Die pharmakologische Sicht: Xarelto, Pradaxa oder Eliquis?

Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Recht
Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
18. April 2017 PD M. Hippius
1
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
•
Arzneimittelsicherheit
•
Arzneimittelfälschungen
•
Klinische Prüfung von Arzneimitteln
•
AM-Risiko
•
Meldung von AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
siehe VL vom 11.04.2017
AM-Nebenwirkungen
2
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)
und Pharmakovigilanz
Einnehmen?
Nebenwirkungen
von
Arzneimitteln Grund zur
Besorgnis?
Wegwerfen?
Der Patient
stellt sich
die Frage:
3
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Nebenwirkungen von
Arzneimitteln Grund zur Besorgnis?
Nach einer amerikanischen Meta-Analyse, die im
„Journal of the American Medical Association“ 1998 erschien, leiden
6,7 % der Klinikpatienten in den USA an
schweren unerwünschten Arzneimittel-Nebenwirkungen.
Aber:
Man muss sich immer fragen, was mit den Betroffenen passiert wäre, wenn man
sie nicht behandelt hätte.
Allerdings:
Mindestens 50 %, nach manchen Schätzungen sogar 80 %, der unerwünschten
Arzneimittelwirkungen sind vermeidbar.
Erwarte das Unerwartete
4
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Acetylsalicylsäure
Bereits zu Zeiten Hippocrates im
5. Jahrhundert vor Christus in Form der
Ausgangsdroge als Weidenrinde verwendet.
Den Inhaltsstoff, der die
durchblutungsfördernde,
schmerzstillende und
entzündungshemmende
Wirkung der Pflanze ausmacht, kannte man
damals nicht.
schmerzstillend
entzündungshemmend
durchblutungsfördernd
500 mg bis 1 g
3-5-8g
50 - 100 - 350 mg
5
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittel, die
keine
Nebenwirkungen
haben, haben in der
Regel auch keine
Hauptwirkungen
Literatur:
Erwähnung des Begriffes
»Nebenwirkungen« in medizinischem
Zusammenhang 1752, Titelblatt und Text
PZ 7, 2016
Arzneimittelsicherheit
Taschenatlas der
Pharmakologie,
Lüllmann, Mohr
Thieme, 2008
6
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
7
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
8
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Der Begriff „Arzneimittelsicherheit“ ist
gesetzlich nicht definiert
In der Wissenschaft versteht man darunter die
• Gesamtheit von Faktoren u. Prozessen, die geeignet sind,
die
Arzneimittelanwendung so zu gestalten, dass nach dem
jeweiligen
• Stand der Wissenschaft ein
• optimaler therapeutischer Effekt erzielt wird und
• bei bestimmungsgemäßem Gebrauch der
Nutzen das Risiko übersteigt
(vgl. Richter – Böhm, Pharmazeutisch – Medizinisches Lexikon 1989).
Arzneimittelsicherheit
9
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Einführung – neue Gesetzlichkeiten
Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer
Vorschriften
vom 19.10.2012, BGBl I S. 2192
•
dient im Wesentlichen der Umsetzung zweier EU-Richtlinien:
Richtlinie 2010/84/EU vom 15.12.2010 zur Änderung der
Richtlinie
2001/83/EU (Pharmakovigilanz-Richtlinie),
Richtlinie 2011/62/EU vom 08.06.2011(EU-Fälschungsrichtlinie).
•
Verschärfung der Vorschriften zur Bekämpfung des Dopings
•
Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
hinsichtlich der Pharmakovigilanz zur Verhinderung des
Eindringens von gefälschten Arzneimitteln in die legale
Lieferkette
•
•
Arzneimittelsicherheit - Arzneimittelfälschungen
10
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Zulassungsbehörden
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) Bonn
Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Langen
European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products (EMA) London
Zulassungsvoraussetzungen:
Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität
Die Landesüberwachungsbehörden
(in der Regel die Regierungspräsidien bzw. in den Stadtstaaten
der Senator für Gesundheit) überwachen durch Inspektionen die
Pharmazeutischen Unternehmer und Arzneimittelhersteller.
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 6. Oktober 2011, S. 3458 (Nr. 40, S. 42-43)
Zulassung
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Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
•
Arzneimittelsicherheit
•
Arzneimittelfälschungen
•
Klinische Prüfung von Arzneimitteln
siehe VL vom 11.04.2017 PD Dr. Farker
•
AM-Risiko AM-Nebenwirkungen
•
Meldung von AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
12
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
„Alles, was man für die Fälschung von Medikamenten
braucht, ist eine Person mit Zugang zu einem kleinen Labor,
einer
Neigung zum Diebstahl und die totale Missachtung der
Menschenwürde."
(Milton Silverman, Universität San Francisco)
Fälschungen können
Produkte sein …
• mit den richtigen oder falschen
Inhaltsstoffen
• ohne Wirkstoff
• mit falscher Dosis des Wirkstoffes
• mit gefälschten Verpackungen,
Blistern und/oder Beipackzetteln
Arzneimittelfälschungen
13
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Einführung - neue Gesetzlichkeiten
Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer
Vorschriften
vom 19.10.2012, BGBl I S. 2192
Zum Schutz der legalen Lieferkette vor gefälschten Arzneimitteln und
Wirkstoffen werden die Anforderungen an Hersteller, Importeure und
Vertreiber von Wirkstoffen konkretisiert und transparenter gestaltet.
sog. Arzneimittelvermittler werden erfasst
man spricht von Akteuren, die mit Arzneimitteln Handel treiben, ohne
Großhändler zu sein
Für besonders fälschungsgefährdete Arzneimittel:
neue Sicherheitsmerkmale, mit denen einzelne Arzneimittelpackungen
identifiziert und authentifiziert werden können
Änderungen betreffen auch das Heilmittelwerbegesetz (Liberalisierung des
HMW-Rechtes), das Apothekengesetz, das Betäubungsmittelgesetz und
das Medizinproduktegesetz.
Arzneimittelsicherheit - Arzneimittelfälschungen
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
Im Zentrallaboratorium Deutscher
Apotheker sind vermehrt
Arzneimittelfälschungen zur
Untersuchung vorgelegt worden.
Meist wurden diese Mitbringsel von
Kunden nach ihrem Urlaub,
bevorzugt in Ägypten und der Türkei,
hierzulande an die Apotheker mit der
Bitte abgegeben, den Inhalt zu
prüfen.
Aus gegebenem Anlass warnt das ZL
vor diesen Fälschungen.
Traummaße –
aber ernüchternde
20 % Gehalt
Pharm. Ztg. · 153. Jahrgang · 18. Dezember 2008, S. 5068
Arzneimittelfälschungen
15
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
In den abgebildeten Cialis-Präparaten fanden die ZL-Analytiker
Tabletten, die den Original-Tabletten in Farbe, Form, Prägung und
Größe sehr ähnlich waren.
Doch statt Tadalafil identifizierten sie Sildenafil.
Siehe auch:
Arzneimittelfälschungen
Pharm. Ztg. · 153. Jahrgang · 24. Januar 2008, S. 198
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 9. Juni 2011, S. 2062
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 28. Juli 2011, S. 2612
Pharm. Ztg. · 158. Jahrgang · 04. April 2013, S. 123816
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
Potenzmittel aus dem Internet
angeblich rein pflanzlich
ZL hat das Produkt Rivando 24 analysiert
Ist als hoch wirksames Nahrungsergänzungsmittel zur
Potenzsteigerung angepriesen
Jede Kapsel enthielt 65 bis 90 mg Sildenafil.
Kleine Faltschachtel mit 2 weißen Kapseln, eine kleine Beipackkarte und
eine Gebrauchsinformation.
Weiße Hartgelatine-Steckkapseln mit schwarzer, glänzender Kugel sowie
ein weißes Pulver.
Kugel: fest verpresstes Material, vermutlich pflanzlichen Ursprungs
Pulver: Sildenal (laut HPLC-Analytik)
Arzneimittelfälschungen
Pharm. Ztg. · 159. Jahrgang · 20. März 2014, S. 17
26
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
Beispiel für in Kamerun vertriebene minderwertige
Arzneimittel. Hier bereits im Blister gebrochene, nach
Schwefel riechende und ungleichmäßig gefärbte
Amoxicillin Tabs.
Deutsche Institut für Ärztliche Mission
(DIFÄM) in Tübingen:
Vertrieb durch indische Firma
Amoxicillin Tabs waren bereits im Kamerun
im Minilab u. in zertifiziertem Labor in Kenia
wegen Nichtkonformität auffällig geworden
Arzneimittelfälschungen
Pharm. Ztg. · 158. Jahrgang · 07.11.2013 S. 3876
18
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
Biologika ohne Wirkstoff
Paradigmenwechsel von Fälschungen zumeist billiger
Arzneimittel – vor allem Lifestyle-Präparate wie Viagra®,
Cialis® und Levitra® – zu sehr teuren Arzneistoffen wie
Biologika zu beobachten.
2012 Avastin® (Genentech/Roche)
ohne den Wirkstoff Bevacizumab aufgefunden
Sutent® (Sunitinib, Pfizer) von CC Pharma importiert; für den
rumänischen Markt hergestellt
Original
Arzneimittelfälschungen
gefälscht
Pharm. Ztg. · 159. Jahrgang · 11.09.2014 S. 2864
19
Arzneimittelfälschungen
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
20
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelfälschungen
•
•
•
•
•
2-D-DataMatrixCode
Einheitliche Kodierung in Form von
2D-Matrixcode
Inhalt:
Chargennummer, Verfalldatum, Produktcode,
randomisierte Seriennummer
Verbesserte Kontrolle der Vertriebsketten
Regeln für den
Internethandel mit AM
Einführung eines
europaweiten Frühwarnsystems
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 24. Februar 2011, S. 631 (Nr. 8, S.7)
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 3. März 2011, S. 791 (Nr. 9, S. 83)
Pharm. Ztg. · 156. Jahrgang · 14. Juli 2011, S. 2450 (Nr. 28, S. 54-55)
Pharm. Ztg. · 161. Jahrgang · 11. Februar 2016, S. 374 (Nr. 6, S. 18)
Arzneimittelfälschungen
21
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Problem:
Importe Parallelimporte
Änderungen im Aussehen
der Verpackung
Serialisierung
Ab 9. Februar 2019 muss jede einzelne
Produktverpackung eines Herstellers
eine eindeutig nachvollziehbare
Seriennummer aufweisen.
Zusammen mit der Herstellerkennung, der
Chargennummer und dem Verfallsdatum
ermöglicht das die Rückverfolgbarkeit der
Arzneimittel von der Produktion bis zum
Verbraucher.
Arzneimittelfälschungen
22
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
EU-weiten Regelungen für mehr Sicherheit:
Ein gemeinsames europäisches Logo kennzeichnet
legale Händler.
Überprüfung, ob ein Anbieter behördlich erfasst und
grundsätzlich zum Versandhandel mit
Humanarzneimitteln berechtigt ist.
Jedes EU-Land listet seine ansässigen legalen
Arzneimittelhändler in einem Register
27
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Das Arzneimittelverifikationssystem
Apothekenmarkt Dezember 2016
http://www.pharmaprotect.de/de/securpharm-system.html
28
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
29
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
Was zählt noch dazu?
Apothekenpflicht
Verschreibungspflicht
Verschreibungspflicht
zunächst bei allen neu zugelassenen Präparaten
- 5 Jahre mit der Option, sie nach 3 Jahren auf Antrag
aufzuheben
Vertriebswege
- Dispensierrecht für Tierärzte
- Humanmediziner: nur Abgabe von Mustern
keine Selbstbedienung
Problem:
Importe
Reimporte
Internetapotheken
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
30
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
Schaffung von sicheren Verpackungen
Braille-Schrift seit 2006
DIN Deutsches Institut für Normung e. V.
DIN 55561
Kleinere Analgetika-Packungen geplant
z. B. Paracetamol
Großpackungen von Analgetika
rezeptpflichtig machen
Beratung verbessern:
Arzneimittel und Sicherheit im Straßenverkehr
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
31
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
•
Arzneimittelsicherheit
•
Arzneimittelfälschungen
•
Klinische Prüfung von Arzneimitteln siehe VL vom 11.04.2017
•
AM-Risiko
•
Meldung von AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
AM-Nebenwirkungen
32
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Wo kann man die UAW nachlesen?
Hersteller:
Muss Daten für ein AM komplett beim BfArM/PEI
vorlegen, um Zulassung zu erhalten
• Kennzeichnung der Fertigarzneimittel
• Packungsbeilage
• Fachinformation
• Vollständiges Muster des Arzneimittels
muss vorliegen
- Verfallsdatum (nicht mehr verwendbar bis …)
- Blindenschrift
Arzneimittelsicherheit Nebenwirkungen
33
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Gebrauchsinformation / Fachinformation gibt
Auskunft über:
• Zusammensetzung des Arzneimittels
Inhaltsstoffe und Hilfsstoffe
• Packungsgrößen
N1 N2 N3 (Neuregelung der Größen seit Mai 2011)
• Anwendungsgebiete
Einsatzgebiete, für die eine Zulassung besteht
• Gegenanzeigen
Kinder, Schwangerschaft und Stillperiode,
Nieren-u./o. Leberschädigung
• Nebenwirkungen
• Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
empfohlene Dosis
Packungsbeilage – Gebrauchsinformation – Fachinformation
34
Institut für Pharmakologie
und Toxikologie
Fachinformation
Gebrauchsinformation
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
35
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
• Nebenwirkungen sind
verschieden …
• … und von Patient zu Patient
unterschiedlich und bleiben oft
aus.
Packungsbeilage lesen und
auf Nebenwirkungen achten
Angabe der Häufigkeit
• Der Beipackzettel gibt eine
Übersicht über alle bislang bei
einem Medikament beobachteten
Nebenwirkungen (gelabelt).
• Dort werden auch diejenigen
aufgelistet, die nur bei einem
geringen Teil der Anwender
beobachtet wurden.
36
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Einteilung nach Häufigkeit
Nebenwirkungen lassen sich nach der Häufigkeit ihres
Auftretens unterteilen in:
Kategorie
sehr häufig
häufig
selten
sehr selten
in Einzelfällen
Häufigkeit
> 10 %
1 - 10 %
0,1 - 1 %
0,01 - 0,1 %
0,001 - 0,01 %
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist unter anderem vom
pharmakologischen Profil einer Substanz und von ihrer
Dosierung abhängig.
Packungsbeilage – Gebrauchsinformation – Fachinformation
37
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Bekanntmachung über die Änderung der Empfehlungen zur Gestaltung von
Packungsbeilagen nach § 11 des Arzneimittelgesetzes (AMG) für
Humanarzneimittel (gemäß § 77 Abs. 1 AMG)
vom 2. Oktober 2002
Die in der Anlage 1 unter Nummer 4 der Gebrauchsinformation platzierte Tabelle
der Bekanntmachung vom 15. März 2002 (BAnz. S. 9083) wird durch die
nachfolgende ersetzt:
sehr häufig
häufig
gelegentlich
selten
sehr selten
mehr als 1 von 10 Behandelten
weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000
Behandelten
weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000
Behandelten
weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich
Einzelfälle
Bonn, den 2. Oktober 2002
Prof. Dr. rer. nat. habil. Harald G. Schweim
ehemals BfArM
Packungsbeilage – Gebrauchsinformation – Fachinformation
38
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
39
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Gebrauchsinformation
in
Kleinformat?
Packungsbeilage – Gebrauchsinformation – Fachinformation
40
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Was ist ein Arzneimittelrisiko?
Arzneimittelrisiko
41
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Was ist ein Arzneimittelrisiko?
Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Gegenanzeigen
Resistenzbildung
Missbrauch, Fehlgebrauch
Gewöhnung, Anhängigkeit
Mängel der Qualität; bei Gegenständen, die als Arzneimittel
geleten, auch Mängel technischer Art
Mängel der Behältnisse und äußere Umhüllungen
Mängel der Kennzeichnung und Packungsbeilage
Arzneimittelfälschungen
Nicht ausreichende Wartezeit
Arzneimittelrisiko
42
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelnebenwirkungen – was ist das eigentlich?
Sind unerwünschte AM-Wirkungen das gleiche?
Vortrag auf dem
Pharmakovigilanztag
15.11.2012
Arzneimittelrisiko - Arzneimittelnebenwirkungen
43
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimitteltherapiesicherheit AMTS
44
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
UAW
UAE
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
(WHO)
Unerwünschte Arzneimittelereignisse
Eine UAW ist eine Reaktion,
die schädlich und
unbeabsichtigt ist und bei
Dosen auftritt, die
üblicherweise beim
Menschen für Prophylaxe,
Diagnose und Therapie von
Krankheiten oder die
Veränderung physiologischer
Funktionen angewendet
werden.
Unter UAE werden
UAW im Sinne der WHODefinition verstanden;
einschließlich
→ Medikamenteninteraktionen,
→ falscher Medikamentengebrauch,
→ inadäquate oder falsche
Therapien und
→ Non-Compliance ohne
Selbstintoxikationen
Arzneimitteltherapiesicherheit AMTS
45
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Unerwünschte Ereignisse
Vermeidbar
 Nicht vermeidbar
Noncompliance/
Nonadhärenz
der Patienten
Fehlverordnung
des Arztes o. des
Pflegepersonals
Medikament
Indikation und Zeitpunkt der Medikation
Anpassung der Medikation an Alter,
Organfunktion und Geschlecht des Patienten
Medikamentenanamnese
Auswertung von Kontrolluntersuchungen
Arzneimitteltherapiesicherheit AMTS
46
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelnebenwirkung …
… ist jede schädliche und unbeabsichtigte
Reaktionen auf ein Arzneimittel
•
Streichung des bisherigen Zusatzes:
„bei bestimmungsgemäßem Gebrauch“
•
Dadurch zählen nun auch solche Reaktionen als
Nebenwirkungen, die auf:
•
•
•
•
Überdosierung,
Fehlgebrauch,
Missbrauch oder
andere Medikationsfehler
zurückzuführen sind.
Arzneimittelnebenwirkungen
Alle Fachinformationstexte
enthalten künftig eine Aufforderung
an die Angehörigen der
Gesundheitsberufe, jeden
Verdachtsfall einer Nebenwirkung an
die zuständigen
Bundesoberbehörden BfArM o. PEI
47
o. AkdÄ zu melden.
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Stand 05/2015
Nebenwirkungen Definition nach AMG §4
(13) Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen
bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das
Arzneimittel.
Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Tieren
bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch.
Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder
lebensbedrohend sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer
stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder
schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder
Geburtsfehlern führen.
Für Arzneimittel, die zur Anwendung bei Tieren bestimmt sind, sind
schwerwiegend auch Nebenwirkungen, die ständig auftretende oder lang
anhaltende Symptome hervorrufen.
Unerwartete Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, deren Art, Ausmaß oder
Ergebnis von der Fachinformation des Arzneimittels abweichen.
48
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelnebenwirkung …
49
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Einteilung / Klassifizierung der
UAW
Einteilung der Nebenwirkungen nach
...nach Arzneimittelmenge
• Dosisabhängige Nebenwirkungen:
Die Nebenwirkungen sind abhängig von der Menge (Dosis)
des angewendeten Arzneimittels.
Eine höhere Dosis führt zu stärkeren Nebenwirkungen.
• Nicht dosisabhängige Nebenwirkungen:
Die Nebenwirkungen treten unabhängig von der Menge
(Dosis) des angewendeten Arzneimittels auf,
ggf. schon bei kleinsten Dosierungen.
50
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Einteilung / Klassifizierung der
UAW
...nach therapeutischer Konsequenz
• Dosislimitierende Nebenwirkungen:
Die Nebenwirkungen beeinträchtigen die Gesundheit des
Patienten so stark, dass die Behandlung mit dem
Arzneimittel abgebrochen werden muss.
• Nicht dosislimitierende Nebenwirkungen:
Nebenwirkungen sind zwar vorhanden, die Therapie kann
aber weiter geführt werden.
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
51
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Abgrenzung der UAW vom allgemeinen Risiko
•
•
•
•
•
Galenische Mängel
Fehler in der Mechanik
Verwechslungen
Deklarationsmängel
Verpackungsfehler
Medikationsfehler:
Alle mischen mit
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
PZ 10/2006
52
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Wichtige Paragraphen zur Einhaltung der
AM-Sicherheit aus dem AMG
§ 4 AMG Definitionen
§5
Verbot bedenklicher Arzneimittel
§6
Ermächtigung zum Schutz der Gesundheit
§ 6a Verbot von Arzneimitteln zu Dopingzwecken
im Sport
§8
Verbote zum Schutz vor Täuschung
§9
Verantwortliche für das Inverkehrbringen
Meldepflicht für unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Arzneimittelnebenwirkungen
53
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
•
Arzneimittelsicherheit
•
Arzneimittelfälschungen
•
Zulassung von Arzneimitteln siehe VL vom 03.05.2016
•
AM-Risiko
•
Meldung von AM-Nebenwirkungen
•
Pharmakovigilanz
AM-Nebenwirkungen
54
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Meldung von AM-Nebenwirkungen
Treten bei der Anwendung eines Arzneimittels
unerwünschte Begleiterscheinungen auf, so erfolgt
eine gegenseitige Information zwischen allen
Beteiligten
Die unerwünschte Begleiterscheinung wird auf fachliche
Relevanz überprüft.
Zwischen pharmazeutischem Unternehmer,
Überwachungsbehörde und Zulassungsbehörde wird
entschieden, welche Maßnahme einzuleiten ist, um
das Risiko für UAW zu minimieren.
Arzneimittelrisiko
55
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
56
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
57
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Stufenplanbeauftragter
Der Stufenplanbeauftragte ist der zentrale Ansprechpartner für
Arzneimittelrisiken und deren Bewertung sowohl innerhalb des
pharmazeutischen Unternehmens als auch für die Zulassungsund Überwachungsbehörden.
Nach dem Arzneimittelgesetz (§ 63a AMG) muss, von wenigen
Ausnahmen abgesehen, jeder Arzneimittel-Hersteller, der
Arzneimittel in Deutschland in Verkehr bringt, einen
Stufenplanbeauftragten nachweisen können.
Es gibt 2 Gefahrenstufen, je nach Gefährdung der Patienten
UAW-Meldung Stufenplanbeauftragter
58
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit in Deutschland
• Ergänzung der Packungsbeilage (Gebrauchsinformation)
• Ergänzung der Fachinformation
Verantwortlich: pharmazeutischer Unternehmer
... oder Rückruf des
Präparates
... oder Information über
Rote Hand Briefen
59
Institut für Pharmakologie
und Toxikologie
http://www.bfarm.de/Shared
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Docs/Risikoinformationen/P
harmakovigilanz/DE/RHB/20
16/rhb-levetiracetam.html
Rote Hand
Briefe
60
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Informationen über Arzneimittel
Arzt und Apotheker
nach Standesrecht sind beide zur Meldung
verpflichtet
Aufklärung des Patienten durch den Arzt
• Haftungsrisiko bei unzureichender Aufklärung
• Auf Interaktionen hinweisen
Patient ?
• Beweislast liegt beim Arzt
Medikationspläne
erstellen
Ab Oktober 2016
Pflicht ab 3 AM
gleichzeitig
Arzneimittelsicherheit
61
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Viele Behörden sind zuständig
Die Landesüberwachungsbehörden
(in der Regel die Regierungspräsidien bzw. in den Stadtstaaten der Senator für
Gesundheit)
überwachen durch Inspektionen die
Pharmazeutischen Unternehmer und Arzneimittelhersteller.
Außerdem überprüfen die Zulassungsbehörden
BfArM
PEI
laufend, ob die Zulassungsvoraussetzungen, insbesondere die
Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität der
Arzneimittel nach wie vor gegeben sind.
62
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittelsicherheit
AM-Nebenwirkungen
Pharmakovigilanz
•
Arzneimittelsicherheit
•
Arzneimittelfälschungen
•
Klinische Prüfung von Arzneimitteln siehe VL vom 11.04.2017
•
AM-Risiko
•
Meldung von AM-Nebenwirkungen
•
Pharmakovigilanz
AM-Nebenwirkungen
63
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Pharmakovigilanz
Informationswege und Maßnahmen bei Verdacht auf
Arzneimittelrisiken und bei Arzneimittelzwischenfällen
Vigilanz (lat.)
Vigilantia: Wachsamkeit, Vigil: der Wächter.
WHO: „Pharmakovigilanz ist die Wissenschaft
und die Praxis, die sich mit der Entdeckung,
der Bewertung, dem Verständnis und der
Prävention von unerwünschten Effekten oder
jeglichen anderen möglichen
Arzneimittelproblemen beschäftigt.“
• fortlaufenden Kontrolle von AM
• Kommunikation von AM-Risiken
• Management von erkannten Risiken.
• möglichst auch Vorbeugung von Therapiefehlern
64
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Pharmakovigilanz
•
Unter Pharmakovigilanz versteht man die systematische
Überwachung der Arzneimittelsicherheit sowohl in der klinischen
Entwicklung als auch
•
nach der Marktzulassung (»postmarketing surveillance«, PMS).
•
Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken sind eingeschlossen
Pharmakovigilanz umfasst auch
•
Risikomanagement,
•
Vermittlung von Arzneimittelinformationen,
•
Vorbeugung von
•
Therapiefehlern und Förderung einer
rationalen Arzneimitteltherapie.
65
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
66
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Rechtliche Verankerung:
Was ist ein Pharmakovigilanzzentrum (PVZ)?
Keine Legaldefinition für PVZ im Arzneimittelgesetz (AMG)
Zweckbestimmung in § 62 AMG*:
„Die … Bundesoberbehörde hat zur Verhütung einer …Gefährdung
der Gesundheit von Mensch oder Tier …, die bei der Anwendung von
Arzneimitteln auftretenden Risiken, insbesondere Nebenwirkungen …
zu erfassen, auszuwerten und die … zu ergreifenden Maßnahmen
zu koordinieren. Sie wirkt dabei mit … nationalen
Pharmakovigilanzzentren sowie anderen Stellen zusammen, die
bei der Durchführung ihrer Aufgaben Arzneimittelrisiken erfassen.“
*mit Inkraftsetzung des 12. AMG-Änderungsgesetzes am 6. August 2004
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Für das Spontanmeldesystem sind solche unerwünschen
Arzneimittelwirkungen (UAW), von besonderem Interesse,
die:
•
•
•
•
•
•
•
•
schwerwiegend, tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen, stationär
behandelt Behandlung werden, zu Dauerschäden, Behinderung oder
Invalidität führen oder in kongenitalen Anomalien oder Geburtsschäden
resultieren.
UAW von neu eingeführten Wirkstoffen (bis zu fünf Jahre nach der
Zulassung)
bisher unbekannte UAW (die nicht in der Fachinformation aufgeführt sind)
alle UAW bei Kindern
UAW bei Anwendungen im off-label use
UAW mit zeitlicher Verzögerung oder nach Absetzen (Spätfolgen)
allergische Sofortreaktionen
UAW, die auf Medikationsfehler zurückzuführen sind.
www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Pharmakovigilanzsystem – weitere Dokumentationszentren
Zentrum für schwere Hauterkrankungen in Freiburg
(http://regiscar.uni-freiburg.de/).
Sammlung aller schwerwiegenden Hautreaktionen, die aufgrund von
Arzneimitteltherapien bekannt wurden. Das Zentrum arbeitet eng mit dem
entsprechenden europäischen Netzwerk (EuroSCAR,
http://www.b3e.jussieu.fr/euroscar/) zusammen.
Bei Auftreten von Verdachtsfällen ist das Zentrum in der
Lage, anhand von
Fall-Kontrollstudien weitere
Untersuchungen
durchzuführen.
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Pharmakovigilanzsystem – weitere Dokumentationszentren
Embryonaltoxikologische Zentrum in Berlin
(http://www.embryotox.org/index.htm)
sammelt Erkenntnisse über die Folgen von Arzneimitteleinnahmen während
der Schwangerschaft.
Daneben werden auch Erfahrungen nach Exposition gegenüber Drogen,
Röntgenstrahlen, Infektionen sowie Chemikalien gesammelt und
ausgewertet.
Die Einrichtung ist zugleich ein teratologisches
Beratungszentrum; beantwortet Fragen von
Bürgerinnen und Bürgern und identifiziert
aus den Anfragen Schwangere,
die Arzneimittel einnehmen.
Durch Nachfragen nach der Geburt lassen sich
Erkenntnisse über Wirkungen des AM
erfassen, da klinische Studien mit
Arzneimitteln in der Schwangerschaft aus
ethischen Gründen nicht möglich sind.
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Pharmakovigilanzsystem – weitere Dokumentationszentren
Giftinformationszentren
alle Anfragenden werden daraufhin überprüft, ob Arzneimittel in Zusammenhang mit
Vergiftungserscheinungen genannt werden.
Im Auftrag der Arbeitsgruppe der Arbeitsgemeinschaft der Obersten
Landesgesundheitsbehörden (AOLG) beschrieben die
Leiter der Giftinformationszentren ihre gesetzlichen Aufgaben und die darüber
hinaus gehenden Leistungen, z.B. bei Arzneimitteln:
• Hilfe leisten durch Beratung bei durch Arzneimittel ausgelösten unerwünschten
Wirkungen und durch Überdosierung ausgelöste Erkrankungen und Vergiftungen.
• Hilfe leisten durch Behandlung bei durch Arzneimittel ausgelösten unerwünschten
Wirkungen und durch Überdosierung ausgelöste Erkrankungen und Vergiftungen.
• Sammeln von Erkenntnissen über gesundheitliche Auswirkungen von Arzneimitteln bei
therapeutischer An-wendung und Überdosierung als Grundlagen für
wissenschaftliche Auswertungen.
• Auswerten von Erkenntnissen über gesundheitliche Auswirkungen
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http://www.ggizerfurt.de/index.htm
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Arzneimittelüberwachung
Spontanberichterfassung
- abhängig von der Motivation der Heilberufler
hohes Underreporting
- Berichterstattung oft auf seltene und schwerwiegende Fälle begrenzt
- Mangelndes Bewusstsein über die Notwendigkeit einer Meldung
- Fehlender Beweis einer sicheren Kausalität
- Zeitmangel und bürokratischer Aufwand
- Unwissenheit über Meldevorgang und Meldepflicht
- Fehlende Aufwandentschädigung
- Schuldgefühle und Angst vor rechtlichen Folgen
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Underreporting
Insgesamt ist die derzeitige Situation noch verbesserungsfähig
hinsichtlich
• der Aufmerksamkeit der Heilberufe,
• der Meldehäufigkeit,
• der Qualität der Berichte und
• der Kommunikation mit den Behörden sowie den Patienten.
Trotz rechtlicher und heilberuflicher Verpflichtung zur Meldung von
UAW ist die Melderate der Heilberufe noch nicht ausreichend.
Ärzte melden nur 5 bis 10 % beobachtete UAW.
Bei Apothekern liegen dazu noch keine Daten vor. Sie haben allerdings
in den letzten Jahren die Meldehäufigkeit verdoppelt, wie aus den
erfassten Daten des BfArM hervorgeht.
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http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/RisikenMelden/_node.html
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Meldeablauf - Meldebögen
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http://www.abda.de/amk_berichtsboegen.html
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Meldeablauf - Meldebögen
Risikokommunikation
Consumer Reporting
•
•
•
Elektronischer Meldebogen ist für
jeden zugänglich, einschließlich
Patienten.
Damit auch in Deutschland erste
Ansätze von Consumer Reporting;
Meldungen können aber nicht
anonym abgesetzt werden
Grund:
Qualitätssicherung des
Meldesystems;
Möglichkeit der Überprüfung muss
gegeben sein
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Meldungen auch durch Patienten
möglich
•
In der AMG-Novelle ist festgelegt, dass in die Packungsbeilage ein Standardtext
aufzunehmen ist,
„durch den die Patienten ausdrücklich aufgefordert
werden, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung ihren
Ärzten, Apothekern, Angehörigen von Gesundheitsberufen
oder unmittelbar der zuständigen Bundesoberbehörde zu
melden, wobei die Meldung in jeder Form, insbesondere
auch elektronisch, erfolgen kann“.
•
Seit Oktober 2012 haben BfArM und PEI neues Internetangebot (https://verbraucheruaw.pei.de).
•
Arzneimittel, die einer zusätzlichen Risikoüberwachung unterliegen,
werden künftig mit einem schwarzen Symbol in der Fachinformation
und der Packungsbeilage besonders gekennzeichnet.
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Schwarzes
Dreieck in
der
Packungsbeilage
und in der
Fachinformation
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Und das wäre bestimmt eine Meldung wert:
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Angenehme und ungewöhnliche Nebenwirkungen?
Arzneimittel
Nebenwirkung
Clomipramin
„Gähngasmus“
Bimatoprost (Glaukom)
Wimpernwachstum
Verfärbung des Augenlids beides reversibel
Lumigan-Augentropfen
potenzielle Iris-Pigmentierung (Irreversibel
Capecitabin
palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (chronische Entzündung der
Handinnenflächen und Fußsohlen) kann in schweren Fällen bis zum
Verlust des Fingerabdrucks führen.
Aflibercept, Axitinib, Cabozantinib, Clofarabin,
Dabrafenib, 5-Fluorouracil, Lapatinib,
Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib und
Trastuzumab, Paclitaxel
Bis zu 10 % gleiches Syndrom wie beschrieben für Capecitabin
»Purple Urine Bag Syndrom« (PUBS)
Kunststoffflächen von Harnableitungssystemen – vermutlich mit Indigoblau
( Abbauprodukt von Tryptophan)
Doxo- und Daunorubicin
(Anthrazykline)
Urin rötlich bis rotbraun. Eigenfarbe den Urin dagegen intensiv gelb, und
das Diagnostikum Methylenblau führt – da sich gelb und blau mischen – zu
grünem Harn.
Anthrachinone
Urin verfärbt sich manchmal rotbraun
Rifamycinen
Urin verfärbt sich manchmal rotbraun
Vitamin B2 (Riboflavin)
Urin intensiv gelb
Foto: Shutterstock/Alexey Boldi
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Nebenwirkung
Angenehme und ungewöhnliche
Nebenwirkungen?
Arzneimittel
Methylenblau.
führt – da sich gelb und blau mischen – zu grünem Harn
Metronidazo, Nitrofurantoin
Bräunlich- rötliche Verfärbung von Urins / Schweiß durch den harmlosen
Metaboliten
Pyrazolon-Derivaten wie Metamizol,
Propyphenazon oder Phenazon
Metablit ist gefärbt durch die Rubazonsäure
Amitriptylin und Indol-Derivate wie Indometacin
und Dihydroergotamin blau verfärben.
Blaufärbung des Urins;
bei Abbau entstehen Chromophore, die den Harn wie bei den IndolDerivaten grünlich oder im Fall von Amitriptylin grün bis blau verfärben
Triamteren
Blau-grüner Urin
Phenole, Phenol-Derivate und phenolische
Carbonsäure
z. B. L-Dopa und Methyldopa
Rot-, Braun- oder gar Schwarzfärbung des Harns.
Pyrviniumembonat (Wurmmittel)
verfärben den Stuhl hellrot
Kohle, Eisen- und Bismutverbindungen
Stuhl kann Grau- und Schwarzfärbung aufweisen
Schwarze Haar-Zunge
Antibiotika und Wirkstoffe, die zur Mundtrockenheit (z.B. Anticholinergika)
führen, stehen in Verdacht. Bildet sich in der Regel beim Absetzen alleine
zurück
Phenytoin.
Zahnfleischwucherungen; (Folge auch Karies, Zahnfleischbluten und
Entzündungen im Mund) Gingivahyperplasie ist eine altbekannte,
ungeliebte Nebenwirkung von
Zunächst ist der Urin rötlich, nach längerem Stehenlassen schwarz
verfärbt;. Ursache ist die Bildung chinoider Pigmente
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Arbeitsbereich Klinische Pharmakologie
Arzneimittel als Auslöser von Störungen des Geruchssinns
Stoffgruppe
Beispiele
Calciumantagonisten
Nifedipin, Felodipin, Amlodipin, Diltiazem
Antibiotika
Doxycyclin
Lokaltherapeutika
chronischer Gebrauch von Vasokonstriktiva
(Nasentropfen)
Sonstige
Lovastatin, Amitriptylin, Enalapril, Amiodaron,
Methotrexat, Terbinafin, D-Penicillamin
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Arzneimittel als Auslöser unspezifischer Störungen des
Geschmackssinns
Art der Störung
Auslösende Wirkstoffe (Beispiele)
Unspezifisch
Hypogeusie
Amphotericin B, Carbamazepin, Cisplatin, Diltiazem, Carboplatin, Levodopa,
Nifedipin, Metronidazol
Ageusie
Cisplatin, Diltiazem, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Atorvastatin, Nifedipin,
Ofloxacin, Spironolacton, Terbinafin, Triazolam
Dysgeusie
Amiodaron, Captopril, Diltiazem, Enalapril, Losartan, Lisinopril, Morphinsulfat,
Nifedipin, Nitroglycerin, Selegilin
Spezifische Störungen
metallische Phantogeusie
Allopurinol, Ethambutol, Vitamin D
metallische Dysgeusie
Carbidopa, Cisplatin, Lidocain, Lithium, Methotrexat, Metronidazol, Zinksalze,
Zopiclon
bittere Dysgeusie
Amphetamine, Flurazepam
salzige Dysgeusie
Amitriptylin, Captopril, Carboplatin
süße Dysgeusie
5-Fluorouracil
saure Ageusie
Isotretinoin
salzige Hypogeusie
Amilorid
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