Musterseiten 143-145
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143 10 Arzneimittelinteraktionen von Antiplättchensubstanzen Matthias Kahnt, Wilhelm Kirch Clopidogrel und Prasugrel sind inaktive Vorstufen, die erst durch Leberzellen in den aktiven Wirkstoff umgewandelt werden (s. Kap. 1.2, Clopidogrel und Prasugrel). Diese Aktivierung kann durch Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen beeinflusst werden. Verabreicht man beispielsweise Protonenpumpenhemmer (PPI) gleichzeitig mit Clopidogrel, besteht die Gefahr, dass die Thrombozytenaggregationshemmung abgeschwächt wird und das kardiovaskuläre Risiko zunimmt. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind jedoch widersprüchlich und die klinische Relevanz wird kontrovers diskutiert. 10.1 Clopidogrel Pharmakokinetische Interaktionen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) Clopidogrel ist ein inaktives Prodrug, welches nach Aufnahme in der Leber über das Cytochrom-P-450-Enzymsystem in zwei Stufen aktiviert wird. Der aktive Metabolit ist ein Thiolderivat von Clopidogrel. Nach dem Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg beträgt die Thrombozytenaggregationshemmung zwischen 40 und 60 % (Sanofi-Aventis 2012). Bei der Aktivierung haben die beiden Enzyme CYP3A4 und CYP2C19 eine besondere Bedeutung. Durch die Gabe von mehreren Arzneimitteln, die Substrat oder Inhibitor dieser Cytochrom-P-450-Enzyme sind, kann die Aktivität und somit der thrombozytenaggregationshemmende Effekt vermindert werden. Die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern (PPI) die Wirksamkeit von Clopidogrel abschwächen kann (Ho 2009; Labenz et al. 2010; O’Donoghue et al. 2009). Durch die PPI-vermittelte Hemmung des Enzyms Cytochrom-P-450-Oxidase 2C19 (CYP2C19) soll die Aktivierung von Clopidogrel beeinflusst werden. Die klinische Relevanz wird jedoch kontrovers diskutiert (Douglas et al. 2012). Bei einer 1-mal täglichen Anwendung von 80 mg Omeprazol in Kombination mit Clopidogrel wird der aktive Metabolit um 45 % in der Aufsättigungsdosis und um 40 % in der Erhaltungsdosis reduziert. Daraus resultiert eine Verminderung der 144 10 Arzneimittelinteraktionen von Antiplättchensubstanzen Thrombozytenaggregationshemmung um 39 % in der Aufsättigungsdosis und eine Reduktion um 21 % in der Erhaltungsdosis. Bei dem S-Enantiomer Esomeprazol tritt eine ähnliche Wechselwirkung auf. Die 1-mal tägliche Gabe von 80 mg Pantoprazol reduziert die Hemmung der Thrombozytenaggregation lediglich um 15 % in der Aufsättigungsdosis und um 11 % in der Erhaltungsdosis, sodass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann (Sanofi-Aventis 2012). Die Einschränkung der gleichzeitigen Anwendung von PPI und Clopidogrel gilt somit nicht für alle Protonenpumpenhemmer gleichermaßen, sondern nur für Präparate, die Omeprazol und Esomeprazol enthalten (European Medicines Agency 2010). Bei Patienten, die physiologisch langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, kann die Bildung des aktiven Metaboliten ebenfalls vermindert sein. Bis zu 30 % der Kaukasier haben eine genetisch bedingte verminderte Aktivität des Enzyms. Daher besteht die Möglichkeit, den CYP2C19-Genotyp zu bestimmen (Trenk et al. 2008). Eine routinemäßige Genotypisierung wird aufgrund der ungenügenden Datenlage nicht empfohlen. Als Alternative zur symptomatischen Behandlung gelegentlicher Refluxsymptome sind H2-Rezeptor-Antagonisten wie Ranitidin oder Antacida geeignet, da sie die Wirkung von Clopidogrel nicht beeinflussen. Bei der Verordnung von Clopidogrel sollte außerdem auch beachtet werden, dass die beiden Protonenpumpenhemmer Omeprazol und Pantoprazol mittlerweile von der Verschreibungspflicht befreit wurden und als Selbstmedikation in der Apotheke freiverkäuflich erhältlich sind. Statine Cholesterinsynthese-Enzymhemmer (CSE-Hemmer) haben einen großen Stellenwert in der Primär- und Sekundärprävention ischämischer Ereignisse. Neben ihrer eigentlichen Wirkung, der Hemmung der Cholesterinsynthese, haben Statine eine Reihe von pleiotropen Effekten im Hämostasesystem. Statine bewirken eine Verringerung des thrombogenen Potenzials, indem sie antiadhäsive und antiaggregatorische Eigenschaften ausüben. Bei der Kombination eines CSE-Hemmers mit Clopidogrel (z. B. nach einer Stentimplantation) kann durch die gleichzeitige Einnahme die Aktivierung von Clopidogrel theoretisch vermindert werden. Lipophile Statine wie Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin werden ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert. Der hydrophile CSE-Hemmer Fluvastatin wird über das Enzym CYP2C9 abgebaut und das hydrophile Pravastatin wird nicht über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert. Aktuell liegen keine randomisierten klinischen Studien zu dieser Problematik vor. Eine retrospektive Analyse im Rahmen der CREDO-Studie (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) konnte keine signi- 10.1 Clopidogrel 145 fikanten Hinweise auf eine erhöhte Rate von kardiovaskulären Ereignissen bei der Kombination von Clopidogrel mit Statinen liefern. Aufgrund der Beobachtungen ergibt sich kein Hinweis, dass der klinische Nutzen durch die Kombination von bestimmten Statinen mit Clopidogrel reduziert ist (Ruef 2004). Des Weiteren konnte kein Anstieg von Rhabdomyolysen unter der gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und einem lipophilen Statin beobachtet werden (Scheidt 2004). Weitere Arzneimittel Bei der gleichzeitigen Gabe von Arzneistoffen, die CYP2C19 oder CYP3A4 inhibieren, ist Vorsicht geboten. Bereits die kombinierte Gabe von Clopidogrel mit Arzneistoffen, die über CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden (Substrat), kann eine verminderte antithrombotische Wirkung und ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse zur Folge haben. Der Schweregrad der Interaktion richtet sich nach dem Grad der CYP-Hemmung. Eine Übersicht von Arzneistoffen, die über CYP2C19 oder CYP3A4 verstoffwechselt, gehemmt oder induziert werden, ist in Tabelle 10-1 aufgelistet. Tab. 10­1 Substrate, Inhibitoren und Induktoren der CYP3A- und CYP2C19-Isoenzyme, die klinisch relevante Wechselwirkungen hervorrufen können (Indiana University School of Medicine 2012). Inhibitor Induktor Substrat Chloramphenicol Carbamazepin Amitriptylin Cimetidin Prednison Citalopram Ciprofloxacin Rifampicin Clomipramin CYP2C19 Esomeprazol Clopidogrel Fluoxetin Cyclophosphamid Fluvoxamin Diazepam Moclobemid Imipramin Omeprazol Indometacin Oxcarbazepin Lansoprazol Ticlopidin Nelfinavir Pantoprazol Phenobarbital
