The ODYSSEY ESCAPE tria - pcsk9

ESCAPE
European Heart Journal, 2016 Aug 29. pii: ehw388 - Epub ahead of print
Alirocumab in patients with heterozygous familial
hypercholesterolemia undergoing lipoprotein apheresis:
The ODYSSEY ESCAPE trial
Patrick M. Moriarty, Klaus G. Parhofer, Stephan P. Babirak, Marc-Andre Cornier, P. Barton Duell, Bernd Hohenstein, Josef
Leebmann, Wolfgang Ramlow, Volker Schettler, Vinaya Simha, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Paul D. Thompson, Anja Vogt,
Berndt von Stritzky, Yunling Du, Garen Manvelian
Hintergrund / Ziel
•Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) tragen eine genetische Prädisposition, die zu erhöhten
LDL-C-Spiegeln führt, wodurch diese Patienten ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben
• Trotz lipidsenkender Therapien (LLT) erreichen viele heFH-Patienten nicht ihren LDL-C-Zielwert
•Lipidapherese (LA) ist vorgesehen bei Patienten, die trotz maximal tolerierter LLT unzureichend kontrollierbare L
­ DL-C-Werte
­aufweisen
•Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob Praluent® (Alirocumab) die Häufigkeit von LA bei heFH-Patienten reduziert
• Praluent® bzw. Placebo wurden zusätzlich zu einer stabilen, maximal tolerierten Statindosis (± LLT) verabreicht
Patienten / Methoden
•Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (multizentrisch, USA und Deutschland)
•Behandlungsdauer: 18 Wochen
2 : 1-Randomisierung
•n = 62 Patienten
•Dosierung: Praluent® 150 mg subkutan alle zwei Wochen (Q2W) oder Placebo subkutan Q2W, zusätzlich zur maximal tolerierten
Statintherapie (± LLT)
•Patienten: heFH-Diagnose mittels Genotypisierung oder klinischer Kriterien (Simon-Broome-Kriterien oder World-HealthOrganization / Dutch-Lipid-Network-Kriterien)
•Einschlusskriterien: Patienten, die sich einer der folgenden LA-Techniken unterziehen: Doppelmembran-Filtration, Immunadsorption,
heparininduzierte LDL-Präzipitation, direkte Lipidabsorption, Dextran-Sulfat-Adsorption (Plasma) und Dextran-Sulfat-Adsorption
(Vollblut). Patienten haben sich vor dem Screening-Besuch 1 x wöchentlich (QW) einer LA für mindestens vier Wochen oder Q2W
für mindestens acht Wochen unterzogen und wiesen eine seit acht Wo­chen stabile Hintergrund-LLT auf
•Randomisierung erfolgte bezüglich der LA-Frequenz (QW oder Q2W) und des Lipopro­tein(a)-Levels
(normal < 30 mg / dl [< 72 nmol / l] oder erhöht ≥ 30 mg / dl [≥ 72 nmol / l])
•LA-Rate war fix in den Wochen 1 – 6 (entsprechend der LA-Rate des Patienten), in den Wochen 7 – 18 wurde die LA-Rate adjustiert,
entsprechend dem LDL-C-Wert des Patienten
• Die LA wurde ausgesetzt, wenn der LDL-C-Wert zum jeweiligen Besuch 30 % unter dem LDL-C-Ausgangswert zu Studienbeginn vor LA lag
•Primärer Endpunkt: Häufigkeit der LA-Behandlungen über eine 12-wöchige Behandlungsperiode, die in Woche 7 startete
Tab. 1: Patientencharakteristika zu Studienbeginn.
% (n) PATIENTEN
(+ maximal tolerierte Statindosis)
PRALUENT® 150 mg Q2W
(n = 41)
PLACEBO
(n = 21)
Alter, Jahre, Mittel (SD)
Männlich, % (n)
Ethnie, weiß, % (n)
BMI, kg / m2, Mittel (SD)
Land, % (n)
Deutschland
Vereinigte Staaten von Amerika
Apheresehäufigkeit, % (n) Wöchentlich
Alle 2 Wochen
Frühere(r) PCI oder CABG, % (n)
59,9 (9,2)
63,4 (26)
95,1 (39)
30,5 (5,0)
57 (10,5)
47,6 (10)
100 (21)
30,3 (6,2)
48,8 (20)
51,2 (21)
47,6 (10)
52,4 (11)
43,9 (18)
56,1 (23)
42,9 (9)
57,1 (12)
85,4 (35)
66,7 (14)
46,3 (19)
31,7 (13)
63,4 (26)
4,5 (1,3)
[174,0 (51,4)]
61,9 (13)
57,1 (12)
76,2 (16)
5,0 (1,7)
[195,0 (66,9)]
Lipidmodifizierende Hintergrundtherapie bei Randomisierung, % (n)
Irgendein Statin
Hochdosis-Statin#
Andere LTT außer Statinen (mit oder ohne Statin)
LDL-C, errechnet
Mittel (SD), mmol / l [mg / dl]
Atorvastatin 40 – 80 mg / Tag oder Rosuvastatin 20 – 40 mg / Tag
BMI = Body-Mass-Index; CABG = Koronararterien-Bypass; LLT = lipidsenkende Therapie; PCI = perkutane Koronarintervention; SD = Standardabweichung; Q2W = alle 2 Wochen
#
Ergebnisse
Abb. 1: Reduktion der LA-Rate unter Praluent®.
100
80
Auslassen
ALLER
geplanten
LA-Termine
Praluent® 150 mg Q2W (n = 41)
Placebo (n = 21)
% der Patienten
63,4 %
60
40
33,3 %
28,6 %
23,8 %
17,1 %
20
0
0 %
0
12,2 %
14,3 %
2,4 %
0 %
> 0 und ≥ 0,25
> 0,25 und
≥ 0,5
> 0,5 und ≥ 0,75
2,4 %
2,4 %
> 0,75 und < 1
1
Standardisierte LA-Raten in den Wochen 7 bis 18† (Intent-to-Treat)
†E
ine LA-Rate von Null bedeutet, dass der Patient alle geplanten LA-Behandlungen ausgelassen hat; LA-Rate von 1: Patient hat alle geplanten LA-Behandlungen beibehalten,
jeweils bezogen auf den Zeitraum zwischen Woche 7 – 18 (LA-Rate von 0,75: der Patient hat 75 % der geplanten LA-Behandlungen erhalten).
•75 % Reduktion der standardisierten LA-Rate unter Praluent® (Hodges-Lehmann Median Estimate für die Behandlungsdifferenz
vs. Placebo: 0,75 [95 %-Kl: 0,67 – 0,83], p < 0,0001)
•63,4 % der Praluent®-Patienten brauchten keine LA mehr (vs. 0 % bei Placebo)
•92,7 % (39 von 41 Patienten) der Patienten in der Praluent®-Gruppe konnten die LA-Rate mindestens halbieren oder sogar ganz
aussetzen (vs. 14,3 % in der Placebo-Gruppe)
•Statistisch signifikante Reduktion der LDL-C-Werte* unter Praluent® vs. Placebo (p < 0,0001) Woche 6 – 18:
• Woche 6: LDL-C Praluent® – 53,7 % vs. Ausgangswerten, LDL-C Placebo + 1,6 % vs. Ausgangswerten
• Woche 18: LDL-C Praluent® – 42,5 % vs. Ausgangswerten, LDL-C Placebo + 3,9 % vs. Ausgangswerten
* Auswirkung von Praluent® auf die LDL-C-Werte wurde als sekundärer Endpunkt aufgenommen
Sicherheit
•Nebenwirkungen (TEAEs**) traten in der Praluent®-Gruppe bei 75,6 % und in der Placebo-Gruppe bei 76,2 % der Patienten auf
•Keine der TEAEs war tödlich
•Schwere TEAEs traten gleich häufig in den beiden Gruppen auf (9,8 % Praluent® vs. 9,5 % Placebo)
•Die Therapie wurde gleich häufig in beiden Gruppen aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen
(4,9 % Praluent® vs. 4,8 % Placebo)
•Die Behandlung mit Praluent® wurde gut vertragen
** TEAE = behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event)
• Die Behandlung mit Praluent® 150 mg Q2W reduzierte die Häufigkeit einer LA statistisch signifikant.
• I n der Praluent®-Gruppe konnte die LA bei 63,4 % der Patienten komplett und bei 92,7 % der Patienten
mindestens zur Hälfte ausgelassen werden.
• Praluent® war gut verträglich.
Praluent® 75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen
Praluent® 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen
Wirkst.: Alirocumab. Zusammens.: Arzneil. wirks. Bestandt.: Fertigpen mit 75 mg / 150 mg Alirocumab in 1 ml Lösung. Sonst. Bestandt.: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, H2O f.
Injektionszw. Anw.-geb.: Begleitend zu einer Diät b. primärer Hypercholesterinämie o. gemischt. Dyslipidämie in Komb. m. Statin o. Statin u. ander. lipidsenk. Therapien b. Pat., die m.
Statinther. LDL-C-Zielwerte nicht erreich. o. als Monotherap. o. in Komb. m. lipidsenk. Therapien b. Pat mit Statin-Unverträgl. o. bei Statin-Kontraindik. Gegenanz.: Überempf. gegenü. d.
Wirkstoff o. d. sonst. Bestandt. Warnhinw. u. Vorsichtsm.: Allerg. Reakt., einschl. Pruritus, seltene u. schwerw. Reaktionen (Überempf., nummul. Ekzem, Urtikaria, Hypersensitivitätsvaskulitis)
mögl. Wenn allerg. Reaktion auftritt, Behandlg. absetzen u. symptomatische Behandlg. einleiten. Vorsicht bei Pat. m. schwer eingeschr. Nierenfkt. u. schwer eingeschr. Leberfkt. Wechselw.:
Bei gleichz. Gabe von Statinen, Ezetimib u. Fenofibrat verringerte Exposition. LDL-C-Senkung bleibt gleich während d. Dosisintervalls, wenn Alirocumab 2-wöchentl. angew. wird.
Fertilit., Schwangersch. u. Stillz.: Bei Schwangersch. strenge Indikationsstell. Stillen beenden o. Behandlg. unterbrechen. Keine Daten z. Fertilit. Nebenw.: Immunsyst.: Selten Überempf.
Hypersensibilitätsvaskulitis. Atemw. / Brust / Mediast.: Häufig klin. Zeichen u. Sympt. i. Bereich d. Atemwege. Haut / Unterhautzellgew.: Häufig Pruritus, selten Urtikaria, nummul. Ekzem.
Allgem. / Beschw. a. Verabreichungsort: Häufig Reakt. a. d. Injektionsstelle.
Verschreibungspflichtig.
Pharmazeutischer Unternehmer: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Frankreich. Örtlicher Vertreter d. Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,
D-65926 Frankfurt am Main. Stand: Juni 2016 (SADE.ALI.16.07.1898)
 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
www.praluent.de
334562 – SADE.ALI.16.11.2668(1)
Sanofi und Regeneron arbeiten gemeinsam an einem globalen Produktentwicklungsprogramm und an der Vermarktung von Praluent®.