Zykadia, INN-ceritinib

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zykadia 150 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Kapsel mit weißem opakem Unterteil, blauem opakem Oberteil und dem Aufdruck „LDK 150MG“
auf dem Oberteil und „NVR“ auf dem Unterteil; sie enthält ein weißes bis fast weißes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zykadia wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des fortgeschrittenen,
Anaplastische-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC),
die mit Crizotinib vorbehandelt wurden.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Zykadia sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur
Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
ALK-Nachweis
Für die Auswahl von Patienten mit ALK-positivem NSCLC ist ein genaues und validiertes Verfahren
des ALK-Nachweises erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
Der ALK-positive NSCLC-Status sollte vor Einleitung der Therapie mit Zykadia nachgewiesen sein.
Die Beurteilung eines ALK-positiven NSCLC sollte durch Labore durchgeführt werden, die
nachweislich über Kenntnisse bei der Anwendung der spezifisch angewendeten Technologien
verfügen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Zykadia beträgt 750 mg oral einmal täglich, immer zu derselben Uhrzeit.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 750 mg täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt
werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird.
2
Wurde eine Dosis versäumt, sollte sie der Patient einnehmen, es sei denn, die nächste Dosis ist
innerhalb der nächsten 12 Stunden vorgesehen.
Bei Patienten, die 300 mg täglich nicht vertragen, sollte Zykadia abgesetzt werden.
Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen
Eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion von Zykadia kann in
Abhängigkeit von der Sicherheit und Verträglichkeit im Einzelfall erforderlich sein. Ist eine
Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung erforderlich, sollte dies in Schritten von jeweils 150 mg
täglich geschehen. Es ist darauf zu achten, dass eventuelle Nebenwirkungen möglichst früh erkannt
und mittels unterstützender Standardmaßnahmen behandelt werden.
Ungefähr 54 % der Patienten, die die Behandlung mit der empfohlenen Dosierung von 750 mg
begonnen haben, benötigten aufgrund von Nebenwirkungen mindestens eine Dosisanpassung. Im
Median betrug die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion ca. 7 Wochen.
Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der Empfehlungen für den Fall einer Dosisunterbrechung,
einer Dosisreduktion oder einer Beendigung der Zykadia-Therapie bei ausgewählten Nebenwirkungen.
Tabelle 1
Anpassung der Zykadia-Dosis und Behandlungsempfehlungen für den Fall von
Nebenwirkungen
Kriterien
Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT)
oder Aspartataminotransferase (AST) auf
mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze
(upper limit of normal, ULN) bei
Gesamtbilirubin ≤2 x ULN
Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das
3-Fache der ULN bei Gesamtbilirubin
>2 x ULN (ohne Cholestase oder Hämolyse)
Behandlungsbedingte Pneumonitis
beliebigen Grades
QT nach Korrektur für die Herzfrequenz
(QTc) >500 ms in mindestens 2 separaten
Elektrokardiogrammen (EKGs)
QTc >500 ms oder Veränderung gegenüber
der Baseline um >60 ms und Torsade de
Pointes oder polymorphe ventrikuläre
Tachykardie oder Zeichen/Symptome einer
schwerwiegenden Arrhythmie
Dosierung von Zykadia
Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis die
Werte auf das Ausgangsniveau oder maximal auf das
3-Fache der ULN zurückgegangen sind; anschließend
kann die Behandlung mit einer um eine Stufe
reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Endgültiges Absetzen von Zykadia.
Endgültiges Absetzen von Zykadia.
Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis der
QTc-Wert auf den Ausgangswert oder auf einen Wert
≤480 ms zurückgegangen ist; der Elektrolytstatus ist
zu überprüfen und ggf. auszugleichen, anschließend
kann die Behandlung mit einer um eine Stufe
reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Endgültiges Absetzen von Zykadia.
3
Bradykardiea (symptomatisch, kann schwer
und medizinisch signifikant sein, ärztliche
Intervention indiziert)
Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis die
Bradykardie asymptomatisch (Grad ≤1) geworden
oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro
Minute (bpm) angestiegen ist.
Überprüfung ob gleichzeitig Arzneimittel, von denen
bekannt ist, dass sie eine Bradykardie verursachen
können oder Antihypertensiva angewendet werden.
Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardie
beiträgt, identifiziert und abgesetzt oder deren Dosis
angepasst, kann die Behandlung mit Zykadia in der
früheren Dosierung wieder aufgenommen werden,
nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden
oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm
angestiegen ist.
Wird keine Begleitmedikation identifiziert, die zur
Bradykardie beiträgt, oder werden die zur Bradykardie
beitragenden Arzneimittel nicht abgesetzt bzw. nicht
in veränderter Dosierung gegeben, kann die
Behandlung mit Zykadia mit einer um eine Stufe
reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden,
nachdem die Bradykardie asymptomatisch geworden
oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm
angestiegen ist.
Bradykardiea (mit lebensbedrohlichen
Endgültiges Absetzen von Zykadia, wenn keine
Folgen, dringende Intervention indiziert)
Begleitmedikation identifiziert wird, die zur
Bradykardie beiträgt.
Wird eine Begleitmedikation, die zur Bradykardie
beiträgt, identifiziert und abgesetzt oder ihre Dosis
angepasst, kann die Behandlung mit Zykadia in einer
um zwei Stufen reduzierten Dosis und unter
engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen
werden, nachdem die Bradykardie asymptomatisch
geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens
60 bpm angestiegen ist.b
Schwere (Grad 3) oder unerträgliche Formen Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis eine
von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö trotz
Besserung eingetreten ist; anschließend kann die
optimaler antiemetischer bzw.
Behandlung mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis
antidiarrhoischer Therapie
wieder aufgenommen werden.
Anhaltende Hyperglykämie mit Werten über Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis die
250 mg/dl trotz optimaler
Hyperglykämie ausreichend unter Kontrolle gebracht
blutzuckersenkender Therapie
ist; anschließend kann die Behandlung mit einer um
eine Stufe reduzierten Dosis wieder aufgenommen
werden.
Kann eine ausreichende Blutzuckerkontrolle trotz
optimaler medizinischer Behandlung nicht erreicht
werden, muss Zykadia endgültig abgesetzt werden.
Lipase- oder Amylaseerhöhung auf ≥ Grad 3 Unterbrechung der Behandlung mit Zykadia, bis die
Lipase- oder Amylasewerte auf ≤ Grad 1 zurückgeht;
anschließend kann die Behandlung mit einer um eine
Stufe reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
a
Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute (bpm)
b
Endgültiges Absetzen im Falle eines Rezidivs.
4
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit Zykadia
sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken
CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, ist die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren (Dosis ist nicht
klinisch verifiziert). Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Die
Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
Wenn gleichzeitig eine Langzeitbehandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor notwendig ist und
der Patient die verringerte Dosis gut verträgt, kann die Dosis bei sorgfältiger Überwachung der
Nebenwirkungen erneut erhöht werden, um eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.
Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Dosis, die vor der Gabe des starken
CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde, wieder einzunehmen.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
nicht durchgeführt. Den vorliegenden Daten zufolge ist jedoch die Ausscheidung von Ceritinib über
die Nieren vernachlässigbar. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit leichter bis mäßiger
Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion geboten, da bei diesen Patienten keine Erfahrungen mit Ceritinib
vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
nicht durchgeführt. Den vorliegenden Daten zufolge wird Ceritinib hauptsächlich über die Leber
eliminiert. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion nicht
erforderlich. Ceritinib wird bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Die begrenzten Daten, die zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Patienten im Alter ab
65 Jahren vorliegen, sprechen nicht dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich
ist (siehe Abschnitt 5.2). Daten für Patienten im Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceritinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter bis 18 Jahre ist
nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zykadia ist zum Einnehmen. Die Kapseln sind einmal täglich, immer zur selben Uhrzeit,
einzunehmen. Sie sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken und dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen
werden. Die Kapseln müssen nüchtern eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden vor und zwei
Stunden nach der Einnahme sollte keine Nahrungsaufnahme erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
5
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hepatotoxizität
Fälle von Hepatotoxizitäten traten bei weniger als 1 % der Patienten auf, die im Rahmen klinischer
Studien mit Ceritinib behandelt wurden. Bei 25 % der Patienten wurde ein ALT-Wert-Anstieg auf
Grad 3 oder 4 beobachtet. Die Mehrzahl der Fälle war durch eine Unterbrechung der Behandlung
und/oder eine Senkung der Dosis handhabbar. Nur in wenigen Fällen war die Beendigung der
Behandlung erforderlich.
Zur Überwachung der Patienten sollten vor Behandlungsbeginn sowie alle 2 Wochen während des
ersten Behandlungsmonats und danach in monatlichen Abständen Leberfunktionstests (ALT, AST und
Gesamtbilirubin) durchgeführt werden. Bei Patienten, die einen Anstieg der Transaminasen
entwickeln, sollten die Leberwerte (Transaminasen und Gesamtbilirubin) bei entsprechender
klinischer Indikation noch häufiger kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ceritinib wird
bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2
und 4.8).
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Fälle von schwerer,
lebensbedrohlicher oder tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
beobachtet. In den meisten Fällen kam es nach Unterbrechung der Behandlung zu einer Besserung
oder zur vollständigen Erholung des Patienten.
Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hindeuten, überwacht
werden. Andere potenzielle Ursachen einer Pneumonitis sind auszuschließen, und Zykadia ist bei
Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte Pneumonitis diagnostiziert wird, endgültig abzusetzen
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Verlängerung des QT-Intervalls
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, eine QTc-Verlängerung
beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2), die mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre
Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod assoziiert ist.
Bei Patienten mit angeborenem „Long-QT-Syndrom“ sollte die Anwendung von Zykadia vermieden
werden. Die Vorteile und potenziellen Risiken von Ceritinib sollten vor Beginn der Therapie bei
Patienten mit vorbestehender Bradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute [bpm]), bei Patienten
mit vorbestehender QTc-Verlängerung oder einer Prädisposition für QTc-Verlängerungen, bei
Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie
das QT-Intervall verlängern und bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen
und/oder Elektrolytstörungen, in Betracht gezogen werden. Regelmäßige Kontrollen von EKG und
Elektrolytstatus (z. B. Kalium) empfehlen sich bei diesen Patienten. Bei Erbrechen, Diarrhö,
Dehydratation oder eingeschränkter Nierenfunktion ist, entsprechend der klinischen Indikation, eine
Korrektur des Elektrolytstatus vorzunehmen. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf >500 ms oder
um >60 ms im Vergleich zu Behandlungsbeginn und Torsade de pointes oder polymorpher
ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie ist die
Behandlung mit Zykadia endgültig abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf
>500 ms in mindestens zwei separaten EKGs sollte die Behandlung mit Zykadia unterbrochen werden,
bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert oder auf einen Wert ≤480 ms zurückgegangen ist. Danach
kann die Behandlung mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe
Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).
6
Bradykardie
Asymptomatische Bradykardien (weniger als 60 Schläge pro Minute) wurden bei 10 von
525 Patienten (1,9 %), die in klinischen Studien mit Ceritinib behandelt wurden, beobachtet.
Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass
sie Bradykardie verursachen (z. B. Betablocker, Kalziumantagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ,
Clonidin und Digoxin), sollte so weit wie möglich vermieden werden. Herzfrequenz und Blutdruck
sind regelmäßig zu kontrollieren. Kommt es zu einer nicht-lebensbedrohlichen symptomatischen
Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch
geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute (bpm) angestiegen ist;
gleichzeitig ist zu prüfen, welche Begleitmedikation der Patient erhält und ob eine Anpassung der
Zykadia-Dosis erforderlich ist. Im Falle einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist Zykadia endgültig
abzusetzen, es sei denn, es wird eine Begleitmedikation identifiziert, von der bekannt ist, dass sie zu
einer Bradykardie oder Hypotonie beiträgt. Ist dies der Fall, sollte die Behandlung mit Zykadia
unterbrochen werden, bis die Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf
mindestens 60 bpm angestiegen ist. Wenn die Dosis der Begleitmedikation angepasst oder dieses
Arzneimittel ganz abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit Zykadia in einer um zwei Stufen
reduzierten Dosis und unter engmaschiger Kontrolle wieder aufgenommen werden, nachdem die
Bradykardie asymptomatisch geworden oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 bpm angestiegen ist
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Gastrointestinale Toxizität
In klinischen Studien mit Ceritinib wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen sehr häufig berichtet;
12,2 % der Patienten waren von derartigen Ereignissen mit dem Schweregrad 3–4 betroffen.
Die Patienten sollten überwacht und, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, entsprechend der
Standardversorgung einschließlich Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitssubstitution
behandelt werden. Falls erforderlich, ist die Behandlung zu unterbrechen oder die Dosis zu reduzieren
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Wenn es während der Behandlung zum Erbrechen kommt, sollte keine
zusätzliche Einnahme erfolgen. Vielmehr sollte der Patient die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
Hyperglykämie
Fälle von Hyperglykämie (aller Schweregrade) wurden bei weniger als 10 % der in klinischen Studien
mit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. Der Anteil mit Hyperglykämie der Schweregrade 3–4
betrug 5 %. Ein besonders hohes Hyperglykämierisiko wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus
und/oder gleichzeitiger Anwendung von Steroiden ermittelt.
Vor Beginn einer Behandlung mit Zykadia sollte der Nüchternblutzucker–Wert kontrolliert werden
und danach, in Abhängigkeit von der klinischen Indikation, eine regelmäßige Überwachung
stattfinden. Gegebenenfalls ist eine antihyperglykämische Behandlung einzuleiten bzw. zu optimieren
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Lipase- und/oder Amylaseerhöhungen
In klinischen Studien sind bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt wurden, Erhöhungen der Lipase
und/oder Amylase aufgetreten. Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung mit Zykadia und
danach, wie klinisch angebracht, hinsichtlich Lipase und Amylaseerhöhungen zu überwachen (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.8). Fälle von Pankreatitis wurden bei Patienten, die mit Ceritinib behandelt
wurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
7
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib erhöhen können
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Ceritinib mit
dem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 14 Tage) zu einer
Zunahme der AUCinf- und der Cmax-Werte von Ceritinib auf das 2,9- bzw. das 1,2-Fache im Vergleich
zur alleinigen Gabe von Ceritinib. In Simulationen ist die AUC von Ceritinib im Steady-State bei
reduzierter Dosis und gleichzeitiger Gabe mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 14 Tage)
vergleichbar wie die AUC nach alleiniger Gabe von Ceritinib. Wenn sich die Kombination von
Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren (u. a. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol,
Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon) nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis
um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu
runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis, die vor der Gabe des
starken CYP3A-Inhibitors eingenommen wurde, wieder einzunehmen.
In-vitro-Daten zufolge ist Ceritinib ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Wird
Ceritinib zusammen mit P-gp-Inhibitoren angewendet, ist mit einem Anstieg der
Ceritinib-Konzentration zu rechnen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Inhibitoren ist daher
Vorsicht geboten, und die Patienten sind in diesem Fall sorgfältig auf Nebenwirkungen zu
überwachen.
Mittel, die die Plasmakonzentration von Ceritinib vermindern können
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 750 mg Ceritinib mit
dem starken CYP3A/P-gp-Induktor Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) zu einer Abnahme der
AUCinf- und der Cmax-Werte von Ceritinib um 70 % bzw. 44 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von
Ceritinib. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit starken CYP3A/P-gp-Induktoren senkt die
Plasmakonzentration von Ceritinib. Die Kombination von Ceritinib mit starken CYP3A-Induktoren
sollte vermieden werden. Dies betrifft u. a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin,
Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Bei gleichzeitiger Anwendung mit
P-gp-Induktoren ist Vorsicht geboten. Magensäureblocker (z. B. Protonenpumpenhemmer, H2Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Ceritinib beeinflussen und seine
Bioverfügbarkeit reduzieren, da Ceritinib eine pH-abhängige Löslichkeit aufweist und in vitro mit
steigendem pH-Wert schlechter löslich ist. Es wurde keine spezielle Studie zur Untersuchung der
Auswirkung von Magensäureblockern auf die Bioverfügbarkeit von Ceritinib durchgeführt.
Mittel, deren Plasmakonzentration durch Ceritinib beeinflusst werden kann
In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib kompetitiv den Abbau des CYP3A-Substrats Midazolam und
des CYP2C9-Substrats Diclofenac. Auch eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A wurde
beobachtet. Der Cmax-Wert von Ceritinib im Steady-State bei Anwendung in der empfohlenen
klinischen Dosierung von 750 mg täglich kann die Ki-Werte für CYP3A und CYP2C9 überschreiten;
dies spricht dafür, dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Clearance anderer
Arzneimittel, die durch diese Enzyme abgebaut werden, hemmen kann. Es kann daher erforderlich
sein, die Dosierung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A und
CYP2C9 abgebaut werden, zu senken. Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Substraten von
CYP3A, die bekanntermaßen eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Astemizol, Cisaprid,
Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) und mit
Substraten von CYP2C9, die bekanntermaßen eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin
und Warfarin), sollte vermieden werden.
In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen auch CYP2A6 und
CYP2E1. Ceritinib kann daher die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten
Arzneimitteln erhöhen, die überwiegend von den genannten Enzymen abgebaut werden. Bei
gleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit CYP2A6- und CYP2E1-Substraten ist Vorsicht geboten
und die Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
8
Ein Risiko für die Induktion anderer PXR-regulierter-Enzyme neben CYP3A4 kann nicht vollständig
ausgeschlossen werden. Die Wirksamkeit gleichzeitig eingenommener oraler Kontrazeptiva kann
verringert sein.
Mittel, die Substrate von Transportern sind
In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen weder den apikalen
Effluxtransporter MRP2 noch die hepatischen Uptake-Transporter OATP1B1 und OATP1B3, die
renalen Uptake-Transporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Uptake-Transporter für
organische Kationen OCT1 und OCT2. Es ist daher unwahrscheinlich, dass als Folge einer
Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter klinisch relevante
Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten. Basierend auf In-vitro-Daten kann man davon ausgehen,
dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen das intestinale P-gp und BCRP hemmt. Deshalb
kann Ceritinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch diese
Proteine transportiert werden, erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von
BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Topotecan, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (Digoxin,
Dabigatran, Colchicin, Pravastatin). Nebenwirkungen sind genau zu beobachten.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In klinischen Studien wurde unter Ceritinib eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Ceritinib
ist daher bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder eine erhöhte Neigung hierzu
besteht, mit Vorsicht anzuwenden; dies gilt auch für Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse I
(z. B Chinidin, Procainamid, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid,
Ibutilid) oder mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können
wie z. B. Astemizol, Domperidon, Droperidol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol,
Methadon, Cisaprid und Moxifloxacin. Eine Überwachung des QT-Intervalls ist für den Fall der
gleichzeitigen Gabe dieser Arzneimittel angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln/Getränken
Die Bioverfügbarkeit von Ceritinib nimmt in Anwesenheit von Speisen in Abhängigkeit vom
Fettgehalt der Mahlzeit zu (siehe Abschnitt 5.2). Ceritinib ist daher nüchtern einzunehmen.
Mindestens zwei Stunden vor und zwei Stunden nach der Einnahme sollte keine Nahrung
aufgenommen werden.
Die Patienten sind anzuweisen, Grapefruits und Grapefruitsaft zu meiden, da dies zu einer Hemmung
von CYP3A in der Darmwand führen und die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöhen würde.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während und bis zu 3 Monate nach der
Behandlung mit Zykadia eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ceritinib bei
Schwangeren vor.
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
vor (siehe Abschnitt 5.3).
Zykadia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine
Behandlung mit Ceritinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
9
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für
das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf
die Behandlung mit Zykadia verzichtet werden soll/die Behandlung mit Zykadia zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu
berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.3).
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Zykadia bei Männern oder Frauen Infertilität verursachen kann (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Zykadia hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung ist
Vorsicht geboten, da bei den Patienten Müdigkeit oder Sehstörungen auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die nachstehenden Expositionsdaten stammen von 525 Tumorpatienten mit gesicherten Anomalien im
ALK-Gen (515 Patienten mit ALK-positivem NSCLC und 10 Nicht-NSCLC-Patienten), die im
Rahmen von 4 unverblindeten, einarmigen klinischen Studien mit Zykadia in der Dosierung von
750 mg behandelt wurden.
Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Zykadia betrug 33,0 Wochen (Spanne: 0,3 bis
106,1 Wochen).
Mit einer Inzidenz von ≥10 % traten folgende Nebenwirkungen auf: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,
Müdigkeit, Leberwert-Abweichungen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation,
Hautausschlag, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Ösophaguserkrankung und Anämie.
Nebenwirkungen der Grade 3-4 mit einer Inzidenz von ≥5 % waren: Leberwert-Abweichungen,
Müdigkeit, Diarrhö, Übelkeit und Hyperglykämie.
10
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
Tabelle 2 zeigt die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen bei Patienten unter Zykadia, die in vier
klinischen Studien mit der Anfangsdosis von 750 mg behandelt wurden.
Die Nebenwirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen geordnet. Innerhalb jeder
Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt: die
häufigsten Reaktionen sind zuerst genannt. Außerdem ist bei jeder Nebenwirkung die entsprechende
Häufigkeitskategorie angegeben. Dabei wird nach folgender Konvention (CIOMS III) verfahren: Sehr
häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000),
sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar).
Tabelle 2
Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Zykadia in der Dosierung von 750 mg
behandelt wurden
Systemorganklasse
Bevorzugte Bezeichnung
Zykadia
N=525
%
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
11,4
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit
41,1
Hyperglykämie
7,8
Hypophosphatämie
5,3
Augenerkrankungen
Sehstörungena
7,4
Herzerkrankungen
Perikarditisb
5,9
Bradykardiec
1,9
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pneumonitis d
3,2
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
83,8
Übelkeit
79,8
Erbrechen
62,9
Bauchschmerzene
48,2
Obstipation
25,1
Ösophaguserkrankungf
15,0
Pankreatitis
0,4
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnormale Leberfunktionswerteg
2,1
Hepatotoxizitäth
0,6
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautausschlagi
19,0
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenversagenj
2,1
Eingeschränkte Nierenfunktionk
1,3
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Müdigkeitl
50,5
11
Häufigkeitskategorie
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Untersuchungen
Abnormale Leberwertem
50,5
Sehr häufig
Erhöhter Kreatininspiegel im Blut
17,7
Sehr häufig
Verlängertes QT-Intervall im
6,5
Häufig
Elektrokardiogramm
Erhöhter Lipasespiegel
4,6
Häufig
Erhöhter Amylasespiegel
4.6
Häufig
Inklusive aller Fälle, die in den verwendeten Sammelbegriffen enthalten sind:
a
Sehstörungen (Beeinträchtigung des Sehvermögens, verschwommenes Sehen, Photopsie,
Mouches volantes, verminderte Sehschärfe, Akkommodationsstörung, Presbyopie)
b
Perikarditis (Perikarderguss, Perikarditis)
c
Bradykardie (Bradykardie, Sinusbradykardie)
d
Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis)
e
Bauchschmerzen (Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden,
epigastrische Beschwerden)
f
Ösophaguserkrankung (Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie)
g
Abnormale Leberfunktionswerte (Leberfunktionsstörung, Hyperbilirubinämie)
h
Hepatotoxizität (arzneimittelbedingte Leberschädigung, cholestatische Hepatitis,
hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität)
i
Hautausschlag (Hautausschlag, akneartige Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag)
j
Nierenversagen (akutes Nierenversagen, Nierenversagen)
k
Eingeschränkte Nierenfunktion (Azotämie, eingeschränkte Nierenfunktion)
l
Müdigkeit (Müdigkeit, Schwäche)
m
Abnormale Leberwerte (erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase,
erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen,
erhöhte Leberenzyme, abnormaler Leberfunktionstest)
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
In vier klinischen Studien waren 89 der 525 Patienten (17,0 %), die mit Zykadia behandelt wurden,
65 Jahre oder älter. Das Sicherheitsprofil der Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren war mit dem
der Patienten unter 65 Jahren vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2). Sicherheitsdaten für Patienten im
Alter von über 85 Jahren liegen nicht vor.
Lebertoxizität
Gleichzeitige Erhöhungen des ALT-Werts auf über das 3-Fache des ULN und des
Gesamtbilirubinwertes auf das über 2-Fache des ULN ohne erhöhte alkalische Phosphatase wurden in
klinischen Studien mit Ceritinib bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet. ALT-Erhöhungen auf
Grad 3 oder 4 wurden bei 25 % der Patienten unter Ceritinib festgestellt. Ereignisse von Lebertoxizität
konnten bei 34,3 % der Patienten durch Absetzen von Ceritinib oder durch Dosisreduktion kontrolliert
werden. Bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien mit Ceritinib war ein dauerhaftes
Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Ceritinib wird bei Patienten mit mäßiger
oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Leberwerte, einschließlich ALT, AST und Gesamtbilirubin, sind vor Beginn der Behandlung, alle
2 Wochen während des ersten Monats und danach monatlich zu bestimmen. Bei Erhöhungen von
Grad 2, 3 oder 4 sind häufigere Untersuchungen angezeigt. Die Patienten sind auf Abweichungen der
Leberwerte hin zu überwachen und, wie in den Abschnitten 4.2 und 4.4 empfohlen, zu behandeln.
12
Störungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Durchfall und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Ereignisse.
Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen von Grad 3 oder 4 wurden bei 12,2 % der Patienten berichtet.
Gastrointestinale Ereignisse wurden primär durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln
einschließlich Antiemetika/Antidiarrhoika (bei 84,8 % der Patienten) und/oder durch eine
Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung (bei 33,0 % der Patienten) kontrolliert.
Gastrointestinale Ereignisse führten bei 0,6 % der Patienten zum Behandlungsabbruch. Die Patienten
sollten gemäß den Empfehlungen in den Abschnitten 4.2 und 4.4 behandelt werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei mit Ceritinib behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. In
den vier klinischen Studien traten bei 6,5 % der mit Ceritinib behandelten Patienten Ereignisse einer
Verlängerung des QT-Intervalls (jeden Grades) auf, einschließlich Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei
0,8 % der Patienten. Diese Ereignisse erforderten bei 1 % der Patienten eine Dosisreduktion oder
Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,2 % der Patienten zum Behandlungsabbruch.
Eine Behandlung mit Ceritinib wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem angeborenen
Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntlich das QTc-Intervall
verlängern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Besondere Sorgfalt ist geboten, wenn Ceritinib Patienten
gegeben wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes während der Behandlung mit
einem das QTc-Intervall verlängernden Arzneimittel besteht.
Die Patienten sollten auf eine Verlängerung des QT-Intervalls hin überwacht und gemäß den
Empfehlungen in den Abschnitten 4.2 und 4.4 behandelt werden.
Bradykardie
In den vier klinischen Studien wurde bei 1,9 % der Patienten über Bradykardie und/oder
Sinusbradykardie (weniger als 60 Schläge pro Minute) berichtet (alle Grad 1). Keines dieser
Ereignisse hatte eine Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder den Abbruch der
Ceritinib-Behandlung zur Folge. Die gleichzeitige Anwendung eines mit Bradykardie in
Zusammenhang gebrachten Arzneimittels ist sorgfältig abzuwägen. Patienten, die eine
symptomatische Bradykardie entwickeln, sind gemäß den Empfehlungen in den Abschnitten 4.2 und
4.4 zu behandeln.
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurde
bei mit Ceritinib behandelten Patienten beobachtet. In den vier klinischen Studien trat bei 3,2 % der
mit Ceritinib behandelten Patienten eine ILD/Pneumonitis (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3
oder 4 wurden bei 1,9 % der Patienten berichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,9 % der Patienten
eine Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung und führten bei 1,1 % der Patienten zum
Behandlungsabbruch. Patienten mit pulmonalen Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten,
sollten überwacht werden. Andere potenzielle Ursachen der ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen
werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
13
Hyperglykämie
In den vier klinischen Studien trat bei 7,8 % der mit Ceritinib behandelten Patienten eine
Hyperglykämie (jeden Grades) auf, Ereignisse von Grad 3 oder 4 wurden bei 5,0 % der Patienten
berichtet. Diese Ereignisse erforderten bei 1,3 % der Patienten eine Dosisreduktion oder
Behandlungsunterbrechung und führten bei 0,2 % der Patienten zum Behandlungsabbruch. Das
Hyperglykämierisiko war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger
Steroidanwendung erhöht. Eine Kontrolle des Nüchternblutzuckers ist vor Beginn der Behandlung mit
Ceritinib und regelmäßig danach, wenn klinisch indiziert, erforderlich. Die Behandlung mit
antihyperglykämischen Arzneimitteln ist einzuleiten oder zu optimieren, wenn diese indiziert ist (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungsberichte über Fälle von Überdosierung beim Menschen vor. Bei
Überdosierungen sollten immer allgemeine supportive Maßnahmen eingeleitet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Substanzen, ATC-Code:
L01XE28.
Wirkmechanismus
Ceritinib ist ein oraler, hoch selektiver und potenter ALK-Inhibitor. Ceritinib hemmt sowohl in vitro
als auch in vivo die Autophosphorylierung von ALK, die ALK-vermittelte Phosphorylierung von
Downstream-Signalproteinen und die Proliferation ALK-abhängiger Krebszellen.
Von der ALK-Translokation hängt die Expression des resultierenden Fusionsproteins und der daraus
folgenden aberranten ALK-Signaltätigkeit im NSCLC ab. Bei der Mehrzahl der NSCLC-Fälle ist
EML4 der Translokationspartner für ALK; dabei entsteht ein EML4-ALK-Fusionsprotein, bei dem die
Proteinkinase-Domäne von ALK mit dem N-terminalen Abschnitt von EML4 fusioniert ist. Ceritinib
hat sich bei einer NSCLC-Zelllinie (H2228) als wirksam gegen die Aktivität von EML4-ALK
erwiesen. Dies führte in vitro zu einer Hemmung der Proliferation von H2228-Zellen und zu einer
Regression von H2228-Tumoren, die als Xenograft auf Mäuse und Ratten übertragen worden waren.
14
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Anwendung von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die mit
einem ALK-Inhibitor vorbehandelt wurden, wurde in zwei globalen, offenen, einarmigen
Multizenterstudien (Studie A und Studie B) untersucht. Vergleichsdaten zur Wirksamkeit aus
randomisierten klinischen Studien liegen noch nicht vor.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen Studien war die Gesamtansprechrate (overall response
rate, ORR), definiert als Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen (complete response, CR)
oder partiellem Ansprechen (partial response, PR) als bestem Ergebnis, wobei dies jeweils bei einer
erneuten Untersuchung mindestens 4 Wochen nach dem Termin, an dem die Kriterien für ein
Ansprechen erstmals erfüllt waren, bestätigt werden musste. Zusätzlich wurden die Dauer des
Ansprechens (duration of response, DOR) und das progressionsfreie Überleben (progression free
survival, PFS) laut Beurteilung durch die Prüfärzte und eines verblindeten, unabhängigen
Bewertungsgremiums (blinded independent review committee = BIRC) sowie das Gesamtüberleben
(overall survival, OS) erfasst. Die Beurteilung des Tumors erfolgte gemäß RECIST-Kriterien
(response evaluation criteria in solid tumors), Version 1.0 in Studie A und Version 1.1 in der
Studie B.
Studie A war eine Phase I-Studie, die eine Dosiseskalationsphase und eine Expansionsphase mit der
empfohlenen Dosis von 750 mg umfasste. Alle in diese Studie aufgenommenen Patienten hatten ein
lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Malignom, welches trotz Standardtherapie weiter
fortgeschritten war. Insgesamt wurden im Rahmen der Studie 246 Patienten mit ALK-positivem
NSCLC mit Zykadia in der Dosierung von 750 mg behandelt: 163 von ihnen waren mit einem
ALK-Inhibitor vorbehandelt und 83 ALK-Inhibitor-naiv.
Im Median betrug das Alter der 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten, die mit einem ALK-Inhibitor
vorbehandelt waren, 52 Jahre (Spanne: 24-80 Jahre). 86,5 % der Patienten waren jünger als 65 Jahre.
Insgesamt waren 54 % der Patienten Frauen. Die meisten Patienten waren Kaukasier (66,3 %) oder
Asiaten (28,8 %). Die überwiegende Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (93,3 %) und
hatte entweder niemals geraucht oder waren ehemalige Raucher (96,9 %). Alle Patienten erhielten
mindestens eine Behandlung, bevor sie in die Studie eingeschlossen wurden. 16 % erhielten zuvor eine
Behandlung und 84 % zwei oder mehr Behandlungen.
Studie B war eine Phase II-Studie zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg
Ceritinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC. An
der Studie B nahmen 140 Patienten, die nach 1-3 Linien einer zytotoxischen Chemotherapie Crizotinib
erhalten hatten und deren Tumor unter der Crizotinib-Therapie fortgeschritten war, teil.
Im Median betrug das Alter in Studie B 51 Jahre (Spanne: 29-80 Jahre). 87,1 % der Patienten waren
jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren 50,0 % der Patienten Frauen. Die meisten Patienten waren
Kaukasier (60,0 %) oder Asiaten (37,9 %). Die überwiegende Mehrheit der Patienten hatte ein
Adenokarzinom (92,1 %).
15
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der Studien A und B
Die wichtigsten Wirksamkeitsdaten der beiden Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Für
Studie B sind die finalen Daten zum Gesamtüberleben (OS) aufgeführt. Für Studie A waren die
OS-Daten zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.
Tabelle 3
ALK-positives, fortgeschrittenes NSCLC - Überblick über die
Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien A und B
Studie A
750 mg Ceritinib
n=163
10,2
(0,1 – 24,1)
Beobachtungsdauer
Median (Monate) (min – max)
Gesamtansprechrate
Prüfarzt
n (%)
92 (56,4)
(95%-KI)
(48,5; 64,2)
BIRC
n (%)
75 ( 46,0)
(95%-KI)
(38,2; 54,0)
Dauer des Ansprechens*
Prüfarzt
Median (Monate)
8,3
(95%-KI)
(6,8; 9,7)
BIRC
Median (Monate)
8,8
(95%-KI)
(6,0; 13,1)
Progressionsfreies Überleben
Prüfarzt
Median (Monate)
6,9
(95%-KI)
(5,6; 8,7)
BIRC
Median (Monate)
7,0
(95%-KI)
(5,7; 8,6)
Gesamtüberleben
16,7
Median (Monate)
(14,8; NA)
(95% CI)
NA = nicht abschätzbar
Studie A: Wirksamkeit bewertet nach RECIST 1.0
Study B: Wirksamkeit bewertet nach RECIST 1.1
*Schließt nur Patienten mit bestätigtem CR oder PR ein
Studie B
750 mg Ceritinib
n=140
14,1
(0,1 – 35,5)
57 (40,7)
(32,5; 49,3)
50 (35,7)
(27,8; 44,2)
10,6
(7,4; 14,7)
12,9
(9,3; 18,4)
5,8
(5,4; 7,6)
7,4
(5,6; 10,9)
15,6
(13,6; 24,2)
Patienten mit Hirnmetastasen
In den Studien A und B hatten 60,1 % und 71,4 % der Patienten Metastasen im Gehirn. Die Raten für
ORR, DOR und PFS für Patienten mit Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn waren (nach Bewertung
durch das BIRC) in Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation dieser Studien.
Histologisch nicht als Adenokarzinom einzustufende Tumoren
Es liegen nur begrenzte Informationen von Patienten mit ALK-positivem NSCLC vor, das
histologisch nicht als Adenokarzinom einzustufen ist.
16
Ältere Patienten
Es gibt begrenzte Daten zu Wirksamkeit bei älteren Patienten. Es gibt keine Wirksamkeitsdaten bei
Patienten im Alter von über 85 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zykadia eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des
Bronchialkarzinoms (kleinzellig und nicht-kleinzellig) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Ceritinib wird ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler
Anwendung erreicht. Ausgehend vom Metabolitgehalt des Stuhls wurde die Resorption nach oraler
Anwendung auf ≥25 % geschätzt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht bestimmt.
Die systemische Exposition von Ceritinib nimmt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die
AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei Anwendung mit einer fettarmen Mahlzeit um ca. 58 % und bei
Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit um ca. 73 % höher (Cmax ca. 43 % bzw. 41 % höher).
Nach einmaliger oraler Anwendung von Ceritinib an Patienten nahm die Plasmaexposition gegenüber
dem Wirkstoff, beurteilt anhand der Cmax- und der AUClast-Werte, im Dosierungsbereich zwischen 50
und 750 mg dosisproportional zu. Im Gegensatz zu den Befunden nach einmaliger Anwendung schien
die Talkonzentration vor der nächsten Dosis (Cmin) nach wiederholter Anwendung über mehrere Tage
stärker als dosisproportional zuzunehmen.
Verteilung
Die Bindung von Ceritinib an die menschlichen Plasmaproteine beträgt in vitro ungefähr 97 %; dieser
Wert ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10.000 ng/ml unabhängig von der Konzentration. Bei der
Verteilung von Ceritinib ist eine leichte Präferenz für die roten Blutkörperchen in Relation zum
Plasma zu beobachten, in vitro beträgt der mittlere Blut-Plasma-Quotient 1,35. In-vitro-Studien
sprechen dafür, dass Ceritinib ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), aber nicht von
Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder von Multiresistenzprotein 2 (MRP2), darstellt. Die
In-vitro-Messergebnisse der apparenten passiven Permeabilität von Ceritinib waren niedrig.
Bei Ratten passiert Ceritinib die intakte Blut-Hirn-Schranke mit einem Gehirn-Blut-Quotienten der
Exposition (AUCinf) von ca. 15 %. Daten zum Quotienten der Gehirn-Blut-Exposition beim Menschen
liegen nicht vor.
17
Biotransformation
In-vitro-Studien belegen, dass die metabolische Clearance von Ceritinib hauptsächlich über das
Enzym CYP3A erfolgt.
Nach einmaliger oraler Anwendung einer radioaktiven Ceritinib-Dosis von 750 mg war die im
menschlichen Plasma zirkulierende Hauptkomponente Ceritinib. Insgesamt wurden 11 Metaboliten
nachgewiesen, die in niedriger Konzentration im Plasma zirkulierten und pro Metabolit im
Durchschnitt ≤2,3 % zur Radioaktivität-AUC beitrugen. Als Hauptwege der Biotransformation
wurden bei gesunden Probanden die Monooxygenierung, die O-Dealkylierung und die
N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege unter Beteiligung von Produkten der
primären Biotransformation waren die Glukuronidierung und die Dehydrierung. Auch das Anfügen
einer Thiol-Gruppe an das O-dealkylierte Ceritinib wurde beobachtet.
Elimination
Nach einmaliger oraler Anwendung von Ceritinib an Patienten betrug das geometrische Mittel der
apparenten terminalen Plasmahalbwertszeit (t½) von Ceritinib 31 bis 41 Stunden im Dosierungsbereich
von 400 bis 750 mg. Bei täglicher oraler Anwendung von Ceritinib wird nach ca. 15 Tagen ein
Steady-State erreicht, das danach stabil bleibt, wobei das geometrische Mittel des
Akkumulationsquotienten nach 3 Wochen mit täglicher Anwendung 6,2 beträgt. Das geometrische
Mittel der apparenten Clearance (CL/F) von Ceritinib war im Steady-State nach täglicher oraler
Anwendung von 750 mg niedriger (33,2 Liter/Stunde) als nach einmaliger oraler Gabe von 750 mg
(88,5 Liter/Stunde); dies spricht für eine nicht-lineare Pharmakokinetik über die Zeit.
Die Ausscheidung von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich mit dem Stuhl. Die
mittlere Wiederfindungsrate von unverändertem Ceritinib im Stuhl beträgt 68 % einer oralen Dosis.
Nur 1,3 % der angewendeten oralen Dosis wird im Urin wiedergefunden.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
nicht durchgeführt. Aufgrund der vorliegenden Daten ist davon auszugehen, dass Ceritinib
hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist
daher mit einem Anstieg der Plasmakonzentration von Ceritinib zu rechnen.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 48 Patienten mit leicht
eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1,0
bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) und 254 Patienten mit normaler Leberfunktion
(Gesamtbilirubin ≤ULN und AST ≤ULN), war die Exposition gegenüber Ceritinib bei Patienten mit
leicht eingeschränkter und normaler Leberfunktion ähnlich. Eine Dosisanpassung wird aufgrund der
Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit leicht eingeschränkter
Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion
wurde die Pharmakokinetik von Ceritinib nicht untersucht. Ceritinib wird bei diesen Patienten nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
18
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine spezielle pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
nicht durchgeführt. Aufgrund der vorliegenden Daten ist davon auszugehen, dass die Substanz in
vernachlässigbarem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird (1,3 % einer oralen Einmaldosis).
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von 97 Patienten mit leicht
eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr 60 bis <90 ml/min), 22 Patienten mit mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion (CLcr 30 bis <60 ml/min) und 183 Patienten mit normaler Nierenfunktion
(≥90 ml/min), war die Ceritinib-Exposition von Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion; dies spricht dafür, dass eine
Dosisanpassung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich
ist. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min) haben an den klinischen
Studien zu Zykadia nicht teilgenommen (siehe Abschnitt 4.2).
Einfluss von Alter, Geschlecht und ethnischer Abstammung
Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Ceritinib hatten.
Elektrophysiologie des Herzens
Das Potenzial von Ceritinib für die Verlängerung des QT-Intervalls wurde in vier klinischen Studien
mit Zykadia untersucht. Zur Beurteilung der Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall wurden
serielle EKGs nach einmaliger Anwendung sowie im Steady-State abgeleitet. Bei einer zentralen
Analyse der EKG-Daten wurde bei einem Patienten (0,2 %) eine neu aufgetretene QTc-Verlängerung
auf >500 ms nachgewiesen. Bei 23 Patienten (4,4 %) verlängerte sich das QTc-Intervall um >60 ms im
Vergleich zur Baseline. Eine Analyse des Zusammenhangs zwischen Ceritinib-Konzentration und
Wirkung auf das QTc-Intervall anhand der Daten aus Studie A ergab, dass bei durchschnittlichen
Steady-State-Konzentrationen die Obergrenze des 2-seitigen 90 %-KI für die QTc-Verlängerung im
Vergleich zur Baseline unter Zykadia 750 mg bei 16 ms lag. Eine pharmakokinetische Analyse ließ
darauf schließen, dass Ceritinib konzentrationsabhängige QTc-Verlängerungen verursacht (siehe
Abschnitt 4.4).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Sicherheitspharmakologische Untersuchungen zeigen, dass Ceritinib wahrscheinlich keine
Auswirkungen auf die vitalen Funktionen des respiratorischen und des zentralnervösen Systems hat.
In-vitro-Daten zeigen für die Hemmwirkung von Ceritinib auf den hERG-Kaliumkanal einen IC50Wert von 0,4 µM. Eine telemetrische In-vivo-Studie an Affen ergab bei einem von 4 Tieren eine
mäßige QT-Verlängerung nach Anwendung der höchsten Ceritinib-Dosis. Bei EKG-Untersuchungen
an Affen wurden nach 4- oder 13-wöchiger Behandlung mit Ceritinib keine Hinweise auf eine
QT-Verlängerung oder andere Auffälligkeiten im EKG gefunden.
Der Mikronukleustest an TK6-Zellen war positiv. In anderen In-vitro- und In-vivo-Studien zur
Genotoxizität von Ceritinib wurden keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
Ein genotoxisches Risiko ist somit beim Menschen nicht zu erwarten.
Studien zur Kanzerogenität von Ceritinib wurden nicht durchgeführt.
Studien zur Reproduktionstoxikologie (Studien zur embryofetalen Entwicklung) bei trächtigen Ratten
und Kaninchen zeigten keine Fetotoxizität oder Teratogenität nach Verabreichung von Ceritinib
während der Organogenese; jedoch war die mütterliche Plasmaexposition niedriger als die, die in
klinischen Studien nach Gabe der empfohlenen Dosis von 750 mg beobachtet wurde. Präklinische
Studien zur potenziellen Beeinflussung der Fertilität durch Ceritinib wurden nicht durchgeführt.
19
Die wichtigsten Ceritinib-bedingten toxischen Wirkungen bei Ratten und Affen waren Entzündungen
der extrahepatischen Gallengänge, begleitet von erhöhten Neutrophilenzahlen im peripheren Blut. Bei
höheren Dosen griffen die mit einer Zunahme verschiedener Zelltypen/der Neutrophilen verbundenen
Entzündungen der extrahepatischen Gänge auch auf das Pankreas und/oder das Duodenum über. Bei
beiden Spezies wurden toxische gastrointestinale Wirkungen beobachtet, die mit Gewichtsverlust,
verminderter Nahrungsaufnahme, Emesis (Affe), Diarrhö und, bei hoher Dosierung,
histopathologischen Läsionen wie Erosion, Schleimhautentzündungen und Auftreten schaumiger
Makrophagen in den Krypten und der Submukosa des Duodenums einher gingen. Bei beiden Spezies
war auch die Leber bei einer Exposition, die in etwa der klinischen Exposition bei einer Dosis von
750 mg entspricht, betroffen. Beobachtet wurden geringfügige Anstiege der Lebertransaminasen bei
einigen Tieren sowie Bildung von Vakuolen im Epithel der intrahepatischen Gallengänge. Schaumige
Makrophagen in den Alveolen (bestätigte Phospholipidose) wurden in den Lungen von Ratten, aber
nicht von Affen beoachtet, und die Lymphknoten von Ratten und Affen wiesen
Makrophagenaggregate auf. Die Wirkungen an den Zielorganen waren teilweise oder vollständig
reversibel.
Auswirkungen auf die Schilddrüse wurden sowohl bei Ratten (leichter Anstieg des
schilddrüsenstimmulierenden Hormons und der Trijodthyronin/Thyroxin T3/T4-Konzentrationen ohne
mikroskopisches Korrelat) als auch bei Affen festgestellt (Kolloidabbau bei Männchen in einer
vierwöchigen Studie sowie unter einer hohen Dosierung ein Affe mit einer diffusen follikulären
Zellhyperplasie und erhöhtem schilddrüsenstimmulierenden Hormon in einer 13-wöchigen Studie). Da
diese nicht klinischen Effekte gering ausgeprägt, variabel und inkonsistent waren, ist der
Zusammenhang zwischen Ceritinib und Veränderungen der Schilddrüse bei Tieren nicht klar.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose
Hyprolose (niedrigsubstituiert)
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A)
Magnesiumstearat
Hochdisperses Silicumdioxid
Kapselhülle
Gelatine
Indigocarmin (E132)
Titandioxid (E171)
Drucktinte
Schellack (gebleicht, entwachst) 45 %
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol
Ammoniak-Lösung 28 %
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
20
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Polychlortrifluoroethylen (PCTFE)-Alu-Blisterpackungen mit 10 Hartkapseln.
Bündelpackungen mit 150 (3 Packungen mit 50) Hartkapseln und Einzelpackungen mit
40 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/999/001-002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Mai 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2016
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
21
ANHANG II
A.
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND
DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG
FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON
MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN
BEDINGUNGEN“
22
A.
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN FÜR DIE GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten der regelmäßig zu
aktualisierenden Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach
der Zulassung vor. Anschließend legt er regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte für
dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie
2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten –
Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für
Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;

jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können
beide gleichzeitig vorgelegt werden.
23
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“
Da dies eine Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ ist, und gemäß Artikel 14 Absatz 7 der
Verordnung (EG) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
innerhalb des festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Um die Wirksamkeit von Ceritinib bei der Behandlung von Patienten, die mit
Crizotinib vorbehandelt wurden, weiter zu bestätigen soll der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen die finalen Ergebnisse der
Phase-III-Wirksamkeitsstudie A2303, in der Ceritinib mit einer
Chemotherapie verglichen wird, einreichen.
24
Fällig am
30 September 2018
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
25
A. ETIKETTIERUNG
26
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON DER EINZELPACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zykadia 150 mg Hartkapseln
Ceritinib
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel
40 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
27
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/999/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Zykadia 150 mg
28
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON DER MEHRFACHPACKUNG (MIT BLUEBOX)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zykadia 150 mg Hartkapseln
Ceritinib
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel
Bündelpackung: 150 (3 Packungen mit 50) Hartkapseln.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
29
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/999/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Zykadia 150 mg
30
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
TEILPACKUNG DER MEHRFACHPACKUNG (OHNE BLUEBOX)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zykadia 150 mg Hartkapseln
Ceritinib
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel
50 Hartkapseln. Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
31
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/999/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Zykadia 150 mg
32
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zykadia 150 mg Hartkapseln
Ceritinib
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Novartis Europharm Limited
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
WEITERE ANGABEN
33
B. PACKUNGSBEILAGE
34
Gebrauchsinformation: Information für Patienten
Zykadia 150 mg Hartkapseln
Ceritinib
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Was ist Zykadia und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Einnahme von Zykadia beachten?
Wie ist Zykadia einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Zykadia aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was ist Zykadia und wofür wird es angewendet?
Was ist Zykadia?
Zykadia ist ein Arzneimittel gegen Krebs, das den Wirkstoff Ceritinib enthält. Es wird zur Behandlung
erwachsener Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium einer Lungenkrebsform, dem so
genannten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), eingesetzt. Zykadia wird nur bei
Patienten angewendet, deren Krankheit durch einen Defekt in einem als ALK (Anaplastische
Lymphomkinase) bezeichneten Gen verursacht wird.
Wie wirkt Zykadia?
Bei Patienten mit ALK-Defekten wird ein abnormes Eiweiß produziert, das das Wachstum der
Krebszellen fördert. Zykadia hemmt die Wirkung dieses abnormen Eiweißes und bremst auf diese
Weise das Wachstum und die Ausbreitung des NSCLC.
Wenn Sie mehr darüber wissen wollen, wie Zykadia wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel
verschrieben wurde, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
35
2.
Was sollten Sie vor der Einnahme von Zykadia beachten?
Zykadia darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie allergisch gegen Ceritinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Zykadia einnehmen.

wenn Sie Beschwerden mit Ihrer Leber haben.

wenn Sie Beschwerden mit Ihren Lungen oder beim Atmen haben.

wenn Sie Beschwerden mit Ihrem Herzen haben, einschließlich sehr langsamen Herzschlag,
oder wenn in Ihrem Elektrokardiogramm (EKG) Auffälligkeiten der Herzaktivität zu sehen sind,
die als „Verlängerung des QT-Intervalls“ bezeichnet werden.

wenn Sie an Diabetes (erhöhtem Blutzuckerspiegel) leiden.

wenn Sie Beschwerden mit Ihrer Bauchspeicheldrüse haben.

wenn Sie zurzeit Steroide einnehmen.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker sofort, wenn während der Behandlung mit Zykadia
folgende Anzeichen oder Symptome bei Ihnen auftreten:

Müdigkeit, Hautjucken, Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes, Übelkeit (Unwohlsein)
oder Erbrechen, verminderter Appetit, Schmerzen im rechten Oberbauch, Dunkel- oder
Braunfärbung des Urins, ungewohnte Neigung zu Blutungen oder blauen Flecken. Dies können
Anzeichen und Symptome für Leberbeschwerden sein.

erstmaliges Auftreten oder Verschlimmerung von Husten mit oder ohne Auswurf, Fieber,
Schmerzen im Brustkorb, Atembeschwerden oder Kurzatmigkeit. Diese können Symptome für
Lungenbeschwerden sein.

Schmerzen oder Beschwerden im Brustkorb, Veränderungen des Herzschlags (Beschleunigung
oder Verlangsamung), Benommenheit, Ohnmachtsanfall, Schwindel, Blaufärbung der Lippen,
Kurzatmigkeit, Anschwellen der Beine oder der Haut. Diese Anzeichen und Symptome können
auf Herzbeschwerden hinweisen.

starker Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen. Dies sind Symptome für Verdauungsbeschwerden.

übermäßiger Durst oder häufiges Wasserlassen. Dies können Symptome eines hohen
Blutzuckerspiegels sein.
Möglicherweise muss Ihr Arzt die Behandlung bei Ihnen anpassen oder Zykadia zeitweilig
unterbrechen oder ganz absetzen.
Blutuntersuchungen während der Behandlung mit Zykadia
Ihr Arzt sollte vor Beginn der Behandlung, alle 2 Wochen während des ersten Behandlungsmonats
sowie im weiteren Verlauf der Behandlung jeden Monat, Blutuntersuchungen durchführen. Diese
Untersuchungen dienen zur Kontrolle Ihrer Leberfunktion. Ihr Arzt sollte außerdem vor Beginn der
Behandlung mit Zykadia und regelmäßig während der Behandlung Blutuntersuchungen zur
Überprüfung der Funktionsfähigkeit Ihrer Bauchspeicheldrüse und des Blutzuckerspiegels
durchführen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Zykadia bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren wird nicht empfohlen.
36
Einnahme von Zykadia zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt, wie z. B. Vitamine oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, denn es können
Wechselwirkungen mit Zykadia auftreten. Besonders wichtig ist es, dass Sie dabei die folgenden
Arzneimittel erwähnen:
Arzneimittel, die das Risiko für Nebenwirkungen von Zykadia erhöhen können:

Arzneimittel zur Behandlung von AIDS/HIV (z. B. Ritonavir, Saquinavir).

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen. Dazu gehören Arzneimittel zur Bekämpfung von
Pilzinfektionen (sog. Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol)
und Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Arten bakterieller Infektionen (Antibiotika wie
z. B. Telithromycin).
Die folgenden Arzneimittel können die Wirksamkeit von Zykadia abschwächen:

Johanniskraut, ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.

Arzneimittel gegen Krampfanfälle (Antiepileptika wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder
Phenobarbital).

Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose (z. B. Rifampicin, Rifabutin).
Zykadia kann die Nebenwirkungen der folgenden Arzneimittel verstärken:

Arzneimittel zur Behandlung von unregelmäßigem Herzschlag oder von anderen
Herzbeschwerden (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Dofetilid,
Ibutilid und Digoxin).

Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden (z. B. Cisaprid).

Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen (z. B. Haloperidol, Droperidol,
Pimozid).

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen (z. B. Nefazodon).

Midazolam, ein Arzneimittel zur Behandlung akuter Krampfanfälle oder zur Anwendung als
Beruhigungsmittel vor und während Operationen oder anderen ärztlichen Eingriffen.

Warfarin und Dabigatran, Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln.

Diclofenac, ein Arzneimittel zur Behandlung von Gelenkschmerzen und Entzündungen.

Alfentanil und Fentanyl, Arzneimittel zur Behandlung starker Schmerzen.

Astemizol, ein Antihistaminikum zur Verhinderung allergischer Reaktionen.

Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus, Arzneimittel, die nach Organtransplantationen zur
Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt werden.

Ergotamin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Migräne.

Domperidon, ein Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.

Moxifloxacin und Clarithromycin, Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen.

Methadon, ein Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und Opiatabhängigkeit.

Chloroquin und Halofantrin, Arzneimittel zur Behandlung der Malaria.

Topotecan, ein Arzneimittel, zur Behandlung bestimmter Arten von Krebs.

Colchicin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Gicht.

Pravastatin und Rosuvastatin, Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels.

Sulfasalazin, ein Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen oder der
rheumatoiden Arthritis.
Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob ein Arzneimittel, das Sie
anwenden, in der vorstehenden Liste aufgeführt ist.
Diese Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Zykadia mit Vorsicht angewendet oder ganz
vermieden werden. Wenn Sie eines der genannten Arzneimittel anwenden, muss Ihr Arzt Ihnen
möglicherweise ein anderes Arzneimittel verschreiben.
37
Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie bereits Zykadia einnehmen und ein neues Arzneimittel
verschrieben bekommen, das Sie vorher noch nicht gleichzeitig mit Zykadia angewendet haben.
Empfängnisverhütende Arzneimittel zum Einnehmen
Wenn Sie Zykadia gleichzeitig mit empfängnisverhütenden Arzneimitteln zum Einnehmen anwenden,
kann die verhütende Wirkung aufgehoben werden.
Einnahme von Zykadia zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Während der Behandlung mit Zykadia sollten Sie keine Grapefruit essen und keinen Grapefruitsaft
trinken, weil sonst die Konzentration von Zykadia in Ihrem Blut so stark ansteigen kann, dass es Ihnen
schadet.
Schwangerschaft und Stillzeit
Während und bis zu 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Zykadia müssen Sie eine zuverlässige
Schwangerschaftsverhütungsmethode anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, welche
Methoden die richtigen für Sie sind.
Die Anwendung von Zykadia während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der
potenzielle Nutzen überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für das Kind. Wenn Sie schwanger
sind, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor
der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Er wird mit Ihnen die potenziellen Risiken
besprechen, die mit der Einnahme von Zykadia während einer Schwangerschaft verbunden sind.
Während der Stillzeit darf Zykadia nicht angewendet werden. Sie und Ihr Arzt werden gemeinsam
entscheiden, ob Sie stillen oder Zykadia einnehmen sollen. Beides gleichzeitig sollten Sie nicht tun.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wenn Sie während der Behandlung mit Zykadia ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, ist
besondere Vorsicht erforderlich, da Sehstörungen oder Müdigkeit auftreten können.
3.
Wie ist Zykadia einzunehmen?
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Wieviel Zykadia sollen Sie einnehmen?
Die empfohlene Dosis beträgt 750 mg (fünf Kapseln) einmal täglich. Ihr Arzt sagt Ihnen genau,
wieviele Kapseln Sie nehmen müssen. Ändern Sie die Dosis nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Nehmen Sie Zykadia einmal täglich immer in etwa zur selben Uhrzeit ein.

Nehmen Sie die Kapseln auf nüchternen Magen ein. Mindestens zwei Stunden vor und zwei
Stunden nach der Einnahme dürfen Sie nichts essen.

Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen mit Wasser, ohne sie zu zerkauen oder zu zerstoßen.

Wenn Sie sich nach dem Schlucken der Zykadia-Kapseln erbrechen müssen, nehmen Sie bis zur
nächsten geplanten Einnahme keine weiteren Kapseln ein.
Wie lange soll Zykadia eingenommen werden?

Nehmen Sie Zykadia so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen empfiehlt.

Die Behandlung mit Zykadia ist eine Langzeittherapie, die über Monate fortgeführt werden
kann. Ihr Arzt wird Ihren Zustand überwachen, um zu prüfen, ob die Behandlung die
gewünschte Wirkung hat.
Wenn Sie Fragen zur Dauer Ihrer Zykadia-Behandlung haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder
Apotheker.
38
Wenn Sie eine größere Menge von Zykadia eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viele Kapseln eingenommen haben oder wenn jemand anderes
versehentlich Ihr Arzneimittel eingenommen hat, wenden Sie sich sofort an einen Arzt oder ein
Krankenhaus. Möglicherweise ist eine ärztliche Behandlung erforderlich.
Wenn Sie die Einnahme von Zykadia vergessen haben
Was Sie tun sollten, wenn Sie eine Dosis vergessen haben, hängt davon ab, wie lange es noch bis zur
nächsten Einnahme dauert.

Wenn Sie die nächstfolgende Dosis in 12 Stunden oder später einnehmen sollen, nehmen Sie die
vergessenen Kapseln sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie dann die nächsten Kapseln zur
gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die nächstfolgende Dosis in weniger als 12 Stunden einnehmen sollen, lassen Sie die
vergessenen Kapseln aus. Nehmen Sie dann die nächsten Kapseln zur gewohnten Zeit ein.
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Zykadia abbrechen
Beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu
haben. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich direkt an Ihren Arzt.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
BEENDEN Sie die Einnahme von Zykadia und nehmen Sie sofort ärztliche Hilfe in Anspruch,
wenn folgende Beschwerden auftreten, die Anzeichen einer allergischen Reaktion sein können:

Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden

Anschwellen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen

Starker Juckreiz der Haut mit rotem Ausschlag oder erhabenen Quaddeln
Manche Nebenwirkungen können schwerwiegend sein
Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie sofort Ihren Arzt oder
Apotheker:

Schmerzen oder Unwohlsein im Brustkorb, Veränderungen des Herzschlags (Beschleunigung
oder Verlangsamung), Benommenheit, Ohnmachtsanfall, Schwindel, Blaufärbung der Lippen,
Kurzatmigkeit, Anschwellen der Beine oder der Haut (möglicherweise Anzeichen oder
Symptome von Herzbeschwerden)

Erstmaliges Auftreten oder Verschlimmerung von Husten mit oder ohne Auswurf, Fieber,
Schmerzen im Brustkorb, Atembeschwerden oder Kurzatmigkeit (möglicherweise Anzeichen
von Lungenbeschwerden)

Müdigkeit, Juckreiz der Haut, Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes, Übelkeit
(Unwohlsein) oder Erbrechen, verminderter Appetit, Schmerzen im rechten Oberbauch
(Bauchschmerzen), Dunkel- oder Braunfärbung des Urins, ungewohnte Neigung zu Blutungen
oder blauen Flecken (möglicherweise Anzeichen oder Symptome von Leberbeschwerden)

Starker Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen

Übermäßiger Durst, vermehrtes Wasserlassen (Symptome eines hohen Blutzuckerspiegels)

Starke Schmerzen im Oberbauch (Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse, auch
bekannt als Pankreatitis)
39
Weitere mögliche Nebenwirkungen
Nachstehend sind weitere Nebenwirkungen aufgeführt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,
wenn diese Nebenwirkungen schwerwiegend werden.
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Müdigkeit

Abnorme Ergebnisse von Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Leberfunktion (hohe Spiegel
der Enzyme Alaninaminotransferase und/oder Aspartataminotransferase und/oder
Gammaglutamyltransferase, hohe Bilirubinspiegel)

Bauchschmerzen

Verminderter Appetit

Verstopfung

Hautausschlag

Abnorme Ergebnisse von Blutuntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion (Anstieg des
Kreatininspiegels)

Sodbrennen (mögliches Zeichen einer Verdauungsstörung)

Abnahme der roten Blutkörperchen (Anämie)
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Sehstörungen

Niedrige Phosphatspiegel im Blut (diese Störung wird durch Blutuntersuchungen entdeckt)

Hohe Spiegel der Enzyme Lipase und/oder Amylase im Blut (diese Störung wird durch
Blutuntersuchungen entdeckt)

Deutlich verminderte Urinausscheidung (mögliches Anzeichen eines Nierenproblems)
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.
Wie ist Zykadia aufzubewahren?


Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und der
Blisterpackung nach „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: eine
Beschädigung der Verpackung oder irgendwelche Hinweise auf eine Manipulation.


Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
40
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Zykadia enthält

Der Wirkstoff in Zykadia ist Ceritinib. Jede Hartkapsel enthält 150 mg Ceritinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: hochdisperses Siliciumdioxid, Hyprolose (niedrigsubstituiert), Poly(Ocarboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A), Magnesiumstearat und mikrokristalline
Cellulose.

Kapselhülle: Gelatine, Indigocarmin (E132) und Titandioxid (E171).

Drucktinte: Schellack (gebleicht, entwachst) 45 %, Eisen(II,III)-oxid (E172),
Propylenglycol und Ammoniak-Lösung 28 %.
Wie Zykadia aussieht und Inhalt der Packung
Zykadia Hartkapseln haben ein weißes undurchsichtiges Unterteil und ein blaues undurchsichtiges
Oberteil und sind auf dem Oberteil mit der Aufschrift „LDK 150MG“ und auf dem Unterteil mit
„NVR“versehen. Sie enthalten ein weißes bis fast weißes Pulver.
Die Kapseln befinden sich in Blisterpackungen und sind als Packungen mit 40 Kapseln oder als
Bündelpackungen mit 150 Kapseln (3 Packungen mit jeweils 50) erhältlich. Es werden
möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Vereinigtes Königreich
Hersteller
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Deutschland
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 555
41
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 67 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
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Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
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