Kaposi-Sarkom Patientenprofil im Kompetenznetz HIV / AIDS
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Aus der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am St. Josef-Hospital Bochum -Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth Kaposi-Sarkom Patientenprofil im Kompetenznetz HIV / AIDS Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Rozalia-Eva Klingenberg, geb. Scheitz aus Târnăveni (Rumänien) 2016 Dekan: Prof. Dr. med. A. Bufe Referent: Prof. Dr. med. N. H. Brockmeyer Korreferent: Prof. Dr. med. C. Szliska Tag der Mündlichen Prüfung: 30.05.2017 Abstract Problem: Ziel dieser Studie ist die Erfassung der Patienten mit HIVassoziiertem Kaposi-Sarkom (KS) aus der Kohorten-Datenbank des Kompetenznetzes HIV/AIDS und deren Verlaufsbeobachtung. Zu dieser Fragestellung gibt es nur wenige Daten in Deutschland. Diese Studie soll durch ihren überregionalen Ansatz zum besseren Verständnis des HIVassoziierten KS in Deutschland beitragen. Methode: Daten von Patienten mit HIV-assoziiertem KS aus 9 Zentren der Kompetenznetzkohorte HIV/AIDS wurden erhoben. Die Basis-Charakteristika zum Zeitpunkt der KS-Erstdiagnose wurden beschrieben. Anhand von Kaplan-Meier-Kurven wurden Überlebenswahrscheinlichkeiten die Rezidiv- geschätzt. Durch bzw. die multiple Cox- Regressionsmodelle wurden Einflussfaktoren für das Überleben untersucht. Ergebnis: Im Zeitraum zwischen 1987 und 2011 wurde bei 222 Patienten ein KS im medianen Lebensalter von 38,5±10,1 Jahren diagnostiziert. In unserem Patientenkollektiv waren Männer häufiger als Frauen betroffen (97,7% vs. 2,3%) überwiegend mit dem HIV-Transmissionsrisiko Männer, die Sex mit Männern haben (88,3%). Die HI-Viruslast zum Diagnosezeitpunkt lag bei 7,4% unter 50 Kopien/ml. 55,5% der Patienten entwickelten ein KS bei CD4-Zellen unter 200 Zellen/µl und 9,5% bei über 500 Zellen/µl. Bei 68 Patienten bestand die Therapie ausschließlich in der Optimierung bzw. Einleitung der ART. 71 Patienten wurden zusätzlich zur ART mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt. Während der medianen Follow-up Dauer von 8,9±4,9 Jahren traten bei 80,2% der Patienten keine KS-Rezidive auf. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 5 und 10 Jahren lagen bei 96,8% und 91,3%. Patienten mit höherer CD4-Zellzahl und ohne Chemotherapie zeigten ein signifikant geringeres Sterberisiko. Bei 4 Patienten stellten Zweitmalignome die Todesursache dar. Diskussion: HIV-assoziierte KS traten auch bei gutem Immunstatus auf. Eine effektive ART stellte die wichtigste Therapiesäule dar. Bei angemessener Therapie zeigten HIV-positive Patienten mit KS eine gute Überlebensrate. Auf das Auftreten von Zweitmalignomen ist zu achten. Widmung Meine Dissertation habe ich meiner lieben Schwester Julia gewidmet. Mein besonderer Dank im Rahmen dieser Arbeit gilt jedoch Herrn Prof. Dr. med. Norbert H. Brockmeyer, dem Betreuer meiner Dissertation. Herr Prof. Brockmeyer hat durch seine Lehre meine Interesse zum Thema Geschlechtskrankheiten vertieft. Er hat durch seine Anregungen und konstruktive Kritik mir bei der Erstellung dieser Arbeit stets geholfen und setzte als mein Mentor ein wunderbares Beispiel von Menschlichkeit, Geduld und Hilfsbereitschaft. Ich bin ihm zu großem Dank verpflichtet. Mein Dank gilt ebenso auch meinen Eltern, Endre und Julia Scheitz, die mir ermöglicht haben meine beruflichen Wünsche zu verwirklichen. Außerdem danke ich all denen, die mich bei der Erstellung meiner Dissertation begleitet haben, besonders Frau Dr. med. Anja Potthoff und Frau PD Dr. Adriane Skaletz-Rorowski. Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 7 1.1 Das Kaposi-Sarkom (KS) 1.1.1 Klinik und Epidemiologie des KS 7 7 1.1.1.1 Das klassische KS 8 1.1.1.2 Das afrikanische endemische KS 8 1.1.1.3 Das iatrogene KS 8 1.1.1.4 Das HIV-assoziierte KS 9 1.1.1.4.1 Immunrekonstitutionssyndromassoziiertes KS 10 1.1.2 Klinische Stadieneinteilung 10 1.1.3 Histopathologie 12 1.1.4 Das Humane Herpesvirus 8 (HHV-8) 12 1.1.4.1 Die Rolle der HHV-8 in der KS-Entstehung 12 1.1.4.2 Andere HHV-8-assoziierte Erkrankungen 13 1.1.5 Diagnostik 14 1.1.6 Therapie 14 1.1.6.1 Antiretrovirale Therapie (ART) 14 1.1.6.2 Systemische Chemotherapie 15 1.1.6.3 Immuntherapien 16 1.1.6.4 Lokaltherapien 16 1.2. Das Kompetenznetz HIV/AIDS 17 2. Zielsetzung 19 3. Methoden 19 3.1 Patienten und Einschlusskriterien 19 3.2 Datenerhebung 20 3.3 Statistische Analyse 21 4. Ergebnisse 4.1 Klinische Daten 22 22 4.1.1 Jahr der KS- und HIV Erstdiagnose (ED) 22 4.1.2 Demographische Daten 24 4.1.3 Laborparameter bei KS ED 24 4.1.4 Lokalisation des KS 25 4.1.5 Stadieneinteilung des KS 25 1 4.1.6 Beobachtungszeit im Follow-up 4.2 Therapie des KS 26 26 4.2.1 ART 26 4.2.2 Chemotherapie 26 4.2.3 Andere Therapien 28 4.3 Rezidive des KS 28 4.3.1 Anzahl der Rezidive und Zeitabstand von KS ED 28 4.3.2 Lokalisation der Rezidive 28 4.3.3 Schätzung der Rezidivfreiheitswahrscheinlichkeit 4.4 beim 1. Rezidiv 29 Überleben 29 4.4.1 Todesursachen und Rezidive vor dem Tod 29 4.4.2 Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit 30 4.4.3 Univariate und multiple Cox-Regressionmodelle 4.5 für die Überlebenszeit 30 Remission 34 5. Diskussion 35 5.1 Stärke und Limitationen der Studie 40 5.2 Schlussfolgerung 41 6. Zusammenfassung 43 7. Literaturverzeichnis 45 2 Verzeichnis der Abkürzungen ABV: Adriamycin-Bleomycin-Vincristin ACTG: AIDS Clinical Trial Group AIDS: acquired immunodeficiency syndrome ART: antiretrovirale Therapie BMBF: Bundesministerium für Bildung und Forschung BMI: Body Mass Index BV: Bleomycin-Vincristin CASCADE: Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe CDC: Centers for Disease Control CHOP: Cyclophosphamid-Hydroxidaunorubicin-Oncovin-Prednisolon CHOEP-R: Cyclophosphamid-Hydroxidaunorubicin-Oncovin-EtoposidPrednisolon-Rituximab CSF: Zerebrospinalflüssigkeit DNA: Desoxyribonukleinsäure ED: Erstdiagnose EDTA: Ethilendiamintetraessigsäure HHV-8: Humanes Herpesvirus-8 HIV-1: Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 HPL: Hochprävalenzland HR: Hazard Ratios IFN: Interferon IRIS: Immunrekonstitutionssyndrom, „Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome“ IQR: Interquartilsabstand IVDU: intravenöser Drogenkonsum KI: Konfidenzintervalle KOF: Körperoberfläche KompNet: Kompetenznetz KS: Kaposi-Sarkom KSHV: Kaposi sarcoma-associated herpesvirus LNA: latent nuclear antigen MCD: multizentrische Castleman Erkrankung 3 MSM: Männer, die Sex mit Männern haben PAS: periodic acid Schiff PDT: Photodynamische Therapie PEL: primäres Effusionslymphom PI: HIV-Proteaseinhibitoren PLD: pegyliertes liposomales Doxorubicin PY: Personenjahre RARECARE: Surveillance of Rare Cancers in Europe SMART: Health`s Strategies for Management of Antiretroviral Therapy SOPs: Standard Operation Procedures STI: sexuell übertragbare Infektionen TIS: Tumorausdehnung-Immunstatus-Symptome VEGF-A: Vascular endothelial growth factor-A 4 Verzeichnis der Abbildungen Abbildung 1: Erscheinungsbild des AIDS-assoziierten KS 10 Abbildung 2: Das histologische Bild des KS im Plaque-Stadium 13 Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für Rezidivfreiheitswahrscheinlichkeit mit punktweise 95%-Konfidenzintervallen 29 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit mit punktweisen 95%-Konfidenzintervallen 31 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit stratifiziert nach T-Stadium und Chemotherapie mit punktweisen 95%-Konfidenzintervallen 34 5 Verzeichnis der Tabellen Tabelle 1. Stadieneinteilung des HIV-assoziierten epidemischen Kaposi-Sarkoms nach ACTG Tabelle 2. 11 Baseline-Charakteristika der KS-Patienten der KompNet HIV/AIDS-Kohorte 23 Tabelle 3. Laborparameter bei KS ED 25 Tabelle 4. Therapie des KS 27 Tabelle 5. Cox-Regressionsmodelle für die Überlebenszeit 31 Tabelle 6. Therapie des KS nach den ACTG-Stadien 32 Tabelle 7. Ergänzende Modelle basierend auf der Subpopulation der Patienten mit dokumentierter ACTG-Klassifizierung 33 6 1. Einleitung 1.1 Das Kaposi-Sarkom Das Kaposi-Sarkom (KS) ist eine multifokal proliferierende Neoplasie aus spindelförmigen Zellen am ehesten lymphatischen, endothelialen Ursprungs. Das KS ist eine seltene, primär in der Haut, sekundär auch in anderen Organen auftretende Neoplasie (Altmeyer, 2016). Das klassische KS wurde erstmals 1872 von Moritz Kaposi, einem ungarischen Dermatologen, als „idiopatisches multiples Pigmentsarkom der Haut“ beschrieben (Kaposi, 1872) und wurde später nach ihm benannt. 1.1.1 Klinik und Epidemiologie des KS Das Hautbild ist initial von asymptomatischen, lividroten Flecken oder Knoten gekennzeichnet, die sich in den Hautspaltlinien anordnen. Als Sekundäreffloreszenzen können im Verlauf konfluierende Plaques und infiltrierend wachsende Knoten auftreten. Oft sind die Plaques von massiven Ödemen begleitet, die zu „monströsen“ Schwellungen ganzer Extremitäten oder des Gesichts führen können. Kontusiforme Einblutungen, zentrale Nekrosen und blutende Ulzera können ebenso auftreten (Vogt et al., 2013). Enoral ist oft der harte Gaumen betroffen. In der Mundschleimhaut entwickeln sich livide Erytheme, Plaques und Knoten auch mit der Neigung zur Ulzeration (Vogt et al., 2013). Neben einem Haut- und Schleimhautbefall können jedoch auch Lymphknoten und innere Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge oder Leber betroffen sein. Ebenso möglich ist ein isolierter lymphatischer oder viszeraler Befall, ohne Hautbeteiligung (Hoffmann und Esser, 2013). Bei allen Formen des KS fehlen subjektive Symptome meist lange Zeit bis Ulceration, profuse Blutungen oder Schwellungen auftreten (Vogt et al., 2013). Man unterscheidet vier klinisch-epidemiologische Erscheinungsformen des KS: das klassische, das afrikanisch-endemische, das iatrogene und das 7 epidemische AIDS (acquired immunodeficiency syndrome)-assoziierte KS (Antman and Chang, 2000). 1.1.1.1 Das klassische KS Das klassische KS tritt nur sehr selten, vornehmlich bei älteren Männern im Mittelmeerraum auf (Friedman-Kein and Saltzman, 2000). Die Inzidenz des klassischen KS beträgt 1/10 Millionen Einwohner/Jahr (Altmeyer, 2016). Die Tumorläsionen entwickeln sich häufig an den distalen Extremitäten und breiten sich zentripedal aus. Ein Organ- oder Mukosabefall wurde in 10% der Fälle beschrieben (Antman and Chang, 2000). Das klassische KS verläuft meist wenig aggressiv und schreitet langsam voran (Breimer, 1972). 1.1.1.2 Das afrikanisch-endemische KS Die Erstbeschreibung dieser klinischen Form erfolgte in den 1950er Jahren. Das afrikanische endemische KS tritt vor allem im tropischen Äquatorial- und Südafrika auf (Shiels, 1986). Das afrikanisch-endemische KS zeigt sowohl indolente als auch aggressive Verläufe (Vogt et al., 2013). Eine sehr aggressive lymphadenopathische Form tritt vor allem bei Kindern auf (Antman and Chang, 2000). 1.1.1.3 Das iatrogene KS Die Erstbeschreibung dieser seltenen klinischen Form erfolgte in den 70er Jahren (Shiels, 1986). Das iatrogene KS tritt bei Patienten auf, die sich einer immunsuppressiven Behandlung unterziehen müssen, besonders im Zusammenhang mit einer Nierentransplantation (Demir et al., 2015). Diese Form entwickelt sich in einem Zeitraum von zwei bis 18 Monaten nach der Organtransplantation (Kempf et al., 2013). Das iatrogene KS tritt meist nur an der Körperoberfläche auf, ein Befall der inneren Organe und der Lymphknoten ist aber auch möglich (Zavos et al., 2015). Bei vielen Patienten kommt es zu einer Regression des Tumors, wenn die immunsuppressive Therapie reduziert oder abgesetzt wird (Zavos et al., 2015). Die 5-Jahres8 Überlebensrate bei dem iatrogenen KS beträgt 69% (Kempf et al., 2013). 1.1.1.4 Das HIV-assoziierte KS Im Jahr 1981 wurde erstmals eine neue disseminierte KS-Form untypischerweise bei jungen homosexuellen Männern in New York gleichzeitig mit verschiedenen sexuell übertragbaren Infektionen (STI) beobachtet (Hymes et al., 1981). Eine Assoziation dieser disseminierten KS Form mit Pneumocystis carinii Pneumonie, nekrotisierender Toxoplasmose des zentralen Nervensystems, extensiver Candidose, rezidivierenden Herpes simplex-Infektionen und Kryptokokkenmeningitis wurde ebenso beobachtet (Centers for Disease Control, 1981). Nach der Isolierung des Humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) als Ursache für AIDS (Barré-Sinoussi et al., 1983), wurden bei bis zu 30% der HIV-1-Infizierten ein epidemisches KS diagnostiziert (Ensoli et al., 1991). Die Inzidenz des HIV-assoziierten KS ist durch den breiten Einsatz der antiretroviralen Therapie (ART) deutlich rückläufig geworden (Simard et al., 2011). Das KS ist jedoch weiterhin die häufigste AIDS-definierende Neoplasie. In einer Studie über die HIVasoziierten Krebserkrankungen in Deutschland im Zeitraum 2000-2007 wurden insgesamt 552 Datensätze zu inzidenten Malignome gemeldet, wobei 253 AIDS-definierende Malignome und 299 nicht-AIDS-definierende Malignome erfasst wurden. Bei 132 Patienten lag ein KS vor, womit das HIVassoziierte KS das häufigste HIV-assoziierte Neoplasie darstellte (Hensel et al., 2011). Das HIV-assoziierte KS tritt vor allem auf Haut und Schleimhäuten auf. Lymphatischer oder viszeraler Befall kann isoliert oder begleitend zu einem Haut- und Schleimhautbefall auftreten (Hoffmann und Esser, 2013). In seltenen Fällen kommt es zu einer Gehirnbeteiligung (Baldini et al., 2013). Das HIV-assoziierte KS tritt hauptsächlich bei Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) auf, bei Frauen, Kindern oder Hämophilen ist das KS eine Rarität (Hoffmann und Esser, 2013). Der Anteil der vom epidemischen KS betroffenen Frauen nimmt in Subsahara-Afrika zu (Phipps et al., 2010). Das HIV-assoziierte KS zeigt sowohl über Jahre chronisch-stationäre als auch rasch progrediente, innerhalb weniger Wochen zum Tode führender 9 Verläufe (Vogt et al., 2013). Durch den ART-Einsatz ist der klinische Verlauf heute meist milder geworden (Hoffmann und Esser, 2013). Abbildung 1: Erscheinungsbild des HIV-assoziierten KS Blau-violette Knoten auf dem Stamm eines Mannes mit HIV-assoziiertem KS 1.1.1.4.1 Immunrekonstitutionssyndrom-assoziiertes KS Das Immunrekonstitutionssyndrom („Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome“, IRIS) ist definiert als eine Verschlechterung eines infektiösen oder inflammatorischen Geschehens, das in zeitlichem Zusammenhang mit einem ART-Beginn steht. IRIS muss allerdings nicht unbedingt durch eine opportunistische Infektion bedingt sein, autoimmune Erkrankungen und Malignome gehören ebenso zum Spektrum des IRIS (Hoffmann, 2013). Beim IRIS-assoziierten KS kommt es im ersten Jahr nach ART-Beginn zu zum Teil sehr aggressiven Verläufen mit viszeralem Befall, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergehen (Achenbach et al., 2012). 1.1.2 Klinische Stadieneinteilung Die Stadieneinteilung nach Mitsuyasu und Groopman berücksichtigt die Ausdehnung der KS und die klinische Symptomatik. Das Stadium I 10 bedeutete, dass die Läsionen umschrieben kutan sind (< 10 Herde oder eine anatomische Region). Im Stadium II liegen disseminiert kutane Läsionen vor (> 10 Herde oder > 1 anatomische Region). Im Stadium III liegt ein ausschließlich viszeraler und im Stadium IV ein kutan- und viszeraler Befall vor. Anhand der Symptomatik wurden zwei Subtypen differenziert: Subtyp A ohne Allgemeinsymptomatik und Subtyp B mit Fieber und/oder Gewichtsverlust >10% des Körpergewichtes (Mitsuyasu et al., 1986). Eine weitere, sogenannte TIS-Stadieneinteilung für das HIV-assoziierte KS wurde 1989 vom AIDS Clinical Trial Group (ACTG) vorgeschlagen (Krown et al., 1989). In der TIS-Stadieneinteilung werden die Tumorausdehnung (T), der Immunstatus (I), gemessen in der CD4+ Lymphozytenzahl, und die Symptome (S) sowie deren prognostischer Wert (gut oder schlecht) berücksichtigt (Tabelle 1). Die Verbesserung der Prognose unter ART wird jedoch in dieser Stadieneinteilung nicht berücksichtigt (Vogt et al., 2013). Tabelle 1. Stadieneinteilung des HIV-assoziierten epidemischen Kaposi-Sarkoms nach ACTG (Vogt et al., 2013) *B-Symptomatik = unklares Fieber, Nachtschweiß oder Diarrhoe, die länger als 2 Wochen anhalten, Gewichtsverlust ≥10% Frühstadium (gute Prognose): wenn Spätstadium alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: wenn eine (schlechte einzige Prognose): der folgenden Bedingungen zutrifft: 1.Tumor (T): 0: Kaposi-Sarkom auf 1.Tumor Haut gastrointestinales und/oder Lymphknoten (T): 1: Pulmonales Kaposi-Sarkom; beschränkt; allenfalls minimale orale ausgedehnter Beteiligung (nicht erhabene Läsionen Tumorbedingte am harten Gaumen) Ulzerationen 2. Immunstatus (I): 0: 2. Immunstatus (I): 1: CD4-Zellen ≥ 200/µl CD4-Zellen < 200/µl 3. Symptome (S): 0: 3. Symptome (S): 1: Keine opportunistischen Infektionen, oder oraler Befall; Ödeme oder In der Anamnese opportunistische kein Mundsoor, keine B- Symptomatik* Infektionen, der HIV-Infektion Lymphom neurologische Mundsoor, oder malignes HIV-assoziierte Erkrankungen, B- Symptomatik der HIV- Infektion* 11 1.1.3 Histopathologie Das histologische Bild aller Formen des KS ist gleich. Das makulöse Stadium wird durch dilatierte, lymphoplasmozytäres abnorm geformte Entzündungsinfiltrat, dermale Gefäße, ein Erythrozytenextravasate und Hämosiderinablagerungen in den Makrophagen charakterisiert. Im Plaque Stadium treten erstmals spindelförmige Tumorzellen auf. Eine starke Vaskularisierung mit abnormal entwickelten Gefäßen, ein entzündliches Infiltrat, bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und dendritischen Zellen, und Hämosiderinablagerungen sind typisch für dieses Stadium. Im knotigen Stadium sind die Spindelzellen der häufigste Zelltyp, wobei zwischen den in Bündeln organisierten Spindelzellen vermehrt Erythrozytenextravasate in schlitzförmigen Räumen nachweisen lassen. Intra- oder extrazelluläre, eosinophile, periodic acid Schiff (PAS)-positive hyaline Globuli sind typisch für die fortgeschrittenen KS-Läsionen (Radu and Pantanowitz, 2013). Immunhistochemisch lässt sich im formalinfixierten und paraffineingebetteten Material bei allen Formen des KS sehr zuverlässig der LNA (latent nuclear antigen) des Humanen Herpesvirus-8 (HHV-8) nachweisen (Vogt et al., 2013). 1.1.4 Das Humane Herpesvirus-8 Das HHV-8 wurde im KS Tumorgewebe 1994 erstmalig isoliert. Ursprünglich wurde es als „Kaposi sarcoma-associated herpesvirus“ (KSHV) benannt und wurde in die Familie der Herpesviren bzw. in die Unterfamilie der Gammaherpesvirinae eingeteilt (Chang et al., 1994). Das HHV-8 wird überwiegend durch Speichel (Pauk et al., 2000) übertragen. Weitere Übertragungswege stellen sexuelle Kontakte, vertikale Übertragung, über Blut und über Transplantation dar (Pica and Volpi, 2007). 1.1.4.1 Die Rolle der HHV-8 in der KS-Entstehung Eine alleinige Infektion mit HHV-8 führt nicht zwangsläufig zum KS. In manchen Regionen (Italien, Zentralafrika) konnte HHV-8 bei bis zu 50% der 12 Bevölkerung nachgewiesen werden (Hoffmann und Esser, 2013). Die Interaktion zwischen HHV-8 und HIV spielt bei der Entstehung des HIVassoziierten KS eine wichtige Rolle, wobei das HIV-1-Tat-Protein die Übertragung vom HHV-8 fördert (Aoki and Tosato, 2004). Die Höhe der HHV-8-Viruslast im Serum korreliert mit der Krankheitsprogression des HIVassoziierten KS (Laney et al., 2007, Pellet et al., 2002). Abbildung 2: Das histologische Bild des KS im Plaque-Stadium Zahlreiche pfeilförmige Gefäßschlitze, daneben unregelmäßig konfigurierte, lakunäre Gefäße (Altmeyer, 2016). 1.1.4.2 Andere HHV-8-assoziierte Erkrankungen Das HHV-8 wird neben dem KS auch mit dem primären Effusionslymphom (PEL), der multizentrischen Castleman Erkrankung (MCD) und dem Hämophagozytosesyndrom Auftreteten mehrerer assoziiert (Schulz, HHV-8-assoziierter 2001). Erkrankungen Gleichzeitiges wurde bei 13 organtransplantierten (Vijgen et al., 2016) und bei HIV-infizierten Patienten beschrieben (Yaghoobi et al., 2015). 1.1.5 Diagnostik Die Diagnose des KS per Biopsie und Histopathologie ist etabliert (Vogt et al., 2013). Durch die histologische Bestätigungsdiagnose können Differentialdiagnosen wie kutane Lymphome, ein Angiosarkom, ein Erythema elevatum et diutinum oder eine bazilläre Angiomatose abgegrenzt werden (Hoffmann and Esser, 2013). Zur weiteren Ausbreitungsdiagnostik wird eine komplette Inspektion des Patienten (inklusive der oralen und genitalen Schleimhäute), eine Palpation und ggf. Sonographie vergrößerter Lymphknoten, eine Sonographie des Abdomens, ggf. eine Gastroduodeno- und Koloskopie und Röntgen-ThoraxUntersuchung empfohlen (Vogt et al. 2013, Hoffmann and Esser, 2013). 1.1.6 Therapie Für das Kaposi-Sarkom gibt es kein allgemein anerkanntes „Standardtherapieschema“ (Vogt et al., 2013). 1.1.6.1 Antiretrovirale Therapie Bei therapienaiven HIV-infizierten Patienten steht die Einleitung einer ART an erster Stelle (Hoffmann and Esser, 2013). Von den antiretroviral wirksamen Medikamentengruppen spielen bei der Behandlung des HIV-assoziierten KS die HIV-Proteaseinhibitoren (PI) eine wichtige Rolle. Die PI hemmen die Aufspaltung eines viralen Makromoleküls (gag-pol-Polyprotein), wodurch nicht infektiöse Viruspartikel entstehen (Hoffmann, 2013). Neben der Hemmung der HIV-Protease wurden bei PI Effekte auf mehrere zelluläre Signalwege beschrieben, die für die Tumorentstehung unabhängig von Hemmung der HIV-Protease wichtig sind. Dazu zählen Hemmung der Angiogenese und Zellinvasion, Hemmung des Akt-Signalweges, Induktion der Autophagie und Förderung der Apoptose. 14 Unter PI scheint das klinisch nicht mehr eingesetzte Medikament Nelfinavir die potenteste und breiteste antineoplastische Aktivität zu haben, und wirkt sich auch auf die Replikation von HHV-8 und Epstein-Barr-Virus aus (Gantt et al., 2013). Bei vorbehandelten Patienten ist die Compliance und die Effektivität der ART zu überprüfen (Vogt et al., 2013). Bei nachlassender Wirksamkeit muss die ART umgestellt bzw. optimiert werden (Vogt et al., 2013, Hoffmann and Esser, 2013). Im Frühstadium nach ACTG sind zunächst die ART und die Beobachtung des Tumorverlaufs notwendig. Bei Stabilisierung oder Remission ist keine zusätzliche Systemtherapie indiziert (Vogt et al., 2013). Therapiepausen der ART sind zu meiden, da KS zu den häufigsten während Therapiepausen auftretenen AIDS-definierenden Malignomen zählt (Silverberg et al., 2007). 1.1.6.2 Systemische Chemotherapie lm Spätstadium nach ACTG ist die Kombination der ART mit liposomalen Anthrazyklinen indiziert, bei Versagen alternativ mit Paclitaxel und als ultima ratio eine Polychemotherapie (Adriamycin, Bleomycin und Vincristin, ABVSchema) (Vogt et al., 2013). Von den liposomalen Anthrazyklinen ist das pegylierte liposomale Doxorubicin (PLD, Caelyx) wegen der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit das Mittel der Wahl (Udrhain et al., 2007). Durch das günstigeren Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu dem ABV-Schema führt die PLDTherapie zu einer Besserung der Lebensqualität der Patienten (Osoba et al., 2001). Die palmoplantare Erythrodysästhesie, die Myelotoxizität und Kardiotoxizität zählen zu den möglichen Nebenwirkungen des PLD (Hoffmann und Esser, 2013). Als mögliche Therapiealternative zum PLD steht das liposomale Daunorubicin, wobei die Wirksamkeit des liposomalen Daunorubicins PLD unterlegen ist (Cooley et al., 2007). Das Taxan Paclitexol (Taxol) gilt als effektive second-line Monotherapie bei refraktärem KS (Brambilla et al., 2008). Die Wirkung des Medikamentes besteht in einer Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli, die zu Mitosestörungen und zur Apoptose der Zelle führt (Vogt et 15 al., 2013). Es ist allerdings mit stärkeren myelotoxischen Nebenwirkungen als bei PLD zu rechnen und außerdem fast immer mit einer Alopezie (Hoffmann und Esser, 2013). 1.1.6.3 Immuntherapien Die Interferone (IFN) werden in der Therapie des KS eingesetzt, da sie neben der immunmodulierenden Wirkung, eine Apoptose in den KS-Zellen induzieren und die Angiogenese hemmen (Hoffmann und Esser, 2013). Die Effektivität der IFN-Therapie hängt vom Immunstatus des Patienten ab. Bei >400 CD4+-T-Lymphozyten/µl wurden Remissionsraten von rund 45% beobachtet, hingegen zeigten Patienten mit weniger als 200 CD4+-TLymphozyten/µl im peripheren Blut Remissionsraten von nur 7% (Vogt et al, 2013). Im Vergleich zu PLD zeigen sich niedrigere Remissionsraten und häufigere Nebenwirkungen unter IFN-Therapie (Kreuter et al., 2005). Niedrige endogene IFN-Spiegel vor der Einleitung einer exogenen IFNTherapie gehen mit höheren Ansprechwahrscheinlichkeit einher (Plettenberg et al., 2002). 1.1.6.4 Lokaltherapien Als lokaltherapeutische Maßnahmen kommen bei KS Bestrahlungstherapien, lokale Chemo- und Immuntherapien, Exzisionen, Kryochirurgie, physikalische Maßnahmen und Camouflage in Betracht. Das KS ist ein strahlensensibler Tumor, wobei eine Radiotherapie bei isolierten oder lokalisierten KS indiziert ist. Das Ansprechen bei einer hypofraktionierten Strahlentherapie (20 Gy in 5 Fraktionen) zeigt sich gleich mit dem bei einer konventionellen Strahlentherapie (24 Gy in 12 Fraktionen). Bei einer Gesamtzielvolumendosis von 40 Gy zeigten sich bessere Remissionsraten als bei niedrigeren Gesamtdosen (Fort et al., 2016). Zur Behandlung des oralen KS können intraläsionale Vinblastin oder 3% Natriumtetradecylsulfat eingesetzt werden (Ramírez-Amador et al., 2002). Eine Elektrochemotherapie mit Bleomycin (Latini et al., 2012) sowie lmiquimod-Creme (Fairley et al., 2012) zeigen in Fallberichten gute 16 Ergebnisse. Das Alitretinoin-Gel zeigte in einer Studie eine signifikante Hemmung der KS-Proliferation, wobei ein klinisch signifikantes Ansprechen nur bei 27% der Patienten beobachtet wurde (Duvic et al., 2000). Bei KS der Augenlider und der Konjunktiva kann eine intraläsionale IFN-Therapie adjuvant eingesetzt werden (Qureshi et al., 2009). Die Exzisionen dienen der palliativen Beseitigung kleiner Tumoren in ästhetisch auffälliger Lokalisation (Vogt et al., 2013). Dabei ist aufgrund des Köbner-Phänomens mit Narbenrezidiven zu rechnen (Hoffmann und Esser, 2013). Bei KS-bedingten physikalische Lymphödemen Maßnahmen der (Tragen unteren von Extremitäten sind Kompressionsstrümpfen, Lymphdrainage), Anpassung spezieller Schuhe und Physiotherapie indiziert (Vogt et al., 2013). Das Kompetenznetz HIV/AIDS Das Kompetenznetz HIV/AIDS (KompNet HIV/AIDS) wurde 2002 mit dem Ziel gegründet, Arbeitsgruppen möglichst in alle einem im Bereich HIV gemeinsamen und AIDS-tätigen Forschungs- und Kommunikationsverbund zu vereinen. Im Rahmen dieses Kompetenznetzes wurde für Deutschland eine HIV-Patientenkohorte mit einer Datenbank mit 15541 Patienten in 44 dokumentierenden Zentren aufgebaut. Die Patienten wurden als Stichprobe aus der Grundgesamtheit der in Deutschland ärztlich betreuten HIV-positiven Patienten ausgewählt. Die Patientenkohorte umfasst neben der Dokumentation von erwachsenen HIV-positiven Personen im Basis-Modul eine Kinder-Kohorte, eine Schwangeren-Kohorte, ein Resistenz-Modul, ein Hepatitis-Modul sowie ein Neurologie-Modul (Studienprotokoll, 2009). Das Alter von mindestens 18 Jahren, die medizinische Betreuung in einem dokumentierenden Zentrum und das Vorliegen einer unterzeichneten Einverständniserklärung stellten Einschlusskriterien für das Basis-Modul dar. Nach der Erstdokumentation eines Patienten wurden prospektiv in halbjährlichen Follow-Ups bis zu 283 soziodemographische und klinische Variablen erhoben, wie die Eigenanamnese, die Familienanamnese, klinische und Laborbefunde (CD4-, 17 CD8-Zellen, HI-Viruslast), die Medikation, der Substanzgebrauch und der Tod. Durch eine kontinuierliche Beobachtung über einen langen Zeitraum hinweg wurde eine Darstellung der Krankheitsverläufe in „Echtzeit“ und unter realen Lebensbedingungen ermöglicht. Es wurden zusätzlich retrospektive Daten erfasst, die zeitlich vor der Einwilligung zur Teilnahme am KompNet HIV/AIDS lagen. Zum Zeitpunkt des Einschlusses und drei Jahre danach wurde nach entsprechender Einwilligung für jeden Patienten jeweils eine Ethilendiamintetraessigsäure (EDTA)-Probe zur Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Extraktion entnommen. Ebenfalls bei Einschluss und folgend in halbjährlichen Abständen wurde zusätzlich eine Serum-Probe entnommen. Weitere Biomaterialien wie Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), Lymphknoten oder Hautproben wurden im Rahmen entsprechender Untersuchungen nach gesonderter Einwilligung des Patienten entnommen und gelagert. Die Entnahme und Lagerung der Biomaterialien folgt verbindlichen Standards (SOPs: Standard Operation Procedures) (Studienprotokoll, 2009). In der KompNet HIV-AIDS Kohorte waren 84,9% der Patienten Männer. Als Risikogruppen konnten MSM (62,9%), heterosexuelle Kontakte (18,4%), intravenöser Drogenkonsum (IVDU: 7,0%) und der Ursprung von einem Hochprävalenzland (HPL: 5,2%) identifiziert werden. Das Durchschnittsalter betrug 45 Jahre. Die Kohorte enthält einen hohen Anteil an Patienten, die älter als 49 Jahre (28,1%) sind (Jansen et al., 2009). Die KompNet HIV/AIDS-Kohorte umfasst etwa ein Viertel aller HIV-Patienten unter Behandlung in Deutschland. Die Zusammensetzung der Kohorte repräsentiert auch die Deutschland. Aufgrund wichtigsten ihrer Übertragungsrisikogruppen umfassenden Datenbank und in ihrer Biomaterialienbank dient die KompNet HIV/AIDS-Kohorte als ein wichtiges Instrument zur Überwachung und Analyse der gesundheitlichen Entwicklung von Menschen mit HIV in Deutschland (Jansen et al., 2009). Diese Kohorte kann bezüglich zentraler Parameter als repräsentativ für in Deutschland behandelte Patienten angesehen werden und ist vergleichbar mit den Daten des Robert Koch Institutes (Jansen et al. 2009, RKI, 2015). Das KompNet HIV/AIDS wurde bis April 2011 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. In der Patientenkohorte des KompNet HIV/AIDS wurden 487 Patienten mit 18 HIV-assoziiertem KS dokumentiert. 2. Zielsetzung Ziel dieser Studie ist die Erfassung der soziodemographischen und klinischen Daten der KS Patienten der KompNet HIV/AIDS-Kohorte und deren Verlaufsbeobachtung. Dabei sollten die Daten über den Ablauf des KS und die Behandelbarkeit, bei besonderen Betroffenengruppen, die in klinischen Studien ohne Zugriff auf eine überregionale Kohorte meist unterrepräsentiert sind, ausgewertet werden. Ein weiteres Ziel ist die Evaluation möglicher Einflussgrößen auf das Überleben, wie Alter, ART, Chemotherapie, CD4-Lymphozytenzahl, CD8-Lymphozytenzahl und HIViruslast. Zu dieser Fragestellung gibt es nur wenige Daten in Deutschland (Kreuter et al., 2005, Hengge et al., 2001, Brodt et al., 1998, Albrecht et al., 1994). Diese Studie soll durch ihren überregionalen Ansatz zum besseren Verständnis des HIV-assoziierten KS in Deutschland beitragen. 3. Methoden 3.1 Patienten und Einschlusskriterien In der Multizenterstudie wurden sämtliche KompNet HIV/AIDS-Patienten aus den beteiligten neun Behandlungszentren mit klinisch und/oder histologisch gesichertem HIV-assoziiertem KS zwischen 1987 und 2011 erfasst. Die Auswahl der 9 Behandlungszentren erfolgte nach der Anzahl und Verfügbarkeit der Patientendaten. Es wurden zunächst die KompNet HIV/AIDS-Zentren mit den meisten Patienten mit HIV-assoziiertem KS und danach in der Nähe von Bochum gelegenen Zentren kontaktiert. Bei Zustimmung der Klinik- oder Praxisleiters erfolgte eine Datenerhebung vor Ort. Von 11 kontaktierten Zentren haben 9 die Datenerhebung zugestimmt. Es wurden 222 Patienten in die Studie eingeschlossen, davon 49 (22,1%) Patienten der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum, 31 (14,0%) Patienten der Klinik für 19 Dermatologie, Universitätsklinikum Essen, 77 (34,7%) Patienten des Praxiszentrums Kaiserdamm, Berlin, 30 (13,5%) Patienten der Praxis Driesener Straße, Berlin,16 (7,2%) Patienten des Ärztezentrums Nollendorfplatz, Berlin, 7 (3,2%) Patienten der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Uniklinik Köln, 6 (2,7%) Patienten der Praxis Hohenstaufenring, Köln, 3 (1,3%) Patienten der Infektionsambulanz, Klinikum Osnabrück Institutsambulanz, und 3 (1,3%) Patienten Gemeinschaftsklinikum der immunologischen Kemperhof Koblenz. Die Durchführung der Studie wurde von der Bochumer Ethikkommission genehmigt (Regiestriernummer 2231). 3.2 Datenerhebung Die Datenerhebung wurde mit einer Excel-Datenbank zwischen Mai 2011 und August 2011 durchgeführt. Die Basisdaten wurden retrospektiv aus der MACRO-Studiensoftware des Kompetenznetzes HIV/AIDS (InferMed Ltd., London) erhoben (Jansen et al., 2009), wobei die Dokumentation halbjährlich erfolgte. Zudem wurden ergänzende Daten aus den archivierten handschriftlichen und/oder elektronischen Patientenakten extrahiert, wobei die Dokumentation des Krankheitsverlaufes häufiger, entsprechend der Verlaufskontrollen der HIV-Infektion, meistens drei-monatlich erfolgte. Die Erhebungsbogen beinhalteten soziodemographische (Geschlecht, Geburtsdatum, Behandlungszentrum, Vitalstatus ggf. Todesursache) und anamnestische Fragen (Datum der HIV-Infektion Erstdiagnose (ED), Datum der KS ED, Infektionsrisiko, CDC-Stadium und ART vor KS ED). Darüber hinaus wurden klinische Angaben (Lokalisation, ACTG-Stadium, Therapie) und Laborwerte (CD4-, CD8-Lymphozytenzahl, HIV-RNA-Kopien) zum Zeitpunkt der KS ED erhoben. Die HI-Viruslast und die CD8- Lymphozytenzahl wurde stetig und die CD4-Lymphozytenzahl stetig und klassiert (0-199, 200-499, >500) dokumentiert. Sowohl die CD4- und CD8Lymphozytenzahl als auch die HI-Viruslast wurden wegen ihrer rechtsschiefen Verteilung in logarithmierter Form ausgewertet. Die ART zum Zeitpunkt der KS ED und Therapiepausen wurden deskriptiv dargestellt. Bei der Chemotherapie wurden die angewendeten Substanzen 20 und Dosierungen, Zyklenanzahl und Datum der Verabreichung ausgewertet. Im Follow-Up wurden die Häufigkeit und die Lokalisation der Rezidive beschrieben. Bei der Remission wurden die klinische Angaben komplette Remission für die vollständige Abheilung der KS Herde ohne zusätzliche neue KS-Läsionen, partielle Remission für den Rückgang der Summe aller Herde, allerdings keine vollständige Abheilung, eine Krankheitsstabilisierung für keine Zunahme und keine wesentliche Besserung der bestehenden Herde und eine Krankheitsprogression für eine Zunahme der KS Herde oder die Entwicklung neuer Läsionen ausgewertet. 3.3 Statistische Analyse Die Basis-Charakteristika zum Zeitpunkt der KS ED wurden je nach Verteilung durch Häufigkeitstabellen, Mittelwerte± Standardabweichungen, Maxima, Minima oder Perzentile beschrieben. Die Häufigkeiten der Rezidive und der Todesfälle mit Ursachen wurden dargestellt, ebenso die Therapie nach der KS ED. Der Verlauf der Chemotherapie wurde durch deskriptive Statistiken für die Zyklen und ihre Dauern abgebildet. Für Vergleiche von Häufigkeitsverteilungen wurde Fisher’s exakter Test angewendet. Aus den Zeitdauern von der KS ED bis zum ersten Rezidiv bzw. bis zum Tod wurden durch Kaplan-Meier-Kurven Rezidivwahrscheinlichkeiten bzw. zeitabhängige kumulative Überlebenswahrscheinlichkeiten mit punktweisen 95%-Konfidenzintervallen geschätzt. Beim Zielereignis „Rezidiv“ wurde bei Nichtauftreten eines Rezidivs die letzte Beobachtung (auch der Tod) als Zensierung gewertet. Beim Zielereignis „Tod“ wurde für die Überlebenden die letzte Beobachtung als Zensierung gewertet, die Dokumentationsende oder loss to follow-up bedeuten konnte. Als potentielle Risikofaktoren oder Konfounder wurden für das Zielereignis „Tod“ folgende Variablen zum Zeitpunkt KS ED ausgewertet: Alter, CD4-Lymphozytenzahl (logarithmiert), CD8-Lymphozytenzahl (logarithmiert), HI-Viruslastwert (logarithmiert), ART (ja/nein bei KS ED, ART-Pause bei KS ED) und Chemotherapie (ja/nein). Es wurden für das Zielereignis „Tod“ auch ergänzende Modelle auf der Subpopulation der Patienten mit dokumentierter ACTG-Klassierung erfasst. Für das Sterberisiko wurden univariate und 21 multiple Cox-Regressionsmodelle mit diesen unabhängigen Variablen angepasst und jeweils Hazard Ratios (HR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) geschätzt. Patienten mit fehlenden Werten in den Variablen des Modells wurden von den jeweiligen Analysen ausgeschlossen. Die notwendige Annahme proportionaler Hazards für das Cox-Modell wurde graphisch durch stratifizierte Kaplan-Meier-Kurven geprüft. Alle statistischen Tests wurden zweiseitig zum Signifikanzniveau von 5% durchgeführt. Die Analysen wurden mit dem Statistikpaket SAS Version 9.3 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) unter Windows 7 64 Bit durchgeführt. 4. Ergebnisse Von den 487 in KompNet HIV/AIDS eingeschlossen Patienten mit HIVassoziiertem KS wurden 222 in der vorliegenden Arbeit ausgewerteten Behandlungszentren betreut. 4.1 Klinische Daten Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation wurden in der Tabelle 2 zusammengefasst. 4.1.1 Jahr der KS- und HIV ED Die KS ED wurde bei 14,9% der Patienten zwischen 1987 und 1995, bei 27,2% zwischen 1996 und 2000 und bei 53,4% zwischen 2001 und 2011 gestellt (1 Missing). Die HIV ED wurde bei 38,0% der Patienten zwischen 1982 und 1995, bei 27,2% zwischen 1996 und 2000 und bei 34,8% zwischen 2001 und 2011 gestellt (1 Missing). Die mittlere HIV-Infektionsdauer bei KS ED betrug 3,1±4,2 Jahre (56 Missings). Bei 26,5% der Patienten wurden gleichzeitig die HIV und KS Diagnosen gestellt. Bei 25,9% der Patienten wurde die KS ED innerhalb eines Jahres nach der HIV ED gestellt. Bei 47,6% der Patienten wurde die KS ED länger als 1 Jahr nach der HIV ED gestellt. 22 Tabelle 2. Baseline-Charakteristika der KS-Patienten der KompNet HIV/AIDSKohorte KS: Kaposi-Sarkom, KompNet HIV/AIDS: Kompetenznetz HIV/AIDS, ED: Erstdiagnose, MSM: Männer, die Sex mit Männern haben, IVDU: intravenöser Drogenkonsum, HPL: Hochprävalenzland, CDC Centers for Disease Control, ART: antiretrovirale Therapie N (%) Geschlecht Männlich 217 (97,7) Weiblich 5 (2,3) Risikogruppe MSM 196 (88,3) IVDU 8 (3,6) Heterosexuelle Kontakte 10 (4,5) Einwanderer aus HPL 3 (1,4) Andere/unbekannt 5 (2,3) Alter bei KS ED (n= 206, 16 Missings) 0 - 34 Jahre 66 (32,0) 35-49 Jahre 106 (51,5) 34 (16,5) ≥50 - Jahre Dauer der HIV-Infektion (Jahre) (n= 166, 56 Missings) 44 (26,5) 0,0 ≤ 0,01 43 (25,9) 0,1- ≤1,0 79 (47,6) >1,0 CDC-Stadium vor KS ED (n= 213, 9 Missings) 29 (13,6) A 119 (55,9) B 65 (30,5) C ART-Therapie vor KS 127 (57,2) ART-naiv 37 (16,7) ART 0-6 Monate vor KS 49 (22,1) ART >6 Monate vor KS 6 (2,7) ART-Pause vor KS 3 (1,4) Unbekannter ART-Status Lokalisation des KS (n=220, 2 Missings, Mehrfachnennung möglich) 201 (91,4) Haut 11 (5,0) Genitalregion 44 (20,0) Mundschleimhaut 16 (7,3) Magen 9 (4,1) Darm 6 (2,7) Lymphknoten 6 (2,7) Lunge 10 (4,6) Andere (Ösophagus, Anus, Larynx, Trachea, Pleura) 23 4.1.2 Demographische Daten Geschlechtsverteilung Von den 222 Patienten mit HIV-assoziiertem KS waren 217 Männer (97,7%) und 5 Frauen (2,3%). Alter bei der KS ED Der Altersmedian war 38,5 Jahre, der Altersdurchschnitt lag bei 40,6±10,1 Jahren. Die Mehrheit der Patienten (51,5%) waren bei KS ED zwischen 35 und 49 Jahren alt. 32% der Patienten waren jünger als 35 Jahre und 16,5% waren über 49 Jahre. Bei 16 Patienten gab es keine Altersangaben bei KS ED. Ernährungszustand bei KS ED Der mediane Body Mass Index (BMI) lag im Normbereich (22,1). Bei 14 Patienten gab es keine Angabe zum BMI. HIV-Transmissionsrisiko Als HIV-Transmisssionsrisiko konnte bei 88,3% der Patienten MSM, bei 3,6% IVDU, bei 4,5% heterosexuelle Kontakte, bei 1,4% Einwanderung aus HPL identifiziert werden. 2,3% der Patienten hatten andere (z.B. medizinische Behandlung im Ausland) oder unbekannte Infektionsrisiken. CDC-Stadium der HIV-Infektion vor der KS ED Vor der KS ED war die Mehrheit der Patienten mit 55,9% im CDC-Stadium B. 30,5% der Patienten befanden sich vor KS ED im CDC-Stadium C und 13,6% im CDC-Stadium A. Bei 9 Patienten fehlten die Angaben zum CDCStadium. 4.1.3 Laborparameter bei KS ED Die immunologischen und virologischen Laborparameter bei KS ED sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die CD4+ Lymphozytenzahl lag bei 9,5% der Patienten ≥500/µl, bei 35,0% zwischen 200 und 499/µl und bei 55,5% bei <200/µl (22 Missings). Die CD8+ Lymphozytenzahl lag bei 36,3% der 24 Patienten bei ≥1000/µl, bei 50,3% zwischen 400-999/µl und bei 13,5% bei <399/µl (51 Missings). Die HI-Viruslast bei KS ED betrug im Median 37000 Kopien/ml (47 Missings) und war bei 7,4% der Patienten unter der Nachweisgrenze (≤ 50 Kopien/ml). Tabelle 3. Laborparameter bei KS ED IQR: Interquartilsabstand Mediane CD4-Zellzahl/µl (IQR) (n= 189) 166 (72-333) Mediane CD8-Zellzahl/µl (IQR) (n= 171) 902 (570-1173) Mediane HIV-RNA Kopien/ml (IQR) (n= 175) 37000 (1030-235000) 4.1.4 Lokalisation des KS Eine Hautbeteiligung wurde bei 91,4% der Patienten beschrieben (2 Missings). 8,6% wiesen eine Schleimhaut- oder Organbeteiligung auf. Bei dieser Patientengruppe wurde ein Lymphknotenbefall bei 2,7%, ein Magenbefall bei 7,3%, ein Darmbefall bei 4,1%, ein Mundschleimhautbefall bei 20%, ein Lungenbefall bei 2,7%, ein Genitalschleimhautbefall bei 5% der Patienten beobachtet. 4,6% der Patienten wiesen andere Lokalisationen (tracheal, laryngeal, pleural, ösophageal und anal) auf. Die KS waren bei 70,5% der Patienten ausschließlich an der Haut, 15% sowohl an der Haut als auch an der Magen-, Darm- oder Mundschleimhaut und bei 6,8% ausschließlich an Magen-, Darm- oder Mundschleimhaut lokalisiert. 4.1.5 Stadieneinteilung des KS Bei 76,8% der Patienten wurde ein Tumorstadium T0 und bei 23,2% T1 nach ACTG diagnostiziert (2 Missings). Der Immunstatus entsprach bei 44,5% dem Stadium I0 und bei 55,5% der Patienten dem Stadium I1 (22 Missings). Bei 86,4% der Patienten lagen weitere HIV-assoziierte Symptome bzw. 25 opportunistische Infektionen vor (S1, 9 Missings). 13,6% der Patienten wiesen keine Symptome (opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte, kein Mundsoor, keine B-Symptomatik) auf (S0). Die Mehrheit der Patienten befand sich in den Stadien T0I1S1 (31,5%), 27,9% (T0I0S1) und 10,8% (T1I1S1). 4.1.6 Beobachtungszeit im Follow-up Die mittlere Beobachtungszeit zwischen der KS ED und dem Tod oder der letzten Beobachtung betrug 8,9±4,9 Jahre (14 Missings). Die maximale Beobachtungszeit betrug 23,8 Jahre. Am Ende der Beobachtungszeit lag der Anteil der Überlebenden bei 78,8%. 8,11% der Patienten sind verstorben und 13,1% sind bei der Nachbeobachtung verloren gegangen (loss to follow-up). 4.2 Therapie des KS 4.2.1 ART Vor der KS ED waren 57,2% der Patienten therapienaiv (3 unbekannt). Bei 2,7% der Patienten wurde eine ART-Pause vor KS ED dokumentiert. 16,7% der Patienten begannen die ART 0-6 Monate vor KS ED, 22,1% waren über mindestens 6 Monate antiretroviral behandelt (Tabelle 2). Bei 198 Patienten wurde die Therapie des KS dokumentiert. Bei 34,3% der Patienten wurde nur ART und bei 65,7% wurde neben ART eine ergänzende Therapie verabreicht (Tabelle 4). 4.2.2 Chemotherapie Patienten mit viszeraler Beteiligung des KS erhielten in 71,7% der Fälle eine Chemotherapie. Bei 35,9% der Patienten wurde eine Therapie mit PLD eingeleitet. Die Dosierung des PLD war bei 95,8% der Fälle 20mg/m² Körperoberfläche (KOF), bei 1,4% 40mg/m² KOF und bei 2,8% nicht dokumentiert. 26 Tabelle 4. Therapie des KS n: Anzahl Patienten, KS: Kaposi-Sarkom, ART: antiretrovirale Therapie, PLD: pegyliertes liposomales Doxorubicin, BV: Bleomycin-Vincristin, Cyclophosphamid-Hydroxidaunorubicin-Oncovin-Prednisolon, CHOP: CHOEP-R: Cyclophosphamid-Hydroxidaunorubicin-Oncovin-Etoposid-Prednisolon-Rituximab, IFN: Interferon, PDT: Photodynamische Therapie n (%) Therapie des KS (n=198, 24 Missings, Mehrfachnennung möglich) Nur ART 68 (34,3) Spezifische Therapie neben ART 130 (65,7) Chemotherapie 86 (43,4) PLD 71 (35,8) Andere (liposomales Daunorubicin, 9 (4,5) Farmorubicin, BV, CHOP, CHOEP-R) Unbekannt 6 (3,0) Lokale Exzision 24 (12,1) Lokale Bestrahlung 15 (7,6) IFN-Alpha 14 (7,1) Chemotherapie + IFN-Alpha 8 (4,0) Chemotherapie + lokale Bestrahlung 4 (2,0) Andere (Retinoide, PDT, Laser-, Kryochirurgie, 16 (8,1) Lymphdrainage) Die mediane Zyklenanzahl betrug 7 und die mittlere Zeitdauer zwischen KS ED und dem ersten bzw. letzten Chemotherapie-Zyklus 3,3±4,6 (1 Missing) bzw. 12,3±14,7 Monate (1 Missing). Im Median betrug der mittlere Zyklenabstand pro Patient 0,9 Monate. Zwei Patienten erhielten CHOP- (Cyclophosphamid-HydroxidaunorubicinOncovin-Prednisolon) bzw. CHOEP-R- (Cyclophosphamid- Hydroxidaunorubicin-Oncovin-Etoposid-Prednisolon-Rituximab) Regime bei gleichzeitigem B-Zell-Lymphom. Die anderen erhielten liposomales Daunorubicin, Farmorubicin, BleomycinVinblastin oder Bleomycin/Vincristin. Die Dosierung des Daunorubicins war 27 bei einem Patienten 20mg/m² KOF, bei drei Patienten 40mg/m² KOF und bei zwei Patienten wurde die Dosierung nicht dokumentiert. Aufgrund der geringen Patientenzahl wurde auf eine weitere Analyse dieser Patienten verzichtet. 4.2.3 Andere Therapien Die lokale Exzision und lokale Bestrahlung wurden bei solitären KS-Läsionen bevorzugt. 12,1% der Patienten erhielten eine lokale Exzision und 7,6% eine Radiatio. IFN-Alpha wurde bei 7,1% der Patienten angewendet. 2,0% der Patienten erhielten lokale Retinoide. Weitere, seltenere Therapiealternativen stellten die Lasertherapie, Kryochirurgie, photodynamische Therapie (PDT), PUVA-Dusche und Lymphdrainage dar (Tabelle 4). 4.3 Rezidive des KS 4.3.1 Anzahl der Rezidive und Zeitabstand von KS ED Der Verlauf des KS war bei 80,2% der Patienten rezidivfrei. Insgesamt hatten 44 Patienten Rezidive, davon 30 (13,5%) Patienten ein Rezidiv, 13 Patienten (5,9%) zwei Rezidive und ein Patient (0,5%) 6 Rezidive. Die mittlere Zeitdauer zwischen KS ED und dem ersten bzw. zweiten Rezidiv betrug 3,4±3,5 bzw. 7,0±4,5 Jahre. 4.3.2 Lokalisation der Rezidive Die Haut war bei 88,4% der ersten Rezidive betroffen, die Lunge bei 11,6%, die Lymphknoten bei 7,0% und die Magen- bzw. die Mundschleimhaut bei jeweils 4,7%. Das KS trat bei 79,1% der Patienten ausschließlich an der Haut, bei 2,3% an der Haut und Mund- oder Magenschleimhaut, bei 4,6% ausschließlich an der Mund- oder Magenschleimhaut und bei 14% an anderen Lokalisationen auf. Die mittlere Zeitdauer zwischen KS ED und dem ersten bzw. zweiten Rezidiv betrug 3,4±3,5 bzw. 7,0±4,5 Jahre. 28 4.3.3 Schätzung der Rezidivfreiheitswahrscheinlichkeit beim 1. Rezidiv Bei der Schätzung der zeitabhängigen Wahrscheinlichkeit einer Rezidivfreiheit durch eine Kaplan-Meier-Kurve wurden als Ereignisse nur die 44 Erst-Rezidive der Patienten gezählt (Abbildung 3). Bei 14 Patienten war die KS-Diagnose nicht monatsgenau bekannt, sie wurden daher von diesem Teil der Auswertung ausgeschlossen. Die kumulative Summe aller Beobachtungsjahre war 1552 Personenjahre (PY). Die Wahrscheinlichkeit für Rezidivfreiheit lag nach 5 Jahren bei 82,2% (95% KI 76,7-87,6%, 130 Patienten unter Risiko) und nach 10 Jahren bei 78,9% (95% KI 72,7-85,0%, 68 Patienten unter Risiko). Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für Rezidivfreiheitswahrscheinlichkeit mit punktweise 95%-Konfidenzintervalle Das Rezidivrisiko erscheint am Anfang, in den ersten Jahren 2-3 Jahren, höher. Später ist das Rezidivrisiko weitgehend konstant. 4.4 Überleben 4.4.1 Todesursachen und Rezidive vor dem Tod 29 Von 222 Patienten sind 18 (8,1%) bis August 2011 verstorben. Disseminierte KS wurden bei 3 Verstorbenen als Todesursache dokumentiert. Darüber hinaus wurden 4 weitere Malignome (Analkarzinom, Lymphom des zentralen Nervensystems, Blasenkarzinom 2x) und 4 opportunistische Infektionen (2x Pneumocystis jirovecii Pneumonie und 2x Mycobakterium avium intracellulare Infektion) als weitere Todesursache benannt. 7 (38,9%) der verstorbenen Patienten zeigten ein oder zwei KS-Rezidive vor dem Tod. Ein Patient ist 5 Jahre nach der Beendigung der PLD-Therapie an einem Myokardinfarkt verstorben, zwei verübten Suizid. Bei 4 Patienten ist die Todesursache unbekannt. Insgesamt schieden 29 (13,1%) Patienten wegen fehlender Nachbeobachtung aus der Auswertung aus. 4.4.2 Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit Die Kaplan-Meier-Kurve zur Schätzung der zeitabhängigen Überlebenswahrscheinlichkeit wurde in Abbildung 4 dargestellt. Die 14 Patienten mit fehlender Monatsangabe bei KS ED wurden von der Auswertung ausgeschlossen. Beobachtungsjahre war 1848 Die PY. kumulative Die 5-Jahres- Summe bzw. aller 10-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeiten lagen bei 96,8% (95% KI 94,3-99,3%, 158 Patienten unter Risiko) bzw. 91,3% (95% KI 86,7-96,0%, 85 Patienten unter Risiko). 4.4.3 Univariate und multiple Cox-Regressionmodelle für die Überlebenszeit Die Cox-Regressionmodelle für die Überlebenszeit wurden in Tabelle 5 dargestellt. Die höhere CD4-Zellzahl war sowohl im univariaten (HR zu logCD4-Werten = 0,68, 95% KI 0,47-0,98) als auch im multiplen CoxRegressionmodell (HR = 0,61, 95% KI 0,39-0,96) mit einem geringeren Sterberisiko assoziiert. 30 Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit mit punktweisen 95%-Konfidenzintervallen Die 10-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 91,3%. Aufgrund der wenigen Todesfälle zeigt die Kurve einen relativ flachen Verlauf. Tabelle 5. Cox-Regressionsmodelle für die Überlebenszeit n: Anzahl Patienten, die im Modell ausgewertet wurden, HR: Hazard Ratios, KI: Konfidenzintervallen, ∗ Signifikanzniveau von 5%, p<0,05, KS: Kaposi-Sarkom, ED: Erstdiagnose, ART: antiretrovirale Therapie, VL: Viruslast Variablen Univariates Modell (95% KI) (0,99 - 1,08) Multiples Modell n = 164 p∗ HR (95% KI) 0,055 1,03 (0,98- 1,08) Alter bei KS-ED n HR 206 1,04 p∗ 0,274 Log-CD4_bei KS-ED 185 0,68 (0,47 - 0,98) 0,038 0,61 (0,39- 0,96) 0,034 Log-CD8 bei KS-ED Log-VL bei KS-ED Keine ART bei KS-ED ART-Pause bei KSED (Referenz: ART ohne Pause bei KS-ED) Chemotherapie (Referenz: keine Chemotherapie) 170 0,54 173 0,99 207 0,17 3,37 (0,24 - 1,18) 0,119 (0,83 - 1,18) 0,924 1,01 (0,80 - 1,28) 0,928 (0,05 - 0,54) 0,002 0,15 (0,04 - 0,63) 0,010 (0,42 - 27,42) 0,255 3,66 (0,38 - 35,13) 0,261 188 3,16 (1,09 - 9,17) 0,034 3,78 (1,14 - 12,59) 0,030 Die therapienaiven Patienten bei KS ED wiesen ein geringeres Sterberisiko sowohl im univariaten (HR = 0,17, 95% KI 0,05-0,54) als auch im multiplen 31 Cox-Regressionmodell (HR = 0,15, 95% KI 0,04-0,63) auf. Eine Therapiepause vor KS ED zeigte keine signifikante Assoziation (p=0,261 im multiplen Modell) trotz eines geschätzten HRs von 3,66. Dabei ist auch zu bedenken, dass es nur 6 Patienten mit Pausen bei KS ED gab, von denen nur einer (früh) verstarb. Die Chemotherapie war im univariaten (HR = 3,16, 95% KI 1,09-9,17) und im multiplen Modell (HR = 3,78, 95% KI 1,14-12,60) signifikant mit einem höheren Sterberisiko assoziiert. Das Alter war nicht signifikant assoziiert (p = 0,055). Auch die Assoziationen mit CD8-Zellzahl und HI-Viruslast waren statistisch nicht signifikant. Zur weiteren Untersuchung der signifikanten Assoziation der Chemotherapie mit einer erhöhten Mortalität wurde das ACTG-Stadium T1 versus T0 als potentieller Konfounder ergänzend in das Modell einbezogen, und zwar auf der Subpopulation mit dokumentierter ACTG-Klassierung (n=194). Im Tumorstadium T1 war signifikant häufiger eine Chemotherapie verordnet worden (Tabelle 6). Tabelle 6. Therapie des KS nach den ACTG-Stadien n: Anzahl Patienten, ART: antiretrovirale Therapie, T: Tumor, I: Immunstatus, S: Symptome ACTG- Anzahl Nur ART Chemo- Sonstige Missings Stadium (28 Patienten n (%) therapie Therapien n (%) Missings) n=194 (100%) n (%) n (%) T0 148 (76,3%) 58 (39,2) 47 (31,8) 32 (21,6) 11 (7,4) T1 46 (23,7%) 8 (17,4) 33 (71,7) 4 (8,7) 1 (2,2) I0 88 (45,4%) 29 (33,0) 36 (40,9) 17 (19,3) 6 (6,8) I1 106 (54,6%) 37 (34,9) 44 (41,5) 19 (17,9) 6 (5,7) S0 24 (12,4%) 8 (33,3) 11 (45,8) 3 (12,5) 2 (8,3) S1 170 (87,6%) 58 (34,1) 69 (40,6) 33 (19,4) 10 (5,9) Im univariaten Cox-Modell war das T1-Stadium (versus T0) nicht signifikant mit der Mortalität assoziiert: HR 1,52 (95% KI 0,52-4,45, p=0,448). Das multiple Modell (Tabelle 7) wurde um diese Variable erweitert. Es zeigt sich keine relevante Reduktion des HRs der Chemotherapie, der in diesem 32 Modell 3,39 (95% KI 0,93-12,35) betrug. Allerdings unterschied sich der HR nicht mehr signifikant von 1 (p=0,06). Tabelle 7. Ergänzende Modelle auf der Subpopulation der Patienten mit dokumentierter ACTG-Klassifizierung (n=194): n: Anzahl Patienten, die im Modell ausgewertet wurden, HR: Hazard Ratios, KI: Konfidenzintervallen, ∗ Signifikanzniveau von 5%, p<0,05, KS: Kaposi-Sarkom, ED: Erstdiagnose, ART: antiretrovirale Therapie, Log: logarithmiert, VL: Viruslast, T1Stadium: Pulmonales oder gastrointestinales Kaposi-Sarkom; ausgedehnter oraler Befall; Tumorbedingte Ödeme oder Ulzerationen, T0-Stadium: KS auf Haut und/oder Lymphknoten beschränkt; allenfalls minimale orale Beteiligung (nicht erhabene Läsionen am harten Gaumen) Variable Univariates Modell Alter bei KS-ED Log-CD4 bei KS-ED Log-CD8 bei KS-ED Log-VL bei KS-ED Keine ART bei KS-ED ART Pause bei KS-ED (Referenz: ART ohne Pause bei KS-ED) Chemotherapie (Referenz: keine Chemotherapie) T1-Stadium (Referenz: T0Stadium) HR 1,02 0,69 0,54 0,99 0,22 3,39 Multiples Modell n = 160 (95% KI) p∗ HR (95% KI) p∗ (0,98 - 1,07) 0,339 1,03 (0,98 - 1,09) 0,238 (0,48 - 0,99) 0,043 0,63 (0,39 - 0,98) 0,039 (0,25 - 1,18) 0,120 (0,83 - 1,18) 0,930 1,02 (0,81 - 1,29) 0,842 (0,07 - 0,72) 0,012 0,16 (0,04 - 0,65) 0,010 (0,41 - 28,05) 0,256 3,87 (0,40 - 7,44) 0,242 178 2,79 (0,95 - 8,20) 0,062 3,39 (0,93- 12,35) 0,063 190 1,52 (0,52 - 4,45) 0,448 1,35 (0,39 - 4,64) 0,635 n 189 181 167 169 189 Die Kaplan-Meier-Kurven stratifiziert nach T1/T0 und Chemotherapie zeigte einen ungünstigeren Verlauf bei chemotherapeutisch behandelten Patienten sowohl im Stadium T0 als auch im T1 im Vergleich zu nicht chemotherapeutisch behandelten Patienten. 33 Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve für Überlebenswahrscheinlichkeit stratifiziert nach T-Stadium und Chemotherapie mit punktweisen 95%-Konfidenzintervallen jj: Chemotherapie bei Patienten im T1 Stadium jn: Chemotherapie bei Patienten im T0 Stadium nj: Keine Chemotherapie bei Patienten im T1 Stadium nn: keine Chemotherapie bei Patienten im T0 Stadium 4.5 Remission Von den 222 eingeschlossenen Patienten konnte bei 196 eine komplette Remission, bei 7 eine partielle Remission, bei weiteren 7 eine Krankheitsstabilisierung und bei 3 eine Krankheitsprogression erreicht werden. Bei 9 Patienten fehlten die Angaben. Von den 68 antiretroviral behandelten Patienten bildeten sich die KS Läsionen bei 64 Patienten vollständig zurück. Bei 3 Patienten wurde eine Krankheitsstabilisierung erreicht. Bei einem Patienten fehlten die Angaben zur Remission. Bei 5 Patienten zeigte sich innerhalb von 3 Monaten, bei 10 Patienten nach 4-6 Monaten, bei 5 Patienten nach 6-12 Monaten und bei 38 Patienten nach mehr als 12 Monaten eine vollständige Remission der KS (Mittelwert 11,8 Monate; Median 7,1±10,9 Monate). Bei 10 Patienten war der 34 Zeitraum nicht dokumentiert. Von den 86 parallel antiretroviral und chemotherapeutisch behandelten Patienten wurde bei 74 Patienten eine komplette Remission, bei 4 Patienten eine partielle Remission, bei 3 Patienten eine Krankheitsstabilisierung und bei 3 Patienten eine Krankheitsprogression beobachtet. Bei 2 Patienten fehlten die Angaben. Die KS Läsionen bildeten sich bei 25 Patienten innerhalb von 3 Monaten, bei 22 Patienten nach 4-6 Monaten, bei 11 Patienten nach 6-12 Monaten und bei 15 Patienten nach mehr als 12 Monaten komplett oder partiell zurück (Mittelwert 7,6 Monate; Median 5±8,5 Monate). Bei 5 Patienten fehlte die Zeitangabe der Remission. 5. Diskussion In der vorliegenden Erhebung waren 5,5% der Kohortenteilnehmer vom KS betroffen. Die HIV-Infektionsdauer unserer Patienten bei KS ED ist mit der HIVInfektionsdauer der Patienten der Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE)-, Chelsea und Westminster-Kohorte vergleichbar. Die mediane HIV-Infektionsdauer bei KS betrug in der CASCADE-Kohorte 4,5 Jahre vor 1996, 5,5 Jahre zwischen 1996 und 2000 und 6,5 Jahre zwischen 2001 und 2006 (Lodi et al., 2010). In der Chelsea und Westminster-Kohorte lag die mittlere HIV-Infektionsdauer bei 4,3 Jahren zwischen 1996 und 2008 (Bower et al. 2009). In Übereinstimmung mit anderen Studien sind nur wenige Frauen in der KompNet HIV/AIDS-Kohorte an KS erkrankt (Albrecht et al., 1994, Grabar et al., 2006). Männer mit gleichgeschlechtlichen Sexualkontakten sind auch in unserem Patientenkollektiv die Hauptbetroffenengruppe. Der hohe Anteil an MSM mit HIV-assoziiertem KS ist auch darauf zurückzuführen, dass MSM die Hauptbetroffenengruppe der HIV-Infektion in Deutschland darstellen (RKI, 2015). Der Altersmedian unserer Patienten lag bei 38,5 Jahren. Im Patientenkollektiv der CASCADE- und der Chelsea und Westminster-Kohorte wurden eine vergleichbare Altersverteilung beobachtet (Lodi et al., 2010, Bower et al., 2009). In der CASCADE-Kohorte lag der Altersmedian bei 35 35 Jahren in der Periode vor 1996, bei 36 Jahren zwischen 1996 und 2000 und bei 37 Jahren zwischen 2001 und 2006 (Lodi et al., 2010). In der Chelsea und Westminster-Kohorte lag der Altersmedian bei 38,6 Jahren zwischen 1996 und 2008 (Bower et al. 2009). Die Verschiebung des Altersmedians zu einem etwas höheren Alter kann durch die höhere Lebenserwartung der Patienten unter ART erklärt werden. Der mediane BMI lag bei KS ED bei unserer Patienten im Normbereich, wobei das Gewicht nur bei KS ED dokumentiert wurde. Bei fehlenden Daten bezüglich des Gewichtsverlaufs liegen keine sicheren Angaben zum Vorhandensein eines Wasting-Syndroms bei unseren Patienten vor, wobei der normwertige BMI tendenziell gegen ein Wasting-Syndrom bei KS ED spricht. In einer Studie der Tufts University School of Medicine lag das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit einem Wasting-Syndrom, die mehr als 10% des Körpergewichtes verloren hatten, um das 4-6-fache über den von Patienten mit einem stabilen Gewicht (Tang et al., 2002). 86,4% der Patienten hatten in unserer Studie bereits HIV-assoziierte Vorerkrankungen bzw. AIDS vor KS ED. Bei diesen Patienten liegt der Infektionszeitpunkt wahrscheinlich weit vor der dokumentierten HIV ED. Bei 26,5% der KompNet HIV/AIDS-Patienten wurden die HIV-Infektion und das KS gleichzeitig diagnostiziert, was wiederum auf eine verspätete, bereits im AIDS-Stadium gestellte HIV ED hinweist. In unserer Studie lag die mediane Viruslast bei 37000 Kopien/ml und bei etwa der Hälfte der Patienten lag die CD4-Zellzahl <200/µl, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 166/µl. In Übereinstimmung mit den Daten der CASCADE-Kohorte bestätigen unsere Ergebnisse damit, dass eine niedrige CD4-Zellzahl das Auftreten des KS begünstigt (Lodi et al., 2010). In Übereinstimmung mit anderen Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass ein fortgeschrittener Immundefekt keine Bedingung für das Auftreten des KS darstellt (Hoffmann and Esser, 2013, Franceschi et al., 2008, Krown et al., 2008, Maurer et al., 2007). 9,5% der Patienten unserer Kohorte entwickelten KS bei >500/µl CD4-Zellen (22 Missings). 24,4% der KS Patienten, die zwischen 1984 und 2006 an der Schweizer HIVKohortenstudie teilnahmen, hatten über 350 CD4-Zellen/µl (Franceschi et al. 2008). 28,9% der KS Patienten, die in der USA zwischen 1996 und 2007 an 36 einer Studie vom AIDS Malignancy Consortium teilnahmen, hatten über 300 CD4-Zellen/µl und eine Viruslast unter der Nachweisgrenze (Krown et al., 2008). Maurer et al. berichteten über 9 KS Patienten mit über 300 CD4Zellen/µl bei einer Viruslast unter 300 Kopien/ml (Maurer et al., 2007). Die KS zeigten sich bei 70,5% unserer Patienten ausschließlich an der Haut. Auch bei der Schweizer HIV-Kohorte, der French Hospital Database und im Surveillance of Rare Cancers in Europe (RARECARE)-Projekt war die Haut der KS-Patienten vergleichbar betroffen (Franceschi et al., 2008, Grabar et al., 2006, Stiller et al., 2014). In der Chelsea und Westminster-Kohorte hatten 31% der Patienten eine viszerale Beteiligung (Bower et al. 2009). 57,2% unserer Patienten waren ART naiv, nur 7,4% der antiretroviral behandelten Patienten hatten eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. Somit war bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten trotz ART die HIVInfektion (noch) nicht kontrolliert. Eine ART wurde anfangs bei asymptomatischen HIV-positiven Patienten mit niedrigen CD4-Zellzahlen (<200/µl) und hoher Viruslast sowie bei Auftreten von HIV-assoziierten Symptomen eingeleitet. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wurde der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn auf eine CD4-Zellzahl von <350/µl gelegt und seit Publikation der START-Studie wird selbst bei asymptomatischen Patienten die ART-Einleitung sofort bei Diagnosestellung unabhängig von der CD4-Zellzahl empfohlen (INSIGHT START Study Group et al., 2015). Bei Bower et al. hatten vergleichbar nur 7% der Patienten mit KS eine HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze (Bower et al., 2009). In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Health`s Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART)-Studie können die Therapiepausen der ART das Auftreten von KS zur Folge haben. In unserem Patientenkollektiv entwickelten 6 Patienten KS nach geplanten ART-Pausen, wobei ein Patient im Verlauf an disseminiertem KS verstorben ist. In der SMART-Studie wurden erhöhte Raten an AIDS-definierenden Malignomen (KS und Lymphome) bei Patienten mit Therapiepausen vs. Patienten ohne Therapiepausen der ART beobachtet (Silverberg et al., 2007). Wie bekannt, können nach der Einleitung der ART latente Erkrankungen im Rahmen eines IRIS demaskiert werden (Hoffmann and Esser, 2013). Bei 37 16,7% unserer Patienten wurde das KS in den ersten 6 Monaten nach der Einleitung einer ART diagnostiziert. Somit ist bei diesen Patienten das Vorliegen eines IRIS zu postulieren (Bower et al, 2009). Die Häufigkeit des in unserem Patientenkollektiv beobachteten KS-IRIS ist mit der von Achenbach et al. beobachteten vergleichbar (16%) (Achenbach et al., 2012). Der Anteil an viszeralem Befall lag bei Achenbach et al. bei 6 von 41 Patienten. In unserem Kollektiv wurde vergleichbar bei 5 von 37 Patienten ein viszerales KS-IRIS diagnostiziert. Im Kollektiv von Achenbach et al. wurde im Gegensatz zu unseren Ergebnissen eine höhere Mortalität der Patienten mit KS-IRIS (3 von 6 vs. 1 von 5 Patienten mit viszeralem KS-IRIS) beobachtet (Achenbach et al., 2012). Die Therapie des HIV-assoziiertem KS hat sich in der Ära der ART grundlegend geändert. Bei unbehandelten Patienten steht die Einleitung der ART an erster Stelle. Bei rein kutanem KS ohne wesentliche Beschwerden sind leitliniengemäß die Einstellung des Patienten auf eine effiziente ART, Beobachtung des Tumorverlaufs und ggf. lokaltherapeutische Maßnahmen zu empfehlen (Schöfer und Brockmeyer, 2006). Eine Chemotherapie ist aktuell bei raschem Progress, bei Persistenz trotz ART, bei viszeralem, ausgedehntem mukokutanem KS-Befall oder bei Ödemen indiziert. Chemotherapie-Schemata, z.B. Adriamycin/Bleomycin/Vincristin, die in vielen aus der pre-ART-Ära stammenden Studien vorkommen, haben im ART-Zeitalter deutlich an Bedeutung verloren (Hoffmann and Esser, 2013). Die Datenlage zur Therapie des HIV-assoziiertem KS, auch mit liposomalem Doxorubicin, zur Rezidivfreiheit und zum Überleben in der ART-Ära ist mangelhaft. Unsere Ergebnisse bilden sowohl die Therapien vor als auch der ART-Ära ab. Bei 34,3% unserer Patienten bildeten sich die Kaposi-Läsionen nur unter ART, ohne weitere Therapien zurück. 31,8% der Patienten mit kutaner Beteiligung erhielten eine Chemotherapie. Obwohl eine Chemotherapie wissenschaftlich in vielen Fällen begründet ist, muss im Praxisalltag Komorbidität- oder psychosozialer Situation-bedingt in Einzelfällen von den Leitlinien abgewichen werden. Es wurden keine Daten über Komorbiditäten, psychosozialen Aspekten und zur Bereitschaft („Readiness“) der Patienten für eine Chemotherapie erhoben. In der Chelsea und Westminster-Kohorte wurden 22% der Patienten mit Chemotherapie 38 behandelt (Bower et al., 2009). In einer Arbeit von Dalla Pria et al. wurde ebenfalls die Rolle der Chemotherapie bei dem AIDS-assoziiertem KS mit kutaner Beteiligung in Frage gestellt (Dalla Pria et al., 2013). In der multizentrischen Studie von Martin-Carbonero et al. wurden 98 Patienten aus der KS/Caelyx Spanish Group beschrieben, die zwischen 1997 und 2002 für die Behandlung des HIV-assoziierten KS im Median 9 (614) Zyklen PLD erhielten. Es zeigten 8 von 61 Patienten mit Remission nach PLD-Therapie ein Rezidiv (Martin-Carbonero et al. 2008). In unserer Studie wurde vergleichbar bei 19 von 71 Patienten nach PLD-Therapie ein Erstrezidiv dokumentiert. In unserer Studie starben ebenso wie bei der Studie von Martin-Carbonero et al. drei Patienten an disseminiertem KS (Martin-Carbonero et al., 2008). Auch bei Bower et al. starb ein Patient an KS (Bower et al., 2009). In der von Bower beschriebenen Kohorte liegt die 5 Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit bei 91% (Bower et al., 2009). Die 5-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit ab KS ED im Zeitraum 1987-2011 lag vergleichbar in unserer Studie bei 96,8%. Eine signifikante Assoziation mit einem Überlebensvorteil zeigt sich durch die antiretrovirale Therapie vor KS ED nicht. Ein Überlebensvorteil der Patienten mit ART und Chemotherapie vs. nur mit ART behandelten Patienten wurde im Vergleich zu unseren Ergebnissen in einer Studie von Bower et al. nicht beobachtet (Bower et al., 2014). Ein Remissionsvorteil der Patienten mit ART und Chemotherapie vs. nur mit ART behandelten Patienten wurde jedoch in unserem Patientenkollektiv beobachtet. Die chemotherapeutisch mitbehandelten Patienten erreichten im Vergleich zu lediglich antiretroviral behandelten Patienten schneller eine komplette Remission (29,1 vs. ,7,4% innerhalb 3 Monaten nach der Einleitung der Chemotherapie bzw. ART). Durch eine schnellere Rückbildung der KS-assoziierten Beschwerden kann eine schnellere Besserung der Lebensqualität postuliert werden. Ein besonderes Augenmerk ist auf die Entwicklung weiterer Malignome bei Patienten mit Kaposi-Sarkom zu legen. In der Chelsea und WestminsterKohorte und in der Kohorte der Caelyx/KS Spanish Study Group starben jeweils 9 Patienten an anderen Malignomen (Bower et al., 2009, MartinCarbonero et al., 2008). In der Studie von Marton-Carbonero et al. wurden 39 bei drei von 98 Patienten mit HIV-assoziiertem KS als zum Tode führende Malignome Non-Hodgkin-Lymphome, bei drei weiteren Patienten primäre Effusionslymphome und bei je einem Patienten ein Hirnlymphom, ein gastrointestinales Adenokarzinom und ein Epidermoidkarzinom der Zunge beschrieben. In unserer Studie starben 4 Patienten an weiteren Tumoren. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen von Martin-Carbonero wurde ein Lymphom des zentralen Nervensystems und ein Analkarzinom bei je einem unserer Patienten als Todesursache angegeben. In einer italienischen Studie wurden bei 11 von 204 Patienten mit klassischem KS Zweitmalignome diagnostiziert: bei je zwei Männern Lungen- und Nierenkrebs, bei je einem Mann Blasen-, Magen- und nicht-melanozytärer Hautkrebs sowie ein multiples Myelom und bei je einer Frau ein Bruskrebs, ein malignes Melanom und ein Basalzellkarzinom beschrieben (Franceschi et al., 1996). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Zweitmalignome bei HHV-8-infizierten Patienten Immunstatusunabhängig auftreten können, wobei eine Immunschwäche z.B. durch HIV-Infektion das Auftreten von Zweitmalignome begünstigt. 5.1 Stärke und Limitationen der Studie Eine große Stärke der Studie ist die Erfassung und Beschreibung einer umfangreichen, detaillierten Datenbank mit etwa der Hälfte der HIV positiven KS Patienten der Kompetenznetzkohorte. Wie bei allen Kohortenstudien können Verzerrungen aufgrund fehlender Werte oder aufgrund des Ausscheidens aus der Studie nicht ausgeschlossen werden. Zudem liegt ein Selektionsbias wegen der Patientenrekrutierung vor, die erst im April 2004 gestartet wurde. Aufgrund dieses Selektionsbias‘ sind die Patienten, die vor 2004 mit HIV-assoziiertem KS diagnostiziert wurden, unterrepräsentiert und nur retrospektiv dokumentiert sowie bereits zuvor Verstorbene gar nicht erhoben worden. Die kleine Zahl von 18 Todesfällen führt zusammen mit dem Ausschluss von Patienten mit fehlenden Werten aus den multiplen Regressionsanalysen dazu, dass das Zusammenwirken verschiedener Kovariablen in den 40 Regressionsmodellen nur eingeschränkt beurteilt werden kann. Auch die Power der entsprechenden Tests wird dann klein. Das Geschlecht konnte als möglicher Risikofaktor für Mortalität nicht ausgewertet werden, da nur 5 Frauen in der Studienpopulation waren und kein Todesfall auftrat. Die Häufigkeit der Rezidive nach Therapiepause wurde nicht erfasst. Des Weiteren ist die Assoziation der Chemotherapie mit einem erhöhten Sterberisiko vermutlich dadurch bedingt, dass Patienten mit fortgeschrittenen Tumor- und HIV-Stadien bevorzugt Chemotherapien erhalten. Es ist anzunehmen, dass weitere nicht erfassten Variablen zum Schweregrad der Kaposi-Erkrankung die ärztliche Entscheidung für eine Chemotherapie maßgeblich beeinflusst haben. Die Remissionsangaben des KS basierten auf klinischen Beobachtungen, wobei eine histologische Sicherung nicht vorlag. Zudem wurde die Lebensqualität der Patienten nicht erfasst und muss mit einbezogen werden. 5.2 Schlussfolgerung Zusammenfassend ist festzuhalten, dass an HIV-assoziiertem KS in Deutschland hauptsächlich MSM erkrankt sind. Vor der KS ED ist bei der Mehrheit der Patienten die HIV-Infektion mit klinischen Symptomen vergesellschaftet. Das KS gibt es auch bei gutem Immunstatus, obwohl die CD4-Zellzahl für das Auftreten des KS wichtig ist. Ein Immundefekt bzw. eine niedrige CD4-Zellzahl fördert die Entstehung des KS. Eine effektive ART ist die wichtigste Therapie des HIV-assoziierten KS. Engmaschige klinische und immunologische Verlaufskontrollen können nach Einleitung einer ART zur Erkennung IRIS-assoziierter Krankheitsbilder, z.B. des KS, führen. Im Zeitalter der ART führt das KS selten zu Rezidiven und zum Tod. Therapiepausen der ART sollten gemieden werden, da mit jeder Therapieunterbrechung das Risiko einer Resistenzentwicklung und einer klinischen Verschlechterung (z.B. durch das Auftreten von KS) besteht. Auf das Auftreten von Zweitmalignomen ist gerade vor der gemeinsamen Assoziation der Koinfektionen mit Humanen Herpesviren HIV mit der Entwickung von KS und Lymphomen zu achten. Eine Chemotherapie sollte 41 ergänzend zur ART, insbesondere bei Patienten mit viszeraler Beteiligung, eingeleitet werden. PLD kam als Chemotherapeutikum in unserem Patientenkollektiv am häufigsten zum Einsatz. Eine valide Beurteilung der Effektivität der Chemotherapie im Vergleich zur ART allein wird nur im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie mit randomisierter Therapiezuteilung möglich sein. 42 6. Zusammenfassung Einleitung: Das KS ist eine multifokal proliferierende Neoplasie aus spindelförmigen Zellen lymphatischen, endothelialen Ursprungs, die durch eine Infektion mit HHV-8 mitverursacht wird. Das KS ist weiterhin die häufigste AIDS-definierende Neoplasie. Typischerweise treten spindelförmige, lividrote Flecken oder Knoten vor allem auf Haut und Schleimhäuten auf. Lymphatischer oder viszeraler Befall ist auch möglich. Durch den breiten ART-Einsatz ist der klinische Verlauf des HIV-assoziierten KS milder geworden. Zielsetzung: Ziel dieser Studie ist die Erfassung der soziodemographischen und klinischen Daten der KS Patienten der KompNet HIV/AIDS-Kohorte und deren Verlaufsbeobachtung. Ein weiteres Ziel ist die Evaluation möglicher Einflussgrößen auf das Überleben. Zu dieser Fragestellung gibt es nur wenige Daten in Deutschland. Diese Studie soll durch ihren überregionalen Ansatz zum besseren Verständnis des HIV-assoziierten KS in Deutschland beitragen. Methoden: Daten von Patienten mit HIV-assoziiertem KS aus 9 Zentren der Kompetenznetzkohorte HIV/AIDS wurden erhoben. Die Basis-Charakteristika zum Zeitpunkt der KS-Erstdiagnose wurden beschrieben. Anhand von Kaplan-Meier-Kurven wurden Überlebenswahrscheinlichkeiten die Rezidiv- geschätzt. Durch bzw. die multiple Cox- Regressionsmodelle wurden Einflussfaktoren für das Überleben untersucht. Ergebnisse: Im Zeitraum zwischen 1987 und 2011 wurde bei 222 Patienten ein KS im medianen Lebensalter von 38,5±10,1 Jahren diagnostiziert. In unserem Patientenkollektiv waren Männer häufiger als Frauen betroffen (97,7% vs. 2,3%) überwiegend mit dem HIV-Transmissionsrisiko Männer, die Sex mit Männern haben (88,3%). Die HI-Viruslast zum Diagnosezeitpunkt lag bei 7,4% unter 50 Kopien/ml. 55,5% der Patienten entwickelten ein KS bei CD4-Zellen unter 200 Zellen/µl und 9,5% bei über 500 Zellen/µl. Bei 68 Patienten bestand die Therapie ausschließlich in der Optimierung bzw. Einleitung der ART. 71 Patienten wurden zusätzlich zur ART mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt. Bei 196 Patienten konnte eine komplette Remission erreicht werden. 43 Während der medianen Follow-up Dauer von 8,9±4,9 Jahren traten bei 80,2% der Patienten keine KS-Rezidive auf. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 5 und 10 Jahren lagen bei 96,8% und 91,3%. Patienten mit höherer CD4-Zellzahl und ohne Chemotherapie zeigten ein signifikant geringeres Sterberisiko. Bei 4 Patienten stellten Zweitmalignome die Todesursache dar. Diskussion: KS treten häufiger bei niedrigen CD4-Zellzahlen auf, allerdings schließt ein guter Immunstatus die Entwicklung von KS nicht aus. Eine effektive ART ist die wichtigste Therapie des HIV-asoziierten KS. Bei angemessener Therapie zeigen HIV-positive Patienten mit KS eine gute Überlebensrate. Auf das Auftreten von Zweitmalignomen ist gerade vor der gemeinsamen Assoziation der Koinfektionen mit Humanen Herpesviren HIV mit der Entwicklung von KS und Lymphomen zu achten. Eine valide Beurteilung der Effektivität der Chemotherapie im Vergleich zur ART allein wird nur im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie mit randomisierter Therapiezuteilung möglich sein. 44 7. Literaturverzeichnis Achenbach, C.J., Harrington, R.D., Dhanireddy, S., Crane, H.M., Casper, C., Kitahata, M.M. (2012). Paradoxical immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients treated with combination antiretroviral therapy after AIDS-defining opportunistic infection. Clin Infect Dis. 54(3), 42433 Albrecht, H., Helm, E.B., Plettenberg, A., Emminger, C., Heise, W., Schwartländer, B., Stellbrink H.J. (1994). 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Brockmeyer (Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum), Dr. Stefan Esser (Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Essen), Dr. Arend Moll (Praxiszentrum Kaiserdamm, Berlin), Dr. Stephan Dupke (Praxis Driesener Straße, Berlin), Dr. Michael Rausch (Ärztezentrum Nollendorfplatz, Berlin,) Dr. Heinrich Rasokat (Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Uniklinik Köln), Dr. Stefan Scholten (Praxis Hohenstaufenring, Köln), Dr. Antonius Mutz (Infektionsambulanz, Klinikum Osnabrück) und Dr. Ansgar Rieke (Immunologische Institutsambulanz, Gemeinschaftsklinikum Kemperhof Koblenz). Lebenslauf Persönliche Angaben Name Rozalia-Eva Klingenberg, geb. Scheitz Geburtsdatum: 20.03.1984 Geburtsort: Târnăveni / Rumänien Familienstand: verheiratet Staatsangehörigkeit: rumänisch Berufserfahrung 02/2016 – bis dato Assistenzärztin für Dermatologie und Venerologie im Katharinen-Hospital Unna 07/2015 - 01/2016 Assistenzärztin für Dermatologie und Venerologie im Fachklinikum Borkum 08/2013 – 05/2015 Aufsuchende ärztliche Tätigkeit in den Bochumer Bordellen im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen St. Josef-Hospital, Madonna e.V. und Gesundheitsamt Bochum 01/2013 – 06/2015 Assistenzärztin für Dermatologie und Venerologie in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, St. Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum 10/2011 – 09/2012 Assistenzärztin für Innere Medizin und Geriatrie im Diakonie Klinikum Kredenbach 01/2009-01/2011 Assistenzärztin für Dermatologie und Venerologie Spitalul Clinic Judeţean Târgu-Mureş (Kreisklinikum), Rumänien Studium 10/2002 – 09/2008 Universität für Medizin und Pharmazie zu TârguMureş, Medizinische Fakultät Posterpräsentationen, Vorträge Scheitz RE, Esser S, Brockmeyer NH, Moll A, Dupke S, Rausch M, Rasokat H, Scholten S, Mutz A, Rieke A, Michalik C, Skaletz-Rorowski A, Haastert B, Potthoff A, Kompetenznetz HIV/AIDS. „Kaposi-Sarkom Patientenprofil in der Kohorte des Kompetenznetzes HIV/AIDS“. Deutscher STI-Kongress, 14.-16. Juni 2012, Berlin Scheitz RE, Esser S, Brockmeyer NH, Moll A, Dupke S, Rausch M, Rasokat H, Scholten S, Michalik C, Potthoff A. „Kaposi`s sarcoma patient profile in the cohort of the GermanCompetence Network HIV / AIDS“. STI & AIDS World Congress, 14.-17. Juli 2013, Wien Scheitz R, Potthoff A, Altmeyer P, Brockmeyer NH. „Ataxia teleangiectasia assoziierte kutane Mycobacterium aubagnense Infection“. DDG-Kompakt, 28.02.-01.03.2014, Hamburg Soemantri S, Scheitz R. „Verzögerte Anaphylaxie nach Fleischverzehr“. 7. Allergieforum Ruhr, 8. März 2014, Bochum Scheitz RE, Potthoff A, Brockmeyer NH. „Trio-Infektion bei einem HIV infizierten Patienten“. Deutscher STI-Kongress, 19.-21. Juni 2014, Berlin Scheitz RE, Eickel M, Mannherz S, Wach J, Brockmeyer NH. „Aufsuchende medizinische Angebote bei Sexarbeiterinnen in Bochum“. 17. Tagung der DWFA, 28.-30. November 2014, Köln
