al. 2011). 1.3. Geschichte und Entwicklung des orthotopen Harnblasenersatzes Die Entwicklung einer Harnableitung begann 1851, als Simon bei einem Patienten, der an Blasenekstrophie litt, eine Ureterosigmoidostomie durchführte. Lange Zeit war diese Operationstechnik die einzig existierende Möglichkeit für eine kontinente Harnableitung (Rowland 1995). 36 Jahre später – 1887 – operierte Bardenheuer die erste Zystektomie, wobei er jedoch die Harnleiter ohne weitere Maßnahmen in der Wunde beließ und der Patient kurz nach dem Eingriff verstarb. Die erste Zystektomie, bei der der Patient mehrere Jahre überlebte, gelang Pawlik 1888, wobei er aber die Harnleiter in die Vagina implantierte und die Patientin daraufhin an einer permanenten Inkontinenz litt. Aufgrund von metabolischen Komplikationen, der Gefahr der Sepsis und des Aufkommens von Karzinomen an der Ureterimplantationsstelle wurde die Medizin jedoch vor die Notwendigkeit gestellt, eine bessere Harnableitung zu entwickeln. Als „Goldstandard“, der von Bricker 1950 entwickelt wurde, galt bis in die Mitte der 1980er Jahre das Ileum-Conduit („BrickerBlase“) – eine Uretero-Ileo-Cutaneostomie (Bricker 1950), die jedoch langfristig mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 50% zu einer Schädigung des oberen Harntraktes führt (Smith 1972). Im gleichen Jahr wird von Gilchrist ein kontinenter katheterisierbarer Ileocaecal-Pouch beschrieben – wobei das Caecum das Reservoir darstellt, die Ileocaecalklappe wie ein Antirefluxmechanismus fungiert und die Appendix als nicht getunneltes, katheterisierbares Stoma dient. Diese Technik wurde zwar 1908 von Verhoogen in einem experimentellen Versuch dargestellt (Verhoogen 1908) und von Makkas 1910 erstmals erfolgreich an einem Patienten verwendet, jedoch bis 1950 nicht weiterentwickelt. Der Ileozaekal-Pouch erbrachte auch gute Ergebnisse im Langzeit-Follow-up und wurde in seinen Weiterentwicklungen, dem Kock-Pouch, dem Indiana-Pouch und dem Mainz-Pouch I, häufig angewandt. Nur ein Jahr später, 1951, wurde von Couvelaire erstmals ein Urinreservoir an die Harnröhre angeschlossen (Hendren 1997). Diese Operationstechnik wurde von Camey Ende der 11 1970er Jahre verbessert (Lilien u. Camey 1984), wobei das Ileum-Segment mit der Harnröhre auf der einen Seite und mit den beiden Ureteren auf der anderen verbunden wurde. Anfang der 1980er Jahre stellte man fest, dass die unerwünschten Begleiterscheinungen, wie die Inkontinenz aufgrund des Druckaufbaus im Rahmen der Darmperistaltik und der niedrigen Blasenkapazität aufgrund des tubularisierten Darmsegments, durch eine Detubularisierung vermieden werden können. Dadurch erhält man ein kugelförmiges Reservoir, das eine hohe Volumenkapazität bei gleichzeitigem geringem Druckaufbau besitzt (Kock et al. 1982). Von da an bis heute gilt der orthotope Harnblasenersatz, je nach Abwandlung der Operationstechnik auch bekannt als „Hautmann-Blase“, „Padua-Blase“ oder „Studer-Blase“ als der „Goldstandard“, da dadurch Körperbild und Miktionsverhalten aufgrund guter Kontinenz und Reservoirfunktion aufrechterhalten werden können (Volkmer 2004; Lee et al. 2014). 1.4. Kontinente und inkontinente Harnableitungen Man unterscheidet die kontinenten von den inkontinenten, sog. „nassen“ Harnableitungen. Zu den inkontinenten Harnableitungen zählen die Ureterocutaneostomie (UC), die Transureteroureterocutaneostomie (TUUC), das Ileum- und das Kolonconduit. Die UC und die TUUC benötigen kein Darmsegment und werden primär in Palliativ- oder Notfallsituationen angewandt. Aufgrund der hohen Stenoserate im Hautniveau (60%) ist jedoch eine Dauerschienung der Ureteren notwendig (Albers 2004; Bader 2009; Gschwend et al. 2004). Das Ileumkonduit wird vorwiegend bei Patienten eingesetzt, die aufgrund eines körperlichen oder geistigen Defizits nicht mehr in der Lage sind, mit kontinenten Reservoirs umzugehen (Katheterismus, Miktionskontrolle) oder in palliativen Situationen bei inoperablen und weit fortgeschrittenen Karzinomen des kleinen Beckens, häufig gynäkologischer Genese. Auch für pflegende Angehörige ist das Stoma leicht zu handhaben (Albers 2004; Bader 2009). Die häufigste Komplikation im Langzeit-follow-up ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei >50% der 12 Patienten. Dies ist zurückzuführen auf rezidivierende Harnwegsinfekte, Urinreflux und Engstellen der ureteroilealen Anastomose, die zu einer Dilatation des oberen Harntraktes mit Schrumpfnierenbildung und Nephrolitiasis führen (Madersbacher el al. 2003; Bader 2009). Zu den kontinenten Harnableitungen zählen die Ureterosigmoidostomie, katheterisierbare Harnableitungen (Pouches) und der orthotope Harnblasenersatz mit einer Ileum-Neoblase (siehe Kapitel 1.5.). Aufgrund der hohen Komplikationsrate der Ureterosigmoidostomie gibt es hierfür nur noch zwei Indikationen: Frauen, bei denen ein orthotoper Blasenersatz aufgrund von Kontraindikationen nicht durchgeführt werden kann und die ein inkontinentes oder katheterisierbares Stoma ablehnen und Männer, bei denen im Zuge der radikalen Zystektomie wegen des Tumorbefalls ebenfalls eine Urethrektomie durchgeführt werden muss (Simon u. Gschwend 2010). Pouches werden vor allem dann verwendet, wenn das Reservoir aus onkologischen Gründen nicht an die Harnröhre angeschlossen werden kann oder kein ausreichender Sphinkter vorhanden ist. Große Bedeutung kommt ihnen daher bei paraplegischen Patienten zu, die – sofern sie manuell und mental dazu in der Lage sind – dadurch wieder einen Teil ihrer Selbstständigkeit zurückerlangen können (Bader 2009; Simon u. Gschwend 2010). Allen OP-Methoden gemeinsam ist das Ziel, den oberen Harntrakt vor Harntransportstörungen und Reflux des Urins zu schützen, da es dadurch zu rezidivierenden Entzündungen oder einer Druckschädigung der Niere kommen kann, was zu einer terminalen Niereninsuffizienz mit konsekutiver Dialysepflicht führt. Dies gilt es zu vermeiden. Grundsätzlich hervorzuheben ist, dass es keine Option gibt, die man für alle Patienten verwenden kann, sondern dass die Vor- und Nachteile der einzelnen Harnableitungsformen für jeden Patienten individuell erörtert werden müssen, um für jeden die geeignete Therapieoption zu finden (Albers 2004). Die Form der Harnableitung hat keine Auswirkung auf die Tumorkontrolle, weshalb die Tumorexpansion kein primäres Auswahlkriterium für die Art der Harnableitung ist (Madersbacher u. Studer 2002). 13 1.5. Orthotoper Harnblasenersatz – Die Ileum-Neoblase Die Ileum-Neoblase gilt inzwischen bei Frauen und Männern als Therapie der Wahl nach radikaler Zystektomie, wenn alle Kontraindikationen ausgeschlossen wurden (siehe Kapitel 1.6.), und ist mit 66% die am häufigsten verwendete Harnableitung (Hautmann 2003; Hautmann et al. 2007). Bei dieser Operationstechnik wird ein 4060cm langes Ileumsegment aus der Darmkontinuität ausgeschaltet und nach Detubularisierung zu einem möglichst großen Hohlraum neu verbunden, an dessen proximalem Ende die Ureteren nicht-antirefluxiv implantiert werden und das an seinem distalen Ende mit der Urethra verbunden wird. Auf diese Weise entsteht ein Niedrigdruckreservoir, das mittels Bauchpresse entleert wird und das sicherstellt, dass das wichtigste Ziel einer Harnableitung, nämlich der Schutz des oberen Harntrakts vor Druck und aszendierenden Infektionen, gewährleistet ist (Albers 2004). Nach der Entfernung der Harnleiterschienen und des Harnröhrenkatheters sollte der SäureBase-Haushalt kontrolliert werden, um eine metabolische Azidose, die durch die Rückresorption von Chlorid seitens der Neoblase entsteht, rechtzeitig z.B. mit Zitronensäurepräparaten wie Uralyt-U behandeln zu können (Schrader u. Miller 2007). Die hohe Lebensqualität einer orthotopen Harnableitung und damit der sichtbare Erfolg der Operation für den Patienten hängt im Wesentlichen von der postoperativen Kontinenzrate ab (Bader 2009) und beträgt tagsüber ca. 90% und nachts 80% (Hautmann et al. 1999; Studer et al. 2006; Hautmann et al. 2013). Dies ist einer verbesserten Operationstechnik zu verdanken (siehe Kapitel 1.7.) (Hautmann et al. 2007). 1.6. Kontraindikationen des orthotopen Harnblasenersatzes Kontraindikationen werden unter onkologischen, anatomisch-funktionellen, psychosozialen und altersbedingten Gesichtspunkten gestellt (Schrader u. Miller 2007). 14 1.6.1. Kontraindikationen aus onkologischer Sicht Die bedeutendste Kontraindikation des orthotopen Harnblasenersatz ist ein positiver urethraler Absetzungsrand, der bei einer intraoperativen, routinemäßig durchgeführten Schnellschnittuntersuchung festgestellt wird (Stenzl et al. 2009; Lee et al. 2014). Wenn bei der Schnellschnittuntersuchung nachgewiesen wird, dass der Tumor bereits tiefer in die Urethra vorgedrungen ist und damit die Gefahr eines Lokalrezidivs besteht, ist eine Nachresektion mit vollständiger Tumorexstirpation indiziert. Sollte bei der tiefergehenden Nachresektion der externe Rhabdosphinkter oder dessen nervale Versorgung verletzt werden oder dieser wegen des Tumorbefalls vollständig entfernt werden müssen, ist ebenfalls von einem orthotopen Harnblasenersatz abzusehen, da dann das Risiko eines Lokalrezidivs erhöht bleibt und eine kontinente Harnableitung über eine Ileum-Neoblase ohne den willkürlich kontrollierbaren externen Sphinkter unmöglich geworden ist (Gakis et al. 2011). Ein vermehrtes Risiko für eine Tumorinfiltration der distalen Harnröhre besteht ferner bei Patientinnen mit vergrößerten inguinalen Lymphknoten im präoperativen Staging, einer größeren Anzahl von positiven Lymphknoten, einem höheren Tumorstadium oder bei Patientinnen mit einer Lokalisation des Tumors am Blasenhals (Stein et al. 1995; Stein et al. 2007). Umgekehrt besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem malignen urethralen Tumor und einem urothelialen Karzinom am Blasenhals. Diese Problematik wird im Kapitel 4.4. eingehend erörtert. Generell liegt die Wahrscheinlichkeit eines urethralen Tumorbefalls bei der Erstdiagnose des Harnblasenkarzinoms jedoch nur bei 2% (Stenzl u. Draxl 1995; Stein et al. 1998; Gakis et al. 2011). 1.6.2. Anatomisch-funktionelle, psychosoziale und altersbedingte Gesichtspunkte Komplexe Harnröhrenstrikturen sind als anatomische Ausschlusskriterien zu werten, da diese den sterilen Einmalkatheterismus sehr erschweren und im fortgeschrittenen Stadium eine restharnfreie Entleerung der Ileum-Neoblase unmöglich machen (Gakis und Stenzl 2011). Eine frühere Hochdosisbestrahlung im kleinen Becken, zum Beispiel 15 aufgrund ehemaliger gynäkologischer Malignome, stellt eine relative Kontraindikation dar, da daraus ein gesteigertes Risiko resultiert, postoperativ an Inkontinenz zu leiden. Neuesten Erkenntnissen zufolge betragen die Kontinenzraten ca. 50% nachts und ca. 60% tagsüber (Chiva et al. 2009; Hautmann et al. 2009). Grundsätzlich ist es aber möglich, Patientinnen mit vorausgegangenem gynäkologischen Malignom und neu aufgetretenem Urothelkarzinom einer radikalen Zystektomie mit einer orthotopen Ileum-Neoblase als Harnableitung zuzuführen. Präoperativ sollte hierfür ein Rezidiv ausgeschlossen, Ort und Dosis der Bestrahlung eruiert und die Funktionsfähigkeit des Rhabdosphinkters und des Dünndarms nachgewiesen werden. Letzteres um das Risiko einer Malabsorptionsstörung zu senken (Hautmann et al. 2009; Gakis et al. 2011). Als Ausschlusskriterien gelten vorhergegangene größere Dünndarmresektionen wegen der Gefahr eines Absorptionsdefizits, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn) wegen des Risikos von Malabsorptionsstörungen und Fistelbildungen und eine verringerte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <60ml/min) (Mills u. Studer 1999; Simon u. Gschwend 2010). Bei letzterer kann eine postoperative metabolische (hyperchlorämischen) Azidose, welche aus der Rückresorption von sauren Valenzen durch die Neoblase resultiert, aufgrund der dann nicht ausreichenden Eliminierung nicht kompensiert werden. Besonders hoch ist das Risiko in den ersten Monaten nach der Operation, weswegen eine engmaschige Kontrolle des Säure-Base Status erforderlich ist (Skinner et al. 1995; Stenzl et al. 2009). Außerdem wird neben sauren Valenzen auch in höherem Maße Ammoniak rückresorbiert und normalerweise durch die Leber entgiftet. Ist jedoch die Leberfunktion eingeschränkt, besteht die Gefahr einer Hyperammoniämie gefolgt von einer hepatischen Enzephalopathie. Aus diesem Grund ist auch eine höhergradige Leberinsuffzienz als absolute Kontraindikation anzusehen (Mills u. Studer 1999). Des Weiteren sind psychosoziale Faktoren, wie kognitive und motorische Einschränkungen zu erwähnen. Eine gute Compliance gilt als Voraussetzung, da es bei der orthotopen Neoblase zur Notwendigkeit einer mehrmals täglichen Anwendung des sterilen Einmalkatheterismus kommen kann, welcher selbstständig durchgeführt werden muss. (Hautmann 1989). Schließlich stellen eine deutlich eingeschränkte 16 Lebenserwartung und ein hohes Alter der Patienten Indikationseinschränkungen für die Ileum-Neoblase als kontinente Harnableitungsform dar, da die nächtliche Kontinenz bei über 80-jährigen mit 25-38% ohnehin stark erniedrigt ist und die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Inkontinenz mit zunehmendem Alter aufgrund der deutlichen Abnahme des urethralen Verschlussdruckes steigt. Folglich würden diese Patienten von einem orthotopen Harnblasenersatz weniger profitieren als von einer anderen Form der Harnableitung mit geringerem Umfang der Operation wie dem Ileum-Conduit – wenngleich die Morbidität und perioperative Mortalität der beiden Harnableitungsformen identisch ist (Sogni et al. 2008; Takenaka et al. 2009; Bader 2009; Minervini et al. 2013; Hautmann et al. 2013). 1.7. Historische Problematik der Ileum-Neoblase bei Frauen und moderne Operationsmethoden zur Verbesserung der Funktionalität Obwohl die Ileum-Neoblase, wie in Kapitel 1.3. bereits dargestellt, beim Mann seit Ende der 70er Jahre verwendet wird, galt sie bei Frauen bis Anfang der 90er Jahre als kontraindiziert. Eine radikale Zystektomie mit orthotoper Ileum-Neoblase wurde erst ab 1985 und ausschließlich bei Frauen mit benigner Grunderkrankung durchgeführt. Anlass dazu war die Vermutung, dass das Rezidiv-Risiko im Vergleich zu Männern erhöht wäre, da die kürzere Urethra bei Frauen eine kontinuierliche Ausbreitung des Tumors in die Harnröhre ermöglichen würde. Des Weiteren nahm man an, dass der nach Zystektomie zurückbleibende Teil des willkürlich innervierten externen Rhabdosphinkters nicht genügen würde, um eine postoperative Kontinenz zu gewährleisten (Gerber 1990; Gakis et al. 2011). Nachdem jedoch Hubner im Tierexperiment nachwies, dass die Funktion des externen Sphinkters in keiner Abhängigkeit zur Kontinuität von Blase und Harnröhre steht (Hubner 1993) und DeLancey belegte, dass die proximalen 20% der Urethra – umgeben vom Blasenhals – vor allem Anteile des internen Sphinkters beinhalten, in den distalen 20% keinerlei Sphinkterfunktion vorhanden ist und in den mittleren 60% der externe Sphinkter (Sphinkter urethrae, urethrovaginale Sphinkter, M. compressor urethrae) befindlich ist (De Lancey 1986), vermutete man, dass der verbleibende Teil des Rhabdosphinkters 17 für eine Kontinenz ausreichen würde. Dies wurde schließlich bestätigt, als Colleselli et al. darlegten, dass für eine vollständige Kontinenz lediglich die Aufrechterhaltung der distalen zwei Drittel der Harnröhre mit dem quergestreiften Teil des Schließmuskelapparates und dessen willkürlicher Innervierung durch Nervenfasern des Nervus pudendus essentiell ist (Colleselli et al. 1994). Da sich nach diesen Erkenntnissen die Befürchtungen als überholt herausstellten, wird seit 1993 auch bei Frauen mit maligner Grunderkrankung die Urethra-erhaltende radikale Zystektomie mit Anlage einer orthotopen Ileum-Neoblase durchgeführt (Volkmer 2004). Weiterführenden anatomischen Studien war die Erkenntnis zu verdanken, dass der proximale Teil der Harnröhre von glatter Muskulatur umringt und von autonomen Nervenfasern innerviert wird, die entlang der vorderen und lateralen Wand der Vagina verlaufen. Seither kann durch sorgfältige Freipräparation der proximalen Harnröhre eine Mehrheit der autonomen Nervenfasern erhalten werden, wenn dies auch unter onkologischen Gesichtspunkten vertretbar ist (Colleselli et al. 1998; Stenzl et al. 1998; Gakis et al. 2013). Auf diese Weise kann die Funktionalität des externen Schließmuskelapparates besser erhalten (Stenzl u. Colliselli 1995) und damit gute Kontinenzraten von 82-96% tagsüber und 57-72% nachts gewährleistet werden. Die Gefahr einer Hyperkontinenz mit erforderlichem Einmalkatheterismus, zu der es auch durch eine zu proximale Absetzung der Urethra mit konsekutiver Knickbildung der zu langen Harnröhre kommen kann (Arai et al. 1999; Stenzl et al. 2010), wird durch moderne nervschonende Operationstechniken mit 4-25% nach 9 Jahren gering gehalten (Stenzl et al. 2001; Granberg et al. 2008; Meyer et al. 2009; Minervini et al. 2013). Im Vergleich dazu beträgt die Wahrscheinlichkeit einer postoperativen Hyperkontinenz bei einer Operation ohne ausdrücklichen Nervenerhalt nach 9 Jahren 70% (Hautmann et al. 1996; Gakis et al. 2011). 18 1.8. Einfluss der Entwicklung des orthotopen Harnblasenersatzes auf das postoperative Überleben Seit der Einführung des orthotopen Harnblasenersatzes als kontinente Harnableitung kann, wie in Kapitel 1.3. bereits erwähnt, das Körperbild und Miktionsverhalten weitestgehend aufrechterhalten werden, woraus ein hohes Maß an Lebensqualität resultiert. Dies hat auf die Entscheidung der Therapiewahl nach Diagnose eines Harnblasenkarzinoms einen enormen Einfluss. Bevor die Operationstechnik des orthotopen Harnblasenersatzes ausgereift war, benötigten die Patienten eine lange Bedenkzeit für diesen gravierenden Einschnitt in ihre Lebensqualität oder es wurde ein Therapiekonzept mit organerhaltender Intention verfolgt. Dies belegt eine Studie, die das Zeitintervall zwischen der Diagnosestellung eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms und der Durchführung einer radikalen Zystektomie miteinander verglich. Daraus ging hervor, dass dieses Zeitintervall bei Patienten mit Ileum-Conduit signifikant länger war, als bei Patienten mit Neoblase (Hautmann u. Paiss 1998). Der Zeitverlust zwischen Diagnose und Therapie wirkt sich wiederum negativ auf das tumorspezifische Überleben aus, da ein Aufschub einer radikalen Zystektomie von mehr als 12 Wochen nach Diagnosestellung direkt mit einem signifikanten Rückgang des tumorspezifischen Überlebens korreliert ist (Chang et al. 2003). Daraus resultiert, dass die Entschlossenheit von Arzt und Patient, sich möglichst frühzeitig für das Therapiekonzept der radikalen Zystektomie Harnblasenersatz zu entscheiden, mit einer mit konsekutivem Verbesserung zusammenhängen kann (Hautmann u. Paiss 1998; Gakis et al. 2013). 19 der orthotopen Prognose 1.9. Fragestellung Das Patientenkollektiv der Universitätsklinik Ulm gehört mit 121 Patientinnen zu einer der umfassendsten Langzeitstudien über Frauen, die aufgrund eines Urothelkarzinoms mit einer radikalen Zystektomie und nachfolgender Anlage einer orthotopen IleumNeoblase therapiert worden sind. Obwohl seit vielen Jahren geforscht wird, fehlen von Frauen bislang detaillierte Langzeit-follow-ups über ausreichend große Patientenkollektive. Ziel dieser Arbeit ist es, durch detaillierte, retrospektive Analyse der onkologischen Parameter die Überlebens- und Rezidivrate bei Frauen in Relation zum Tumorstadium, Lymphknotenbefall, Grading und weiteren Einflussfaktoren zu ermitteln. Hierdurch soll eine valide Aussage über Langzeitergebnisse dieser komplexen Operationstechnik bei Frauen getroffen werden können. Es soll auch spezifisch die Frage beantwortet werden, inwiefern die Tumorlokalisation am Blasenhals und an der Urethra Einfluss auf den weiteren Therapieverlauf und die Lokalrezidivrate bei Frauen hat. 20 2. Material und Methoden 2.1. Patientenkollektiv Die retrospektive Erhebung beinhaltet Daten von insgesamt 121 Patientinnen, bei denen ein Harnblasenkarzinom vorlag und die mittels Zystektomie und anschließendem orthotopen Harnblasenersatz im Sinne einer Ileum-Neoblase nach Hautmann therapiert worden sind. Wenngleich in der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum zwischen September 1995 und August 2010 138 Frauen auf diese Weise operiert worden sind, wurden jedoch 17 Patientinnen nicht in die Studie mit eingeschlossen. Der Grund hierfür war, dass diese an chronischer Zystitis mit konsekutiver Schrumpfblase erkrankt waren und in die Studie nur Daten von Patientinnen einfließen sollten, die aufgrund eines Harnblasenkarzinoms mit Zystektomie und konsekutiver Ileum-Neoblasenanlage therapiert worden sind. Patientinnen, die zwar mit Zystektomie, jedoch auf Basis einer anderen kontinenzerhaltenenden oder auch nicht-kontinenzerhaltenden Methode operiert worden sind, wurden ebenfalls nicht mit in die Studie aufgenommen. 2.2. Datenerhebung Um eine detaillierte Datenerhebung zu gewährleisten, wurden vorher genau definierte Parameter in sämtlichen verfügbaren Akten (Arztbriefe, Ambulanzakten, Archivierte Akten, SAP) für alle Patientinnen recherchiert und in Form einer großen Datentabelle in Excel gesammelt. Hierbei handelt es sich um folgende Parameter: Persönliche Daten: Name, Vorname, Geburtsdatum, Gewicht, Größe, BMI, abdominelle Operationen präoperativ, Todesdatum- und Ursache, betreuende niedergelassene Ärzte Datum der Operation, der Erstdiagnose und der letzten TUR-B vor OP Alter zum Zeitpunkt der Operation und zum Zeitpunkt der Erstdiagnose 21 Charlson-Komorbiditätsindex: Definitionsgemäß ist die Komorbidität die Summe der physischen und psychischen Erkrankungen, an denen ein Patient neben dem Tumor leidet (Senninger u. Preusser 2001). Ein Fragebogen, mit dem relevante Begleiterkrankungen des Tumorpatienten registriert werden können und das operative Risiko bezüglich der Komorbidität gut eingeschätzt werden kann, ist der Charlson-Komorbiditätsindex (Charlson et al. 1987). Dieser anhand einer Längsschnittstudie mit 684 Brustkrebspatientinnen für onkologische Patienten validierte Test soll eine Vorhersage ermöglichen, wie hoch das Risiko ist, neben den tumorspezifischen Einflussgrößen an Komorbiditätsfaktoren zu versterben bzw. dass die Lebenserwartung hinsichtlich der Summe der Begleiterkrankung eingeschränkt ist. Zur vereinfachten Auswertung des Index teilten Charlson et al. die Erkrankungen der Patienten in vier Kategorien ein (siehe Tabelle 4) (Müller 2006). 22 Tabelle 3: Charlson-Komorbiditätsindex (Charlson et al. 1987) Erkrankung: Punkte: Herzinfarkt 1 Herzinsuffizienz 1 Periphere vaskuläre Verschlusskrankheit 1 Hirngefäßerkrankung 1 Demenz 1 Chronische Lungenerkrankung 1 Bindegewebserkrankung 1 Ulkuserkrankung 1 Leichte Lebererkrankung 1 Diabetes (ohne Endorganschäden) 1 Hemiplegie 2 Mittelschwere bis schwere Nierenerkrankung 2 Diabetes mit Endorganschäden 2 Tumorerkrankung 2 Leukämie 2 Lymphdrüsenkrebs 2 Mäßig schwere od. schwere Lebererkrankung 3 Metastasierter solider Tumor 6 AIDS 6 Summe: Tabelle 4: Einteilung der Komorbidität in 4 Krankheitsgrade (Charlson et al. 1987) Charlson-Index 0 1-2 3-4 >= 5 Komorbiditätsgrad: 1 2 3 4 Vier Krankheitsgrade: Keine Zweiterkrankung Leichte – mittelschwere Erkrankungen Mittelschwere – schwere Erkrankungen Sehr schwere Erkrankungen Punktwert: 23 ASA-Score (American Society of Anesthesiologists): Dieser Score dient der Beschreibung des Gesundheitszustandes von Patienten vor einer Operation zur Risikoabschätzung. Tabelle 5: ASA-Score (American Society of Anesthesiologists) (Walch et al. 2011) ASA I: Keine Erkrankungen – gesunder Patient ASA II: Leichte Systemerkrankung, Patient ohne Einschränkungen (z.B.: essentieller Hypertonus, mäßige Anämie, chron. Bronchitis, extremes Alter, Adipositas, Allergie, Alkohol-/Nikotinabusus) ASA III: Schwere Systemerkrankung mit Leistungseinschränkung (z.B.: Diabetes mellitus mit Gefäßschäden, chron. Lungenerkrankung mit Leistungseinschränkung, Angina pectoris, älterer Herzinfarkt, schlecht eingestellter Hypertonus) ASA IV: Systemerkrankung mit schwerer Leistungseinschränkung die mit und ohne OP lebensbedrohlich ist (z.B.: manifeste Herzinsuffizienz, fortgeschrittene Lungen-, Leber- oder Nierenschädigung, instabile Angina pectoris) ASA V: Moribunder Patient, dessen Tod in den nächsten 24h mit oder ohne OP angenommen wird. OP als letzter Therapieversuch (z.B.: rupturiertes Aortenaneurysma, schweres Schädel-Hirn-Trauma, fulminante Pulmonalarterienembolie) Zusatz E“: Kennzeichnet Notfalloperationen (z.B.: ASA I E) Laborparameter präoperativ: - Hämoglobin (Hb): Mit Hilfe von Hb-Kontrollen kann eine Anämie ausgeschlossen bzw. das Risiko einer intraoperativen Blutarmut gesenkt und durch vorbereitete Bluttransfusionen schnell therapiert werden. - Alkalische Phosphatase (aP): Diese dient der Auffindung von Metastasen im Staging (zusammen mit der Bestimmung der LDH und der Leberwerte) (Böhle et al. 2008). - Glomeruläre Filtrationsrate (GFR): Die GFR dient der globalen Beurteilung der Nierenfunktion und wird über die Clearance als die Plasmamenge definiert, die 24 durch die Nieren innerhalb einer bestimmten Zeit von einer bestimmten Substanz befreit werden kann. Sie unterliegt tageszeitabhängigen Schwankungen (vormittags ist sie am höchsten, nachts am geringsten), ist altersabhängig und sinkt ab dem 50. Lebensjahr um ca. 13ml/min(/1,73m² Körperoberfläche). Für Erwachsene liegt der Referenzbereich bei 90 – 140 ml/min/1,73m² (Duarte u. Preuss 1993; Fornara und Fischer 2007). - Kreatinin (auch postoperativ) (Krea): Durch das Kreatinin kann die Nierenfunktion eingeschätzt und im Verlauf beurteilt und überwacht werden. Ein messbarer Anstieg des Serumkreatinins bedeutet jedoch, dass bereits mindestens 50% der Nephrone untergegangen sein müssen, d.h. dass die GFR auf 40-60 ml/min/1,73m² verringert ist. Als „Kreatinin-blinder Bereich“ gilt somit die Spannbreite, in der die Einschränkung der GFR anhand des Serumkreatinins nicht erkannt wird. Der Normalbereich liegt bei Frauen bei < 1,0 mg/dl (< 90 ymol/l) und bei Männern bei <1,2 mg/dl (< 106 ymol/l) [Umrechnungsfaktor: mg/dl x 88,4 = ymol/l] (Fornara und Fischer 2007). - C-reaktives Protein (CRP): Als Akute-Phase-Protein signalisiert ein Anstieg des CRP eine entzündliche Erkrankung oder dient, sollte dies ausgeschlossen sein, als Hinweis auf einen Tumor, der inflammatorische Zytokine produziert und damit eine Akute-Phase-Antwort auslöst. Es kann jedoch auch zur Beurteilung einer Krankheitsaktivität und zum Therapiemonitoring herangezogen werden. Dabei steht die Höhe des CRP in direktem Zusammenhang mit der Masse des entzündeten Gewebes oder dem Ausmaß der Gewebeschädigung (z.B. nach einer Operation) und bei akuten Entzündungen und Infektionen mit der Entzündungsaktivität. Der Referenzbereich hierfür liegt bei < 5mg/l. Eine CRPKonzentration von 10-50 mg/l lässt auf eine milde Entzündung schließen (z.B. lokale bakterielle Infektionen, Zystitis, Abszess, OP-Trauma, tiefe Venenthrombose, virale Infektionen), eine Konzentration von >100 mg/l auf eine schwere Erkrankung, oft in Zusammenhang mit einer bakteriellen Infektion. In den ersten 6 Stunden nach einer Operation kommt es zu einem CRP-Anstieg. Bei einem komplikationslosen Verlauf fällt das CRP nach dem 3. postoperativen Tag ab und erlangt den Referenzbereich nach dem 7.-10. 25 postoperativen Tag (Fischer et al. 1976). Infektionen, Gewebsnekrosen, Hämatome und Thrombosen können eine längere CRP-Erhöhung bis hin zu einem Zweitanstieg hervorrufen (Fornara und Fischer 2007). Harnstauniere prä- & postoperativ und Schienung Pathohistologischer Befund: Tumorstadium, -art, -größe, und -lokalisation, Lymphknotenstatus und Lymphgefäßinvasion, Resektionsstatus, Histologie der Absetzungsränder der Harnröhre und der Harnleiter im Schnellschnitt und im Paraffinpräparat, präoperativer radiologischer Befund, Tumorstadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose BCG- (Bacillus-Calmette-Guerin) (Immunprophylaxe) oder Mitomycin- instillation (Chemoprophylaxe), neo-adjuvante und/oder adjuvante Radiatio oder systemische Chemotherapie Um nach einer transurethralen Resektion der Blase (TUR-B) die verbliebenen Tumorzellen noch abzutöten und einem Rezidiv vorzubeugen, wird den Patientinnen Bacillus-Calmette-Guerin (BCG) in die Blase instilliert, um eine lokale Immunreaktion auszulösen, welche die verbliebenen Tumorzellen abtöten soll. Hierzu kann alternativ auch Mitomycin – ein Chemotherapeutikum – verwendet werden. Spontanmiktion und Restharn postoperativ Früh- (bis 30 Tage postoperativ) & Spätkomplikationen (bis 90 Tage postoperativ) und deren Einteilung in die Clavien-Klassifikation nach dem Schweregrad 26 Tabelle 6: Clavien-Klassifikation (Dindo et al. 2004) Grad 0: Keine Komplikationen Grad I: Abweichung vom normalen postoperativen Verlauf ohne die Notwendigkeit einer Intervention (evtl. orale medikamentöse Behandlung/pflegerische Maßnahmen) Grad II: Leichte Komplikationen, die eine medikamentöse intravenöse Therapie, parenterale Ernährung oder Transfusionstherapie erforderten Grad . III: Die Komplikationen erforderten chirurgische, endoskopische oder radiologische Therapie Grad IIIa: ohne Vollnarkose Grad IIIb: mit Vollnarkose Grad IV: Lebensbedrohliche Komplikationen, die eine intensivmedizinische . Behandlung erforderten Grad IVa: Versagen eines Organs Grad IVb: Versagen mehrerer Organe Grad V: Die Komplikationen waren aufgrund ihres Schweregrades mit dem Leben nicht vereinbar und endeten tödlich Perioperative Daten: Operateur, OP-Zeit, Netzplombe, Extraperitonealisierung, Erythrozytenkonzentraten (Ek), Fresh Frozen Plasma (FFP), geschätzter Blutverlust Aufenthaltsdauer stationär und Re-Operationen Follow-up: CT/MRT, Datum und Zeit seit Operation, Lokalrezidiv oder Metastasen mit Lokalisation und Therapie Außerdem wurden die behandelnden Ärzte aller Patientinnen telefonisch befragt, um ein möglichst vollständiges Follow-up zu erhalten. Dabei wurden folgende Parameter ermittelt: Verstorben – wenn ja mit Todesdatum und –ursache Aktuelles Follow-up mit Befund Spätkomplikationen 27 Bicarbonatbedarf aufgrund eines kritischen Säure-Base-Haushalts Schließlich wurden auch die Einwohnermeldeämter aller Patientinnen angeschrieben, um möglichst exakt den Parameter „Verstorben“ und das eventuelle Todesdatum zu bestimmen. In den meisten Fällen konnte so ein Follow-up bis zum Tod oder bis zum 06.05.2011 erhoben werden. Auf diese Weise wurde eine umfangreiche Datenbank angelegt, auf die auch in zukünftigen Studien zurückgegriffen werden kann. 2.3. Operationstechnik der Ileum-Neoblase nach Hautmann Bei der Ileum-Neoblase nach Hautmann wird nach Einlage eines transurethralen Katheters transperitoneal eine radikale Zystektomie über eine mediane Laparotomie von der Symphyse bis zum Nabel durchgeführt. Nach anschließender Lymphadenektomie kann dann über diesen Zugangsweg auch der orthotope Harnblasenersatz erfolgen. Bei Frauen werden routinemäßig auch die Ovarien, der Uterus und das vordere Vaginaldach mitreseziert, wobei, wie in Kapitel 1.7. bereits beschrieben, nervenschonend vorgegangen wird. Nach Resektion der Harnblase wird immer eine Schnellschnittuntersuchung des urethralen Absetzungsrandes durchgeführt, um, wie in Kapitel 1.6.1. dargelegt, eine Tumorinfiltration der Harnröhre auszuschließen. Für die Bildung des Reservoirs wird ein ca. 60cm langes Darmsegment 15-20cm proximal der Ileozökalklappe aus der Darmkontinuität ausgeschaltet. Für eine gute Mobilität und ausreichende Länge des Mesenterialstiels wird das Mesenterium distal sehr tief inzidiert. Dies erfolgt unter der Verwendung der Gegenlicht-Diaphanoskopie in der avaskulären Region zwischen der A. ileocolica und den terminalen Ästen der A. mesenterica superior. Deutlich kürzer 28 erfolgt die proximale Inzision des Mesenteriums, um eine möglichst große Gefäßversorgung des ilealen Segmentes zu erhalten. Für eine spannungsfreie Anastomose an den Harnröhrenstumpf sollte der distale Teil des Dünndarmsegments bis zur Symphyse gut mobilisierbar sein. Nach Durchtrennung proximal und distal des ausgewählten Segments und sorgfältiger Reanastomosierung der beiden Ileum-Absetzungsränder wird der Mesenterialschlitz mit einer resorbierbaren Naht verschlossen, um eine Einklemmung von Darmschlingen zu vermeiden. Anschließend wird das Dünndarmsegment W-förmig angeordnet und mit dem Elektrokauter vollständig antimesenterial detubularisiert, mit Ausnahme von zwei etwa 4cm langen tubulären Enden. Diese werden auf jeder Seite des W kranial belassen und für die späteren ileo-ureteralen Anastomosen benötigt. Für die ileourethrale Anastomose wird im lateralen U-förmigen Teil des Reservoirs rechtsseitig so inzidiert, dass sich eine runde, im Durchmesser ca. 5mm messende Öffnung bildet. Daraufhin wird transurethral ein Katheter in den neuen Neoblasenausgang eingeführt. Der Boden der Neoblase wird gebildet, indem nun die drei antimesenterialen Ränder des W mit fortlaufender Naht adaptiert werden. Mithilfe einer speziellen Anastomosierungstechnik der Urethra an den Neoblasenboden wird der Blasenauslass trichterförmig. Nach fortlaufender Naht des distalen Teils der Neoblasenvorderwand wird die Ileum-Neoblase ins kleine Becken geführt und der Katheter auf den Harnröhrenstumpf gezogen. Da bei Frauen aus onkologischen Gründen bei der radikalen Zystektomie ein ca. 2cm breiter Streifen der vaginalen Vorderwand mitentfernt wird, darf dieser Schnittrand wegen der Gefahr einer Fistelbildung nicht mit dem urethralen Absetzungsrand übereinander liegen. Abschließend werden die Ureteren an die auf jeder Seite kranial verbliebenen tubulären Segmente refluxiv in der Technik nach Wallace anastomosiert und zur postoperativen Harnableitung und zum Schutz der Anastomosen mittels Single-Stent (Mono-J-Katheter) geschient. 29 Die Neoblasenvorderwand wird nun endgültig verschlossen. Das Peritoneum wird an die Hinterwand der Neoblase adaptiert und die Neoblase extraperitonealisiert, um die Gefahr von gastrointestinalen Komplikationen zu vermindern. Abschließend erfolgen die Einlage von Silikondrainagen und der schichtweise Wundverschluss (Hautmann 1987; Liske 2005; Gschwend 2006; Hautmann 2010). 2.4. Statistische Analyse Auf der Basis der vorher beschriebenen Datensammlung wurden mit Hilfe der Softwareprogramme Microsoft-Excel 2010, SPSS 20 und SAS 9.2 alle unter dem Ergebnisteil aufgeführten statistischen Berechnungen durchgeführt und Abbildungen erstellt. Neben deskriptiver Statistik wurden hierbei die bivariaten Korrelationsanalysen nach Pearson und der Spearman-Rho verwendet, um Zusammenhänge zwischen verschiedenen Faktoren zu untersuchen. Für die Bestimmung der Überlebenswahrscheinlichkeiten des Gesamtkollektivs und genau differenzierter Untergruppen wurde die Kaplan-Meier-Methode eingesetzt und mit Hilfe des Log-Rank-Tests (Mantel-Cox-Test) und des Breslow-Tests (generalisierter Wilcoxon-Test) auf dem Niveau von 95% signifikanzstratifiziert (Ziegler et al. 2007 a). Der Log-Rank-Test bewertet alle Ereignisse gleich, während der Breslow-Test die frühen Ereignisse stärker gewichtet. Letzterer wurde berechnet, da die Überlebensrate von Patienten mit höheren Tumorstadien bereits in den ersten Jahren nach Therapiebeginn geringer ist. Die gesamte Auswertung ist explorativ, daher wird auch keine Korrektur für multiples Testen durchgeführt. Abschließend wurde die multivariate Regressionsanalyse (Cox-Regression) zur Analyse von Überlebensdaten verwendet, um den Effekt mehrerer Einflussgrößen auf die Überlebenszeit zu untersuchen (Ziegler et al. 2007 b). 30 3. Ergebnisse 3.1. Anzahl der Operationen pro Jahr Im Zeitraum September 1995 bis August 2010 wurden insgesamt 121 Patientinnen in der urologischen Abteilung der Universitätsklinik Ulm aufgrund eines Harnblasenkarzinoms mit Zystektomie und orthotopem Harnblasenersatz (IleumNeoblase) therapiert. Durchschnittlich wurden 7,6 Operationen pro Jahr durchgeführt. Als Standardabweichung wurde der Wert 3,5 ermittelt. Der Median lag bei 8. Das Maximum lag in den Jahren 2004 und 2008 mit 14 Operationen pro Jahr. Abbildung 3: Anzahl der Zystektomien mit orthotopem Harnblasenersatz pro Jahr im Universitätsklinikum Ulm (n=121) 31 3.2. Präoperative Daten 3.2.1. Altersverteilung Am Häufigsten wurde die Operation in der Altersgruppe zwischen 60 und 69 Jahren durchgeführt (33,9%). Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation betrug 59,7 Jahre, der Median 61 Jahre. Für die Standardabweichung konnte ein Wert von 11,0 Jahren ermittelt werden. Insgesamt lag das Patientenalter zwischen 34 und 82 Jahren. Abbildung 4: Altersverteilung der Patientinnen zum Zeitpunkt der Zystektomie (n=121) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.2.2. BMI (Body-Mass-Index) Als normalgewichtig gelten Frauen, die einen BMI zwischen 19 und 24,9 aufweisen. Im vorliegenden Kontingent traf dies auf 60 Patientinnen (50,4%) zu. 6 Patientinnen (5%) hatten einen BMI unter 19 und waren somit untergewichtig. 53 (44,5%) hatten einen BMI ≥25 und galten somit als übergewichtig, 16 davon (13,5%) als adipös (BMI ≥30). Die Patientin mit dem geringsten Gewicht-Körpergrößenverhältnis hatte einen BMI von 15, die mit dem Größten einen BMI von 42. Der durchschnittliche BMI lag bei 24,7 und die Standardabweichung bei 4,5. Als Median konnte ein BMI von 24 ermittelt werden. Bei 2 Patientinnen war es nicht möglich den BMI zu bestimmen. 32 Abbildung 5: Anzahl der Patientinnen in den jeweiligen BMI-Einteilungsgruppen (n=119) (BMI: Body-Mass-Index) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.2.3. Bauchoperationen in der Vorgeschichte Insgesamt hatten sich 69 Patientinnen (57%) bereits vor dem orthotopen Blasenersatz einmal einer Operation unterzogen. 28 davon (23,1%) wurden hysterektomiert und bei wiederum 10 (8,3%) wurde simultan eine Ovarektomie durchgeführt. Eine vorausgehende Nephrouretektomie war bei keiner Patientin vorgenommen worden. 31 Patientinnen wurden an anderen Organen (z.B. Appendix) operiert. Abbildung 6: Anzahl der Patientinnen mit vorausgegangener Bauchoperation (n=69) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 33 3.2.4. Altersgekoppelter Charlson-Score Bei der Analyse der Komorbidität fiel auf, dass 38 Patientinnen (31,4%) einen CharlsonScore von ≥3 aufwiesen, der auch für die Prognose relevant ist. Diese litten also bereits präoperativ unter mäßig bis schweren, davon 11 (9,1%) unter sehr schweren Begleiterkrankungen (Charlson-Score ≥5), die sich auch auf andere Parameter, die in dieser Studie noch untersucht werden, auswirken können. 20 Patientinnen (16,5%) hatten einen Charlson-Score von 0 und somit keine Vor- oder Begleiterkrankungen. Leichte Vorerkrankungen und damit einen Charlson-Score von 1 bzw. 2 wiesen 63 Patientinnen (52,1%) auf. Die Berechnung des arithmetischen Mittels des CharlsonScors ergab 2,1 bei einer Standardabweichung von 1,8. Der Median liegt bei 2. Abbildung 7: Anzahl an Patientinnen mit dem jeweiligen Charlson-Score (n=121) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.2.5. ASA-Score (American Society of Anesthesiologists) Für die OP-Risikostratifizierung wurde von jeder Patientin routinemäßig kurz vor der Operation der ASA-Score bestimmt. Bei 40 Patientinnen (34,2%) lag dieser bei ≥3. Folglich litten diese zum Zeitpunkt der Operation unter schweren Systemerkrankungen, woraus ein erhöhtes Operationsrisiko resultierte. Bei 63 34 Patientinnen (53,9%) betrug der ASA-Score 2, womit aber nur ein gering erhöhtes Operationsrisiko einhergeht. 14 Patientinnen (12%) hatten einen ASA-Score von 1, was bedeutet, dass die Patientin an keiner Erkrankung litt und das Operationsrisiko somit nicht erhöht war. Bei 4 Patientinnen konnte kein ASA-Score ermittelt werden. Der Mittelwert des ASA-Score lag bei 2,2, der Median bei 2. Die Standardabweichung betrug 0,7. Abbildung 8: Anzahl der Patientinnen mit dem jeweiligen ASA-Stadium (n=117) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.2.6. Chemotherapie, Bestrahlung und Immunprophylaxe Einer lokalen BCG-Instillation unterzogen sich 17 Patientinnen (14,1%), einer Mitomycin-Instillation 16 (13,2%). Insgesamt wurde bei 27 Patientinnen (22,3%) durch lokale intravesikale Anwendung von Chemo- und Immunprophylaxe versucht, etwaige nach der TUR-B verbliebene, disseminierte Tumorzellen abzutöten, um somit eine Kuration oder ein starkes Hinauszögern der Zystektomie zu erreichen. Bei 2 Patientinnen (1,7%) wurde eine neoadjuvante Chemotherapie und bei einer (0,8%) eine neoadjuvante Radiatio durchgeführt. Eine adjuvante Radiatio wurde in keinem Fall angewendet, jedoch adjuvante Chemotherapien, denen sich 24 (19,8%) Patientinnen unterzogen. 35 Die lokale Anwendung von Zytostatika und Chemotherapeutika geht mit einer Verlängerung des Zeitraums zwischen Diagnose eines aggressiven Harnblasenkarzinoms und einer Zystektomie einher. Dies wiederum kann in Hinblick auf die kumulative Überlebensrate eine wichtige Rolle spielen, wie im Kapitel 3.4.2. dargelegt wird. Abbildung 9: Anzahl der Patientinnen mit prä- und/oder postoperativer Therapie (n=45) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) * Bacillus-Calmette-Guerin 3.2.7. Transurethrale Resektionen (TUR) der Harnblase (B) vor Zystektomie Die ersten transurethralen Resektionen, mit denen die Diagnose bei jeder Patientin validiert und deshalb dieser Zeitpunkt als solides Erstdiagnosedatum verwendet worden war, wurden im durchschnittlichen Alter von 58,4 Jahren durchgeführt, mit einer Standardabweichung von 11 Jahren. Als Median konnte ein Alter von 60 Jahren ermittelt werden. Die jüngste Patientin war bei der Erstdiagnose 33 Jahre, die älteste 82 Jahre alt. Mit Ausnahme von 3 Patientinnen, bei denen keine Daten vorlagen, unterzogen sich alle 118 Patientinnen vor der Zystektomie mindestens einer TUR-B. Bei 72 Patientinnen (61%) wurde direkt nach der primären TUR-B die Indikation zur Zystektomie gestellt. Bei 46 (39%) Patientinnen konnte aus pathologischer Sicht eine Zystektomie aufgeschoben werden. Diese wurden im Verlauf aufgrund eines lokal36 progredienten Tumorgeschehens zwei oder mehrfach reseziert, bevor schließlich die Indikation zur Zystektomie gegeben war. 10 Patientinnen (8,5%) wurden ≥5 mal reseziert. Die Darstellung der histopathologischen Aufarbeitung der TUR-Resektionspräparate erfolgt im Kapitel 3.3.2.. Abbildung 10: Anzahl der TUR-B´s (Transurethrale Resektionen der Blase) vor Zystektomie (n=118) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 37 3.3. Histopathologische Aufarbeitung der TUR-B, der Zystektomiepräparate und der entnommenen Lymphknoten 3.3.1. Histopathologische Klassifikation der Tumore Unmittelbar nach der Operation wurden die Zystektomiepräparate zusammen mit sämtlichen entnommenen Lymphknoten in die Abteilung Pathologie gesendet, um die histologische Tumorart, das Tumorstadium, die Lokalisation und den Differenzierungsgrad zu bestimmen sowie die entnommenen Lymphknoten auf Tumorbefall zu untersuchen. Am Häufigsten trat das Urothelkarzinom auf. Dieses konnte bei 103 Patientinnen (85,1%) nachgewiesen werden. Die übrigen 18 Patientinnen wiesen entweder ein Plattenepithelkarzinom (6,6%), ein sarkomatoides Karzinom (5%) oder ein Adenokarzinom (2,5%) auf. Bei einer Patientin trat ein Karzinom mit neuroendokriner Differenzierung auf (0,8%). Abbildung 11: Verteilung der Patientinnen auf die jeweilige histopathologische Tumorklassifikation (CA: Carcinom) (n=121) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 38 3.3.2. Histopathologie des TUR-B-Resektionspräparates In den 46 Fällen (39%), in denen mehrfach TUR-Bs durchgeführt worden waren, wurde die histopathologische Bewertung der letzten TUR-B vor Zystektomie angegeben. In den 72 Fällen (61%), in denen die Indikation zur Zystektomie bereits nach der ersten TUR-B gestellt worden war, galten diese als letzte TUR-B vor Zystektomie und flossen somit direkt in die Abbildung 12 mit ein. Insgesamt konnte bei 3 Patientinnen kein Ergebnis der histopathologischen Beurteilung der TUR-B-Resektionspräparate ermittelt werden. Der durchschnittliche Zeitraum zwischen letzter TUR-B und der radikalen Zystektomie betrug 63,8 Tage (9,1 Wochen) bei einer Standardabweichung von 108,8 Tagen (15,5 Wochen). Der Median lag bei 32 Tagen (4,6 Wochen) (Range: 0,1-121 Wochen). Im Durchschnitt wurden 2,5 TUR-Bs vor der Zystektomie durchgeführt (Standardabweichung 4,4). Der Median betrug 1 (Range:1-35). Abbildung 12: Gegenüberstellung des histopathologischen Stagings (pT: Tumorstadium) der letzten TUR-B (Transurethrale Resektion der Blase) vor Zystektomie und des Zystektomiepräparats (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Die histopathologische Begutachtung der Resektionspräparate ergab folgende Befunde: 1. Bei einer Patientin (0,8%) ergab das TUR-B-Resektionspräparat keine Malignität. 39 2. Bei 36 Präparaten (30,5%) konnte ein pT1-Urothelkarzinom nachgewiesen werden. 3. In 4 Fällen (3,4%) konnte ein alleiniges Carcinoma in situ diagnostiziert werden, wohingegen 22 (18,6%) weitere Patientinnen ein an andere Tumorstadien assoziiertes Carcinoma in situ aufwiesen. 4. Insgesamt wuchsen 40 der Urothelkarzinome (33,9%) superfiziell (pTa, pTis, pT1). 5. In 77 Präparaten (65,3%) wurde ein invasives Urothelkarzinom (pT2-pT4) festgestellt. 3.3.3. Histopathologie des Zystektomiepräparats Abbildung 13: Häufigkeit der Tumorstadien (pT) der Zystektomiepräparate (n=120) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Die Aufarbeitung der Zystektomiepräparate ergab folgende Befunde: 1. Bei 14 Zystektomiepräparaten (11,7%) konnte kein Tumor nachgewiesen werden. 2. Bei 12 der Patientinnen (10%) lag ein alleiniges Carcinoma in situ vor. 3. Ein pT1-Urothelkarzinom der Harnblase konnte bei 18 Patientinnen (15%) diagnostiziert werden. 4. Insgesamt wuchsen zum Zeitpunkt der Zystektomie 44 der Urothelkarzinome (36,7%) superfiziell (pTa, pTis, pT1). 5. Bei 37 Zystektomiepräparaten (30,8%) Urothelkarzinom festgestellt werden. 40 konnte ein muskelinvasives 6. In weiteren 37 Fällen (30,8%) hatte das Urothelkarzinom bereits das perivesikale Fettgewebe infiltriert. 7. Bei 2 Patientinnen (1,7%) drang das Urothelkarzinom bereits in Nachbarorgane ein. 8. Bei insgesamt 76 Patientinnen (63,3%) lag ein invasiv wachsendes Urothelkarzinom der Harnblase (pT2-pT4) vor. 9. In 17 Zystektomiepräparaten (14,2%) konnte ein assoziiertes Carcinoma in situ nachgewiesen werden. Bei einer Patientin konnte kein Ergebnis der histopathologischen Beurteilung des Zystektomiepräparates ermittelt werden. 3.3.4. Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Zystektomie Insgesamt war zum Zeitpunkt der Zystektomie bereits bei 28 Patientinnen (23,3%) ein maligner Lymphknotenbefall vorhanden. Davon konnte bei 13 Patientinnen (10,9%) jeweils nur eine kleine Lymphknotenmetastase diagnostiziert werden (pN1). In 15 Fällen (12,5%) war der Lymphknotenbefall stärker ausgeprägt (pN2 & pN3). 92 Patientinnen (77%) waren frei von Lymphknotenmetastasen (pN0). Bei einer Patientin (0,8%) konnte der Lymphknotenstatus histologisch nicht ermittelt werden (pNX). Abbildung 14: Anzahl der Patientinnen im jeweiligen Lymphknotenstatus (pN) (n=121) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 41 3.3.5. Histopathologisches Grading in TUR-B und Zystektomie Bei der Betrachtung des Differenzierungsgrades zum Zeitpunkt der letzten TUR-B und des Zystektomiepräparates fällt eine sehr ähnliche Verteilung auf die unterschiedlichen Differenzierungsgrade auf. Des Weiteren kann man eine starke Verschiebung hin zu schlecht- oder undifferenzierten Tumoren erkennen. Insgesamt hatten 95 Patientinnen (80,5%) zum Zeitpunkt der TUR-B und 88 bei der Zystektomie (73,3%) einen G3differenzierten Tumor. Bei nur 2 Patientinnen (1,7%) war der Tumor gut differenziert (G1). Ein mäßig differenzierter Tumor (G2) lag bei 20 Patientinnen (17%) im TUR-BPräparat, bei 17 (14,2%) zum Zeitpunkt der Zystektomie vor. Die mit GX bezeichnete Anzahl an Präparaten stellt die Befunde mit pT0 im Staging dar, bei denen kein Tumor mehr vorhanden war (13 Fälle, 10,8%). Es wurde jeweils immer das histopathologisch schlechteste Grading berücksichtigt. Abbildung 15: Verteilung der Differenzierungsgrade (G) zum Zeitpunkt der TUR-B (Transurethrale Resektion der Blase) und der Zystektomie (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.3.6. Resektionsstatus Aus den histopathologischen Berichten ergab sich folgende Aufteilung der Zystektomiepräparate auf die Resektionsstadien. 110 Präparate wurden R0-reseziert, 42 was bedeutet, dass die Absetzungsränder außerhalb des Tumors liegen und der Tumor damit komplett entfernt ist. Bei zwei Fällen konnte der R-Status nicht ermittelt werden und in keinem Fall wurde R2-reseziert. Bei 4 Patientinnen (3%) betrug der Resektionsstatus R1. In diesen Fällen konnte ein mikroskopischer Residualtumor an den Schnitträndern festgestellt werden, wodurch man auf einen möglichen Verbleib von Tumorzellen im Körper schließen kann. 2 der 4 Patientinnen sind in der Folgezeit an einem Lokalrezidiv verstorben. Bei einer Patientin konnte die Todesursache nicht eruiert werden. Die 4. Patientin lebt noch und ist tumorfrei. Abbildung 16: Prozentuale Aufteilung der Zystektomiepräparate auf die Resektionsstadien (R) (n=119) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.3.7. Vergleich von Grading und Lymphknotenstatus bei Zystektomie Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem Lymphknotenstatus und dem Differenzierungsgrad festgestellt werden. (Spearman-Rho-Korrelationskoeffizient: rs=0,022) Wie unten aus der Darstellung ersichtlich ist, trat bei keinem gut differenzierten Tumor (G1) eine Lymphknotenmetastase auf. In der G2-Gruppe kam es bei 5 Patientinnen 43 (29,4%) zu Lymphknotenbefall. Bei den G3-Tumoren lagen in 20 Fällen (22,7%) Lymphknotenmetastasen vor. In der GX-Gruppe, welche die pT0-Stadien repräsentiert, traten in 3 Fällen Lymphknotenmetastasen auf (21,4%). Abbildung 17: Verteilung der Lymphknotenstadien (pN) auf die Differenzierungsgruppen (G) (n=121) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 3.3.8. Vergleich von Staging und Lymphknotenstatus bei Zystektomie Wie aus der Abbildung 18 zu ersehen ist, konnte ein Zusammenhang zwischen der Infiltrationstiefe des Tumors und dem Befall von Lymphknoten erstellt werden. Je höher das Tumorstadium und damit je tiefer die Infiltration, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für einen malignen Lymphknotenbefall. (Spearman-Rho- Korrelationskoeffizient: rs=0,284) Beim lokalen oberflächlichen Tumorstadium pTis war kein Lymphknoten betroffen. Im Stadium pT1 kam es in einem Fall (5,6%), beim muskelinvasiven Karzinom (pT2) in 9 Fällen (24,3%) zu einer Lymphknoteninfiltration. Bei Karzinomen, die bis ins perivesikale Fettgewebe eindrangen (pT3), waren 13 Patientinnen von Lymphknotenmetastasen betroffen (35,1%) und bei vorhandener Organinfiltration (pT4) lag die lymphogenen Streuung des Tumors bei 100%. In der pT0-Gruppe kamen in 3 Präparaten positive Lymphknoten vor (21,4%). 44 Abbildung 18: Verteilung der positiven Lymphknoten (pN+) auf die Tumorstadien (pT) (n=120) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Der Zusammenhang zwischen pT- und pN-Stadium wird anhand der Abbildung 19 detaillierter dargestellt. Während bei der pN1-Gruppe das Tumorstadium pT3 zu 30,8% (4 Fälle) vertreten ist, liegt dessen Anteil bei 57,1% (8 Fälle) in der pN2-Gruppe. Das rein muskelinvasive Stadium pT2 hingegen liegt zu 46,2% (6 Fälle) in der pN1-Gruppe und zu 21,4% (3 Fälle) in der pN2-Gruppe vor. Das höchste Lymphknotenstadium pN3 wiederum ist ausschließlich bei stark invasiven Tumoren zu finden, die bereits das perivesikale Fettgewebe infiltriert haben. Abbildung 19: Verteilung der Tumorstadien (pT) auf den jeweiligen Lymphknotenstatus (pN) (n=120) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 45 3.3.9. Genauere Betrachtung der onkologischen Ergebnisse In Tabelle 7 lässt sich noch differenzierter die Wahrscheinlichkeit für positive Lymphknoten stratifiziert nach Tumorstadien ablesen. Während diese beim Carcinoma in situ bei 0 % und bei den ebenfalls oberflächlichen Tumoren im Stadium pT1 bei 5,7% liegt, beträgt sie bei oberflächlich-muskelinvasiven Tumoren (pT2a) bereits 20%. Zu einer erneuten Zunahme der Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen kommt es bei makroskopisch sichtbarer Mukelinvasion (pT2b) (33,3%). Bei tieferer Infiltration unterscheidet sich die Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen zwischen mikroskopischer und makroskopischer Invasion nur noch geringfügig (pT3a 34,8% vs. pT3b 35,7%). Bei den pT4-Tumoren waren in jedem Fall Lymphknoten befallen (100%). Insgesamt waren bei 28 Patientinnen (23,3%) Lymphknotenmetastasen zu finden. Bei den organbegrenzten Tumoren (≤pT2) trat in 13 Fällen (16,1%) ein maligner Lymphknotenbefall auf und damit deutlich seltener als bei den nicht-organbegrenzten, auch extravesikal infiltrativ wachsenden Karzinomen (>pT2) (15 Fälle - 38,5%). Tabelle 7: Verteilung der Tumorstadien (pT) auf die Lymphknotenstadien (LK) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Pathologisches Tumorstadium Anzahl Total (%) Anzahl LK neg Anzahl LK pos pT0 pTis pT1 pT2a pT2b pT3a pT3b pT4 Organbegrenzt (≤pT2) Extravesikal (>pT2) Total 14 (11.6) 12 (9.9) 18 (14.9) 25 (20,8) 12 (9.9) 23 (19.0) 14 (11.6) 2 (1.7) 81 (67.5) 11 12 17 20 8 15 9 0 68 3 0 1 5 4 8 5 2 13 21,4 0 5,7 20 33,3 34,8 35,7 100 16,1 39 (32.2) 24 15 38,5 120 (100) 92 28 23,3 46 LK pos in % 3.4. Mortalität Insgesamt konnte bei 109 Patientinnen eine Follow-up-Zeit berechnet werden. Diese lag im Mittel bei 66,2 Monaten bei einer Standardabweichung von 43,1 Monaten. Als Median wurde eine Follow-up-Zeit von 57 Monaten ermittelt. (Range: 1-171 Monate). Bei der Bestimmung der Todesursache wurde unterschieden, ob die Patientinnen am Tumor bzw. in Verbindung mit dem Haupttumor durch ein Rezidiv verstorben sind oder ob die Todesursache unabhängig vom Tumorgeschehen war. Dabei wurden 106 Patientinnen in die Erhebung einbezogen. Bei den übrigen 15 Patientinnen konnte keine Todesursache ermittelt werden, wenngleich gesichert ist, dass 11 davon nicht mehr am Leben sind. Von den übrigen 4 Patientinnen konnten keine Überlebensdaten ermittelt werden. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren bereits 34 Patientinnen (32,1%) verstorben. 27 dieser Patientinnen (25,5%) verstarben aufgrund des Tumors. 8 (7,6%) verstarben eines Todes, der nicht kausal mit dem Tumorgeschehen in Verbindung stand. Abbildung 20 stellt die Mortalität in Abhängigkeit von der Todesursache und stratifiziert nach dem Tumorstadium dar. Ersichtlich ist, dass bei steigendem Tumorstadien die tumorspezifische Mortalitätsrate (rot unterlegt) zunimmt. Bei den oberflächlichen Tumorstadien pTis und pT1 verstarben 2 (18%) bzw. 3 (20%) Patientinnen aufgrund des Tumorgeschehens, im Stadium pT2 8 Patientinnen (24%). Bei Tumoren die bereits das perivesikale Fettgewebe infiltriert hatten (pT3) betrug der Anteil 35,5% (11 Patientinnen). In der Gruppe der pT4-Tumoren verstarben beide Patientinnen in Folge des Tumors (100%). 47 Abbildung 20: Mortalität je Tumorstadium (pT) (TU: Tumor) (n=120) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Das Gesamtkollektiv wurde genauer differenziert und in 3 Patientengruppen aufgeteilt, die für das Überleben prognostische Relevanz besitzen. Wie unter 3.3.3. beschrieben, konnte bei einer Patientin kein Tumorstadium eruiert werden, sodass hier ein Kollektiv von 110 Patientinnen betrachtet wird. Die erste Patientengruppe fasste alle Fälle mit organbegrenzten, lymphknotennegativen Tumoren (organ-confined ≤ pT2 N0) (61 Patientinnen, 55,5%), die Zweite mit organüberschreitenden, lymphknotennegativen Tumoren (extravesikal ≥ pT3 N0) (21 Patientinnen, 19,1%) und die Dritte mit lymphknotenpositiven Tumoren jeglichen Tumorstadiums zusammen (pTx N+) (28 Patientinnen, 25,5%). 3.4.1. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode Mit der Kaplan-Meier-Methode wurde das Gesamtüberleben und das tumorspezifische Überleben der Patienten allgemein und für oben definierte Prognosegruppen berechnet. 48 Abbildung 21: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=111) – „Gesamtüberleben“ (Kaplan-Meier-Methode) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten des Gesamtkollektivs betrugen 69,9% (95%Konfidenzintervall: 60,7-79,1%) bzw. 56,0% (43,7-68,4%). Die mediane Überlebenszeit liegt bei 13,1 Jahren, der Mittelwert bei 9,3 Jahren. 4 Patienten wurden als Lost-to-follow-up gewertet, sodass 117 Patienten betrachtet werden konnten. In 2 Fällen wurde bei fehlendem Todesdatum für den fehlenden Beobachtungszeitraum die mediane Überlebenszeit der Personen verwendet, die sich bei Zystektomie im selben Tumorstadium befanden. Somit war der statistische Fehler kleiner, als wenn beide zum Zeitpunkt 0 zensiert worden wären. In 5 Fällen konnte zwar das Todesdatum, nicht jedoch die Todesursache ermittelt werden. Um auch in diesem Fall den statistischen Fehler so gering wie möglich zu halten, wurden hier in einer Sensitivitätsanalyse beide Extreme betrachtet. Das eine Mal nahmen wir an, dass alle 5 Patienten am Tumor selbst verstorben wären – 49 insgesamt also 31, das andere Mal, dass es in allen Fällen eine andere Todesursache gewesen wäre – also 26 tumorbedingte Todesfälle. 8 Patienten waren definitiv nicht am Tumor selbst verstorben. Bei 6 Patienten konnte die Todesursache weder eruiert, noch statistisch mit einer Sensitivitätsanalyse erfasst werden, da auch das Todesdatum nicht ermittelt werden konnte. Dadurch wurden auch diese zensiert und die kumulative Überlebensrate für 111 Patienten berechnet. (siehe oben) Nun wurde das Gesamtkollektiv nach den im Kapitel 3.4. definierten 3 Prognosegruppen (61x ≤pT2N0; 21x >pT2N0; 28x pTxN+) aufgeteilt und die Überlebensrate für jede Gruppe ermittelt. Abbildung 22: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „Gesamtüberleben“, differenziert in 3 Patientengruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1blau: organ-confined ≤ pT2 N0; 2-grün: extravesikal ≥ pT3 N0; 3-braun: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Für diese Patientengruppen wurden die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten (JÜR) und die 95%-Konfidenzintervalle jeweils separat ermittelt: 50 Gruppe 1 mit 5 – JÜR von 83,3% (72,5-94,1%), 10 – JÜR von 70,3% (55-85,6%) Gruppe 2 mit 5 – JÜR von 70,2% (50,2-90,2%), 10 – JÜR von 61,4% (37,5-85,3%) Gruppe 3 mit 5 – JÜR von 42,3% (23,9-60,7%), 10 – JÜR von 17,6% (0-44,1%) Beim Vergleich der Gruppen wird deutlich, dass die Überlebensraten mit der Zunahme des lokalen Tumorwachstums abnehmen (Gruppe 1 und 2) und stark einbrechen, sobald Lymphknotenmetastasen vorhanden sind (Gruppe 3). Im Vergleich der Gruppen wurden die Unterschiede statistisch betrachtet, da sie großen Einfluss auf die Prognose haben. Tabelle 8: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („Gesamtüberleben“) (1: organ-confined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Prognosegruppen 1 Chi- 2 Sig. Quadrat (Mantel-Cox) Breslow (Generalized Wilcoxon) Sig. Quadrat 1 Log Rank Chi- 3 2,602 2 2,602 ,107 3 24,108 ,000 1 2 6,115 ,013 3 27,720 ,000 Chi- Sig. Quadrat ,107 24,108 ,000 3,636 ,057 3,636 ,057 6,115 ,013 27,720 ,000 2,541 ,111 2,541 ,111 Ausgehend von einem Signifikanzniveau von 95% ist aus der Tabelle zu ersehen, dass im Log-Rank-Test, der alle Ereignisse gleich bewertet, ein hochsignifikanter Unterschied zwischen der 1. und 3. Prognosegruppe besteht, jedoch nicht zwischen der 1. und 2. oder zwischen der 2. und 3.. Im Breslow-Test jedoch, der die frühen Ereignisse stärker gewichtet, besteht neben dem hochsignifikanten Unterschied zwischen der 1. und 3. Prognosegruppe ein signifikanter Unterschied zwischen der 1. und 2. Prognosegruppe, jedoch ebenfalls nicht zwischen der 2. und 3. Personengruppe. Für die tumor-spezifische Mortalität wurden ausschließlich die Ereignisse verwendet, bei denen der Tumor auch für den Tod verantwortlich war. Da, wie oben bereits 51 beschrieben, eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt wurde, wurden nun zwei KaplanMeier-Kurven für die beiden Extreme berechnet. Abbildung 23: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „tumorspezifisches Überleben“ (mit n=31 Ereignissen), differenziert in 3 Prognosegruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1-blau: organ-confined ≤ pT2 N0; 2-grün: extravesikal ≥ pT3 N0; 3-braun: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Analog des Gesamtüberlebens wurden die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten (JÜR) und die 95%-Konfidenzintervalle für die jeweiligen beschriebenen Gruppen in Hinblick auf das tumorspezifische Überleben ermittelt: Gruppe 1 mit 5 – JÜR von 87,3% (77,7-96,9%), 10 – JÜR von 78,5% (65,6%-91,4%) Gruppe 2 mit 5 – JÜR von 77,8% (58,6-97%), 10 – JÜR von 68,1% (43,6-92,6%) Gruppe 3 mit 5 – JÜR von 51,2% (32-70,4%), 10 – JÜR von 21,3% (0-52,9%) Beim Vergleich des Gesamtüberlebens mit dem tumorspezifischen Überleben wird deutlich, dass die Überlebensraten bei letzterem in allen Gruppen deutlich höher sind. Dies veranschaulicht den statistischen Einfluss der Patienten, die aus einem anderen Grund verstorben sind. 52 Tabelle 9: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („tumorspezifisches Überleben“ mit n=31 Ereignissen) (1: organ-confined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Prognosegruppen 1 Chi- 2 Sig. Quadrat (Mantel-Cox) Breslow (Generalized Wilcoxon) Sig. Quadrat 1 Log Rank Chi- 3 1,500 2 1,500 ,221 3 21,246 ,000 1 2 3,290 ,070 3 23,240 ,000 Sig. Quadrat ,221 4,116 ,042 3,290 ,070 3,625 Chi- 21,246 ,000 4,116 ,042 23,240 ,000 3,625 ,057 ,057 Ebenso wie beim Gesamtüberleben stellt sich auch beim tumorspezifischen Überleben heraus, dass in beiden Tests signifikante Unterschiede zwischen der 1. und 3. Prognosegruppe bestehen. Darüberhinaus besteht im Log-Rank-Test auch ein signifikanter Unterschied zwischen der 2. und 3. Prognosegruppe. Abbildung 24: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „tumorspezifisches Überleben“ (mit n=26 Ereignissen), differenziert in 3 Prognosegruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1-blau: organ-confined ≤ pT2 N0; 2-grün: extravesikal ≥ pT3 N0; 3-braun: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) 53 Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten (JÜR) und die 95%-Konfidenzintervalle: Gruppe 1 mit 5 – JÜR von 87,3% (77,7-97%), 10 – JÜR von 84,7% (74,1-95,3%) Gruppe 2 mit 5 – JÜR von 77,8% (58,6-97%), 10 – JÜR von 68,1% (43,6-92,6%) Gruppe 3 mit 5 – JÜR von 56,0% (36,2-75,8%), 10 – JÜR von 23,3% (0-57,8%) Beim Vergleich der beiden Gruppen fällt auf, dass durch die Sensitivitätsanalyse, die zur Einschätzung der Stabilität des Ereignisses gemacht wurde, der statistische Fehler vor allem in der 3. Gruppe sichtbar wird. In dieser steigt die 5 – JÜR von 51,2% bzw. die 10 – JÜR von 21,3% (n=31) auf 56% bzw. 23,3% (n=26). Daraus erschließt sich, dass ein Großteil der betrachteten Fälle aus der lymphknotenpositiven Patientengruppe stammen und somit auch die berechnete Überlebensrate dieser Gruppe verfälscht hätten. Tabelle 10: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („tumorspezifisches Überleben“ mit n=26 Ereignissen) (1: organ-confined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Prognosegruppen 1 Chi- 2 Sig. Quadrat Chi- 1 (Generalized 2 4,227 ,040 Wilcoxon) 3 19,278 ,000 4,227 1 (Mantel-Cox) Sig. Quadrat Breslow Log Rank 3 2 3,349 ,067 3 19,658 ,000 Sig. Quadrat ,040 2,385 ,122 3,349 ,067 2,935 Chi- 19,278 ,000 2,385 ,122 19,658 ,000 2,935 ,087 ,087 Analog zur Signifikanztestung beim Gesamtüberleben oben findet man beim tumorspezifischen Überleben die gleichen signifikanten Unterschiede zwischen den Prognosegruppen. 54 Schließlich wurden diverse weitere Faktoren analysiert, die möglicherweise Einfluß auf die Überlebensrate haben: Tabelle 11: 5-Jahres-Überlebensraten bei der gesonderten Betrachtung verschiedener Einflussfaktoren (pTis: Carcinoma-in-situ; ED: Erstdiagnose; Zyst.: Zystektomie) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Einflussgröße: 5-Jahres-Überlebensrate: Alter < 50 Jahre Alter 50-60 Jahre Alter > 60 Jahre Unifokalität Multifokalität pTis-assoziiert Kein pTis-assoziiert Ektomierte Lymphknoten: <11 Ektomierte Lymphknoten: 11-20 Ektomierte Lymphknoten: >20 Zeitraum Erstdiagnose-Zystektomie: 0 Monate Zeitraum ED-Zyst.: 1-3 Monate Zeitraum ED-Zyst.: 4-6 Monate Zeitraum ED-Zyst.: 7-15 Monate Zeitraum ED-Zyst.: >15 Monate Grading GII Grading GIII 95,5 % 73,3 % 57,4 % 69,5 % 69,9 % 78,3 % 68,1 % 70,7 % 75,9 % 68,2 % 70,1 % 67,7 % 76,2 % 77,1 % 65,6 % 81,3 % 67,1 % 3.4.2. Bivariate Korrelationsanalyse Mit Hilfe des Korrelationskoeffizienten nach Spearman-Rho wurde der Einfluss obiger Faktoren auf die Überlebenszeit des gesamten Kollektivs analysiert. Tabelle 12: Korrelation verschiedener Faktoren mit der Überlebensrate (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Dx*: Diagnosezeitpunkt letzte TUR-B - Indikation einer Zystektomie; nur pT2N0M0-pT4N0M0 T-Tod*: Tumorspezifisches Überleben (mit n=26 Ereignissen) Faktor: Spearman-Rho: Alter Entnommene Lymphknoten Zeitraum Dx*-Zystektomie rs=-0,259 Schwach-negativer Zusammenhang rs=0,072 Kein Zusammenhang rs=0,036 bzw. 0,750 bei Kein – bzw. deutlicher T-Tod* Zusammenhang rs=-0,147 Kein Zusammenhang rs=-0,310 Schwach-negativer Zusammenhang rs=-0,298 Schwach-negativer Zusammenhang 55 Grading Tumorstadium Lymphknotenstadium Interpretation: 3.4.3. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Cox-Regression Mit Hilfe der Cox-Regression kann der Effekt mehrerer Einflussgrößen auf die Überlebenszeit untersucht werden. Zunächst wurde jede potentiell wichtige Variable einzeln betrachtet (univariat) und im finalen Modell nur diejenigen Variablen verwendet, die einzeln betrachtet im Cox-Modell einen p-Wert von ≤ 0,1 hatten (Variablenselektion). Dieses Vorgehen war nötig, um die Anzahl der Variablen zu senken, damit das multiple Modell nicht überladen wird. Folgende Variablen wurden nur univariat betrachtet (p ≥ 0,1): - Anzahl TUR-B vor Zystektomie - pTis – assoziiert bei Erstdiagnose - ASA – Score - pTis – assoziiert bei Zystektomie - Multifokalität - Grading bei Erstdiagnose - Tumorart - Grading bei Zystektomie - BCG/Mitomycin – Instillation - Zeitraum Erstdiagnose – Zystektomie Das finale Modell beinhaltet die Variablen „Alter zum Zeitpunkt der Zystektomie“, „Charlson-gruppiert“ (wobei Charlson-Index 0 ≙ 0; 1-2 ≙ 1; ≥3 ≙ 2)“ und „Prognosegruppen“ (Definition wie unter 3.4.). Wie bei der Berechnung der KaplanMeier-Kurven wurde auch hier eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt und das Modell wie oben bereits beschrieben für den Status 1 (26 tumorbedingte Todesfälle) und Status 2 (31 tumorbedingte Todesfälle) berechnet. Bei Variablen mit mehr als 2 Klassen wird der Vergleich zur Referenzklasse durchgeführt. Bei „Charlson-gruppiert“ ist dies der Vergleich der Codierung 1 zu 0 und 2 zu 0, bei „Prognosegruppen“ ist es der Vergleich von Codierung 2 zu 1 und 3 zu 1. 56 Status 1: 26 tumorbedingte Todesfälle Tabelle 13: Übersicht über das Gesamtkollektiv (mit n=26 Ereignissen) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Gesamtkollektiv 117 Ereignisse 26 Zensiert 91 Zensiert in % 77,78 Tabelle 14: Gemeinsamer p-Wert für Variablen mit mehr als 2 Klassen (mit n=26 Ereignissen) Variable Alter p-Wert Charlson-gruppiert 0,0004 Prognosegruppen 0,0003 0,0107 Wie aus Tabelle 14 zu ersehen ist, sind alle p-Werte ≤ 0,05 und damit die Variable „Alter“ als signifikant bzw. „Charlson-gruppiert“ und „Prognosegruppen“ als hochsignifikant zu klassifizieren, da diese einen p-Wert von ≤0,01 aufweisen. Tabelle 15: Ergebnisse des Cox-Modells (mit n=26 Ereignissen) Variable Hazard Ratio 95% Konfidenzintervall für das Hazard-Ratio p-Wert Alter 1,054 1,012 – 1,098 0,0107 Charlson-gruppiert 1 versus 0 Charlson-gruppiert 2 versus 0 Prognosegruppe 2 versus 1 Prognosegruppe 3 versus 1 0,256 0,057 – 1,153 0,0759 7,125 2,278 – 22,285 0,0007 4,375 1,314 – 14,565 0,0162 7,210 2,768 – 18,780 <0,0001 In Tabelle 15 zeigt sich, dass mit zunehmendem Alter ein leicht erhöhtes Risiko vorliegt, an der Erkrankung zu versterben (Wahrscheinlichkeit 1,05-fach). Das Konfidenzintervall, in dem mit 95% Wahrscheinlichkeit der Wert auch liegt, bestätigt diesen Sachverhalt (1,012 – 1,098). Beim Charlson-Score konnte in der Gruppe 1 noch kein Unterschied zur Gruppe 0 gezeigt werden. Im Vergleich der Gruppe 2 mit der Gruppe 0 jedoch wird ein deutlich höheres Risiko sichtbar (Wahrscheinlichkeit 7,125fach), das auch als hochsignifikant zu werten ist (p= 0,0007). Im 95%-Konfidenzintervall wird klar, dass der Wert in dieser Gruppe auch deutlich über dem der Gruppe 0 liegen 57 kann (2.278 - 22.285). Bei den „Prognosegruppen“ ist der Anstieg des Risikos zwischen den einzelnen Gruppen ebenfalls sehr deutlich zu erkennen. Die Gruppe 2 hat gegenüber der Gruppe 1 ein 4,375-faches Risiko (95%-Konfidenzintervall 1.314 14.565), die Gruppe 3 ein 7,21-faches Risiko an der Erkrankung zu versterben (95%Konfidenzintervall 2.768 - 18.780). Für den ersten Vergleich lässt sich ein signifikanter Unterschied feststellen (p= 0,0162), für den Zweiten ist dieser hochsignifikant (p< 0,0001). Status 2: 31 tumorbedingte Todesfälle Tabelle 16: Übersicht über das Gesamtkollektiv (mit n=31 Ereignissen) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Gesamtkollektiv 117 Ereignisse 31 Zensiert 86 Zensiert in % 73,50 Tabelle 17: Gemeinsamer p-Wert für Variablen mit mehr als 2 Klassen (mit n=31 Ereignissen) Variable Alter p-Wert Charlson-gruppiert 0,0006 Prognosegruppen 0,0001 0,0014 Tabelle 18: Ergebnisse des Cox-Modells (mit n=31 Ereignissen) Variable Hazard Ratio 95% Konfidenzintervall für das Hazard-Ratio p-Wert Alter (in Jahren) 1,062 1,024 – 1,102 0,0014 Charlson-gruppiert 1 versus 0 Charlson-gruppiert 2 versus 0 Prognosegruppe 2 versus 1 Prognosegruppe 3 versus 1 0,204 0,046 – 0,900 0,0358 5,386 1,808 – 16,043 0,0025 3,226 1,045 – 9,954 0,0417 6,457 2,753 – 15,143 <0,0001 Die unterschiedliche Betrachtung dieser Varianten führt zu keiner wesentlichen Veränderung, was positiv für die Stabilität des Modells zu werten ist. Aus diesem Grund kann an dieser Stelle auf eine detailliertere Beschreibung verzichtet werden. 58 3.4.4. Tumorlokalisation Die histopathologische Untersuchung ergab, dass bei 100 Patientinnen (84%) die Tumore unifokal auftraten und nur bei 19 (16%) multifokal. Bei 2 Patientinnen war es nicht möglich, die Tumorlokalisation zu ermitteln. Auf ausgewählte Tumorlokalisationen soll nun genauer eingegangen werden. Abbildung 25: Verteilungsmuster der Tumore – histopathologischer Befund nach Zystektomie (n=119) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Insgesamt infiltrierte der Tumor bei 2 Patientinnen (1,7%) die proximale Urethra, bei einer im Zuge des multilokulären Befalls, bei der anderen lag der Haupttumor an der rechten Seitenwand der Harnblase. Bei beiden war mit dem Ergebnis eines tumorfreien Absetzungsrandes nachreseziert worden. Bei keiner der beiden lag eine maligne Infiltration des Blasenhalses vor. Während sich eine in der Prognosegruppe 1 befand, kein Rezidiv hat und noch lebt, litt die zweite unter einem fortgeschrittenen, metastasierten Harnblasenkarzinom. Sie befand sich zum Operationszeitpunkt in Prognosegruppe 3 und verstarb 9 Monate nach der Zystektomie. In 6 Zystektomiepräparaten (5%) war der Tumor im Bereich des Trigonums zu finden, in 7 (5,9%) am Ureterostium. Bei 2 Patientinnen (1,7%) konnte eine Infiltration des Blasenhalses festgestellt werden, wobei bei beiden die Infiltration des Blasenhalses im 59 Zuge eines multilokulären Befalls erfolgte. Während sich eine in Prognosegruppe 3 befindet und noch lebt, traten bei der zweiten, die sich ebenfalls in Prognosegruppe 3 befand, ein Lokalrezidiv und Fernmetastasen kombiniert auf. Sie ist 10 Jahre nach der Zystektomie aufgrund ihrer Tumorerkrankung verstorben. Des Weiteren wurde bei der Untersuchung der Harnleiterabsetzungsränder ein Urothelkarzinom in 4 Fällen (3,4%) festgestellt. Bei einem der Fälle war die Hauptlokalisation des Tumors am Ureterostium, bei einem anderen im Bereich des Trigonums. Die beiden Übrigen waren an der Harnblasenhinterwand bzw. am Übergang zwischen Blasenhinterwand und Blasenboden lokalisiert. 3.5. Progression Bei der Erhebung des Progressionsstatus der Patientinnen konnte aufgrund der Datenlage nicht eruiert werden, wann es zum ersten Auftreten der Progression des Tumors kam, sodass sich die folgende Darstellung auf die deskriptive Aufarbeitung der diagnostizierten Rezidive oder Metastasen beschränkt. Bei 97 der 121 Patientinnen konnte ein Follow-up erhoben werden (80,2%). 24 Patientinnen gelten als Lost-to-Follow-up in Bezug auf die Progression. Insgesamt kam es in 33 Fällen (34%) zu einer Progression des Tumors nach Zystektomie entweder durch ein Lokalrezidiv oder durch Fernmetastasen. Wie aus der Abbildung 26 (unten) zu ersehen ist, litten 7 Patientinnen (7,2%) unter einem solitären Lokalrezidiv, wovon eine Patientin (1%) ein urethrales Rezidiv hatte. 19 Patientinnen (19,6%) wiesen ausschließlich Fernmetastasen auf und in 6 Fällen (6,2%) traten Lokalrezidiv und Fernmetastasen kombiniert auf. In einem Fall (1%) konnte die Art der Progression nicht eruiert werden. 60 Abbildung 26: Verteilung der Patienten nach Progression – Lokalrezidiv und Fernmetastasen (n=32) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Das arithmetische Mittel für die Follow-up Zeit beträgt 39,1 Monate, bei einer Standardabweichung von 34 Monaten. Als Median wurde ein Wert von 29 Monaten ermittelt (Range: 2-149 Monate). In insgesamt 15 Fällen (60%) traten die Fernmetastasen multilokulär auf, in 10 Fällen (40%) kam es zu einer solitären Fernmetastase. Wie aus der Abbildung 27 (unten) zu entnehmen ist, trat mit 48% (12 Fälle) am häufigsten eine Metastasierung in die Lymphknoten auf, gefolgt von 44% (11 Fälle) in die Lunge und 40% (10 Fälle) in die Leber. Deutlich seltener und nur im Rahmen eines multilokulären Befalls manifestierten sich Gehirn- (8%) und Brustmetastasen (8%). Unter den solitären Fernmetastasen kam es in 6 Fällen (60%) zu einem Befall von Lymphknoten, bei 2 Patientinnen (20%) zu einer Streuung in die Lunge und jeweils einmal (10%) zu einer Infiltration der Leber und des skelettalen Systems. 61 Abbildung 27: Lokalisation und Anzahl aller Fernmetastasen (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) Bei der differenzierten Betrachtung des Tumorstadiums und der Progression (siehe Tabelle 19 unten) lässt sich ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Parametern ableiten. Beim oberflächlichen pT1-Stadium liegt der Anteil an Patienten mit Tumorprogression bei 16,7% (3 Fälle), beim muskelinvasiven Stadium pT2 bei 21,6% (8 Fälle) und beim pT3-Stadium bei 40,5% (15 Fälle). Im pT4-Stadium beträgt er schließlich 50% (1 Fall). Die Progressionsrate bei organüberschreitenden, lymphknotennegativen Tumoren (>pT2, N0) ist mit 33,3% (8 Fälle) mehr als doppelt so hoch wie bei organbegrenzten, lymphknotennegativen Tumoren (≤pT2, N0) (16,2%; 11 Fälle). Während 1,5% der 68 Patientinnen (1 Fall) mit organbegrenzten, lymphknotennegativen Tumor ein Lokalrezidiv entwickelten, waren es in der Gruppe mit organüberschreitenden, lymphknotennegativen Tumor (24 Patientinnen) 8,3% (2 Fälle). Die Wahrscheinlichkeit für Fernmetastasen beläuft sich in der Gruppe mit einem Tumorstadium ≤pT2 (68 Patientinnen) auf 14,7% (10 Fälle), wohingegen der Anteil in der Gruppe mit einem Staging von ≥pT3 (24 Patientinnen) bei 8,3% (2 Fälle) liegt. 62 Differenzierter betrachtet, beträgt die Fernmetastasenwahrscheinlichkeit bei den pTisTumoren 33,3% (8 Fälle), während die Wahrscheinlichkeit im Stadium pT1 & pT2 bei nur 16,7% (3 Fälle) bzw. 10,8% (4 Fälle) liegt. Insgesamt beträgt der Anteil an reinen pTis-Tumoren, die nach der Operation progredient sind, 41,7% (5 FälleFernmetastasen und Lokalrezidiv). Im Verlauf trat bei der Hälfte aller Patientinnen mit positiven Lymphknoten zum Zeitpunkt der Operation ein progredientes Tumorgeschehen auf (14 Fälle). 14,3% (4 Fälle) entwickelten ein Lokalrezidiv, 25% Fernmetastasen (7 Fälle) und bei 10,7% (3 Fälle) kam es zu einem kombinierten Auftreten von Lokalrezidiv und Fernmetastasen. Tabelle 19: Verteilung der Rezidive und Metastasen auf die Tumorstadien (pT) (Urologische Universitätsklinik Ulm 1995-2010) (pN: Lymphknotenstatus, pN0/+: unauffälliger Lymphknotenstatus/Lymphknotenbefall) Isoliertes Lokalrezidiv pT0 (n=14) pTis (n=12) pT1 (n=18) pT2 (n=37) pT3 (n=37) pT4 (n=2) Organbegrenzt ≤pT2 & pN0 (n=68) Organüberschreitend ≥pT3 & pN0 (n=24) pN+ (n=28) Gesamt N 0 1 0 1 4 1 1 % Fernmetastasen Lokalrezidiv und Fernmetastasen n % 0 0 0 3 8,1 3 8,1 0 0 Lokalisation unbekannt 2,7 10,8 5 1,5 n 1 4 3 4 7 0 10 % 7,1 33,3 16,7 10,8 18,9 2 8,3 2 8,3 3 12,5 1 4 7 14,3 7 19 25 3 6 10,7 0 1 8,3 14,7 63 n 0 0 0 0 1 0 0 % 2,7 4,2 Progression gesamt n 1 5 3 8 15 1 11 % 7,1 41,7 16,7 21,6 40,5 50 16,2 8 33,3 14 33 50 34 4. Diskussion 4.1. Altersverteilung, TUR-B-Daten und Einfluss des Zeitraums von Erstdiagnose bis Operation auf die Überlebensrate Bei den Patientinnen, die zwischen 1995 und 2010 im Universitätsklinikum Ulm zystektomiert und mit orthotopem Harnblasenersatz versorgt worden sind, ergab das durchschnittliche Alter 59,7 Jahre (Range: 34-82 Jahre). Damit ist das Ulmer IleumNeoblasenkollektiv mit anderen Erhebungen vergleichbar, wie sie auch von Granberg et al. und Volkmer et al. veröffentlicht worden sind. In deren Studien lag das Durchschnittsalter zum Operationszeitpunkt bei 62 bzw. 63,8 Jahren (Granberg et al. 2008; Volkmer et al. 2009). Die Erstdiagnose des Harnblasenkarzinoms wurde im Rahmen der ersten TUR-B jeder Patientin gestellt und daraus das durchschnittliche Alter bei der Erstdiagnose berechnet. Dieses betrug 58,4 Jahre. Bei einem mittleren Alter von 59,7 Jahren zum Zeitpunkt der Zystektomie resultiert eine durchschnittliche Latenzzeit zwischen Erstdiagnose und Zystektomie von 1,3 Jahren. Durchschnittlich wurden 2,5 TUR-Bs vor Zystektomie durchgeführt. Dies ist vergleichbar mit der Studie von Hautmann und Paiss, die eine Latenzzeit von 11,8 Monate und einen Mittelwert von 2,1 TUR-Bs vor Zystektomie beschrieben (Hautmann und Paiss 1998). Die Latenzzeit zwischen der letzten TUR-B vor Zystektomie, bei der die Indikation gestellt wurde, und der Operation betrug durchschnittlich 62,6 Tage bei einer Standardabweichung von ±65,35 Tagen. Der Median lag bei 34 Tagen. Hierbei wurden ausschließlich muskelinvasive, lymphknoten-negative Tumore betrachtet (pT2N0M0pT4N0M0). Die Latenzzeit lag in unserem Kollektiv damit deutlich unter der von Hautmann und Paiss mit 4,1 Monaten (Hautmann und Paiss 1998) und ist vergleichbar mit der von Chang (63 Tage) (Chang et al. 2003). Wie im Kapital 1.8. dargelegt, haben bereits Hautmann und Paiss, Chang et al., aber auch Sánchez-Ortiz et al. und Gore et al. festgestellt, dass mit zunehmender Latenzzeit zwischen der Diagnose des Harnblasenkarzinoms und der Zystektomie die tumorspezifische Überlebensrate abnimmt und somit eine frühzeitige Entscheidung zur Therapie mit einer Verbesserung 64 der Prognose zusammenhängen kann. (Hautmann u. Paiss 1998; Chang et al. 2003; Sánchez-Ortiz 2003; Gore et al. 2009; Gakis et al. 2013). Dies konnte in unserem Kollektiv jedoch nicht nachgewiesen werden. Wenn auch ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Zeit zwischen der Indikationsstellung (letzte TUR-B) und der Zystektomie einerseits und der tumorspezifischen Überlebenszeit andererseits errechnet wurde (Spearman-Rho-Korrelationskoeffizient rs=0,750), so war der Zusammenhang doch positiv. Dieses Ergebnis ist jedoch aufgrund der geringen Fallzahl nicht aussagekräftig. Nur 7 Patientinnen erfüllten die Einschlusskriterien für die Berechnung (Tumorstadium zwischen pT2N0M0 und pT4N0M0, tumorspezifische Überlebensrate). Beim Vergleich Gesamtüberlebensrate konnte bei des beschriebenen Zeitraums mit der einer Fallzahl von 46 Patientinnen kein Zusammenhang festgestellt werden (rs=0,036). Wenngleich in den Studien von Chang et al. sowie Hautmann und Paiss nicht die Fallzahlen für diese Berechnung erwähnt werden, kann man aus dem Vergleich der Anzahl von Patientinnen mit muskelinvasivem, lymphknoten-negativem Urothelkarzinom (95 bei Chang et al., 135 bei Hautmann und Pais versus 52 in unserem Kollektiv) schließen, dass auch die Fallzahlen durchschnittlich höher liegen müssten als in unserer Studie, wodurch Zusammenhänge leichter errechnet werden können (Hautmann und Paiss 1998; Chang et al. 2003). In unserem Kollektiv wurde bei 61% der Patientinnen nach der ersten TUR-B die Indikation zur Zystektomie gestellt. Bei 39% wurde vor der Operation zwei oder mehrfach reseziert, bevor eine Zystektomie notwendig wurde. In 10% der Fälle sogar ≥5x. Vaidya et al. fanden in ihrem Kollektiv von 184 Zystektomien vergleichbare Werte vor. Unter allen Patienten, die aufgrund eines muskelinvasiven Blasenkarzinoms zystektomiert wurden, hatten 57% den Muskelbefall bereits bei Erstvorstellung, sodass die Indikation zur Zystektomie gestellt wurde. 43% waren ursprünglich als nichtmuskelinvasive Urothelkarzinome diagnostiziert, organerhaltender Maßnahmen fort (Vaidya et al. 2001). 65 schritten jedoch trotz 4.2. Onkologische Parameter 4.2.1. Histopathologische Klassifikation Bei der histopathologischen Klassifikation der Harnblasenkarzinome hat sich in unserer Studie folgende Aufteilung ergeben. Mit 85,1% (103 Patientinnen) am häufigsten trat das Urothelkarzinom auf. Die übrigen 18 Patientinnen hatten entweder ein Plattenepithelkarzinom (8 Fälle, 6,6%), ein sarkomatoides Karzinom (6 Fälle, 5%), oder ein Adenokarzinom (3 Fälle, 2,5%). Einmal konnte ein Karzinom mit neuroendokriner Differenzierung nachgewiesen werden (0,8%). Wittekind und Nenning aus dem Institut für Pathologie der Universität Leipzig gelangten in ihrer umfangreichen Recherche zu beinah deckungsgleichen Werten. Auch bei ihnen wird das Urothelkarzinom als häufigste Entität mit ca. 90% beschrieben (Wittekind u. Nenning 1997; Rosai 1996). Die Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen wird in westlichen Ländern mit 1-5% angegeben. Nur in Endemiegebieten der Schistosomiasis kann der Anteil von Plattenepithelkarzinomen bei Blasenkarzinomen bis zu 75% betragen (El-Bolkainy et al. 1981, Obafunwa 1991). Das Adenokarzinom tritt mit einer Häufigkeit von 0,2-2% auf (Anderström et al. 1983; Rosai 1996; Wittekind u. Nenning 1997). 4.2.2. Grading, Lymphknotenstatus und Tumorstadium Zum Zeitpunkt der Zystektomie wiesen 73,3% unserer Patientinnen ein schlecht differenziertes Karzinom auf (Grading-G3), zum Zeitpunkt der TUR-B 80,5%. Das mäßig differenzierte Stadium G2 wurde in 14,2% der Zystektomiepräparate und in 17% der TUR-B-Präparate gefunden. Wenngleich die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patientinnen mit Grading 2 deutlich höher lag als bei Grading 3 (81,3% versus 67,1%), konnte jedoch kein Zusammenhang des Gradings mit der Überlebensrate statistisch belegt werden (Spearman-Rho: rs=-0,147). Hara und Miyake beschrieben für ihr Kollektiv von 154 Patienten (131 Männer, 23 Frauen), die aufgrund eines Urothelkarzinoms einer Zystektomie zugeführt wurden, eine vergleichbare Häufigkeit des Gradings 2 (13,6%), jedoch ein deutlich häufigeres Grading 3 (85,7%) (Hara und Miyake 2001). Ein möglicher 66 Grund der Divergenz liegt in der Häufigkeit des Gradings Gx in unserem Kollektiv (13 Fälle, 10,8%), welches bei Hara und Miyake nicht beschrieben wird. Es resultiert aus einer erfolgreichen TUR-B, bei der kein Restgewebe des Tumors im Zystektomiepräparat verblieb. Die histopathologische Beurteilung unseres Kollektivs ergab einen Lymphknotenbefall bei 28 Patientinnen (23,3%). Dies geht mit den Angaben von Herr et al. und Shariat et al. konform, die einen Anteil von 21% bzw. 23% an positiven Lymphknoten angaben (Herr et al. 2004; Shariat et al. 2006). In unserer Studie trat bei 13 (10,9%) Patientinnen jeweils eine solitäre Lymphknotenmetastase auf (pN1). In den übrigen 15 (12,5%) Fällen lagen bereits die Stadien pN2 und pN3 vor. Zu vergleichbaren Werten gelangten auch Fang et al., als diese die histopathologischen Befunde eines Kollektivs von 349 Patienten (267 Männer, 82 Frauen) nach Zystektomie hinsichtlich einer Lymphknotenmetastasierung und dessen Auswirkung auf das Überleben analysierten. Bei ihnen trat ein Lymphknotenbefall in 27,5% der Fälle auf, wobei das Stadium pN1 in 11,5%, pN2 und pN3 in 16% vorlagen (Fang et al. 2010). Es konnte kein Zusammenhang von Grading und Lymphknotenstatus festgestellt werden (Spearman-Rho-Korrelationskoeffizient: rs=-0,022). Während bei keinem gut differenzierten Tumor (G1) Lymphknotenmetastasen auftraten, kam es in der G2Gruppe bei 5 Patientinnen (29,4%) zu einem Lymphknotenbefall. Bei den G3-Tumoren lagen in 20 Fällen (22,7%) Lymphknotenmetastasen vor. Im Gegensatz dazu konnte Heberling in einer Serie von 470 Patienten darstellen, dass die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung steigt, je schlechter der Differenzierungsgrad des Urothelkarzinoms ist. In ihrem Kollektiv, das beide Geschlechter und verschiedene Formen der Harnableitung beinhaltet, traten ebenfalls bei keinem gut differenzierten Tumor, jedoch bei 17,5% der G2-Tumore und bei 30,9% der G3-Tumore Lymphknotenmetastasen auf (Heberling 2007). Angesichts des um den Faktor 4 größeren Kollektiv in ihrer Studie, ist dies als Ursache für das unterschiedliche statistische Ergebnis anzunehmen. 67 In der GX-Gruppe unseres Kollektivs, welche die pT0-Stadien repräsentiert, traten in 3 Fällen Lymphknotenmetastasen auf (21,4%). Ursächlich hierfür könnte sein, dass es bei der letzten TUR-B vor Zystektomie gelungen ist, den gesamten Tumor zu entfernen, dieser jedoch bereits in die Lymphknoten metastasiert war. Diese Annahme wird durch die Tatsache gestützt, dass diese 3 Fälle im Zystektomiepräparat das Tumorstadium pT0 aufwiesen und im TUR-B-Präparat in 2 Fällen das Stadium pT2 (muskelinvasiv) vorlag und erfolgreich reseziert wurde. Im 3. Fall konnte kein Tumorstadium eruiert werden. Dieser Zusammenhang spiegelt sich auch bei der Darstellung der tumor-spezifischen Mortalität gegenüber dem Tumorstadium wieder. Eine Patientin mit dem pathohistologischen Befund von pT0 im Zystektomiepräparat verstarb aufgrund des Tumorgeschehens und sollte daher in die Gruppe derer gezählt werden, bei denen die letzte TUR-B erfolgreich war und die Tumormasse komplett entfernt werden konnte, es jedoch bereits zu Lymphknotenmetastasen gekommen war. Bei der Untersuchung der histologischen Präparate aller Patientinnen ergab sich die im Kapitel 3.3.9. in Tabelle 7 dargestellte Aufteilung auf die Tumorstadien und den Lymphknotenbefall. Stein et al. beschrieben in ihrer Studie 2009 ein Patientenkollektiv, das vergleichbar mit unserem ebenfalls 120 Patientinnen einschließt und nur Frauen beinhaltet, die aufgrund eines Urothelkarzinoms zystektomiert und mit einem orthotopen Harnblasenersatz versorgt worden sind. Die Anzahl der auf die Blase begrenzten Tumore (≤pT2) und die Anzahl der blasenwandüberschreitenden Tumore (>pT2) sind hierbei nahezu identisch (68% und 32%). Unterschiede zeigen sich jedoch bei der genaueren Betrachtung der Tumorstadien. Während die pT0-Gruppe mit 8% (10 Fälle) nur geringfügig kleiner war als in unserer Studie, wiesen 25% der Patientinnen (30 Fälle) ein pTis/pTa-Stadium auf (versus 10% in unserer Serie). Der Grund für die Differenz kann darin begründet sein, dass einerseits das pTa-Stadium hier zum pTisStadium gezählt und in unserer Studie zum pT1-Stadium gerechnet wurde und andererseits in unserer Serie ausschließlich die reinen pTis-Tumore (12 Patientinnen, 9,9%) betrachtet wurden. Wenn ein assoziiertes pTis auftrat (17 Patientinnen, 14,1%), so wurde definitionsgemäß das höhere Tumorstadium angegeben. Wenn reine und 68 assoziierte pTis zusammengerechnet werden, ergibt dies 24% und liegt somit in unserer Serie ebenso hoch wie bei Stein et al. (Stein et al. 2009). Im pT2-Stadium ist eine deutliche Divergenz zwischen deren und unserer Studie zu beobachten. Während in ihrem Kollektiv 28 Patientinnen (23%) das pT2-Stadium aufwiesen, lag in unserer Studie der Anteil bei 31,7% (37 Patientinnen). Hierbei liegt die Tatsache zu Grunde, dass die meisten assoziierten pTis unserer Studie ebenfalls das Tumorstadium pT2 aufwiesen und somit dazu gezählt wurden. Während das pT3Stadium erneut in beiden Kollektiven gleichhäufig vertreten war, wurde das pT4Stadium in der Serie von Stein et al. nicht erwähnt, konnte jedoch zweimal in unserem Kollektiv nachgewiesen werden (1,7%) (Stein et al. 2009). Es konnte ein Zusammenhang zwischen der Infiltrationstiefe des Tumors und dem Befall von Lymphknoten festgestellt werden. Je höher das Tumorstadium und damit je tiefer die Infiltration, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für einen malignen Lymphknotenbefall (Spearman-Rho-Korrelationskoeffizient: rs=0,284). Während beim Carcinoma in situ kein Lymphknoten betroffen war und die Wahrscheinlichkeit für positive Lymphknoten bei den ebenfalls oberflächlichen Tumoren im Stadium pT1 bei 5,7% lag, kam es bei oberflächlich-muskelinvasiven Tumoren (pT2a) bereits in 20%, bei makroskopisch sichtbarer Mukelinvasion (pT2b) bereits in 33,3% zu einer Lymphknoteninfiltration (pT2 gesamt: 24,3%). Bei einer Infiltration über die Blasenwand hinaus (pT3) unterschied sich die Wahrscheinlichkeit für positive Lymphknoten nicht mehr hinsichtlich mikroskopischer und makroskopischer Invasion (pT3a 34,8% vs. pT3b 35,7%; pT3 gesamt: 35,1%) Bei den pT4-Tumoren waren in jedem Fall Lymphknoten befallen (100%). Takahashi et al. konnten ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Lymphknoten- und dem Tumorstadium belegen. In ihrem Kollektiv von 518 Patienten beschrieben sie einen Anstieg der Inzidenz von Lymphknotenmetastasen von 5,9% bei oberflächlichen Tumoren auf 32,5% im Stadium pT4 (Takahashi et al. 2004). Zu einem vergleichbaren Ergebnis gelangten auch Stein et al., in deren Serie von 1054 Patienten 23% einen malignen Lymphknotenbefall aufwiesen. Auch sie stellten einen Anstieg der Lymphknoteninfiltration von 5% bei oberflächlichen Tumoren (pT0, pTis, pTa, pT1) über 18% bei pT2-Tumoren hin zu 26% im pT3a-Stadium fest. Bei pT3b – 69 Tumoren lag die Infiltrationsrate bei 46%, im pT4-Stadium bei 42% (Stein et al. 2001). Auch in der bereits beschriebenen Studie von Hara und Miake konnte dieser Zusammenhang belegt werden (Hara und Miyake 2001). Mit zunehmender Infiltrationstiefe steigt jedoch nicht nur die Wahrscheinlichkeit für positive Lymphknoten, sondern es nimmt auch die Anzahl und Größe der positiven Lymphknoten mit steigendem Tumorstadium zu. Während das Tumorstadium pT3 zu 30,8% (4 Fälle) in der pN1-Gruppe unserer Serie vertreten war, lag dessen Anteil bei 57,1% (8 Fälle) in der pN2-Gruppe. Das rein muskelinvasive Stadium pT2 hingegen lag zu 46,2% (6 Fälle) in der pN1-Gruppe und nur zu 21,4% (3 Fälle) in der pN2 Gruppe vor. Das höchste Lymphknotenstadium pN3 wiederum war ausschließlich bei stark invasiven Tumoren zu finden, die bereits das perivesikale Fettgewebe infiltriert haben (pT3). Aus diesen Gegenüberstellungen von unserer Studie mit anderen Serien wird deutlich, dass unser Kollektiv von 121 Patientinnen in vielen aus onkologischer Sicht relevanten Parametern vergleichbare Werte aufweist wie andere teilweise größere, aber gemischtgeschlechtliche Serien. Damit stellt die hiesige Erhebung eine repräsentative Serie dar, durch die von unserem exklusiven Patientenkollektiv ausgehend Aussagen bezüglich der Überlebensrate und der Progression von Urothelkarzinomen bei Frauen getroffen werden können. 4.3. Kumulative Überlebensrate Insgesamt konnte eine mediane Follow-up-Zeit von 56 Monaten ermittelt werden (Range: 1-171 Monate). Damit war diese im Ulmer Patientenkollektiv deutlich länger als in vielen anderen Serien. Bei Madersbacher et al. lag die mediane Follow-up Zeit bei 45 Monaten, bei Granberg et al. bei 29,2 Monaten und bei Rink et al. bei 41 Monaten (Madersbacher et al. 2003; Granberg et al. 2008; Rink et al. 2012). Dies ist von großer Bedeutung, da die hiesige Erhebung eine der Umfassendsten ist, die ausschließlich Frauen beinhaltet und somit valide Langzeitergebnisse beschrieben werden können. 70 4.3.1. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode Die Berechnung des Gesamtüberlebens ergab eine 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) von 69,9% und eine 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR) von 56%. Die in der internationalen Literatur angegebenen Werte variieren zwischen 57-72% für die 5-JÜR und zwischen 3747% für die 10-JÜR (Stein et al. 2001; Madersbacher et al. 2003; Takahashi et al. 2004; Hautmann 2006; Heberling 2007; Stein et al. 2009; Fang et al. 2010). Mit Hilfe einer differenzierteren Darstellung und Aufteilung des Gesamtüberlebens nach den im Kapitel 3.4. bereits beschriebenen Prognosegruppen (Gruppe 1: ≤pT2N0, Gruppe 2: >pT2N0, Gruppe 3: N+), konnte detailliert die Veränderung der Überlebensrate in Abhängigkeit zum Tumor- und Lymphknotenstadium dargestellt werden. Die 5-JahresÜberlebensrate lag in Gruppe 1 bei 83,3%, in Gruppe 2 bei 70,2% und in Gruppe 3 bei 42,3%. Die 10-Jahres-Überlebensrate betrug in Gruppe 1 70,3%, in Gruppe 2 61,4% und in Gruppe 3 17,4%. Im Log-Rank-Test waren die Unterschiede zwischen Gruppe 1 und 3 hochsignifikant (p<0,001). Ebenso im Breslow-Test, wobei darüber hinaus hier auch die Unterschiede zwischen Gruppe 1 und 2 signifikant waren (p<0,001; p=0,013). Daraus wird ersichtlich, dass das Überleben direkt mit dem Tumorstadium und dem Lymphknotenstatus korreliert. Insbesondere Patientinnen mit tumorpositiven Lymphknoten hatten deutlich schlechtere Überlebensraten als solche mit tumorfreien Lymphknoten. Dies wird auch durch die Arbeiten von Stein et al. und Shariat et al. gestützt (Stein et al. 2001; Shariat et al. 2006; Stein et al. 2009). Während Stein et al. über ein vergleichbares Patientenkollektiv verfügten, wie unserer Studie zu Grunde liegt, beschrieben Shariat et al. eine Serie von 826 Patienten gemischten Geschlechts. Die Aufteilung der Patienten auf die Prognosegruppen war in allen 3 Studien nahezu identisch (Gruppe 1 (≤pT2N0): 51-55%, Gruppe 2 (>pT2N0): 1925%, Gruppe 3 (pTxN+): 24-28%). In ihrer im Kapitel 4.2. bereits aufgeführten Studie lagen bei Stein et al. die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten stratifiziert nach Prognosegruppen mit 75% bzw. 59% in Gruppe 1, mit 56% bzw. 37% in Gruppe 2 und mit jeweils 20% in Gruppe 3 niedriger als in unserer Serie. Die Unterschiede in der Überlebensrate zwischen den einzelnen Patientengruppen sind jedoch auch hier 71 deutlich zu sehen. Patienten mit organüberschreitendem Tumor wiesen hier wie auch in unserer Studie signifikant geringere Überlebensraten auf, als Tumore im Stadium ≤pT2. Der Faktor „positiver Lymphknotenstatus“, den Gruppe 3 repräsentiert, hatte ebenfalls einen signifikanten, negativen Einfluß auf die Überlebensrate (p< 0,001) (Shariat et al. 2006; Stein et al. 2009). Madersbacher et al. und Hautmann et al. fanden in ihren großen Serien von 507 und 788 Patienten ebenfalls signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den 3 Prognosegruppen und hoben das signifikant schlechtere Überleben von Patienten mit lymphknotenpositven gegenüber lymphknotennegativen Tumoren hervor (Madersbacher et al. 2003; Hautmann et al. 2006). Bei Betrachtung der Gruppe 3 wird deutlich, dass trotz malignen Lymphknotenbefalls in unserer Serie 42,3% der Patientinnen nach 5 Jahren und 17,4% nach 10 Jahren nach Zystektomie noch leben (bei Stein et al. jeweils 20%). Es ist wahrscheinlich, dass das Überleben vieler dieser Patienten einer sorgfältigen, erweiterten pelvinen und iliakalen Lymphknotendissektion zuzuschreiben ist (Poulsen et al. 1998; Stein et al. 2001, Gakis et al. 2013). Herr untersuchte 2003 den Zusammenhang zwischen dem Umfang der Lymphknotendissektion und der Überlebensrate. In seiner Studie mit 270 Patienten zeigte sich, dass die Lymphknotendissektion 5-Jahres-Überlebensrate mit 60% deutlich bei höher Patienten lag als mit bei pelviner limitierter Lymphknotendissektion des Obturator-Bereichs (46%) oder bei Verzicht auf Lymphknotendissektion (33%). Auch die Anzahl der entnommenen Lymphknoten spielte eine entscheidende Rolle. Die Überlebensrate bei einer Entfernung von >10 Lymphknoten lag signifikant höher, als von <10 Lymphknoten (61% versus 44%). In einer multivariaten Analyse stellten das Ausmaß der Lymphknotendissektion und die Anzahl der entfernten Lymphknoten in Hinblick auf das Überleben neben der Erfahrung des Chirurgen die signifikantesten Faktoren dar (Herr 2003; Stein und Skinner 2006; Gakis et al. 2013). In unserer Erhebung konnte ebenfalls gezeigt werden, dass der Lymphknotenstatus direkt mit der Überlebensrate 72 korreliert (Spearman-Rho- Korrelationskoeffizient von rs=-0,298). Es konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen der Anzahl ektomierter Lymphknoten und der Überlebenszeit festgestellt werden (Spearman-Rho-Korrelationskoeffizient von rs=0,072). Bei der Berechnung des tumorspezifischen Überlebens wurde wie im Kapitel 3.4.1. bereits beschrieben eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt. Beim Vergleich der beiden hierfür neu definierten Kollektive fiel auf, dass die Unterschiede vor allem die Gruppe 3 betrafen, die alle Patientinnen mit positiven Lymphknoten beinhaltet. In dieser steigt die 5 – JÜR von 51,2% bzw. die 10 – JÜR von 21,3% (jeweils bei n=31) auf 56% bzw. 23,3% (bei n=26). Daraus wird ersichtlich, dass ohne die Sensitivitätsanalyse vor allem die berechnete Überlebensrate der Gruppe 3 verfälscht worden wäre. Zur Vereinfachung werden nun nur die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten des Kollektivs mit n=31 dargestellt. Diese lagen in der Gruppe 1 bei 87,3% bzw. 78,5% und in der Gruppe 2 bei 77,8% bzw. 68,1%. Vergleichbar mit dem Gesamtüberleben zeigten beide statistische Tests hochsignifikante Unterschiede zwischen der 1. und 3. Gruppe (p< 0,001). Darüber hinaus war im Log-Rank-Test auch der Unterschied zwischen der 2. und 3. Gruppe signifikant (p= 0,042). Dadurch wird erneut der negative Einfluss eines steigenden Tumor- und Lymphknotenstadiums auf das Überleben deutlich. Cheng et al. beschrieben eine 10-JÜR in Gruppe 1 von 78%, die identisch mit unserem Kollektiv ist. Bei der Gruppe 2 waren es jedoch nur 47%, was deutlich unter unserem Wert liegt. In Gruppe 3 gleichen sich die Werte wieder (21%) (Cheng et al. 2000). In der Serie von Shariat et al. fand sich die gleiche Gegebenheit. Die 10-JÜR wurde mit 77,8% in Gruppe 1 und mit 25,5% in Gruppe 3 angegeben. Lediglich Gruppe 2 unterschied sich erneut von unserem Kollektiv (50%) (Shariat et al. 2006). Als Grund hierfür kann die unterschiedliche Häufigkeit des pT4-Stadiums angesehen werden. Während in unserer Serie dieses Stadium nur zu 1,7% auftrat, lag der Anteil bei Cheng et al. mit 14% und bei Shariat et al. mit 12% deutlich höher. Dadurch, dass das pT4-Stadium auch unabhängig vom Lymphknotenstadium mit einer höheren Mortalitätsrate einhergeht, kann darin die niedrigere Überlebensrate der Gruppe 2 in deren Serien begründet sein. Beide Studien beinhalten zu einem Großteil Patienten, die vor 1995 behandelt worden sind. Es ist naheliegend, dass verbesserte Untersuchungsmethoden eine frühere Diagnosestellung 73 in unserer Serie (von 1995-2010 therapiert) ermöglichten und somit die Überlebensrate der Gruppe 2 in unserer Studie auch repräsentativ für zukünftige Patientenkollektive ist. Unsere Studie zeigt eindeutig, dass bei Frauen mit Urothelkarzinom die Zystektomie mit konsekutiver orthotoper Harnableitung insgesamt mit sehr guten Gesamt- und tumorspezifischen Überlebensraten einhergeht, die mit größeren Serien überwiegend männlicher Patienten vergleichbar sind. 4.3.2. Überlebenszeitanalyse mit Hilfe der Cox-Regression Mit Hilfe der multivariaten Regressionsanalyse (Cox-Regression) konnten die Faktoren ermittelt werden, die unabhängig von anderen einen entscheidenden – negativen – Einfluss auf die Überlebensrate haben. Dies sind die Faktoren „Alter“ (p= 0,0107), „Charlson-Score“ (p= 0,0004) und „Prognosegruppen“ (p= 0,0003), wobei die erste Variable signifikant, die letzten beiden hochsignifikant sind. Während die 5-JahresÜberlebensrate in unserer Studie für Patientinnen der Altergruppe <50 Jahr noch 95,5% betrug, lag sie in der Altergruppe zwischen 50 und 60 Jahre bei 73,3% und bei über 60Jährigen bei 57,4%. Cheng et al., Resorlu et al., Koppie et al. sowie Lughezzani et al. kamen bereits zu vergleichbaren Ergebnissen (Cheng et al. 2000; Koppie et al. 2008; Resorlu et al. 2009; Lughezzani et al. 2011). Die beiden Parameter „Tumorstadium“ und „Lymphknotenstatus“ sind auch durch Hara und Miyake als signifikant bzw. hochsignifikant in Hinblick auf die Überlebenszeit nachgewiesen worden (p<0,05 und p<0,005). Da sie jedoch im Parameter „Patientengruppen“ zusammengefasst enthalten sind, werden sie hier nicht näher erläutert. Bezüglich des Alters ergab ihre Berechnung keine Signifikanz (Hara und Miyake 2001). Zu konkordanten Ergebnissen gelangten auch Hautmann et al. sowie Fang et al., welche in ihren Kollektiven die Parameter „Alter“, „Lymphknotenstatus“ und „Tumorstadium“ als signifikante unabhängige Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben nachweisen konnten (Hautmann et al.: p=0,0007, p=0,004, p=0,0047) (Hautmann et al. 2006; Fang et al. 2010). 74 Somit untermauert unsere Studie die bislang vorbeschriebenen Erkenntnisse über Faktoren, welche einen prognostischen Wert für das Überleben von Patienten bei Harnblasenkarzinom besitzen. 4.4. Progression In unserem Kollektiv entwickelten 33 Patientinnen (34%) ein Rezidiv des Tumors. 7 Patientinnen erlitten ein Lokalrezidiv (21,2%), wobei es in einem Fall (1%) zu einem urethralen Rezidiv kam. In 19 Fällen (57,6%) traten Fernmetastasen und in 6 Fällen (18,2%) Lokalrezidiv und Fernmetastasen kombiniert auf. Diese Werte sind vergleichbar mit den Ergebnissen von Stein und Lieskovsky, die in einer großen Serie von 1054 Männern und Frauen eine Rezidivrate von 30% beschrieben. Davon entwickelten 75% Fernmetastasen und 25% Lokalrezidive (Stein und Lieskovsky et al. 2001). Der divergente Anteil an Fernmetastasen könnte in unserer Differenzierung in Fernmetastasen mit und ohne Lokalrezidiv begründet liegen. Würde diese aufgehoben, läge auch in unserer Studie der Anteil an Fernmetastasen bei 75,8%. In einer aktuelleren Publikation von Stein et al., die bereits im Kapitel 4.3.1. beschrieben wurde, findet sich ebenfalls eine vergleichbar Rezidivrate (36%). Hierbei traten in 81% der Fälle Fernmetastasen und in 17% Lokalrezidive auf. Wie in unserer Studie konnte in einem Fall (2%) ein urethrales Rezidiv nachgewiesen werden (Stein et al. 2009). Die Progressionsrate wurde nach Prognosegruppen stratifiziert und beträgt bei organbegrenzten, lymphknotennegativen Tumoren (≤pT2N0) 16,2%, bei organüberschreitenden, lymphknotennegativen Tumoren (>pT2N0) 33,3% und bei lymphknotenpositiven Tumoren (pTxN+) 50%. Daraus wird ersichtlich, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Erkrankung nach der Operation umso höher liegt, je fortgeschrittener das Tumorstadium zum Operationszeitpunkt ist. Nur 1,5% der 68 Patientinnen von Gruppe 1 entwickelten ein Lokalrezidiv. In Gruppe 2 lag dieser Anteil bereits bei 8,3% und in Gruppe 3 bei 14,3%. Stein und Lieskovsky beschrieben etwas höhere Lokalrezidivraten für lymphknotennegative Tumorstadien (6% in Gruppe 1, jeweils 13% in Gruppe 2 und 3 (Stein und Lieskovsky et al. 2001). Auch in der Serie 75 von Madersbacher et al. wurde eine enge Korrelation zwischen Tumorstadium einerseits und Lokal- oder Fernmetastasen andererseits nachgewiesen. Während in Prognosegruppe 1 nur 3% der Patienten an einem isolierten Lokalrezidiv erkrankten, lag der Anteil in Gruppe 2 bereits bei 11% (Madersbacher et al. 2003). Auch Hautmann et al. bestätigten diesen Zusammenhang (4% in Gruppe 1 versus 15,9% in Gruppe 2) (Hautmann et al. 2006). Während in unserer Studie in Gruppe 1 noch bei 14,7% der Patientinnen Fernmetastasen auftraten, lag der Anteil in der Gruppe 2 nur noch bei 8,3%. Dies widerspricht auf den ersten Blick der als gesichert angenommenen Korrelation zwischen Tumorstadium und Progression. Ursächlich hierfür ist jedoch, dass das Tumorstadium pTis zwar einen oberflächlichen Tumor darstellt, dieser jedoch wesentlich aggressiver ist als Tumore im Stadium pT1 und pT2. Veranschaulichen lässt sich dies bei der getrennten Betrachtung der Fernmetastasenwahrscheinlichkeit. Diese beträgt bei den pTisTumoren 33,3%, während die Wahrscheinlichkeit im Stadium pT1 & pT2 bei nur 16,7% bzw. 10,8% liegt. Insgesamt beträgt der Anteil an reinen pTis-Tumoren, die nach der Operation progredient sind, 41,7% und liegt damit über dem der pT3-Tumoren. Des Weiteren wurde in unserem Kollektiv ein kombiniertes Auftreten von Lokalrezidiv und Fernmetastasen als eigene Entität betrachtet, was aufgrund der fehlenden Zuordnungsmöglichkeit zwar notwendig ist, jedoch die jeweilige Wahrscheinlichkeit von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen in Gruppe 2 im Vergleich zu anderen Studien zwingend geringer erscheinen lässt. In Gruppe 2 betrug die Wahrscheinlichkeit für ein kombiniertes Auftreten 12,5%. Selbiges trifft auch für die Gruppe 3 zu, bei der es in 10,7% der Fälle zu einem kombinierten Auftreten von Lokalrezidiv und Fernmetastasen und in 25% der Fälle nur zu Fernmetastasen kam. Stein und Lieskovsky gelangten für Gruppe 1 mit 13% zu einem beinahe gleichen Ergebnis bezüglich der Wahrscheinlichkeit für Fernmetastasen. Die Werte für Gruppe 2 und 3 hingegen, die bei ihnen mit 32% und 52% angegeben werden, unterscheiden sich stark von unserem Kollektiv. Möglicherweise ist dies teilweise der vorher beschriebenen unterschiedlichen Zuordnung zuzuschreiben. 76 Andererseits könnten Selektionsunterschiede im Patientenkollektiv ursächlich sein. Dieses beinhaltet bei Stein und Lieskovsky Patienten, die zwischen 1971 und 1997 operiert worden sind, während unser Patientenkollektiv zwischen 1995 und 2010 therapiert worden ist (Stein und Lieskovsky et al. 2001). In den letzten 30 Jahren konnten jedoch in Hinblick auf Operationstechnik und Tumormanagement bedeutende Fortschritte gemacht werden, wodurch sich auch die Anzahl der Patienten deutlich erhöht hat, die kurativ behandelt werden konnten und kein Rezidiv aufwiesen. Eine Hauptproblematik des orthotopen Harnblasenersatzes bei Frauen ist das Risiko eines urethralen Rezidivs. Daher wird nach Prädiktoren für dieses Lokalrezidiv gesucht, um die Selektion von passenden Patientinnen für die Ileum-Neoblase zu erleichtern. Ein Tumorbefall des Blasenhalses wird seit langem als solcher Marker diskutiert. Stein et al. reevaluierten ein Zystektomiekollektiv von 71 Frauen und berichteten über einen Tumorbefall am Blasenhals und der Urethra in 14 (19%) bzw. 5 (7%) Fällen. Alle Patientinnen mit urethraler Beteiligung hatten begleitend einen Blasenhalsbefall und umgekehrt hatte keine der Patientinnen mit tumorfreiem Blasenhals einen malignen Befall der Harnröhre. Bei 9 der 14 Patientinnen (64%) mit Blasenhalsbeteiligung konnte jedoch kein Befall der proximalen Urethra nachgewiesen werden (Stein et al. 1998). In einer Studie von Chen et al. über 115 Patientinnen mit invasivem Blasentumor kam es in 9 Fällen (8%) zu urethraler Tumorbeteiligung. Während der Blasenhalsbefall signifikant mit urethraler Tumorbeteiligung assoziiert war, hatten 2 Patientinnen mit urethraler Beteiligung keinen Blasenhalsbefall (Chen et al. 1997). In unserem Kollektiv wiesen 2 Frauen (1,5%) eine Tumorbeteiligung des Blasenhalses und 6 Frauen (5%) eine Beteiligung des Trigonums auf. Hierbei ist hervorzuheben, dass keine dieser Patientinnen einen urethralen Befall in der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung oder der definitiven histo-pathologischen Aufarbeitung hatte oder ein urethrales Rezidiv entwickelte. Bei 2 Frauen (1,5%) trat in der Schnellschnittuntersuchung ein positiver Tumorabsetzungsrand an der proximalen Urethra auf. In der Nachresektion konnte jedoch eine weitere Urethrabeteiligung ausgeschlossen werden. Keine dieser Patientinnen hatte einen positiven urethralen Absetzungsrand in der definitiven histo-pathologischen Analyse oder entwickelte ein 77 urethrales Rezidiv. Interessant ist hierbei auch, dass keine dieser Frauen eine Blasenhalsbeteiligung hatte. Ein sekundärer Tumor an der Urethra trat in unserer Studie bei einer Patientin auf (1%), bei welcher der Tumor nicht am Blasenhals oder am Trigonum, sondern zwischen Hinter- und Seitenwand lag. Auch wenn Patientinnen mit einer Tumorlokalisation am Blasenhals oder mit inguinaler Lymphknotenvergrößerung ein erhöhtes Risiko für einen Tumorbefall der distalen Harnröhre aufwiesen, korreliert ein Tumorbefall des Blasenhalses jedoch nicht regelhaft mit einem erhöhten Risiko für ein urethrales Rezidiv (Stein et al. 1995; Stein et al. 1998; Stein et al. 2007; Gakis und Jentzmik 2011). Das Vorhandensein eines Tumors am Blasenhals allein stellt somit keine Kontraindikation für eine Ileum-Neoblase dar. Lediglich die Ausdehnung des Tumors in die Urethra ist für das weitere Vorgehen von Bedeutung (Gakis et al. 2011). Die hiesigen Befunde bestätigen somit retrospektive Langzeitbeobachtungen von Frauen mit Urothelkarzinom, bei denen die urethrale Rezidivrate mit unter 4,5% angegeben wird. Dies ist auch vergleichbar mit den Befunden bei Männern (Bell et al. 1999; Stenzl et al. 2001; Akkad et al. 2006; Stein et al. 2009). Somit unterstützt unsere Studie die Empfehlung, dass Patientinnen mit primärer Tumorlokalisation am Blasenhals oder am Trigonum nicht von einem orthotopen Harnblasenersatz ausgeschlossen werden sollten – mit der Ausnahme, wenn in der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung ein tumorpositiver Absetzungsrand der distalen Harnröhre nachgewiesen wird (Stein et al. 1995; Stein und Skinner 2006; Gakis und Stenzl 2011; Nagele et al. 2012; Lee et al. 2014). Somit hat die intraoperative Schnellschnittuntersuchung entscheidenden Einfluss auf die Anlage einer Ileum-Neoblase, wenngleich diese in Einzelfällen unsicher sein kann, besonders bei der Differenzierung einer urethralen Dysplasie von einem Carcinoma in situ (Gakis und Stenzl 2011; Jentzmik et al. 2012). 78 5. Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv die Krankheitsverläufe von 121 Frauen untersucht, die in der Abteilung für Urologie an der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum von September 1995 bis August 2010 aufgrund eines Urothelkarzinoms der Harnblase zystektomiert und konsekutiv mit einer Ileum-Neobase versorgt worden sind. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich vom Zeitpunkt der Operation bis zum 06.05.2011 bzw. bis zum Eintreten des Todes. Auf diese Weise konnte eine mediane Follow-up-Zeit von 57 Monaten ermittelt werden (Mittelwert: 66,2 Monate). Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation lag bei 59,7 Jahren. Alle Patientinnen unterzogen sich mindestens einer transurethralen Resektion der Harnblase (TUR-B), 39% mehrfach. Die durchschnittliche Latenzzeit zwischen Indikationsstellung der Zystektomie durch eine TUR-B und der Operation betrug 62,6 Tage (Median: 34 Tage). Wenngleich ein Zusammenhang zwischen dieser und der Überlebensrate in anderen Studien festgestellt wurde, konnte der Nachweis in unserer Serie nicht erbracht werden. Die histo-pathologische Aufarbeitung der Zystektomiepräparate ergab zu 85,1% Urothelkarzinome und entspricht damit Werten der internationalen Literatur. 61 Patientinnen (55,5%) befanden sich in Prognosegruppe 1 (organ-confined ≤ pT2 N0), 21 (19,1%) in Gruppe 2 (extravesikal ≥ pT3 N0) und 28 (25,5%) in Gruppe 3 (Lymphknotenpositiv pTx N+). Bei 14 Patientinnen lag ein pT0-Stadium im Zystektomiepräparat vor, was auf eine erfolgreiche TUR-B schließen lässt. In 12 Fällen (10%) konnte ein reines Carcinoma-in-situ (CIS) festgestellt werden, in weiteren 17 (14,2%) ein an andere Tumorstadien assoziiertes CIS. Ein invasiv wachsendes Urothelkarzinom wurde bei 76 Patientinnen (63,3%) nachgewiesen, ein maligner Lymphknotenbefall bei 28 (23,3%) und ein schlecht bzw. undifferenzierter Tumor (G3-Stadium) bei 88 Patientinnen (73,3%). Beim Vergleich unseres Kollektivs mit größeren, gemischtgeschlechtlichen Studien konnte somit eine Repräsentativität bezüglich onkologischer Parameter festgestellt werden. Zudem wurde ein Zusammenhang zwischen der Infiltrationstiefe und dem Lymphknotenbefall nachgewiesen. Die mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode berechneten 5- und 10-Jahres-Überlebensraten des Gesamtkollektivs lagen bei 69,9% bzw. 56% und damit am oberen Ende im Vergleich 79 mit der internationalen Literatur. Stratifiziert nach den Prognosegruppen betrug das 5bzw. 10-Jahres-Gesamtüberleben 83,3% bzw. 70,3% in Gruppe 1, 70,2% bzw. 61,4% in Gruppe 2 und 42,3% bzw. 17,4% in Gruppe 3. Im Log-Rank- und im Breslow-Test waren die Unterschiede zwischen Gruppe 1 und 3 hochsignifikant (p<0,001). Im Breslow-Test bestand darüber hinaus auch Signifikanz für das Gesamtüberleben zwischen Gruppe 1 und 2 (p=0,013). Zu ersehen ist daraus der Zusammenhang zwischen dem Überleben einerseits und dem Tumor- und Lymphknotenstadium andererseits. Dies bestätigte sich auch bei der Berechnung der tumorspezifischen Überlebensrate stratifiziert nach den Prognosegruppen. Insbesondere Patienten mit tumorpositiven Lymphknoten hatten signifikant schlechtere Überlebensraten als solche mit tumorfreien Lymphknoten. Wenngleich ein positiver Zusammenhang zwischen dem Umfang der Lymphknotendissektion und der Überlebensrate in der Literatur beschrieben wird, konnte dieser Nachweis in unserer Serie nicht erbracht werden. In der Cox-Regression wurde ein unabhängiger, signifikanter Einfluss der Variablen „Alter“, „Charlson-Score“ und „Prognosegruppen“ auf die Überlebensrate statistisch belegt. 33 Patientinnen (34%) entwickelten im Verlauf eine Progression des Tumors, wobei es in 7 Fällen (21,2%) zu einem Lokalrezidiv, in 19 Fällen (57,6%) zu Fernmetastasen und in 6 Fällen (18,2%) zu einem kombinierten Auftreten beider Progressionsformen kam. Stratifiziert nach Prognosegruppen erlitten in Gruppe 1 16,2%, in Gruppe 2 33,3% und in Gruppe 3 50% der Patientinnen ein Fortschreiten des Tumors. Daraus wird die Bedeutung des Tumor- und Lymphknotenstadiums für die Progression der Erkrankung ersichtlich. Eine Hauptproblematik des orthotopen Harnblasenersatzes bei Frauen ist das Risiko eines urethralen Rezidivs. Dieses trat bei einer Patientin (1%) auf. Unsere Studie zeigt, dass die Anlage einer Ileum-Neoblase bei Frauen ebenso sicher ist wie bei männlichen Patienten, mit sehr gutem onkologischen Outcome im Langzeitfollow-up, einschließlich einer geringen Inzidenz von lokalen und urethralen Rezidiven. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Frauen mit primärer Tumorlokalisation am Trigonum oder am Blasenhals nicht von einem orthotopen Blasenersatz ausgeschlossen werden sollten, solange die intraoperative Schnellschnittuntersuchung keinen malignen Befall des urethralen Absetzungsrandes zeigt. 80 6. Literaturverzeichnis 1. Akkad T, Gozzi C, Deibl M, Müller T, Pelzer AE, Pingerra GM, Bartsch G, Steiner H: Tumor recurrence in the remnant urothelium of females undergoing radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: Long-term results from a single center. J Urol 175: 1268-1271 (2006). 2. Akmangit I, Lakadamyali H, Oto A, Ozen H, Akhan O, Besim A: Staging of urinary bladder tumors with CT and MRI [in Turkish]. 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Dtsch Med Wochenschr 132: e36-e38 (2007 a). 91 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: TNM-Klassifizierung: Einteilung maligner Tumoren anhand ihrer anatomischen Ausdehnung Tabelle 2: G-Klassifikation, histopathologisches Grading Tabelle 3: Charlson-Komorbiditätsindex Tabelle 4: Einteilung der Komorbidität in 4 Krankheitsgrade Tabelle 5: ASA-Score Tabelle 6: Clavien-Klassifikation Tabelle 7: Verteilung der Tumorstadien (pT) auf die Lymphknotenstadien (LK) Tabelle 8: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („Gesamtüberleben“) Tabelle 9: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („tumorspezifisches Überleben“ mit n=31 Ereignissen) Tabelle 10: Vergleich der Prognosegruppen in Hinblick auf signifikante Unterschiede mit Hilfe des Log-Rank- und Breslow-Tests („tumorspezifisches Überleben“ mit n=26 Ereignissen) Tabelle 11: 5-Jahres-Überlebensraten verschiedener Einflussfaktoren Tabelle 12: Korrelation verschiedener Faktoren mit der Überlebensrate Tabelle 13: Übersicht über das Kollektiv (mit n=26 Ereignissen) Tabelle 14: Gemeinsamer p-Wert für Variablen mit mehr als 2 Klassen (mit n=26 Ereignissen) Tabelle 15: Ergebnisse des Cox-Modells (mit n=26 Ereignissen) Tabelle 16: Übersicht über das Kollektiv (mit n=31 Ereignissen) Tabelle 17: Gemeinsamer p-Wert für Variablen mit mehr als 2 Klassen (mit n=31 Ereignissen) Tabelle 18: Ergebnisse des Cox-Modells (mit n=31 Ereignissen) Tabelle 19: Verteilung der Rezidive und Metastasen auf die Tumorstadien (pT) 92 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Altersspezifische Erkrankungsraten für das Harnblasenkarzinom in Deutschland nach Geschlecht, für 1980, 1990 und 2006 pro 100000 Einwohner Abbildung 2: Ausdehnung der Tumorstadien beim Harnblasenkarzinom (TNM-Klassifikation der UICC 2002) Abbildung 3: Anzahl der Zystektomien mit orthotopem Harnblasenersatz pro Jahr im Universitätsklinikum Ulm (n=121) Abbildung 4: Altersverteilung der Patientinnen zum Zeitpunkt der Zystektomie (n=121) Abbildung 5: Anzahl der Patientinnen in den jeweiligen BMI-Einteilungsgruppen (n=119) (BMI: Body-Mass-Index) Abbildung 6: Anzahl der Patientinnen mit vorausgegangener Bauchoperation (n=69) Abbildung 7: Anzahl an Patientinnen mit dem jeweiligen Komorbiditätsgrad (n=121) Abbildung 8: Anzahl der Patientinnen mit dem jeweiligen ASA-Stadium (n=117) Abbildung 9: Anzahl der Patientinnen mit prä- und/oder postoperativer Therapie (n=45) Abbildung 10: Anzahl der TUR-B´s (Transurethrale Resektionen der Blase) vor Zystektomie (n=118) Abbildung 11: Verteilung der Patientinnen auf die jeweilige histopathologische Tumorklassifikation (CA: Carcinom) (n=121) Abbildung 12: Gegenüberstellung des histopathologischen Stagings (pT: Tumorstadium) der letzten TUR-B (Transurethrale Resektion der Blase) vor Zystektomie und des Zystektomiepräparats Abbildung 13: Häufigkeit der Tumorstadien (pT) der Zystektomiepräparate (n=120) Abbildung 14: Anzahl der Patientinnen im jeweiligen Lymphknotenstatus (pN) (n=121) Abbildung 15: Verteilung der Differenzierungsgrade (G) zum Zeitpunkt der TUR-B (transurethrale Resektion der Blase) und der Zystektomie Abbildung 16: Prozentuale Aufteilung der Zystektomiepräparate auf die Resektionsstadien (R) (n=119) 93 Abbildung 17: Verteilung der Lymphknotenstadien (pN) auf die Differenzierungsgruppen (G) (n=121) Abbildung 18: Verteilung der positiven Lymphknoten (pT+) auf die Tumorstadien (pT) (n=120) Abbildung 19: Verteilung der Tumorstadien (pT) auf den jeweiligen Lymphknotenstatus (pN) (n=120) Abbildung 20: Mortalität je Tumorstadium (pT) (TU: Tumor) (n=120) Abbildung 21: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=111) – „Gesamtüberleben“ (Kaplan-Meier-Methode) Abbildung 22: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „Gesamtüberleben“, differenziert in 3 Prognosegruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1: organ-confined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) Abbildung 23: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „tumorspezifisches Überleben“ (mit n=31 Ereignissen), differenziert in 3 Prognosegruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1: organconfined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) Abbildung 24: Kumulative Überlebensrate des Gesamtkollektivs (n=110) nach radikaler Zystektomie – „tumorspezifisches Überleben“ (mit n=26 Ereignissen), differenziert in 3 Prognosegruppen (Kaplan-Meier-Methode) (1: organconfined ≤ pT2 N0; 2: extravesikal ≥ pT3 N0; 3: lymphknotenpositiv pTx N+) Abbildung 25: Verteilungsmuster der Tumore – histopathologischer Befund nach Zystektomie (n=119) Abbildung 26: Verteilung der Patienten nach Progression – Lokalrezidiv und Fernmetastasen (n=32) Abbildung 27: Lokalisation und Anzahl aller Fernmetastasen 94 Danksagung Ich möchte mich herzlich bei PD Dr. F. Jentzmik, Kommissarischer Ärztlicher Direktor der Urologischen Abteilung der Universitätsklinik Ulm, für die freundliche Überlassung dieses Themas und für die umfassende und intensive Betreuung in den letzten Jahren bedanken. Besonders gilt auch meiner Familie und sehr guten Freunden unendlicher Dank für die stetige Unterstützung und Motivation in dieser Zeit. 95