Birxen- DM-Therapie im Alter

Die Therapie des Diabetes beim geriatrischen
Patienten: Probleme, Ziele, Auswahl der Medikamente
M. Lechleitner
ö Landeskrankenhaus Hochzirl
Anna Dengel Haus
Brixen
November 2011
Diabeteshäufigkeit und Lebensalter
Estimated Prevalence of Diabetes in
Adults (≥20 years old) in the US, 2007a
23.8
Adults With Diagnosed and
Undiagnosed Diabetes, %
25
20
15
10.8
10
5
2.6
0
20–39
40–59
Age Groups
aEstimates
≥60
of the total number of persons with diabetes and the prevalence of diabetes (diagnosed and undiagnosed) in 2007 were derived using 2003–2006 National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES), 2004–2006 National Health Interview Survey (NHIS), 2005 Indian Health Service (IHS) data, and 2007 resident population estimates.
US Dept of Health and Human Services. www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed February 26, 2010.
60% aller Typ 2 Diabetiker sind über 60 Jahre alt
das Vorliegen eines Diabetes erhöht die Morbidität und Mortalität
geriatrische Syndrome – Berücksichtigung bei Therapiezielen und
Therapiewahl
Folgen des Diabetes mellitus im Alter
• erhöhte Morbidität
• Kardiovaskiläre Erkrankungen
• PAVK
• Schlaganfall
• Mikroangiopathische Veränderungen (Niere, Augen, Nerven)
• erhöhtes Risiko kognitive Einschränkungen (Demenz)
• erhöhtes Tumorrisiko
• erhöhtes Sturz- und Frakturrisiko
• erhöhte Mortalität
• Risiko Verlust Selbstversorungsfähigkeit
• Risiko Pflegebedürftigkeit
• Reduzierte Lebensqualität
Insulin resistance and pathological brain aging
(Cholerton et al, Diabetic Medicine 2011)
Beeinträchtigung der beta
Amyloid Clearance
Insulin receptors in the
synapses of astrocytes and
neurons
Niedrigere cerebrale Insulinspiegel
Blood brain barriere
Down-Regulation des Insulintransports
Insulinresistenz und chronische
periphere Hyperinsulinämie
• Leitlinienempfehlungen
• Therapieziele
• Therapieoptionen
Surrogatparameter Laborwerte
Blutzuckerwerte
Glucosurie
HbA1c 8 %
HbA1c 6.5 %
Therapie-Ziele für den älteren Diabetiker –
Guidelines des American Geriatric Society Panel
(JAGS 2003)
Nüchternblutzucker
< 120 mg/dL
Postprandialer Blutzucker
< 160 mg/dL
HbA1c
< 7.0%
Blutdruck
< 140/80 mm Hg
(130/80 mm Hg)
LDL-Cholesterin
< 100 mg/dL
Triglyceride
< 150 mg/dL
HDL-Cholesterin
> 40 mg/dL
American Diabetes Association
IDF
DDG
(www.deutsche-diabetes-gesellschaft-de)
ÖDG
(www.oedg.org)
Leitlinien zur Therapie des Typ 2 Diabetes
Abschnitte Geriatrie
Praxisleitlinien der DDG 2009
Lebensverlängerung
Lebensqualität
Vermeiden
mikrovaskulärer und
makrovaskulärer
Komplikationen
Funktionserhalt/Funktionsverbesserung
Symptomkontrolle
Vermeiden Komata
Akzeptanz von Therapieverweigerung und
Therapieabbruch
Begleitung Sterbeprozess
Patientenwille /Patientenverfügung
Leitliniengerechte
Therapie
Patienten mit gutem funktionellen Status – Therapie des Diabetes mellitus
steht im Vordergrund (HbA1c <7%)
Patienten mit eingeschränktem funktionellen Status – Therapie der
makrovaskulären Komplikationen im Vordergrund (HbA1c 7-8%)
Software\ M
i croschlechtem funktionellen Status (Multimorbidität) – Therapie
geriatrischern Symptome im Vordergrund (HbA1c <8%)
DDG
Leitlinienempfehlungen Geriatrie - Ziele
ÖDG 2009
(P. Fasching)
HbA1c <7.0%, im Einzelfall höhere Werte bis 8.0%
Therapieintensivierung auf alle Fälle bei wiederholten
Nüchternblutzuckerwerten über 150 mg/dL und postprandialen
Blutzuckerwerten über 300 mg/dL
RR<130/80 mm Hg, bei über 80-Jährigen eher <145/90mm Hg
Lipidzielwerte entsprechend funktionellem Zustand
Behandlungsziele beim geriatrischen Patienten
HbA1c <7% bzw. >oder= 8% bei Frailty (European Diabetes
Working Party for Older Persons 2008)
Vermeiden von diabetischen Akutsituationen (Hypoglykämie,
hyperglykämische Entgleisung)
Erhalt einer größtmöglichen Selbständigkeit und damit
Lebensqualität
Verbesserungen hinsichtlich geriatrischer Symptome
Vermeiden von Arzneimittelnebenwirkungen (Polypharmazie und
Interaktionen)
Prävention und Therapie diabetischer Spätkomplikationen
Reduktion der Multimorbidität
Risiko strikte glykämische Kontrolle ?
Grundsätzlich glykämische Kontrolle wichtig !!!
Hinsichtlich Zielwertdefinition Beachtung von
Lebensalter
Diabetesdauer
Ausgangs-HbA1c
Manifester CV-Erkrankung
Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a
retrospective cohort study
(Currie et al, Lancet 2010)
UK General Practice Research Database (1986-2008)
27 965 Patienten im Lebenslater über 50 Jahre
Korrelation HbA1c mit Gesamtmortalität
HbA1c 6.4% (6.1-6.6%)- HR 1.53 (95% CI: 1.32-1.76)
HbA1c 7.5% (7.5-7.6%) - niedrigeste Mortalität
HbA1c 10.5% (10.1-11.2%) – HR 1.79 (95% CI: 1.56-2.06)
U-förmige Korrelation
Therapie
Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus
Lebensstilmaßnahmen
Nicht-Rauchen
Gesunde Ernährung – KEINE DIÄTEN
Bewegung
Strukturierte Schulung
Medikamentöse Therapie
Antiglykämisch
Antihypertensiv
Statine
Body Mass Index - Defintion
• kg / m2
• Korrelation mit Fettanteil – nicht bei geriatrischen Patienten
Normalwerte für Menschen über dem 65. Lebensjahr
(ESPEN 2000):
< 18,5
18,5 - 19,9
20 - 21,9
22 - 26,9
27 - 29,9
> 29,9
Schwere
Malnutrition
leichte
Malnutrition
Erhöhtes
Risiko für
Malnutrition
normal
Übergewicht
Adipositas
WHO-Kriterien - altersunabhängig
< 18,5
18,5 - 24,9
= 25
= 30
reduziert
normal
Übergewicht
Adipositas
Empfehlungen für ältere Menschen
Keine strengen und einseitigen Diäten
Hochwertige Nahrung (Proteine, Vitamine, Mineralstoffe)
Zusätzlich Calcium und Vitamin D
Keine strenge Kochsalzeinschränkung
Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
Eventuelle Zusatznahrung (Erkrankungen, Wundheilung)
Geriatrische Syndrome bei Typ 2 Diabetes –
Berücksichtigung in der Therapiewahl
-
Demenz
Inkontinez
Immobilität
Behinderung (Amputation)
Seheinschränkung (DRP, Cataract, Makuladegeneration)
Prämature Atherosklerose
Chronische Schmerzzustände
Depression
Sturzrisiko
- Arzneimittelinterferenz
Therapiewahl – Form der antiglykämischen Therapie
- Leitlinienempfehlungen
- Glucophänotyp (Pathophysiologie: Insulinresistenz, Insulindefizit)
- Körpergewicht
- Kontraindikationen
- Zulassungsbestimmungen
- Umsetzbarkeit im Alltag
- Studien-Evidenz
Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes
Inselzelldysfunktion
Glucagon
(α-Zelle)
Bauchspeicheldrüse
Hepatischer
Glucosesekretion
Insulin
(β-Zelle)
Insulinresistenz
Glucoseaufnahme
Hyperglykämie
Leber
Muskel
Fettgewebe
Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al., Hrsg. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14. Ausg. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
Glucophänotyp
Erhöhter Nüchternblutzucker (Insulinresistenz)
Erhöhter postprandialer Blutzucker (gestörte Insulinsekretion)
Kombinationstherapieformen bei zunehmender Diabetesdauer
ADA/EASD T2DM treatment algorithm
Lifestyle intervention + metformin
If HbA1c ≥7%
Add basal insulin
(most effective)
Add sulfonylurea
(least expensive)
Add glitazone
(no hypoglycemia)
If HbA1c ≥7%
If HbA1c ≥7%
If HbA1c ≥7%
Intensify insulin
Add glitazone
Add basal insulin
If HbA1c ≥7%
Add sulfonylurea
If HbA1c ≥7%
Add basal or intensify insulin
Intensive insulin + metformin +/- glitazone
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5.
2008 CDA Pharmacotherapy Algorithm
L
I
F
Clinical assessment
Lifestyle intervention (initiation of nutrition therapy and physical activity)
A1C < 9.0%
Initiate
metformin
A1C = 9.0%
Initiate pharmacotherapy immediately without
waiting for effect from lifestyle interventions:
•
•
Consider initiating metformin concurrently
with another agent from a different class; or
Initiate insulin
Symptomatic hyperglycemia
with metabolic
decompensation
Initiate
insulin ±
metformin
E
If not at target
S
Add an agent best suited to the individual:
• Alpha-glucosidase inhibitor
T
• Incretin agent: DPP-4 inhibitor
Y
• Insulin
• Insulin secretagogue: meglitinide, sulfonylurea
• TZD
• Weight-loss agent
L
E
If not at target
• Add another drug from a different class; or
• Add bedtime insulin to other agent(s); or
• Intensify insulin regimen
Timely adjustments to and/or addition of antihyperglycemic agents should be made to attain target A1C within 6-12 months
CDA Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-S201.
ÖDG Guidelines 2009
Für geriatrische Patienten individuelles Vorgehen
Funktioneller Zustand, Kontraindikationen…
Kein generell gültiges Therapieregimen –
wie bei jüngeren Patienten
Antiglykämische Therapie
Wirkweise
Effektivität
Studien - ältere Patienten ?
Pathogenetische Faktoren – Typ 2 Diabetes mellitus
(DeFronzo, Lancet 2011)
Verminderter
Inkretineffekt
Beeinträchtige Insulinsekretion
Gesteigerte
Glucagonsekretion
Gesteigerte
Lipolyse
Reduzierte
Glukoseaufnahme
Hyperglykämie
Gesteigerte
Glukoseresorption
Gesteigerte hepatische
Glucoseproduktion
Neurotransmitterdysfunktio
n
Reduzierte
Glukoseaufnahme
Wirkansätze oraler Antidiabetika
Sulfonylharnstoffe
Glinide
DPP-4 Hemmer
GLP-1 Analoga
Metformin
Beta- und
Alphazelldefekt
Metformin
Hyperglykämie
Pioglitazon
Hepatische
Glukoseüberproduktion
Insulinresistenz
Alpha-Glucosidase
-Hemmer
OAD - HbA1c Reduktion
α-Glukosidase-Hemmer
HbA1c – 0.7%
Glukose
Darm
Pankreas
Sulfonylharnstoffe HbA1c -2.0%
Glinide HbA1c -1,3%
DPP-4 Hemmer HbA1c -1.3%
Insulin
Metformin
HbA1c -1.5%
Fett
Glitazone
HbA1c -1.4%
Leber
Skelettmuskel
Wirkmechanismen oraler Antidiabetika
Wirkmechanismus
Orale Monotherapien
Erhöhung der
Insulinausschüttung
SH
Repaglinid
TZD
Metformin
α-GlucosidaseInhibitoren
DPP-4Inhibitoren
Erhöhung der
Insulinsensitivität
Reduktion der
hepatischen
Glukoseproduktion
SH=Sulfonylharnstoffe; TZD=Thiazolidindione; DPP-4=Dipeptidyl-Peptidase 4.
Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31:133–147; Nathan DM et al., Diabetologia. 2006;49:1711–1721.
Antiglykämische Therapie – Probleme beim geriatrischen
Patienten
Disaccharidasehemmer
Metformin
Übelkeit, Gewichtsreduktion
DPP-4-Hemmer (Gliptine)
Hypoglykämie
GLP-1-Analoga
Hypoglykämie
Repaglinid
Ödeme, Herzinsuffizienz
Periphere Knochenfrakturen bei älteren Frauen
Sulfonylharnstoffderivate
Kontraindikation bei eingeschränkter Nierenfunktion
Appetithemmung, gastrointestinale Probleme
Glitazone
Gastrointestinale Probleme
Tendenziell Gewichtsreduktion
Insuline
Hypoglykämie
Ödeme unter Glitazonen
Pioglitazone1
Plazebo oder Kombination
Proportion of patients (%)
18
15.3
16
14
12
10
7.2
8
6
4.8
4
2
7.0
6.0
1.2
2.1
2.5
0
Monotherapie
Kombination
mit SHs
• Actos [prescribing information]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company, 2004
Kombination
mit
Metformin
Kombination
mit Insulin
Schwere Hypoglykämien sind für nahezu 20 % aller stationären
Behandlungen wegen Typ-2-DM bei älteren Menschen verantwortlich
schwere
Hypoglykämie
17%
dekompensierter DM
38%
chronische
Komplikationen
des DM
17%
akute kardiov.
Ereignisse
14%
Greco D, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010; 118: 215–219
interkurrente
Erkrankung
14%
Hypoglykämie mit Notwendigkeit zur stationären Aufnahme
bei älteren Menschen am häufigsten !!!
40
Number of subjects
35
30
25
20
15
10
5
0
17–20
21–30
31–40
41–50
51–60
61–70
71–80
81–90
Age range (Years)
.
Ben-Ami H, et al. Arch Intern Med. 1999;159:281-4.
Symptome der Hypoglykämie
Neurologisch1,2
Adrenerg
Neuroglycopenisch1,2
Palpitationen
Tremor
Unruhe
Cholinergic
Schwitzen
Hunger
Kognitive
Beeinträchtigung
Verhaltensänderung
Psychomotorische
Anomalien
Krämpfe
Koma
Parästhesie
Factors affecting glycemic thresholds are poorly controlled type 1 and type 2 diabetes, tight glycemic
control in type 1 diabetes, and older age.2,3
1. Cryer PE.. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.
2. Cryer PE.. Diabetes Care. 2003;26(6):1902–1912.
3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):1341–1348.
Hypoglykämie und kardiale Komplikationen
Plasma glucose level
6
110
100
5 90
80
4
70
60
3
50
40
2
30
1 20
mmol/L
10
mg/dL
1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.
2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.
Increased Risk of Cardiac
Arrhythmia1
Abnormal
prolonged
cardiac repolarization—
? QTc and QTd
Sudden death
Progressive
Neuroglycopenia2
Cognitive
impairment
Unusual behavior
Seizure
Coma
Brain death
Hypoglyämie und QT-Verlängerung
Baseline (t=0)
End of clamp (t=150 min)
P=0.0003
450
Mean QT interval, ms
440
• Significant prolongation
of QT interval after
hypoglycemic clamps
– Increased risk of
arrhythmias
430
420
P=NS
410
400
390
380
370
360
0
Euglycemic clamp
(n=8)
Hypoglycemic clamp
2 weeks after
glibenclamide withdrawal
(n=13)
NS=not significant.
Thirteen patients with type 2 diabetes taking combined insulin and glibenclamide treatment were studied during hypoglycemia; 8 participated in the
euglycemic experiment. The aim was to achieve stable hypoglycemia between 2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL) during the last 60 minutes of the
experiment.
Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.
UKPDS 34 –
Patientencharakteristika
Conventional
therapy
(n=411)
Metformin
Insulin
Chlorpropamid
Glibenclamide
(n=342)
(n=409)
(n=265)
(n=277)
age
53 (9)
53 (8)
53 (8)
53 (9)
53 (8)
F/M
218 /193
185 /157
217 /192
146 / 119
150 /127
BMI
31.8 (4.9)
31.6 (4.8)
31.0 (4.2)
31.2 (4.5)
31.5 (4.4)
HbA1c
7.1 (1.5)
7.3 (1.5)
7.2 (1.5)
7.2 (1.7)
7.2 (1.5)
Inkretinsystem als neues Therapiekonzept
Inkretine: gastrointestinale Hormone, die durch die Nahrungszufuhr
freigesetzt werden
GLP-1:
Stimuliert die Insulinsekretion
Hemmt die Glucagonsekretion
ZNS: Sättigung
Hemmung der Magenentleerung
Beta-Zell protektive Effekte
Die entero-insulinäre Achse
Endocrine transmission
GLP-1
CHO
AA
FA
H+
GIP
ABCells
DPP-
Neuro-transmission
Islet
GUT
Pancreas
Substrate stimulation
AA: Amino acid; CHO: Carbohydrate; FA: Fatty acids; GLP: Glucagon-like peptide; GIP: Gastric inhibitory peptide.
Adapted from: Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75-85.
Inkretine – Beeinflussung der Insulin- und Glucagonsekretion
Nahrungsaufnahme
Glucoseabhängig
Insulin aus β-Zellen
(GLP-1 und GIP)
Freisetzung von
Inkretinen
Aktives
GLP-1 & GIP
Glucoseaufnahme
(Muskulatur)
β-Zellen
α-Zellen
GI-Trakt
DPP-4
Enzym
Glucoseabhängig
Glucagon aus
α-Zellen
(GLP-1)
Reduktion der
Hyperglykämie
Glucoseproduktion
der Leber
Inaktives Inaktives
GLP-1
GIP
Brubaker PL et al., Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al., Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et
al., in Williams Textbook of Endocrinology. 10. Ausg. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
Natives GLP-1 wird innerhalb weniger Minuten
abgebaut
(durch das Enzym DPP-4)
Therapie:
-Kontinuierliche Infusion von GLP-1
-GLP-1 Analoga (inert gegenüber Metabolisierung)
-Hemmung von DPP-4
GLP-1 Analoga (Exenatide, Liraglutide):
Injektion erforderlich
Entwicklungen mit ev.Vorteil für ältere Patienten –
Wirkdauer verlängert – Injektion 1x wöchentlich
DPP-4 Hemmer (Gliptine): orale Therapie
Glyzin-verlängerte Form
His AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAla Ala LysGluPhe Ile Ala TrpLeuValLysGlyArgGly
(7-37)
GLP-1
37
Ort der proteolytischen Inakltivierung (DPP IV)
His AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAla Ala LysGluPhe Ile Ala TrpLeuValLysGlyArg Amid
7
10
15
20
25
30
(7-36)Amid
35 36
Liraglutide (NN2211; NovoNordisk)
7
His AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAla Ala LysGluPhe Ile Ala TrpLeuValArgGlyArgGly
7
Glu
GLP-1 Analoga – resistent
gegenüber Metabolisierung
Albumin
C-16 Fettsäure (nicht-kovalente
Bindung an Albumin)
CJC-1131 (ConjuChem)
His D-AlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAla LysGluPhe Ile Ala TrpLeuValLysGlyArgLys Amid
O
MPA
Chemisches Reagenz (kovalente
Bindung an Albumin)
H
N
N
Lys-AEEA linker
O
O
Albumin
O
O
O
Exenatide (AC2993, Exendin-4, Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co.)
His GlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAla ValArgLeuPhe Ile GluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProPro ProSer Amid
e
Liraglutid – 1 mal tägliche sc Injektion
260
14
12
220
10
180
8
140
6
100
0
0
4
8
12
16
20
24
Zeit nach Injektion (Stunden)
Injektion
(08.00)
Nach: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187-1194. Data are mean ± SEM
Plasmaglukose (mg/dl)
Plasmaglukose (mmol/l)
Plazebo (n=13)
Liraglutide (6 µg/kg 1xtgl. s.c.) (n=13)
24-h Glukose AUC
(mmol/l/h, mean ± SE)
232.3 ± 21.9
187.5 ± 14.0
(p = 0.01)
HbA1c (%)
durchschnittliche
Änderung vs. Baseline am
Studienende
Kombination Liraglutide und Metformin
p = 0.15
p = 0.33
0
-0.2
-0.4
-0.6
*
-0.8
-1
**
p = 0.04
-1.2
-1.4
**
Metformin (n=36)
Liraglutide (n=36)
p < 0.001
p < 0.0001
Metformin + glimepiride (n=36)
Liraglutide + metformin (n=36)
Nach: Nauck et al. Diabetes 2004;52(suppl 2):A83. Data are mean ± 95% CI.
*p < 0.01 vs baseline; **p < 0.0001 vs baseline. n=number randomised
Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes, who do
not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week,
randomised, parallel-group, open-label trial
(Pratley et al, Lancet 2010)
Typ 2 Diabetiker im Alter von 18-80 Jahren
HbA1c 7.5-10%
Dauer 26 Wochen
HbA1c Reduktion:
Liraglutide 1.8 mg (n=218): -1.5%
Liraglutide 1.2 mg (n=221): -1.24%
Sitagliptin 100 mg (n=219): -0.34%
Leichte Hypoglykämien/
Patient/Jahr
Kombination Liraglutide - Metformin
geringes Hypoglykämierisiko
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Liraglutide Liraglutide
1,2 mg
1,8 mg
Placebo
Glimepirid
• Die Häufigkeit leichter Hypoglykämien befindet sich auf Placeboniveau
•
(LEAD 2)
Es gibt ein geringes, aber etwas höheres Risiko leichter Hypoglykämien
bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen (1,0 Ereignisse je Patient,
jedes zweite Jahr; LEAD 1)
Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84–90 (LEAD 2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26: 268–278 (LEAD 1)
Begrenzung Einsatz GLP-1 Analoga beim geriatrischen Patienten
-Notwendigkeit zur Injektion
-Gewichtsreduktion
-Vor allem initial Übelkeit und gastrointestinale Nebenwirkungen
Hemmung von DPP-4 - Anstieg von aktivem GLP-1
Mahlzeit
Freisetzung
von
GLP-1
GLP-1 t½=1–2 min
Actives
GLP-1
DPP-4 Hemmer
(Gliptine)
DPP-4
Inaktives GLP-1
(>80% of pool)
Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Veränderung bei aktiver GLP-1 (pM)
Sitagliptin erhöhte die Konzentrationen von aktivem GLP-1
um das 2-fache
20
Sitagliptin 25 mg (n=56)
Sitagliptin 200 mg (n=56)
Placebo (n=56)
15
10
OGTT
5
0
0
1
2
3
4
Stunden nach Dosis
~2-fache Erhöhung mit Sitagliptin vs. Placebo (p<0,001 für beide Dosen)
5
6
7
Kombination der Gliptine mit weiteren OAD
Ergänzung der Wirkeffekte - Zulassung
Insulinresistenz
(beeinträchtigte Insulinwirkung)
Dysfunktion der Pankreasinselzellen
Unzureichende
Glukagonsuppression
(Alphazelldysfunktion)
Unzureichende
Insulinsekretion
(Betazelldysfunktion)
Metformin
Sulfonylharnstoffe
Glitazone
Glinide
DPP-4 Hemmer
DPP--4 Hemmer
Vildagliptin/Metformin
Modifiziert nach DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.
Fortschreitende
Abnahme der
Betazellfunktion
Starke HbA1c Senkung bei einer zusätzlichen Gabe von
Sitagliptin zu Metformin nach 18 Wochen
HbA1c
HbA1c (%)
9.2
Unterschied
zu Plazebo
8.8
-1.0%
P<0.001
8.4
8.0
0
6
12
18
Weeks
Sitagliptin 100 mg
Placebo
LS mean change; Full Analysis Set Population
Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin bei Diabetes-Typ-2-Patienten.
Raz I, Chen Y, Mei W, et al, fort he Sitagliptin 053 Study Group; R Raz ; Current Medical Research Opinion. 2008; 24(2): 537-550
Vildagliptin add-on Sulfonylharnstoff:
Einfluss auf den HbA1c
HYPO – RISIKO !
Senkung des HbA1c über 24 Wochen in der Kombination mit
Glimepirid (4 mg)
9.0
Vildagliptin 50 mg 1xtgl. + Glim (n=132)
Vildagliptin 50 mg 2xtgl. + Glim (n=132)
Placebo + Glim (n=144)
Mean HbA1c (%)
8.8
8.6
8.4
8.2
*
8.0
-0.6% vs. Placebo
7.8
-0.7% vs. Placebo
*
7.6
-4
0
4
8
12
Zeit (Wochen)
Glim=Glimepirid; ; SU=Sulfonylharnstoff
*P <0.001 vs PBO. Primary intention-to-treat population.
Garber A, et al. Diabetes Obes Metab 2008
16
20
24
DPP-4 Hemmer Pharmakokinetische Eigenschaften
(Scheen, Diabetes, Obesity & Metabolism 2010)
Parameters
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
T max (h)
1-4
1.75
2
Volume distribution (L)
198
71
151
Terminal t1/2 (h)
12.4
2-3
2.5
Total plasma clearance (ml/min)
416
683
NA
Renal clearance (ml/min)
350
217
230
Primary metabolites
6 (inactive)
LAY 151 (inactive)
BMS-510849 (active)
Absolute bioavailability (%)
87
85
67
Fraction bound to protein (%)
38
9.3
Very low
Excreted in faeces (%)
13
4.5
22
Excreted in urine (%)
87
85
75
Proportion excreted unchanged (%)
79
23
24
Active tubular secretion
yes
yes
yes
Substrate for p-glycoprotein
yes
yes
yes
Substrate for CYP3A4
no
no
yes
Dose proportionality
yes
yes
yes
Effect of food
no
no
no
DPP-4 Hemmer Pharmakokinetische Eigenschaften
(Scheen, Diabetes, Obesity & Metabolism 2010)
Characteristics
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Alogliptin
LInagliptin
Therapeutic dose
(mg/day)
100
2x50
5
12.5-25
5
half-life
long
short
short (but active
metabolite)
long
very long
administration
once daily
twice daily
once daily
once daily
once daily
active metabolite
no
no
yes
no
no
fraction bound to
protein (%)
intermediate
low
very low
rather low
high
renal excretion
predominant
intermediate
predominant
predominanat
low
dose reduction
with renal
impairment
yes (25-50 mg)
no
yes (2.5 mg)
probably yes
probably no
drug-drug
interaction
no
no
yes
no
no
dose reduction
with CYP3A4
inhibitors
no
no
yes (2.5 mg)
no
no
DPP-4 Hemmer und geriatrische Patienten
-
Studien unter Einbeziehung geriatrische Patienten
gute Verträglichkeit
geringes Hypoglykämierisiko
auch bei eingeschränkter Nierenfunktion – dosisadaptiert – einsetzbar
Kombinierbarkeit
Geringes Interaktionspotential
ABER:
- keine Langzeitdaten
- Kosten
Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten
(=65)
206 Typ-2-Diabetes Patienten (HbA1c 7,0% -10,0%)
Untersuchungszeitraum: 24 Wochen
Sitagliptin Monotherapie vs. Placebo
Primärer Endpunkt: HbA1c Senkung
Barzilai N et al. Poster presented at: American Diabetes Association 69th Scientific Sessions. New Orleans, LA.
June 5–9, 2009.
Wirksamkeit von Sitagliptin bei älteren Patienten (=65)
Barzilai N et al. Poster presented at: American Diabetes Association 69th Scientific Sessions. New Orleans, LA.
June 5–9, 2009.
Vildagliptin - HbA1c- bei geriatrischen Patienten
Nach 24 Behandlungswochen mit 2 x tgl. 50 mg
Vildagliptin
Veränderung von HbA1c (%)
gegenüber Ausgangswert
Monotherapie
Add-on Metformin
n=
2303
62
910
25
Ausgangsw.
8,7
8,3
8,4
8,5
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-0.9
-1,0
-1,2
-1,2
-1,4
*
-0,9
-0.9
-1.1
*
*
*
-1,6
-1,8
Wirksamkeitspool: Alle randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien mit parallelen Gruppen und einer Dauer von = 24 Wochen
und Patienten = 75 Jahre. Nur Studien mit der zugelassenen Dosis von 2 x tgl. 50 mg. Einschließlich 7 Studien mit Monotherapie und
3 Studien Add-on zu Metformin.
Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55–64
Alter < 75 J.
= 75 J.
Alter < 75 J.
= 75 J.
*<0,05 vs. Ausgangswert
(innerhalb der Gruppe)
Management of type 2 Diabetes in Treatment-naive elderly patients
(Pratley et al, Diabetes Care 2007)
Monotherapy with Vildagliptin (Galvus) 100 mg daily for 24 weeks
Age<65 years
BL
Age<65 years
Diff
Age=65 years
BL
Age=Years
Diff
n
1 230
238
HbA1c
8.7±0.0
-1.0±0.0
8.3±0.1
-1.2±0.1
FPG (mmol/l)
10.5±0.1
-1.1±0.1
9.6±0.1
-1.5±0.2
Body weight
(kg)
92.0±0.6
-0.2±0.1
83.4±1.0
-0.9±0.3
Vildagliptin: Anhaltende HbA1c-Senkung bei geriatrischen
Patienten
Nach 24 Behandlungswochen
2 x tgl. 50 mg Vildagliptin
Veränderung von HbA1c (%)
gegenüber Ausgangswert (BL)
n
787
Monotherapie
32
Add-on Metformin
1516
30
377
10
533
15
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-0,4
-0.4
-0,5
-0.5
-0,6
-0.6
-0,7
-0.7
*
*
-1,2
-1,4
-1,6
* p<0,05 vs. Ausgangswert (innerhalb der Gruppe)
Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55–64
-1,3
-1.3
-1,4
-1.4
*
*
Alter < 75 J.
= 75 J.
Alter < 75 J.
= 75
-1,1
-1.1
*
-1,5
*
Hypoglykämierisiko unter Vildagliptin bei
geriatrischen Patienten
Monotherapie
Add-on Metformin
Alter
< 75
= 75
< 75
= 75
N
2553
71
2990
31
Alle
Ereignisse
8 (0,3%)
0(0,0%)
23(0,8%)
0(0,0%)
Schwere
Ereignisse
0(0,0%)
0(0,0%)
0(0,0%)
0(0,0%)
Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2011;13(1):55–64
Saxagliptin (Onglyza)
Pharmacokinetic (PK) properties – special populations
Elderly patients (=65 years)
Elderly (65-80 years) had about 60% higher saxagliptin AUC
than young patients (18–40 years)
This is not considered clinically meaningful, therefore, no dose
adjustment for saxagliptin is recommended on the basis of age
alone
HI = hepatic impairment
AUC = area under the curve
Saxagliptin, Summary of Product Characteristics.
Arzneimittelinteraktionen
Saxagliptin and moderate CYP3A4/5 inhibitor (diltiazem)
Cmax and AUC of saxagliptin increased by 63% and 2.1-fold,
respectively
Cmax and AUC of active metabolite decreased by 44% and 34%,
respectively
Saxagliptin and potent CYP3A4/5 inhibitor (ketoconazole)
Cmax and AUC of saxagliptin increased by 62% and 2.5-fold,
respectively
Cmax and AUC of active metabolite decreased by 95% and 88%,
respectively
Saxagliptin and potent CYP3A4/5 inducer (rifampicin)
Cmax and AUC of saxagliptin decreased by 53% and 76%,
respectively
The exposure of the active metabolite and the plasma DPP-4 activity
inhibition over a dose interval were not influenced by rifampicin
DPP-4 Hemmer – ältere Patienten
Vorteile
Geringes Risiko für Arzneimittelinterferenz
Geringeres Hypoglykämierisiko im Vergleich zu SH
Nachteile
Zulassung (übergewichtige Typ 2 Diabetiker, second line)
Kontraindikationen (eingeschränkte Nierenfunktion)
Mögliche Nebenwirkungen (eher gewichtsreduzierend,
Hypoglykämierisko bei Kombination mit SH)
Keine Langzeitdaten
Keine Endpunktstudien
Insulintherapie
Indikation zur Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes bei
HbA1c > 7.0% Therapie, bzw bei > 8.0% und höherem Lebensalter,
Ko-Morbiditäten
Ungewolltem Gewichtsverlust bei schlechter Glukosekontrolle
Ketonurie
Komplikationen (Herzinfarkt, Insult, Infektionen – auch temporär)
Symptome mit Einschränkung der Lebensqualität
(Polyurie; Dehydrierung usw. bei BZ-Werten konstant > 200mg/dl)
Insulintherapie beim geriatrischen Patienten
Wahl der Insulintherapieform entsprechend individuellen
Bedürfnissen des Patienten (Insulin, Insulinregimen, Pens)
Angepasste Schulung
Regelmäßige Blutzuckerkontrolle und Essen
CAVE Hypoglykämie
Einbeziehung der Angehörigen bzw. Betreuer
Einbeziehung der Hauskrankenpflege
Insuline
Sanofi-Aventis
Lilly
Novo
Kurzwirksame
Insuline
Insuman rapid
Huminsulin Lilly normal
Actrapid
Kurzwirksame
Insulinanaloga
Insulin Apidra
Humalog Insulin
Insulin Aspart
Langwirksame
Insuline
Insuman basal
Huminsulin Lilly basal
Insulatard
Langwirksame
Insulinanaloga
Lantus
Mischinsuline
Insuman comb 25
Insuman comb 50
MischinsulineAnaloga
Levemir
Huminsulin Lilly Profil III
Mixtard 30
Mixtard 50
Humalog Mix 25
Humalog Mix 50
NovoMix 30
NovoMix70
Formen der Insulintherapie
-
Fortsetzung der Therapie mit OAD und Kombination mit Insulin
-
BOT = Basal-unterstützte orale Therapie (NPH, Glargin, Detemir)
BIDS = Bedtime-Insulin plus daytime SH
SIT = Supplementäre Insulintherapie (prandial kurzwirksames Insulin)
Konventionelle Insulintherapie = 2- oder mehrmals tgl. Verabreichung
Mischinsulin / Basalinsulin oder Mischinsulin mit Analoga
-
Intensivierte Insulintherapie
getrennte Substitution des basalen und prandialen Insulinbedarfs
-
Funktionelle Insulintherapie (FIT)
-
Insulinpumpentherapie (CSII)
Basal unterstütze orale Therapie - Reduktion Nü BZ
400
T2DM
300
15
200
Hyperglykämie durch Erhöhung des NüBZ
10
100
5
Normal
0
06.00
Meal
Meal
10.00
14.00
Meal
18.00
22.00
02.00
Time of day (hours)
Comparison of 24-hour glucose levels in control subjects vs patients with diabetes (p<0.001).
Adapted from Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.
0
06.00
Plasma glucose (mmol/l)
Plasma glucose (mg/dl)
20
Treating to Target (4 -T)
Biphasisches Insulin, prandiales oder basales Insulin + OAD bei DM 2
(Holman et al, N Engl J Med 2009)
708 Patienten,Diabetesdauer 9 Jahre HbA1c 7-10%, Beobachtungsdauer 12 Monate
10
Relative Änderung (%)
5
0
-5
HbA1c
Nü Glc
pp Glc
Gewicht
biphas
prandial
basal
-10
-15
-20
NovoMix 30
-25
Novorapid
-30
Levemir
-35
HbA1c unter 6.5% bei 17% (biphas), 23.9% (prandial), 8.1% (Basal)
Konventionelle Insulintherapie
Variante: Mischinsuline mit kurzwirksamen Insulinanaloga
Serum insulin concentrations (ng/ml)
Mischinsuline – kurzwirksame Insulinanaloga
7
6
Humalog
30 healthy participants
Humalog Mix50™
5
Humalog Mix25™
Humalog NPL
4
3
2
0.3 U/kg dose
1
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Time (hours after dosing)
Data derived from Heise T et al. Diabetes Care 1998;21(5):800-803.
20
22
24
Weniger schwere Hypoglykämien
NovoMix®30; n=58
Patienten mit mind. 1 schweren
Hypoglykämie (%)
BHI 30; n=67
p = 0.04
12
10
p = NS
8
6
4
2
0
1. Jahr
2. Jahr
Studienjahr
10
Boehm B et al. Eur J Int Med 2004;15(8):496-502
Geringes Hypoglykämie-Risiko auch bei
Patienten >65 Jahre
p=0,0106
p=0,001
Oyer DS et al. Clin Ther 2011; 33:874-83
Ältere Patienten mit Typ 2 Diabetes:
Ähnliche prandiale Blutzuckerkontrolle bei
prä- vs. postprandialer Injektion
n. s.
Warren ML et al. Diabetes Res Clin Pract 2004; 66:23-9
Mischinsuline mit kurzwirksamen InsulinanalogaEinsatz bei älteren Patienten
Vorteile
Kein Spritz-Essabstand
Insulinverabreichung auch postprandial möglich
Geringere Hypoglykämieneigung
Sondenernahrung
Nachteile
Applikation mehrmals täglich (Hauptmahlzeiten)
Blutzucker“selbst“kontrolle
Vorausetzung zur erfolgreichen und sicheren
Umsetzung der Insulintherapie
Kontrollen
Monatlich
Körpergewicht
Blutzuckernüchtern und 90-120 min pp
Blutdruck
Hypoglykämieanamnese
Vierteljährlich
HbA1c
Fußinspektion
bei vorhandener Pathologie: Microalbuminurie und GFR
Jährlich
EKG
Augen-Fundus
Lipidstatus
Microalbuminurie
Bei Diagnosestellung zusätzlich
Gefäßstatus (Ergometrie, USKG, Carotissonographie, Dopplerindex)
Selbstkontrolle
Blutzucker
Blutdruck
Antihypertensiva- Arzneimittelnebenwirkungen und
Interaktionen
Nierenfunktion:
Hyperkaliämie:
Hypokaliämie:
Hyponatriämie:
Exsikkose:
Obstipation:
Beinödeme:
Verschlechterung COPD:
Verschlechterung PAVK:
Bradykardie:
Inkontinenz:
NSAR und ACE-Hemmer
ACE-Hemmer und Kaliumsparende
Diuretika
Diuretika
Diuretika, ZNS-Präparate
Diuretika
Calciumantagonisten, Diuretika
alpha-Blocker, Calciumantagonisten
Beta-Blocker
Beta-Blocker
Beta-Blocker
Diuretika, ev. Alpha-Blocker
Antiglykämische Therapie und Einflussnahme auf
geriatrische Symptome
PRO
Harninkontinenz (Hyperglykämie mit Polyurie)
Sturzneigung (Exsikkose)
Kognition
Visusverbesserung
Reduktion des Risikos für Spätkomplikationen
KONTRA
Risiko der Hypoglykämie
Polypharmazie
Keine strikten Diätformen !
Fehler in der Therapie des geriatrischen Patienten mit
Diabetes mellitus
Nicht-Beachten des funktionellen Zustandes
Inadäquate Therapieziele
Inadäquate Therapieform
Strikte Diätformen
Nicht-Beachten von Arzneimittelkontraindikationen,
Nebenwirkungen oder unerwünschten Interaktionen
Therapeutischer Nihilismus
Vorrangig in der Festlegung von
Behandlungszielen ist die individuelle Situation
des älteren Menschen
Anspruchsvolles Management von Typ-2-DM bei älteren
Menschen
Risikofaktoren
Geriatrische Erkrankungen
Alter
Depression
DM-Komplikationen
Behinderung
Begleiterkrankungen Mangelernährung
Hyperglykämie
Hypoglykämie
Fehlende soziale
Unterstützung
Erhöhte
Mortalität
Harninkontinenz
Stürze
Kognitive Störung
Alter, diabetische Mikro- und Makroangiopathien, Hyperglykämie,
Hypoglykämie, Multimorbidität und fehlende soziale Unterstützung sind
Risikofaktoren für geriatrische Erkrankungen.
Araki et al. Diabetes Mellitus and Geriatric Syndrome. Geriatr Gerontol Int 2009; 9: 105–114
89
Danke !