Lactoferrin - Natura Foundation

Lactoferrin
BESCHREIBUNG
Lactoferrin ist ein eisenbindendes Glykoprotein (aus der Familie der Transferrine), das im menschlichen Körper von neutrophilen
Granulozyten (weißen Blutkörperchen) und vom Schleimhautephitel synthetisiert wird. Der Name Lactoferrin bezieht sich auf die Quelle,
in der Lactoferrin zum ersten Mal nachgewiesen wurde (Kuhmilch), und die Fähigkeit von Lactofer-rin, freie Eisenionen über einen
weiten Bereich von pH-Werten stark zu binden.
WIRKUNG
Von Natur aus ist Lactoferrin in einer hohen Konzentration im (menschlichen) Kolostrum (7 g/l) und in der Muttermilch (1-2 g/l) und in
geringer Konzentration in (exokrinen) Sekreten wie Trä-nen, Speichel, Galle, Pankreassaft, Urin, Samenflüssigkeit, vaginalem Schleim
und Schleim der Nasenhöhle, Lunge und des Magen-Darm-Traktes enthalten [1-3]. Das Glykoprotein ist ein wertvoller Bestandteil der
(angeborenen, nicht-spezifischen) ersten Verteidigungslinie gegen pathogene Mikroorganismen, die versuchen, durch die Schleimhäute in
den Körper einzu-dringen. Darüber hinaus hat Lactoferrin die Aufgabe, den entzündlichen Prozess zu begren-zen, Gewebeschäden zu
minimieren und eine systemische Entzündung zu verhindern [1,3,5,6]. Das multifunktionale Eiweiß besitzt unter anderem antimikrobielle,
abwehrstärkende, immun-modulierende, entzündungshemmende, antioxidative und schleimhautstärkende Eigenschaf-ten und reguliert die
Aufnahme und den Transport von Eisen. Die starke antimikrobielle Aktivi-tät von Lactoferrin gegen eine Vielzahl von Bakterien, Viren,
Hefen, Pilzen und Parasiten ist gut dokumentiert [1,3,5,7-10]. Supplementierung mit (Apo-) Lactoferrin Normalerweise nimmt der
Mensch nur in der Zeit nach der Geburt signifikante Mengen (Apo-) Lactoferrin mit der Muttermilch auf. Muttermilch enthält bis zu 15
% Lactoferrin (Kuhmilch ent-hält nur 0,2 Gramm Lactoferrin pro Liter) [4]. Molkenproteinisolat enthält etwa 0,5 % Lactofer-rin. Seit
einigen Jahren ist es möglich, hochdosierte Lactoferrin-Präparate (aus Kuhmilch) her-zustellen, die zur Ergänzung des vom Körper selbst
produzierten Lactoferrins eingenommen werden können. Lactoferrin ist relativ resistent gegen proteolytischen Abbau. Ein Teil des
Lactoferrins wird nach der oralen Einnahme im Magen und Dünndarm von Proteasen in Peptide wie Lactoferricin und Lactoferrampin
aufgespalten. Diese Peptide haben eine womöglich noch stärkere anti-mikrobielle Wirkung als das eigentliche Lactoferrin [1-3].
Biologische Wirkungen und Wirkungsmechanismus Lactoferrin (einschließlich der Metaboliten Lactoferricin und Lactoferrampin)
besitzt eine star-ke bakteriostatische und bakterizide Wirkung gegen gramnegative und grampositive Bakte-rien (einschließlich
Helicobacter sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella dysenteriae, Listeria monocytogenes,
Bacillus sp., Clostridium sp., Le-gionella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter sp., Micrococcus sp., Vibrio sp., Shigella, Proteus vulgaris) [1,2,4,9]. Dies wurde in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivoUntersuchungen nachgewiesen. Lactofer-rin ist auch gegen antibiotikaresistente Bakterien wirksam [1,6]. Die bakteriostatische Aktivität
von Lactoferrin ist das Ergebnis des Einfangens von Eisenteil-chen (Fe3+) aus der Umgebung, sodass das Bakterienwachstum und die
Expression von Viru-lenzfaktoren stark gehemmt werden [1,2,4,5,10]. Die bakterizide Aktivität wird der direkten Wechselwirkung von
Lactoferrin mit der Außenseite der Bakterie zugeschrieben. Im Jahr 1988 stellten Forscher fest, dass Lactoferrin die äußere Membran von
gramnegativen Bakterien durch Bindung an Lipopolysaccharid (LPS) ernsthaft beschädigt, mit Zelllyse als Folge [1,4,5,10]. Durch die
Schädigung der bakteriellen Membran erhöht Lactoferrin die Wirksamkeit natürlicher antibakterieller Substanzen wie Lysozym und
pharmazeutischer Antibiotika wie Rifampicin [1,10]. Außerdem besitzt Lactoferrin die Fähigkeit, die Anhaftung von Bakterien an
Wirtszellen zu verhindern [1,2]. Besonders bei chronischen Infektionen zeigen Bakterien die Tendenz, einen Biofilm zu bilden (eine
geordnete, stark haftende Schicht von Bakterien auf einer Schleimhautoberfläche), durch die sie nur sehr schwer zu bekämpfen sind. Bei
Patienten mit Mukoviszidose bilden sich zum Beispiel Biofilme der Bakterienart Pseudomonas aeruginosa. Lactoferrin hemmt (durch das
Wegfangen von Eisen) die Bildung von Biofilmen von P. aerugi-nosa in einer wesentlich niedrigeren Konzentration, als notwendig ist, um
die Bakterien in ih-rem Wachstum zu hemmen oder abzutöten [2,10]. In Tierversuchen wurde die Wirksamkeit von Lactoferrin bei
Mageninfektionen mit Helicobac-ter pylori, systemischen Infektionen mit Staphylococcus aureus und Harnwegsinfektionen mit
Escherichia coli nachgewiesen. [3] In Studien am Menschen wurde festgestellt, dass Lactofer-rin die Besiedlung der Magenwand durch
Helicobacter pylori hemmt; außerdem erhöht Lac-toferrin (200 mg täglich) die Wirksamkeit der Triple-Therapie (zwei Antibiotika und ein
Proto-nenpumpenhemmer) [8,10-13]. Die Triple-Therapie war bei 71 bis 77 % der Probanden wirksam zur Beseitigung der HelicobacterBakterien, mit Lactoferrin erhöhte sich die Wirksamkeit der Eradikationstherapie auf 100 % [13].
Antivirale Aktivität Lactoferrin
besitzt eine starke antivirale Wirkung gegen eine Vielzahl von RNA- und DNA-Viren, die Menschen und Tiere angreifen (unter anderem
Rotavirus, Herpesvirus (Typen 1 und 2), Hepatitisvirus (Typ B, C und G), Influenzavirus, HIV, Hantavirus, Poliovirus, Adenovirus,
Enterovi-rus, humanes Cytomegalovirus und humanes Respiratory-Syncytial (RS)-Virus) [1,2,9,10]. Dabei spielen mehrere
Wirkungsmechanismen eine Rolle [1,10]:
Lactoferrin kann verhindern, dass ein Virus Kontakt mit einer Körperzelle herstellt und in sie eindringt, indem es sich an Eiweiße
des Virus bindet oder an Rezeptoren der Wirts-zelle wie zum Beispiel Heparansulfat (nachgewiesen für Poliovirus Typ 1, Herpes
simplex Typ I und II und Cytomegalovirus).
Lactoferrin hemmt die Virusreplikation in der Wirtszelle (nachgewiesen für Hepatitis-C-Virus, HIV und Rotavirus).
In Tierversuchen hatte Lactoferrin (orale Verabreichung) eine günstige Wirkung auf den Ver-lauf einer viralen Hautinfektion (Herpes)
und Lungenentzündung (Influenzavirus) [3]. In Studien am Menschen wurde die Wirksamkeit von Lactoferrin unter anderem bei
Gastroenteritis (Rotavirus) und chronischer Hepatitis C nachgewiesen [1,4,8,14,15]. Lactoferrin besitzt eine synergistische antivirale
Wirkung in Kombination mit Zidovudin (gegen HIV-1), Cidofovir (gegen Cytomegalovirus), Acyclovir (gegen Herpes simplex Typ 1 und
2) sowie Interferon und Ribavirin (gegen Hepatitis C-Virus) [1,10,16]. Antimykotische und antiparasitäre Wirkung Lactoferrin
bedroht neben Bakterien und Viren auch Hefen, Pilze (darunter Candida sp., As-pergillus fumigatus und Trichophyton) und Parasiten
(Pneumocystis carinii, Entamoeba histoly-tica, Plasmodium sp., Giardia und Toxoplasma gondii) in ihrem Fortbestand [6,8-10,17]. Bei
Pilzen wirkt Lactoferrin dabei vermutlich auf die gleiche Weise wie bei Bakterien: Hemmung der Vermehrung durch das Wegfangen von
Eisenteilchen und/oder Verursachung von Zellly-se durch Destabilisierung der Zellmembran [1,10]. Die antiparasitäre Aktivität ist mit der
antivi-ralen Aktivität vergleichbar. Es wird vermutet, dass Lactoferrin die Haftung bestimmter Parasi-ten an Wirtszellen hemmt. Weiterhin
hat sich gezeigt, dass Lactoferrin die Vermehrung intra-zellulärer Parasiten wie Toxoplasma gondii in Wirtszellen hemmt. Lactoferrin
verfügt über eine additive oder synergistische Wirkung in Kombination mit regulären antimykotischen Medika-menten (Clotrimazol,
Fluconazol) und Antiparasitika [1,10]. Stärkung des Immunsystems und der Immunmodulation Neben der direkten
antimikrobiellen Aktivität stimuliert Lactoferrin das Immunsystem des Wirts [2,10]. Lactoferrin moduliert nach oraler Einnahme sowohl
(vor Ort) die intestinale Immunant-wort als auch (indirekt) die systemische Immunantwort (durch Migration von Immunzellen und die
Verlagerung von Cytokinen über den Blutkreislauf) [1,3,5]. Im Dünndarm bindet sich Lact-oferrin an Rezeptoren von Epithelzellen und
Immunzellen in der Darmwand, zum Beispiel an dendritische Zellen und Lymphozyten. Lactoferrin wird in die Zellen aufgenommen
und/oder aktiviert die Transkription bestimmter Gene. Lactoferrin [1-5,8,18,19]:
aktiviert NK (Natural-Killer)-Zellen und LAK (Lymphokin-aktivierte-Killer)-Zellen;
stimuliert die Aktivität von neutrophilen Granulozyten;
erhöht die Zytotoxizität von Makrophagen;
reguliert die Produktion von Cytokinen (stimuliert die Produktion von IL-18, IL-12, IL-4 und/oder IL-10 und hemmt die
Produktion von IL-1beta, IL-2 und/oder IL-6);
stärkt das mukosale Immunsystem;
stimuliert den CSF (Colony-Stimulating-Factor) und die Bildung und Differenzierung von weißen Blutkörperchen (Myelopoese);
fördert die Differenzierung und Aktivität von B-Lymphozyten, T-Helfer-Zellen, T-Lymphozyten und dendritischen Zellen.
In Studien am Menschen wurde bewiesen, dass eine relativ geringe Dosis von Lactoferrin (40, 100 oder 200 mg/Tag) auch bei
gesunden Probanden eine signifikante immunmodulierende Wirkung zeigt und unter anderem zur Aktivierung von T-Zellen und zur
Regulierung der Produk-tion von TNF-alpha und IL-6 durch periphere mononukleäre Blutzellen führt [5,8]. Lactoferrin stimuliert das
Immunsystem gegen Infektionen, fördert ein gesundes Immungleichgewicht und hält Entzündungen unter Kontrolle. Die
entzündungshemmende, antioxidative und im-munmodulatorische Aktivität von Lactoferrin trägt dazu bei, dass (akute)
Infektionskrankhei-ten nicht außer Kontrolle geraten. Tierstudien haben gezeigt, dass Lactoferrin gegen che-misch induzierte entzündliche
Darmerkrankungen und rheumatoide Arthritis schützt. Klinische Studien am Menschen sind erforderlich, um festzustellen, ob eine
Supplementierung mit Lact-oferrin bei chronisch-entzündlichen Krankheit von Nutzen ist [2,5]. Antiallergische Wirkung Weiterhin
liegen Hinweise darauf vor, dass Lactoferrin allergische Reaktionen durch das Weg-fangen von Eisen und das Hemmen der Expression
von Entzündungsmediatoren wie zum Bei-spiel TNF-alpha, IL-1 beta, IL-6 und IL-8 [1,7] inhibiert. In einem Tiermodell für Asthma
hemmte (eingeatmetes) Lactoferrin eine durch Pollen ausgelöste allergische Reaktion mit signifikanter Abnahme von oxidativem Stress in
bronchialen Epithelzellen und Verringerung der Menge von Entzündungszellen (eosinophile Granulozyten) und schleimproduzierenden
Zellen in den Atemwegen und der Nasenhöhle [7]. Eine Supplementierung mit Lactoferrin beeinflusste noch 24 Stunden nach dem
Kontakt mit dem Allergen die entzündliche Reaktion; allerdings war die Wirkung der Supplementierung am größten, wenn sie gleichzeitig
mit dem Allergen aufgenommen wurde. Darüber hinaus wurde durch In-vitro-Studien gezeigt, dass Lactoferrin die durch Ig-E stimulierte
Histaminfreisetzung aus Mastzellen (der Haut) hemmt [7]. Antioxidative Wirkung Lactoferrin ist ein nicht-enzymatisches
Antioxidans. Durch die Eisenchelatbildung in Körperflüs-sigkeiten und entzündeten Bereichen wirkt Lactoferrin (eiseninduziertem)
oxidativen Stress entgegen und schützt die Zellen vor (irreversiblen) oxidativen Schäden und Apoptose [1,8]. Das Eisen steht von da an
auch nicht mehr für die Vermehrung von Mikroorganismen zur Ver-fügung. Lactoferrin transportiert Eisen zu den Makrophagen des
retikuloendothelialen Sys-tems, wo es in Form von Ferritin gespeichert wird [5]. Förderung gesunder Darmflora Supplementierung
mit Lactoferrin trägt durch ihre Wirkung gegen pathogene Mikroorganis-men dazu bei, die Zusammensetzung der Darmflora zu
verbessern. Probiotische Bakterien sind gegenüber der antimikrobiellen Wirkung von Lactoferrin kaum empfindlich. Säuglingsnahrung
mit 1 g/l Lactoferrin sorgt bei Babys für eine fäkale Flora, in der probiotische Bifidobakterien dominieren, im Gegensatz zu
Säuglingsnahrung, die wenig oder gar kein Lactoferrin enthält [3]. In Tierstudien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von
Lactoferrin eine ausge-wogene, gesunde Darmflora fördert, das Wachstum von Enterobacteriaceae, Streptococcus und ClostridiumBakterien signifikant hemmt und auch die Translokation von Darmbakterien wie Enterobacteriaeceae hemmt. Bei Laboruntersuchungen
wurde außerdem nachgewie-sen, dass Lactoferrin und Metaboliten (Peptide) von Lactoferrin eine stimulierende Wirkung auf das
Wachstum von Bifidobakterien ausüben [2]. Lactoferrin stimuliert vermutlich nur das Wachstum von Bifidobakterien, die auf ihrer
Oberfläche Rezeptoren für Lactoferrin besitzen. [20] Stimulation der Geweberegeneration Es liegen starke Hinweise darauf vor, dass
Lactoferrin die Proliferation und Differenzierung von Epithelzellen im Dünndarm stimuliert, wodurch die Gewebemasse zunimmt und
Nährstoffe (auch Eisen) besser absorbiert werden können [2]. Lactoferrin übt wahrscheinlich nicht nur auf die Schleimhäute eine positive
Wirkung aus, sondern auch auf Haut und Knochen [24]. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass die äußerliche Anwendung
von Lactoferrin die Wundheilung unterstützt und die Reorganisation der Kollagenmatrix durch die Stimulie-rung von Fibroblasten fördert
[21]. In experimentellen Studien an erwachsenen Mäusen wurde nachgewiesen, dass die lokale Injektion von Lactoferrin zu einer
beträchtlichen Verbesserung der Knochenbildung und Knochenqualität führt [22]. Lactoferrin hat in physiologischer Kon-zentration eine
potente proliferative und anti-apoptotische Wirkung auf Osteoblasten und verhindert außerdem die Bildung von Osteoklasten. Lactoferrin
übt eine stärkere Wirkung auf den Knochen aus als die Wachstumsfaktoren IGF-1 (Insuline-like-Growth-Factor 1) und TGF-beta
(Transforming-Growth-Faktor beta) [22].
INDIKATIONEN
Vorbeugung gegen Infektionskrankheiten (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) bei ge-sunden Menschen und Vorbeugung gegen
opportunistische Infektionen bei Men-schen mit einer (stark) geschwächten Widerstandskraft [1,3,5,8,9,23];
Ergänzende Behandlung akuter, chronischer und rezidivierender Infektionskrankheiten (Magengeschwüre, MagenDarm-Infektionen, Kehlkopfentzündung, Infektionen der Atemwege, Grippe, Infektionen der Haut einschließlich Tinea corpis,
HIV und Hepatitis) [1,3,8,9,16,19,24,25];
Verbesserung der Widerstandskraft bei älteren Menschen (deren Lactoferrinsynthese sich verringert hat) [23];
Verbesserung des Eisenstatus und der Eisenhomöostase [1,2,26,27];
Orale und intestinale Dysbiose [2,3];
Ergänzende Behandlung von chronischen, entzündlichen Erkrankungen unter ande-rem im Magen-Darm-Trakt [5];
Allergien [7].
ANWENDUNG
Übliche Dosen sind 150 bis 750 mg Lactoferrin pro Tag; Dosen von bis zu 3 Gramm Lactoferrin pro Tag sind nicht ungewöhnlich
[8,19,23]. Diese Dosierungen sind wahrscheinlich sicher: Ge-stillte Säuglinge nehmen monatelang 1 bis 2 Gramm Lactoferrin pro Tag zu
sich [18]. Nah-rungsergänzungsmittel mit Lactoferrin sind zur oralen Einnahme bestimmt und können auch verwendet werden, um damit
den Mund zu spülen oder zu gurgeln (bei Mund- und Rachen-infektionen) [24]. In der wissenschaftlichen Literatur werden auch andere
Verabreichungs-formen beschrieben, mit denen Lactoferrin am gewünschten Ort appliziert werden kann (in-travenös oder durch lokale
Injektion, äußerlich in Salbenform, in Form von Flüssigkeit, durch Inhalation oder als Vaginaldusche). Ungünstige Wechselwirkungen mit
Lebensmitteln oder Medikamenten wurden nicht beschrieben. Lactoferrin besitzt eine positive additive oder sy-nergistische Wirkung in
Kombination mit Antibiotika, Virostatika, Antimykotika und Antiparasiti-ka.
REFERENZEN
1. González-Chávez SA, Arévalo-Gallegos S, Rascón-Cruz Q. Lactoferrin: structure, function and applications. Int J Antimicrob
Agents. 2009;33(4):301.e1-301.e8
2. Lönnerdal B. Nutritional roles of lactoferrin. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):293-7
3. Tomita M, Wakabayashi H, Shin K et al. Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications. Biochimie.
2009;91(1):52-7
4. Marshall K. Therapeutic applications of whey protein. Al. Med Rev. 2004;9(2):136-56.
5. Kruzel ML, Actor JK, Boldogh I, Zimecki M. Lactoferrin in health and disease. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2007;61:261-7
6. Wakayabashi H, Takase M, Tomita M. Lactoferricin derived from milk protein lactoferrin. Curr Pharm Des. 2003;9:1277-87
7. Kruzel ML, Bacsi A, Choudhury B et l. Lactoferrin decreases pollen antigeninduced allergic airway inflammation in a murine
model of asthma. Immunology. 2006;119(2):159-66
8. Mulder AM, Connellan PA, Oliver CJ et al. Bovine lactoferrin supplementation supports immune and antioxidant status in healthy
human males. Nutr Res. 2008;28(9):583-9
9. Roxas M, Jurenka J. Colds and influenza: a review of diagnosis and conventional, botanical, and nutritional considerations.
Altern Med Rev. 2007;12(1):25-48
10. Jenssen H, Hancock RE. Antimicrobial properties of lactoferrin. Biochimie. 2009;91(1):19-29
11. Okuda M, Nakazawa T, Yamauchi K et al. Bovine lactoferrin is effective to suppress Helicobacter pylori colonization in the human
stomach: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Infect Chemother. 2005;11:265-269
12. Di Mario F, Aragona G, Dal Bò N et al. Use of bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication. Dig Liver Dis.
2003;35:706-710
13. Di Mario F, Aragona G, Bo ND et al. Use of lactoferrin for Helicobacter pylori erdication. Preliminary results. J Clin
Gastroenterol. 2003;36:396-398
14. Egashira M, Takayanagi T, Moriuchi M et al. Does daily intake of bovine lactoferrincontaining products ameliorate rotaviral
gastroenteritis? Acta Paediatr. 2007;96:1238-1244
15. Ishii K, Takamura N, Shinohara M et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients treated with oral lactoferrin for 12
months. Hepatol Res. 2003;25:226-233
16. Zuccotti GV, Vigano A, Borelli M et al. Modulation of innate and adaptive immunity by lactoferrin in human immunodeficiency
virus (HIV)-infected, antiretroviral therapynaïve children. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(3):353-5
17. Ochoa TJ, Chea-Woo E, Campos M et al. Impact of lactoferrin supplementation on growth and prevalence of Giardia colonization
in children. Clin Infect Dis. 2008;46:1881-1883
18. Iigo M, Alexander DB, Long N et al. Anticarcinogenesis pathways activated by bovine lactoferrin in the murine small intestine.
Biochimie. 2009;91(1):86-101
19. Zuccotti GV, Salvini F, Riva E et al Oral lactoferrin in HIV-1 vertically infected children: an observational follow-up of plasma
viral load and immune parameters. J Int Med Res. 2006;34(1):88-94
20. Kim WS, Ohashi M, Tanaka T et al. Growth-promoting effects of lactoferrin on L. acidophilus and Bifidobacterium spp. Biometals.
2004;17(3):279-83
21. Takayama Y, Takezawa T. Lactoferrin promotes collagen gel contractile activity of fibroblasts mediated by lipoprotein receptors.
Biochem Cell Biol. 2006;84(3):268-74
22. Cornish J. Lactoferrin promotes bone growth. Biometals. 2004;17(3):331-5
23. Williams JE. Portal to the interior: viral pathogenesis and natural compounds that restore mucosal immunity and modulate
inflammation. Alt. Med Rev. 2003;8(4):395409
24. Ajello M, Greco R, Giansanti F et al. Antiinvasive activity of bovine lactoferrin towards group A Streptococci. Biochem Cell Biol.
2002;80:119-124
25. Ochoa TJ, Cleary TG. Effect of lactoferrin on enteric pathogens. Biochimie. 2009;91(1):30-4
26. Koikawa N, Nagaoka I, Yamaguchi M et al. Preventive effect of lactoferrin intake on anemia in female long distance runners.
Biosci Biotechnol Biochem.2008;72:931-935
27. Paesano R, Torcia F, Berlutti F et al. Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant
women. Biochem Cell Biol. 2006;84:377-380.