Nucleophile Substitution

BCM3-Naturstoffchemie
Gliederung
• Einleitung
• Literatur
• Geschichte
• Polyketide
• Isoprenoide
• Shikimisäure-Derivate
• Alkaloide
Niedermolekulare Stoffe aus Tieren,
Pflanzen und Mikroorganismen
Literatur
• Nuhn, P.; Naturstoffchemie; Springer, 1997
• McMurry, J.; Begley, T.; The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts and Company
Publishers, 2005, ISBN 097407716
• Breitmaier, E.; Terpene, Wiley-VCH, 2005, ISBN 3527314989
• Breitmaier, E.; Alkaloide, Teubner, 2002, ISBN 3519135426
• Schäfer, B.; Naturstoffe der chemischen Industrie, Elsevier Spektrum akademischer Verlag, 2007,
ISBN-13: 97838274-16148
• Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Molecules that Changed the World, Wiley-VCH, Weinheim, 2008,
ISBN: 978-3-527-30983-2
Literatur zur Strukturaufklärung und Synthese
• Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A.: Chasing Molecules That Were Never There: Misassigned Natural
Products and the Role of Chemical Synthesis in Modern Structure Elucidation. Angew. Chem. 2005, 117,
1036-1069; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1012-1044
• Nicolaou, K. C.: Joys of Molecules. 1. Campaigns in Total Synthesis. J. Org. Chem. 2005, 70, 7007-7027
• Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.: Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, 1996
• Maier, M. E.: Structural revisions of natural products by total synthesis. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 11051124
Sommersemester 2017
Natural Products and Drug Discovery
Naturstoffe bzw. Naturstoff-Derivate als Pharmazeutika (Drugs)
• Nach wie vor von Bedeutung
• Grund: neue Leitstrukturen, Entdeckung neuer Wirkmechanismen
Nachteil
• alles ist sehr aufwendig (Isolierung,
Strukturaufklärung, Synthese)
Lit.:
• Feher, M.; Schmidt, J. M.: Property Distributions: Differences between Drugs, Natural Products, and
Molecules from Combinatorial Chemistry. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 218-227
• Newman, D. J.; Cragg, G. M.: Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981
to 2010 J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335
• Butler, M. S.: Natural products to drugs: natural product derived compounds in clinical trials. Nat. Prod.
Rep. 2005, 22, 162-195
• Butler, M. S.: A snapshot of natural product-derived compounds in late stage clinical development at
the end of 2008. Nat. Prod. Chem. Drug Discovery 2010, 321-354
1
Naturstoffe als Pharmazeutika und Leitverbindungen
Bsp.: Statine
• Vereinfachung der Leitstruktur ist oft möglich
HO
HO
F
O
O
O
O
F
O
O
CO2H
OH
H
H
N
OH
N
N
O
Mevastatin (Compactin)
• Screen für HMG-ReduktaseInhibitoren
• aus einem Pilz
MeO
Atorvastatin (Lipitor)
• Pfizer
• Jahresumsatz 10 Milliarden $
Cerivastatin (Baycol)
• Bayer
• wurde vom Markt genommen
Statine
O
CoA
S
OH
OH
CO2H
HO
CO2H chemoselektive Reduktion
Geschichte
Traditionelle Medizin und Gifte
• Oft aus Pflanzen
• Vor allem die frühen Medikamente
• Farben, Heilmittel, Stimulantien
HO
Bsp.: Morphin
• 1806, Reindarstellung von Morphin aus Rohopium durch Sertürner
• 1820, Vertrieb von Morphin durch E. Merck mit Reinheitsgarantie
• 1926, Strukturaufklärung durch Robinson und Schöpf
O
H
NCH3
HO
Bsp.: Penicillin
• 1928, Fleming findet antibiotische Wirkung von Penicillin (Stoff ist aus einem Pilz)
• 1945, Struktur von Penicillin G durch Crowfoot-Hodgkin (X-ray)
• Produktion durch Fermentation
• früher 6-12 mg/L, heutzutage 50 g/L
H
N
O
H H
S
N
O
Penicillin G
CO2H
2
Einteilung der Naturstoffe
Primärmetabolite (Domäne der Biochemie)
• aus Photosyntheseprozessen
• relativ einfache, niedermolekulare Moleküle
• Bausteine, Vorläufer der Sekundärmetabolite
• werden oft polymerisiert
Aminosäuren, Nucleotide,
Kohlenhydrate, Fettsäuren
MW 50 - 350
Proteine, Enzyme, DNA,
RNA, Cellulose, Stärke,
Fette, Lipide
MW 104 - 106
Sekundärmetabolite (Domäne der Naturstoffchemie)
• umfassen alle Stoffklassen
• MW 50 - 20000
scharfe Trennung gibt es allerdings nicht
Naturstoffchemie
• Isolierung/Entdeckung
• Strukturaufklärung (Spektroskopie, AbbauCO2H
Reaktionen
N
N
CO2H
• Eigenschaften
H
• Biosynthese
H
• Synthesen
Prolin (Primärmetabolit)
Pipecolinsäure
(Sekundärmetabolit, Alkaloid)
Produzenten der Naturstoffe
Primärmet. Sekundärmet.
Viren
-
-
Bakterien
+
+
Pilze
+
+
Pflanzen
+
++
Tiere
+
+/-
Summe
500
40000
Masse
95%
< 5%
Hinweis: Pflanzen scheiden ihre Substanzen
nicht aus (Extraktion notwendig)
3
Funktionen der Sekundärmetabolite
• Sexuallockstoffe (hauptsächlich bei Insekten)
OH
Bombykol (Pheromon aus dem Seidenspinner),
Grenzkonzentration: 10-15 mg/mL
OAc (Z)-dodec-7-en-1-yl acetat im Urin des
Elefantenweibchens, Signal zur
Paarungsbereitschaft
• Fraßschutz (Pflanzen-Tiere)
• Verteidigung (insbesondere bei Bakterien)
• Steuerung der Entwicklung
• Soziales Verhalten
Wichtig für die Koexistenz verschiedener Spezies
Pheromone: Stoffe, die von einem Individuum
abgegeben werden und das Verhalten, die
Physiologie oder die Emotionen eines anderen
Individuums der selben Art verändern
Fettsäuren vs. Polyketide
• Fettsäuren
• bestehen aus Acetat-Bausteinen
• pro Runde werden alle 4 Schritte (Claisen-Kondensation, Reduktion des Ketons, Eliminierung
von H2O und Reduktion der Enoat-Doppelbindung) durchlaufen
• Polyketide
• unterschiedliche Starteinheiten
• Kettenverlängerung mit Acetat- oder Propionat-Bausteinen
• neben der Claisen-Kondensation sind die anderen Schritte optional (erkennbar an OHFunktionen, Ketogruppen, Doppelbindungen) im Molekül
4
Wichtige Unterscheidungen/Klassifizierung
Fettsäuresynthese
• Typ 1 Fettsäure-Synthase (FAS 1)
• großes, Multienzym-Protein
• in Tieren und Pilzen
• ähnlich wie ein Fließband
• ca. 270 kDa schwer
• Typ 2 Fettsäure-Synthase (FAS 2)
• in den meisten Bakterien
• Verwendung von diskreten, monofunktionalen Enyzmen
• Mechanismen von FAS I und FAS II sind vom Prinzip her recht ähnlich, Unterschiede könnten
evtl. für Antibiotika genutzt werden
Polyketidsynthese
• Typ 1 Polyketid-Synthase
• großes, Multienzym-Protein
• weitere Unterteilung in
• iterative PKS: mehrere Cyclen, Domänen werden wiederholt genutzt
• z.B. in Pilzen
• modulare PKS: Sequenz separater Module, keine Wiederholung (bei Bakterien)
• Typ 2 Polyketid-Synthase
• Multienzym-Komplexe monofunktionaler Proteine (dissoziierbar, im Genom nicht
zusammenhängend codiert)
• bei Gram-positiven Actinomyceten (Bakterien)
• Synthese von polycyclischen aromatischen Naturstoffen (Claisen-Kondensationen/IM
Knoevenagel)
• Typ 3 Polyketid-Synthase
• kleine, homodimere Proteine
• besitzen kein ACP (Malonyl-CoA wird direkt auf die wachsende Kette übertragen)
1. Fettsäuren/Polyketide
1.1
•
•
•
Fettsäuren
wichtige Ausprägung von Polyketiden
zentraler Baustein: Essigsäure
Biosynthese-Äquivalent = Acetyl-CoA
Adenin
Peptidbindung
O
H3 C
S
NH2
H
H
N
N
O
elektrophiles C
OH
O
O
-Alanin
Panthothensäure
Serin
HS
H
H
N
N
O
OH
O
N
O OO O
P
P
O
O
O
O O
P
O
O
O
O
P
O
O
N
N
N
OH
Ribose
ACP
Wichtiges Modul der Polyketid-Synthase
ACP = acyl carrier protein
Fischbach, M. A.; Walsh, C. T.: Assembly-line enzymology for polyketide and nonribosomal peptide
antibiotics: Logic, machinery, and mechanisms. Chem. Rev. 2006, 106, 3468-3496
Hertweck, C.: The Biosynthetic Logic of Polyketide Diversity. Angew. Chem. 2009, 121, 4782-4811;
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4688-4716
5
Claisenkondensation
Fettsäurebiosynthese - 1
O
Wenn überhaupt, nur sehr
kurz auftretendes Enolat
HSACP
ADP, Pi, H+
O
SCoA
S-Synthase
O
O
Malonyl CoA
SACP
O
O
O
HCO3-, ATP
O
HSCoA
O
O
SACP
Malonyl ACP
O
O
HSACP
SCoA
SACP
HS-Synthase
HSCoA
Acetyl CoA
O
Acetoacetyl ACP
HSACP
O
O
-S-Synthase,
CO2
S-Synthase
SACP
Acetyl ACP
Acetyl synthase
ACP = acyl carrier protein
wie man sieht, werden mehrere priming Schritte
benutzt (Übertragund der Acetyl-Gruppe auf
verschiedene HSR-Reste)
Synthase complex (Acetyl an Cystein
gebunden, oft als S-KS abgekürzt)
Fettsäurebiosynthese - 2
O
O
OH
NADPH, H+
SACP
- H2 O
SACP
- NADP+
Acetoacetyl ACP
O
KR
DH
3-Hydroxybutyryl ACP
O
SACP
Crotonyl ACP
ER
NADPH, H+
Wiederholung der Sequenz
O
- NADP+
C6, C8, C10 etc.
SACP
(Michael-Addition)
Butyryl ACP
obige Reaktionen finden an einem multifunktionellen
Enzymkomplex statt
(bei Tieren)
Enzyme:
KR
Ketoreduktase
DH
Dehydratase
ER
Enoylreduktase
6
Fettsäurebiosynthese - 3
NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (Coenzym)
H H
O
O
NH2
Resonanzstabilisierung
bei Beiden
NH2
N
N
R vinyloger Harnstoff
R
aromatisches System
Fettsäurebiosynthese - 4
Polyketid-Synthasen bei Bakterien bestehen aus Modulen (Bsp.: Extension Modul)
ACP: hält Nucleophil
KS: hält Elektrophil
•
•
•
•
AT, acyl transfer domain: fängt ein Acyl CoA ein, katalysiert dessen Transfer zum acyl carrier protein (ACP) (i)
ACP katalysiert nun die Übertragung der Acyl-(bzw. Propionyl)-Gruppe auf KS (ii)
Gleichzeitig, AT und ACP des Moduls laden ein Methylmalonyl CoA auf das rechte ACP (iii)
Nun findet die Claisen-Kondensation statt (iv)
7
Fettsäurebiosynthese - 5
Andere Darstellung des Kondensationprozesses (bei Bakterien)
T = Thiolation oder Carrier Protein Domäne (entspricht ACP der vorigen Folie, hält Nucleophil)
KS = Ketosynthase (hält Elektrophil)
AT = Acyltransferase
Fettsäurebiosynthese - 6
Aus der Reihenfolge der Domänen kann man im Prinzip auf die Produkte schließen:
Bsp.: die ersten 6 Module der Nystatin-Biosynthese (Antibiotikum)
Es sind immer nur die
Produkte nach jeder „Runde“
gezeigt
8
Modifikationen der Fettsäuren
Einführung von Doppelbindungen an nicht aktivierten Positionen
• oft cis-Doppelbindungen
• denkbar: Reduktion eines Disulfids
• Alternative: über Peroxid-Radikal, Alkohol und Eliminierung von H2O
H
CO2H
Stearinsäure C18
CO2H
Ölsäure C18
H
S S
Enzym
SH HS
Enzym
Kurzschreibweise der Fettsäuren
Angabe der Kettenlänge und Position der Doppelbindungen
• mit den DB ergibt sich eine enorme Vielfalt der Sekundärmetabolite
6
2
CO2Me
12
Birnenaroma
12 : 2 (2t, 6c)-Säure
Konfiguration
# der DB
# der C-Atome
9
Wichtige Fettsäuren
Man unterscheidet gesättigte und ungesättigte FS
• ungesättigte FS haben relativ niedrige Schmelzpunkte, schlechte Packung und niedrige London‘sche
Dispersionskräfte bei den ungesättigten FS (Fett vs. Öl)
Name
Name
#
C-Atome
# der
d. C-Atome
Schmp.
Schmp. [°C]
[°C]
Struktur
Struktur
Lauric
12
43.2
CH3(CH2)10CO2H
Myristin
14
53.9
CH3(CH2)12CO2H
Palmitin
16
63.1
CH3(CH2)14CO2H
Stearin
18
68.8
CH3(CH2)16CO2H
Palmitolein
16
-0.1
(Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO2H
Öl
18
13.4
(Z)-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO2H
Linol
18
-12
(Z,Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6CO2H
Arachidon
20
-49.5
(all Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2CO2H
gesättigt
Prostaglandine
Familie von C20-ungesättigten FS
• aus Arachidonsäure
• relativ kurzlebige Vbg.
• anders als Hormone zirkulieren PG‘s nicht im Körper
• PG‘s werden auf Bedarf produziert
• Viele physiologische Effekte
• senken Blutdruck
• beeinflussen Blutgerinnung
• kontrollieren Entzündungen
• treten bei Asthma auf
• stimulieren Gebärmutterkontraktion bei der Geburt
Oxidat.
5
CO2H
20:4 (5c, 8c, 11c, 14c)
Arachidonsäure
Oxidat.
Ölsäure
Linolsäure
Linolensäure
18:1 (9c)
18:2 (9c, 12c)
18:3 (6c, 9c, 12c)
CO2H
1. Malonyl CoA
Arachidonsäure
2. Oxidat.
(DB an C5)
10
Prostaglandine
Diese Lipide werden auch als Eicosanoide bezeichnet (von griechisch "zwanzig")
• 3 Strukturtypen
• Prostaglandine (PG): Cyclopentanring mit 2 langen Seitenketten
• Thromboxane (TX): Pyranring mit 2 Seitenketten
• Leukotriene (LT): acyclisch
HO2C
Beispiele
O
H
H
HO
O
CO2H
9
OH
HO
Prostaglandin E1 (PGE1)
H
OH
Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin)
OH
OH
H
CO2H
CO2H
HO
O
S Cys
H
OH
Thromboxan B2 (TXB2)
Leukotrien E4 (LTE4)
Prostaglandine
Zur Nomenklatur
• Buchstaben A, B, E, F geben Funktionalisierung am Cyclopentan an
• 1-3: # der DB
• Zusatz a,: Stereochemie der OH-Gruppe an C-9
Beispiele
O
1
9a
O
R
R
1
HO
Enon
R1
R2
R2
A
HO
E
Hydroxyketon
R2
HO
F
1,3-Diol
11
Prostaglandine - Biosynthese
Schlüsselreaktion = Reaktion mit O2 zum Endoperoxid
• Beteiligung resonanzstabilisierter Radikale
CO2H
CO2H
Aryl
Arachidonsäure
O
O O
H
(Tyrosin-Radikal)
O
O
13
resonanzstabilisiertes
Pentadienyl-Radikal
Cyclooxygenase (man kennt COX-1
und COX-2)
H
CO2H
O
O
CO2H
O
O
14
O O
O
O
CO2H
CO2H
H
HO
H
HO
H
[H] (Reduktion)
O
O
H
O OH
PGF2a
OH
Prostaglandine - Laborsynthese
trans-Anordnung
Problem: Synthese des hochfunktionalisierten Fünfringes unter Stereokontrolle
• Strategie: Synthese eines Bicyclus (Brücke ist cis), dann Öffnung des Bicyclus
• wichtiges Intermediat: Corey-Lacton (Nobelpreis 1990)
Cl
OBn
Tl2SO4
CN
KOH, H2O
H
BnO
OBn
Cl
Cl
(Diels-Alder)
pKa = 16
CN
Tl
Salz ist luftstabil
(Ketenequivalent)
H
H
KOH, H2O
BnO
DMSO
mCPBA
BnO
O
O
(BaeyerO Villiger)
O
OH
Ar
O
HO2C
H
BnO
O
Lacton
OBn NaHCO3
2. Racematspaltung
O
O
I2, KI
1. NaOH
HO
I
OBn
HO
Iodlacton
12
Prostaglandine - Laborsynthese
Optimierte Route
• Ziel: möglichst viele kristalline Produkte, Vermeidung von Chromatographie
O
O
1.
Ph
I
O
Pyridin
O
COCl
OBn 2. Bu3SnH, AIBN
O
O
H2, Pd/C
OBn
HO
OH
PBO
PBO
Corey-Lacton
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1491-1493
Alternative (eine von vielen)
• Anbringen der Seitenketten direkt am Fünfring-Baustein
• Noyori, R. Science 1993, 259, 44-45
O
Met
(Cuprat)
O
O
1
R
R -Met
TBSO
TBSO
R1
2
R2
X
(Alkylierung)
TBSO
R1
Prostaglandine - Organokatalyse
Dimerisierung von Succinaldehyd
• durch Aldoladdition, vermittelt durch Aminosäure Prolin
13
Prostaglandine - Organokatalyse
dritter Substituent durch Cuprat-Addition an Enal, Abfangen des Enolats
• Abbau des exocyclischen Enolethers durch Ozonolyse, danach stereoselektive Reduktion des Ketons
Aggarwal, V. K. et al. Nature 2012, 489, 278-281
Einschub – Bicyclen
Sind oft Intermediate bei der Synthese von Monocyclen mit definierter Stereochemie
• Vorteil: gut durch Cycloadditionen zugänglich
Faustregel: Schnitt am Brückenkopf
X
Z
X Z
Y identisch
mit
IM SN2 kann nur cis
ergeben
X
X = CH2, NR, O
Y
zwei Schnitte gleichzeitig:
Cycloaddition
LUMO
X
O
Cl
Cl
X +
Bsp.:
O
O
+
Cl
Toluol, 23 °C
C
C
24 h (65%)
Cl
[2+2] CA
Cl
Cl
HOMO Cp
1. Zn, AcOH
O
O
2. H2O2, AcOH
(80%)
14
Fettsäuren mit Dreifachbindungen
Bekannt sind ca. 1000
• oft instabil (thermisch, gegen Licht und O2)
• Vorkommen: z.B. in Compositen (Kamille) und Umbelliferen (Doldengewächse, wie Petersilie)
• Charakterisierung: IR-Bande bei 2100-2250 cm–1, Hydrierung (wie viel Mol H2 werden aufgenommen)
• Ebenfalls bekannt: Verbindungen mit Allen-Einheit
H
CO2H
H
Me
S S
Dehydromatricariasäure (geruchlose
Kamille), C10-Körper
Enzym
Entsteht durch Abbau aus C18
SH HS
Enzym
Endiin-Antibiotika
Aus polyungesättigten Fettsäuren
• Nach Aktivierung bildet sich ein aromatisches Diradikal, welches Doppelstrangbrüche auslöst
• Potentiell als Antitumorwirkstoffe interessant
• Substanzen sind quasi mit Sicherungsstift versehen („smart bombs“)
Dynemicin A
BergmannCyclisierung
CH3
OH
O
HN
CO2H
O
OCH3
H
H
H
H
H
OH
MeSSS
O
HO
O
OH
Calicheamicin 1I R2 = Et, R3 =
NHCO2Me
H
O
O
O
O
Me
O
O
N
H
OH
OMe 2
NHR
OH
O
SR3
OMe
I
OMe
O
O
H
OH
OMe
HO
15
1.2 Verzweigte Fettsäuren
Am wichtigsten: Propionsäure
• aus Threonin (eine Möglichkeit)
• Umwandlung zu Methylmalonyl CoA ergibt Nucleophil für Claisen-Kondensation (Polypropionate)
NH3+
CO2
-
NH2
- H2O
Enamin
Threonin
O
TPP Ylid
O
HCO3-
O
O
SCoA
Nucleophil
(S)-Methylmalonyl CoA
Elektrophil
Claisen-Kondensation:
O
O
SACP
O
O
Folgereaktionen
O
R
R
Ketobutyrat
SCoA
Propionyl CoA
- CO2, Oxidat.
O
CO2-
CO2H
(Dehydratase)
OH
O
H3O+
SACP
• Reduktion
• Reduktion/Eliminierung
• weitere Kondensationen
S-Synthase
Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 1
Pyruvat Dehydrogenase Komplex
• 3 Enzyme + Kofaktoren
• wichtiger Kofaktor: Thiamin diphosphat (TPP)
A H
R1
O
CO2-
R1
R2
Me
N
R2
S
nucleophiles Carben
R2
N
HO
N
S
Ylid
Me
R1
Me
S
O
O
- CO2
Me
R1
N
HO
R2
S
elektronenreiche DB!
16
Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 2
Oxidation erfolgt durch Lipoamid
• wird zu Dihydrolipoamid
• ergibt Thioester
• Umesterung mit HSCoA
S
N
HO
H
O
lipoic acid
H
H A
R2
S S
S
R3
Me
R1
N
N
S
Me
R1
S
O
Lysin
R2
N
H O
S
SH
R3
O
SH
+ TPP Ylid
R3
S
HSCoA
Dihydrolipoamid
O
SH
SCoA
Propionyl CoA
+
SH
R3
Strukturvielfalt der Polyketide
CO2H
O
Fett aus der Bürzeldrüse der
Hausgans (APPPP)
HO
OH
Propionat
Acetat
OH
O
O
• Polyen-Antibiotikum
• fungizid (gegen Pilze auf der Haut)
• im Körper toxisch
• Verbindung destabilisiert die Membran der
Pilze
• Verbindung ist gelb (lmax = 406 nm)
• Totalsynthese: Nicolaou, JACS 1988, 110,
4672 ff
OH
OH
O
OH
OH
6-Methylsalicylsäure
Zucker im Erythromycin
Erythronolid A
• 14-gliedriges Lacton, Antibiotikum aus
Streptomyces erythreus
• Aglycon des Erythromycins
OH
OH
O
HO
CO2H
OH
OH
OH
OH
O
CO2H
OH
Amphotericin B
O
O
NH2
OH
D-Mycosamin
17
Beispiel für die Biosynthese
Gene und Biosynthesewege sind im Wesentlichen bekannt
• Kombination aus Fütterungsexperimenten (Zufütterung von isotopenmarkierten Intermediaten) und
Spektroskopie (NMR, MS)
• Molekularbiologie (Genmanipulation)
• Lit.: Staunton, J.; Weissman, K. J. Polyketide biosynthesis: a millennium review, Nat. Prod. Rep. 2001,
18, 380-416
Verfügbare isotopenmarkierte Acetate:
O
O
O
#
* OH
13
1- C-Acetat
#
OH
* OH
13
13
1,2- C2-Acetat
2- C-Acetat
Bsp.: Ausschnitt aus dem Amphotericin B
O
steht für Acetat
EnzS
Wichtig: Trend bei den pKa-Werten
R
O
OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
O
O
OMe MeO
10
11
OMe
13
Riechstoffe
Muscon
• Parfüm-Zusatz
• Urinartiger-süßlicher Gestank
• Moschus = Duftdrüsen des hirschähnlichen Moschustieres (während der Brunft ca. Größe von
Hühnereiern)
• Markierung des Territoriums und Anlockung von Weibchen (Himalaya, Tibet)
• Isolierung: 1906 durch Heinrich Walbaum
• Struktur: 1926 Ruzicka (Muscon und Zibeton)
• Zibeton: aus der äthiopischen Zibetkatze; Zibet ist das gelbliche, viskose Sekret (2 Tonnen pro Jahr
aus Äthiopien)
O
17
Zibeton
O
15
Muscon
18
Riechstoffe – Biosynthese
Cyclisierte Fettsäuren
• Zibeton: aus Ölsäure
• Muscon: aus 14-(S)-Methylpalmitinsäure
O
9
9
CO2H Oxidat.
10
SR
10
18
Dieckmann
– CO2
18 CO H
2
O
17
Zibeton
O
O
Oxidat.
SR
SR
14
14
CO2H
O
Methylpalmitinsäure
15
Muscon
Riechstoffe – Synthesen
Problem: Makrocyclisierung
• Bsp.: Acyloin-Kondensation (Oberflächen- bzw. Templateffekt)
O
CO2Me AycloinCO2Me Kondensat.
[4 Na]
Pentadecandisäureester
O
MeMgBr, CuCl
Et2O
15
Al2O3
OH
Muscon
Alternativen
• Ringerweiterung (z.B. 12 zu 15)
• IM Wittig-Horner
Heutzutage
• Beste Option für Makrocyclen: Ringschluss-Metathese
19
Riechstoffe – Synthesen
Muscon-Synthese durch Ringerweiterung
• Y.-Y. Yeung, Org. Lett. 2017, 19, 1422
• zwei Ringerweiterungen hintereinander (Semi-Pinakol, radikalische Dowd-Beckwith-Umlagerung)
1.3 Kondensation von Polyketiden zu Aromaten
Intermediate sind -Polyketoester
• Reduktion der Ketogruppe nach jedem Kondensationsschritt ergibt gesättigte Fettsäuren
• nur Kondensationen: -Polyketoester (in unterschiedlicher Kettenlänge möglich)
• Vbg. sind sehr reaktiv, gehen intramolekulare Claisen- und Aldolkondensationen ein
• in vivo: Vbg. werden temporär durch Chelatisierung am Enzym stabilisiert
• Selektivitäten bei alternativen Ringschlüssen werden vom Enzym kontrolliert
Bsp.: Tetraketide (4 Acetate)
O
O
O
O
O
SCoA
O
- H2O
O
SCoA
O
O
OH
Aldoladdukt
O
OH
SCoA
O
O
SCoA
H
• CH2 sind sehr acide (pKa = 9-11)
• bilden Enole oder Enolate (je nach pH)
O
O
O
SCoA
HO
Säure = Orsellinsäure
O
• kann im Labor im Prinzip so gemacht werden
• Verwendung des Dianions von Acetessigester
O
OEt
20
Orsellinsäure als Vorstufe für andere Aromaten
Decarboxylierung, Oxidation
• ergibt Gallussäure
• Phytoalexin = Stoff, der von der Pflanze erst produziert wird, nachdem sie von Insekten angegriffen
wurde
• Gallussäure findet sich im Tee, in der Eichenrinde, außerdem als Glycosid in den Gerbstoffen der
Galläpfel (den Tanninen)
• Tannine: Kondensation der Gallussäure mit sich selbst (Polyester). Besitzen die Fähigkeit, Proteine zu
fällen
OH
OH
CO2H
HO
OH
Oxidat.
- CO2
HO
Orsellinsäure
HO
OH
Oxidat.
HO
HO
HO
Orcin
CO2H
Gallussäure
6-Methylsalicylsäure
Reduktion einer Ketogruppe am Triketid
• Eliminierung von H2O, dann Kettenverlängerung und Aldolkondensation
• wird z.B. von Pilz (Penicillum patulum) produziert
• Vorstufe des Antibiotikums Patulin (Mykotoxin, Schimmelpilzgift)
O
O
CO2H
Hinweis: in der tautomeren
Form sieht man eher die
Vorstufen bzw. Ringschlüsse
O
CO2H
21
Alternative Kondensation des Tetraketids
Acylphlorglycin
• Angriff an der Carboxylgruppe
• via Anion oder Enol
O
O
O
O
O
O
OH
HO
O
O
SCoA
OH
O
Orsellinsäure
heute angenommene Biosynthese
Achkar, J.; Xian, M.; Zhao, H.; Frost, J. W.: Biosynthesis of
Phloroglucinol. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5332-5333
(http://dx.doi.org/10.1021/ja042340g).
Kondensationen höherer Ketide
Faltungsmöglichkeiten nehmen stark zu
• Hexaketide: Naphthylderivate
• Octaketide: Anthrachinone
O
O
O
O
O
SCoA
SCoA
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HO
Oxidat.
HO
CO2H
OH
OH
OH
Anthron
CO2H
OH
O
OH
Endocrocin (ein Anthrachinon)
• Anthrone sind sehr instabil, wenn sie aus der Zelle
herausgelöst werden
• dabei wird der mittlere Ring zum Chinon oxidiert
22
Tetracycline
Breitbandantibiotika
• werden klinisch eingesetzt, inhibieren die Ribosomen (keine Proteinbiosynthese)
• kommt bei Menschen nicht in die Zelle (wäre sonst giftig!)
• Amidomalonyl-CoA als Starter
O
SCoA
CoAS
O
O
O
NH2
O
O
O
O
Starter
Cl
O
O
O
Laborsynthese aus Benzoesäure:
Myers, A. G. et al.: Synthesis of (-)-Tetracycline,
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8292-8293
Science 2005, 308, 395
CH3
Red.
NH2
O
Oxidat.
NH3
CH3
Oxidat.
Me
Cl HO
HO
H
OH
CO2NH2
OH
OH
OH
OH
OH
Oxidat.
O
H
H
N
Me
OH
HO
O
O
CONH2
Tetracyclin
Benzolactone
Makrolide mit Benzoesäure-Untereinheit
• sehr häufig
• bekanntes Bsp.: Zearalenon [aus einem Pilz, kommt in Futtermitteln (Heu, Getreide) vor)]
• kann bei Weidetieren Fertilitätsstörungen auslösen
• der Alkohol Zearalenol wird als Futterzusatz (Anabolikum) eingesetzt
AcetylCoA + 8 Malonyl CoA
(nur formal richtig)
O
SCoA
O
O
O
O
O
Reduktionen
O
O
Dehydratisierungen
O
O
SCoA
O
O
OH
O
O
diese Zwischenstufe ist nachgewiesen
OH
IM Kondensation
Lactonisierung
O
O
Winssinger, N.; Barluenga, S.: Chemistry and
biology of resorcylic acid lactones. Chem.
Commun. 2007, 22-36.
HO
O
23
Zusammenfassung / Lernziele
• Naturstoffchemie = Chemie und Biologie der Sekundärmetabolite
• Funktionen von Sekundärmetaboliten
• Pheromone
• Verteidigung
• Steuerung der Entwicklung
• Kommunikation
• Polyketide
• Polyketide aus gesättigten Fettsäuren
• Fettsäurebiosynthese: Malonyl CoA als Nucleophil (Enolat-Equivalent) für ClaisenKondensation
• Ungesättigte Fettsäuren
• Prostaglandine
• Biosynthese
• Laborsynthese
• Fettsäuren mit Dreifachbindungen
• Endiin-Antibiotika
• Verzweigte Fettsäuren
• Polypropionate
• Methylmalonyl CoA als Nucleophil
• Aromaten aus Polyketiden
• Orsellinsäure
• Tetracycline
• Benzolactone
24