Biometrisches Tutorial II EBM Evidenzgrade Statistische Analyse

Biometrisches Tutorial II
EBM Evidenzgrade
eojvrepvj
Statistisches Testen
Modellbildung
Effektmaße
Multiples Testproblem
Das Zentrum für klinische Studien Kiel
Statistische Analyse
zwei qualitative Merkmale
Ziel: Unterstützung (wissenschaftsinitiierter) klinischer Studien
Leistungen
Typischerweise wird in Fall-Kontroll-Studien der
Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung
untersucht
1. Beratungsgespräche
• Fortbildungen + Beratungen, Biometrie
2. Planung klinischer Studien
3. Durchführung klinischer Studien
4. Abschluss klinischer Studien (Auswertungen, Berichte, Abmeldungen)
5. Fortbildungen
• GCP-Kurse, Prüfarztkurse nach AMG und MPG, Medical Writing,
Dazu wird retrospektiv an Individuen mit bekanntem
Erkrankungsstatus (Fall/Kontrolle) der Expositionsstatus
erhoben (Exposition ja/nein).
English for Investigators
3
Herzinfarkt und Geschlecht
Ist die Wahrscheinlichkeit einen Infarkt zu erleiden bei
Männern und Frauen gleich?
Herzinfarkt und Geschlecht
Zielgröße
Infarkt (ja/nein)
40 Infarktpatienten, 40 Kontrollen
Einflussgröße
Geschlecht (m/w)
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
Seite: 1
Herzinfarkt und Geschlecht
Herzinfarkt und Geschlecht
40 Infarktpatienten werden mit 40 Kontrollen verglichen
Zielgröße: Infarkt ja/nein
Einflussgröße: Geschlecht
Fragestellung: Ist die Wahrscheinlichkeit einen Infarkt zu
erleiden bei Männern und Frauen gleich?
Nullhypothese: Infarkt und Geschlecht sind unabhängig
Herzinfarkt und Geschlecht
Herzinfarkt und Geschlecht
Nullhypothese Geschlecht und Infarkt sind unabhängig
Infarkt
n=40
männlich
Kein Infarkt
n=40
25 (62.2%)
[45.8%-77.7%]
p
X
1
Σ
25
26.5
28
26.5
53
w
15
13.5
12
13.5
27
Σ
40
40
Y
0
m
Teststatistik
28 (70.0%)
[53.5%-83.43%]
kritische Werte
Y
1
1
...
n
o11
...
on1
...
...
...
o1m
...
onm
o1+
...
on+
Σ
o+1
...
o+m
o++
Nullhypothese
m
Σ
=
e ij =
o i+ ⋅ o + j
o ++
53 ⋅ 40
=
= 26 . 5
80
80
(25 − 26.5 ) 2
26.5
+ ... = 0 . 503
c0.95,1=3.841 > 0.503 => H0 nicht ablehnen
Statistische Tests
χ2-Test
X
...
χ
2
Unter der Nullhypothese
erwartete Werte:
nominale Daten
Unter der Annahme, dass
die Zeilen und Spalten
unabhängig sind, beträgt die
erwartete Zellhäufigkeit
e ij =
o i+ ⋅ o + j
Studiendesign
zwischen Individuen
o ++
zwei Gruppen
innerhalb von Individuen
mehr als
zwei Gruppen
zwei
Messungen
mehr als zwei
Messungen
McNemarTest
SymmetrieTest
H0: X und Y sind unabhängig
Teststatistik
χ2 =
kritische Werte
c1-α,ν
n
m
i=1
j =1
∑ ∑
( o ij − e ij ) 2
χ2-Test
χ2-Test
e ij
(Fishers exakter
Test)
(Fishers exakter
Test)
"Anzahl Freiheitsgrade" ν=(n-1)⋅(m-1)
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
Seite: 2
Normalverteilung N(µ,σ2)
Statistische Analyse
ein stetiges, normalverteiltes Merkmal
Normalverteilung N(µ,σ2) mit µ=E(X) und σ2 = Var(x)
f (x) =
1
σ 2π
e
−
N(0,1)
N(1,1)
N(0,4)
N(0,0.25)
( x − µ )2
2 σ2
Parameterschätzung
Wie repräsentativ ist die Kontrollgruppe?
Normalverteilung N(µ,σ2)
Parameter
θ
Beobachtungen
x1,...,xn
µ
Erwartungswert
1.23,4.81,7.55,...
Schätzer
)
θ( x1 ,..., x n )
µ
ˆ=x
Stichprobenmittel
Es soll geprüft werden, ob sich der erwartete diastolische
Blutdruck µ von den Kontrollpersonen vom erwarteten
Blutdruck µ0 = 80 mmHg bei Normalpersonen unterscheidet.
H0: µ=µ0
Wie repräsentativ ist die Kontrollgruppe?
HA: µ≠µ0
Statistische Analyse
Ein-Stichproben-t-Test
Zufallsvariable
X∼N(µ,σ2) beide Parameter unbekannt
Hypothesen
H0 :µ = µ0
Teststatistik
T =
HA :µ ≠ µ0
(zweiseitig)
X − µ0
⋅ n
S
kritische Werte t1-α/2,n-1 (zweiseitig)
95%-KI: [90.73-96.52]
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
H 0 wird abgelehnt, falls | t | ≥ t1−α/2, n −1
Seite: 3
Statistische Analyse
Statistisches Testen
Ein-Stichproben-t-Test
Vorgehensweise
Ablehnungsbereich
Ablehnungsbereich
Annahmebereich
H0 verwerfen
H0 verwerfen
H0
α/2
α/2
H0 beibehalten
cα/2
c1-α/2
=-2.23
=2.23
Statistisches Testen
Statistisches Testen
Vorgehensweise
mögliche Fehler
Die in den Daten einer Stichprobe enthaltene Information
wird in der Teststatistik T, zusammengefasst.
Der Annahmebereich des Tests enthält alle Werte von T, bei
denen H0 beibehalten wird.
Das Signifikanzniveau (α) eines Tests ist die
Wahrscheinlichkeit, einen Typ-I-Fehler zu begehen.
Die Power (1-β) eines Tests ist die Wahrscheinlichkeit,
einen Typ-II-Fehler zu vermeiden.
Wahrheit
Der Ablehnungsbereich enthält alle Werte von T, bei denen
H0 verworfen wird.
Annahme- und Ablehnungsbereich werden von den
kritischen Werten begrenzt.
Entscheidung
H0
HA
H0 beibehalten
1-α
β
H0 verworfen
α
1-β
Statistisches Testen
Statistische Analyse
p-Wert
Der p-Wert ist die Wahrscheinlichkeit dafür, dass die
Teststatistik T den beobachteten oder einen noch
unwahrscheinlicheren Wert als tobs annimmt, wenn die
Nullhypothese wahr ist.
Er entspricht dem Signifikanzniveau, bei dem H0 gerade
eben verworfen würde.
Verteilungsformen
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
10 - 20 20 - 30 30 - 40
40 - 50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90
0
10 - 20
20 - 30
symmetrisch
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
60 - 70
70 - 80
80 - 90
70 - 80
80 - 90
20
15
15
10
10
T
50 - 60
25
20
tobs
40 - 50
30
25
p
30 - 40
linkssteil
30
H0
T
t = 9.5
5
5
0
0
10 - 20
20 - 30
30 - 40
40 - 50
50 - 60
60 - 70
rechtssteil
70 - 80
80 - 90
10 - 20
20 - 30
30 - 40
40 - 50
50 - 60
60 - 70
bimodal
Seite: 4
Ist der diast. Blutruck normalverteilt?
Statistische Analyse
zwei stetige, nicht normalverteilte Merkmale
möglicher
Ausreißer
Statistische Analyse
Statistische Analyse
Box-Plot
zwei stetige, nicht normalverteilte Merkmale
kleinster Wert im
inneren Zaun
größter Wert im
inneren Zaun
Ausreißer
o
*
~
x0.25 ~
x0.50 ~
x0.75
innerer
Zaun
1.5⋅IQR
IQR
innerer
Zaun
äußerer
Zaun
1.5⋅IQR
3⋅IQR
3⋅IQR
Behandlung von Depressionen
Zur Wirksamkeitsprüfung eines neuen Antidepressivums werden 10
klinisch depressive Patienten zufällig einer von zwei Gruppen
zugeordnet. Gruppe A (5 Patienten) bekommt für 6 Monate das neue
Medikament. Gruppe B bekommt ein Placebo. Am Ende der Studie
wird der Zustand jedes Teilnehmers von einem verblindeten
Psychiater auf einer Skala von 0 - 20 mit einem Score bewertet.
Patient
Score
A1 A2 A3 A4 A5 B1 B2 B3 B4 B5
11 15 7 8 12 3 4 9 2 5
H0: Die Verteilung des Depressionsscores ist unter Verum
die gleiche wie unter Placebo.
HA: Die Verteilung des Depressionsscores ist unter Verum
eine andere als unter Placebo.
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
Behandlung von Depressionen
Wilcoxon-Rangsummentest
Patient
Score
Rang
A1 A2 A3 A4 A5 B1 B2 B3 B4 B5
11 15 7 8 12 3 4 9 2 5
8 10 5 6 9 2 3 7 1 4
Patient
Rang
B4 B1 B2 B5 A3 A4 B3 A1 A5 A2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
∑ R (A ) = 5 + 6 + 8 + 9 + 10 = 38
∑ R (B ) = 1 + 2 + 3 + 4 + 7 = 17
i
i
Teststatistik (maximale Rangsumme) W=38
kritischer Wert (zweiseitig) W0.975,5,5=37
H0 kann zum 5% Signifikanzniveau verworfen werden.
Seite: 5
Risikofaktoren für Herzinfarkt
40 Infarktpatienten werden mit 40 Kontrollen verglichen
Zielgröße
Infarkt (ja/nein)
HBDH
Blutzucker
Zigaretten
Zielgröße: Infarkt ja/nein
Einflussgrößen: Geschlecht, Alter, Blutdruck, Diabetiker,
Cholesterin, Triglyzerid, HBDH, GOT,
Zigaretten pro Tag
Diabetes
Einflussgröße
Blutdruck
GOT
Risikofaktoren für Herzinfarkt
Cholesterin
Fragestellung: Welche Faktoren beeinflussen die
Wahrscheinlichkeit für einen Herzinfarkt?
???
Risikofaktoren für Herzinfarkt
Statistische Analyse
zwei normalverteilte Merkmale
Infarkt
n=40
Kein Infarkt
n=40
M
25 (62.2%)
[45.8-77.7]*
28 (70.0%)
[53.5-83.43]*
0.478
Diabetes
3 (7.5%)
[…]*
5 (12.5%)
[…]*
0.456
Rauchen
23 (57.5%)
[…]*
31 (77.5%)
[…]*
0.056
diast. BD
98 (95-105)**
93.63±9.1
[90.73-96.52]*
0.012
p
Alter
54.0 ± 9.1
62.9 ± 10.4
?
BMI
26 (21.4-29.7)**
25 (21.7-27.4)**
0.32
Blutzucker
96.9±25.26
96.6±45.3
?
*95%-Konfidenzintervall
Zufallsvariable Xa∼N(µa,σ2) und Xb∼N(µb,σ2)
Hypothesen
H0 : µ a = µ b H A : µ a ≠ µ b
Teststatistik
T =
Xa − Xb
⋅
S pooled
(zweiseitig)
na ⋅ nb
na + nb
Ablehnungs- T ≤ t
α / 2,na +nb −2 oder T ≥ t1−α / 2,na +nb −2 (zweiseitig)
bereich
** Erstes und drittes Quartil
Statistische Analyse
Risikofaktoren für Herzinfarkt
zwei normalverteilte Merkmale
Infarkt
n=40
Kein Infarkt
n=40
M
25 (62.2%)
[45.8-77.7]*
28 (70.0%)
[53.5-83.43]*
0.478
Diabetes
3 (7.5%)
[…]*
5 (12.5%)
[…]*
0.456
Rauchen
23 (57.5%)
[…]*
31 (77.5%)
[…]*
0.056
diast. BD
98 (95-105)**
93.63±9.1
[90.73-96.52]*
0.012
Alter
54.0 ± 9.1
62.9 ± 10.4
<0.001
BMI
26 (21.4-29.7)**
25 (21.7-27.4)**
0.32
Blutzucker
96.9±25.26
96.6±45.3
0.98
*95%-Konfidenzintervall
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
p
** Erstes und drittes Quartil
Seite: 6
Statistische Analyse
parametrische versus nicht-parametrisch
Viele statistische Tests machen implizite Annahmen
über die den Daten zu Grunde liegende Verteilung.
Solche Tests heißen "parametrisch".
Statistische Tests, die keine oder nur schwache
Annahmen über die den Daten zu Grunde liegende
Verteilung machen, heißen "nicht-parametrisch".
Statistische Analyse
Statistische Analyse
parametrische versus nicht-parametrisch
parametrische versus nicht-parametrisch
Die meisten parametrischen Tests setzen voraus,
dass die Stichprobendaten normalverteilt sind.
Wird diese Annahme verletzt, so ist der Test
möglicherweise nicht "valide" (d.h. das
Signifikanzniveau ist falsch).
Viele parametrische Tests, insbesondere die für den
Vergleich von zwei oder mehr Gruppen, setzen die
Gleichheit der gruppenspezifischen Varianzen
voraus ("Homogenität der Varianzen").
Parametrische Tests gewinnen mehr Information aus
Daten und haben daher für normalverteilte Daten
mehr Power als nicht-parametrische.
Im Fall der Normalität haben nicht-parametrische
Tests etwa 95% der Power des entsprechenden
parametrischen Tests.
Nichtparametrische Tests
Parametrische Tests
nicht normalverteilte Daten
normalverteilte Daten
Studiendesign
Studiendesign
zwischen Individuen
zwei Gruppen
WilcoxonRangsummenTest
innerhalb von Individuen
mehr als
zwei Gruppen
zwei
Messungen
mehr als zwei
Messungen
KruskalWallis-Test
WilcoxonVorzeichenRangtest
Friedman-Test
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
zwischen Individuen
innerhalb von Individuen
zwei Gruppen
mehr als
zwei Gruppen
zwei
Messungen
mehr als zwei
Messungen
ZweiStichproben
t-Test
Varianzanalyse
(ANOVA)
EinStichproben
t-Test
ANOVA mit
Messwiederholungen
Seite: 7
Statistische Modellbildung
Mortalität nach Herz-OP
ZG: Überlebt
(ja/nein)
... beinhaltet die Analyse des
funktionellen Zusammenhangs zwischen
Zielgröße (abhängige Variable) und Einflussgrößen
(unabhängigen Variablen),
einschließlich der Adjustierung für
unkontrollierbare Störgrößen.
Vor-OPs
(0,1,2, >2)
Alter
(Jahre)
Geschlecht
(m/w)
Lineare Regression
stetige Zielgröße
stetige Einflussgröße
Zufallsfehler
150
y = a + bx
140
Körpergewicht (Pfund)
Y:
X:
Ε:
Einfaches lineares Modelle
Für Ε wird im Allgemeinen eine
mit unbekanntem σ2 unterstellt.
N(0,σ2)-Verteilung
Y = a+b⋅x + Ε
130
120
110
100
90
62
Diese Modellgleichung nennt man lineares
Regressionsmodell, b heißt "Regressionskoeffizient"
exponentielle
Regression
y
68
70
72
Pearson Korrelationskoeffizient
y
logarithmische
Regression
y
66
Körpergröße (Zoll)
Regressionsmodelle
lineare
Regression
64
y
y
rXY ∼ +1
rXY ∼ -1
y
x
x
x
rXY ∼ 0
x
y =a+b⋅x
x
y =a+e-b⋅x
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
x
y =a+b⋅log(x)
perfekt
|rXY|=1.00
0.75≤|rXY|<1.00
stark
rXY misst die Stärke und
Richtung
des
moderat
0.50≤|r
XY|<0.75
linearen Zusammenhangs
zwischen
X und Y.
schwach
0.25≤|r
|<0.50
XY
Seite: 8
Pearson Korrelationskoeffizient
Spearman Rang-Korrelationskoeffizient
Signifikanztest
160
X∼N(µX,σX2), Y∼N(µY,σY2) alle unbekannt
H0 : rXY = 0
H0 : rXY ≤ 0
Hypothesen
HA : rXY ≠ 0
HA : rXY > 0
rXY = 0.85
ρXY = 1.00
120
80
(zweiseitig)
y
Zufallsvariable
(einseitig)
25
40
rXY = 1.00
ρXY = 1.00
20
0
Ablehnungsbereich
n−2
2
1 − r̂XY
T ≤ tα / 2,n−2
oder
T ≥ t1−α,n−2
(einseitig)
15
-40
-1
1
2
3
4
x
T ≥ t1−α / 2,n−2
(zweiseitig)
5
6
10
5
0
0
5
10
15
20
25
rg[x]
Multiples lineares Modelle
Y:
X1,...,Xk:
Ε:
0
rg[y]
T = r̂XY ⋅
Teststatistik
stetige Zielgröße
Einflussgrößen
Zufallsfehler
Für Ε wird im Allgemeinen eine N(0,σ2)-Verteilung mit unbekanntem
σ2 unterstellt.
Y = a + b1 x1 + b 2 x 2 + ... + bk x k + Ε
Multiple lineare (und andere) Modelle erlauben die Schätzung der
Regressionskoeffizienten bi unter Berücksichtigung von
Störgrößen ("Adjustierung").
Verallgemeinertes lineares Modelle
Y:
X1,...,Xk:
G:
stetige Zielgröße
Einflussgrößen
Linkfunktion
G[E(Y)] = a + b1 x 1 + b 2 x 2 + ... + bk x k
für eine dichotome Zielgröße Y gilt:
E(Y) = 0⋅P(Y=0)+1⋅P(Y=1) = P(Y=1) =π
Logistische Regression
Verallgemeinertes Lineares Modell mit "logit" als Link-Funktion
6
4
logit(x)
2
0
-2
logit(x) = ln(
-4
x
)
1−x
-6
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
x
logit(π) = a + b1 x1 + b 2 x 2 + ... + bk x k
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
G[E(Y)] = -4.792 - 0.239x 1 + 0.023x 2 + 0.192x 3
Seite: 9
Ergebnisse Mortalität nach Herz-OP
Effektmaße
Logistische Regression
Kohortenstudie: Relatives Risiko
weiblich
gestorben
n=31
überlebt
n=969
15 (51.6%)
705 (72.8%)
keine Vor-OP
1
2
>2
20 (64.5%)
4 (12.9%)
2 (6.5%)
5 (16.1%)
775 (80%)
114 (11.8%)
26 (2.7%)
54 (5.6%)
Alter1
75 (70-80)
67 (56-73)
OR
p
0.787
[0.67-0.92]
0.03
1.221
[1.14-1.28]
<0.001
1.023
[1.02-1.03]
< 0.001
betroffen
nicht
betroffen
gesamt
exponiert
a
b
a+b
nicht exponiert
c
d
c+d
gesamt
a+c
b+d
n
A
a
≈ e
Aus den Inzidenzen
a + b Ne
folgt das relative Risiko
c
A
≈ n
und
c + d Nn
a /(a + b) ˆγ e
=
=ˆ
ρ
c /(c + d) ˆγ n
Effektmaße
Effektmaße
Fall-Kontroll-Studie: Odds-Ratio
in Fall-Kontroll- und Kohortenstudie
betroffen
nicht
betroffen
gesamt
exponiert
a
b
a+b
nicht exponiert
c
d
c+d
gesamt
a+c
b+d
n
OR =
Wenn die Risiken γe und γn "hinreichend klein" für die
gewählte Zeiteinheit sind, d.h. höchstens ein paar Prozent
betragen, dann gilt
Es lässt sich „nur“ das Chancenverhältnis berechnen
a /c
Ae / An
ˆγ /(1 − ˆγ e )
≈
= ... = e
= OR
b / d ( Ne − A e ) /(Nn − A n )
ˆγ n /(1 − ˆγ n )
γ e /(1 − γ e )
γ n /(1 − γ n )
OR =
γ e /(1 − γ e ) γ e
≈
=ρ
γ n /(1 − γ n ) γ n
Effektmaße
Multiples Testen
Leukämie bei Kautschuk-Fabrikarbeiter
Problemstellung
Wenn mehrere Nullhypothesen gleichzeitig jeweils zum
gesamt
betroffen nicht
betroffen
7 / 51
OR =
= 20.60
11 / 1651
Signifikanzniveau 5% getestet werden, dann kann die
Wahrscheinlichkeit, mindestens eine wahre
exponiert
7
11
18
nicht exponiert
51
1651
1702
95%KI: 7.77 - 55.15
gesamt
58
1662
1720
P < 0.001 Chi-Quadrat-Test
als 5% sein.
17/8728
= 21.84
1/11214
P(mindestens eine NP fälschlicherweise ablehnen)=
gesamt
betroffen nicht
betroffen
ρ̂ =
17
8711
8728
nicht exponiert
1
11213
11214
95%KI: 2.89 - 164.02
gesamt
18
19924
19942
P < 0.001 Chi-Quadrat-Test
exponiert
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
Nullhypothese fälschlicherweise zu verwerfen α*, sehr viel größer
Beispiel: 6 Nullhypothesen (NP)
1-P(keine NP fälschlicherweise ablehnen)
= 1-0.956 = 0.265 > 0.05
Seite: 10
Naturheilmittel gegen Warzen
Multiples Testen
Bonferroni-Korrektur
Fünf Naturheilmittel wurden in randomisierten, doppelt verblindeten
und placebokontrollierten Studien an jeweils 100 Patienten
hinsichtlich ihrer heilenden Wirkung bei Fingerwarzen untersucht.
Teeblätter
Tarot
ja
nein
ja
nein
25
25
Verum
14
36
Placebo 18
32
Placebo 12
38
nein
17
33
Verum
Placebo 15
35
Verum
χ2=0.184 (p=0.668)
χ2=1.199 (p=0.157)
Ringelblume
Pendel
ja
nein
ja
nein
9
41
29
21
Placebo 18
32
Verum
Placebo 14
Verum
36
χ2=1.412 (p=0.235)
Werden k Nullhypothesen getestet, so gilt
Besprechen
ja
α* ≤ n
k ⋅ α test
FWER
Wird αtest=α/n gewählt, so folgt daraus
χ2=0.200 (p=0.648)
FWER
α* ≤ kn ⋅ α test = n
k⋅
BINGO!
Carlo Bonferroni
(1892-1960)
α
=α
k
n
χ2=4. 857 (p=0.028)
Naturheilmittel gegen Warzen
Damit α* höchstens 5% ist, muss das testspezifische
Signifikanzniveau nach Bonferroni-Korrektur
αtest=0.05/5=0.01 betragen, wozu ein kritischer Wert von
χ20.99,1=6.635 gehört.
Teeblätter
χ2=0.184 (p=0.668)
Besprechen
χ2=1.999 (p=0.157)
Tarot
χ2=0.200 (p=0.648)
Ringelblume
Pendel
χ2=1.412
(p=0.235)
χ2=4.857 (p=0.028)
Damit α* von höchstens 5% eingehalten wird,
kann keine der H0 verworfen werden.
Statistisches Testen
Was man nicht tun sollte!
1. den Umfang einer Stichprobe so lange vergrößern, bis sich ein
"signifikantes" Ergebnis einstellt
2. Daten nach auffälligen Resultaten durchsuchen und diese
nachträglich für "signifikant" erklären.
3. auf Daten so lange verschiedene Tests anwenden, bis einer davon
ein "signifikantes" Ergebnis liefert
4. das Signifikanzniveau nachträglich so an das Ergebnis anpassen,
dass letzteres gerade eben "signifikant" wird
5. ein und dasselbe Experiment so lange wiederholen, bis es zu
einem "signifikanten" Ergebnis führt
6. einem statistisch signifikanten Ergebnis automatisch auch
wissenschaftliche Signifikanz zuschreiben
Quelle: R. Hilgers, P. Bauer, V. Schreiber (2002) Einführung in die Medizinische Statistik
Das schaffen wir nicht mehr:
Fallzahlplanung
Powerberechnung
ANOVA
Überlebenszeiten
….
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein ©2005
Seite: 11