Genetische Faktoren in der Schmerztherapie
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Genetische Faktoren in der Schmerztherapie Univ.-Prof. Dr. med. Michael Herbert Klin. Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerz- und Intensivmedizin Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin Medizinische Universität Graz Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Einfluss genetischer Faktoren beim Schmerz - Schmerzperzeption nach noxischer Stimulation - Risiko chronische Schmerzen zu entwickeln oder nicht - Wirksamkeit von Analgetika Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Genetik Genom = Gesamtheit der Erbinformationen einer Zelle alle Zellen des menschl. Körpers enthalten ein Genom (Ausnahme Erythrozyten) 46 Chromosomen Gene funktionelle Einheiten: (~33.000) ~ 2% des menschl. Genoms Rest: noncoding regions für strukturelle u. regulative Integrität Abschnitte auf der DNA Allele = Unterschiedliche Varianten eines Gens (z.B. rote/weiße Blütenfarbe) Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Einfluß der Gene auf Merkmale Gen1 Gen2 Gen3 Gen4 Ausprägung eines Merkmals Gen Ausprägung verschiedener Merkmale Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Genetische Faktoren beim Schmerz - Schmerzperzeption nach noxischer Stimulation - Risiko chronische Schmerzen zu entwickeln -Wirksamkeit von Analgetika ● Geschlechtsspezifische Unterschiede: Frauen > Männer ● Catechol-O-methyltransferase (COMT)-gene hat Einfluß auf - Hitzeschmerz - zeitliche Summation beim Hitzeschmerz - Ischämieschmerz - Druckschmerz - klinischer Schmerz Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz - Schmerzperzeption nach noxischer Stimulation -Risiko chronische Schmerzen zu entwickeln oder nicht - Wirksamkeit von Analgetika Genetischer Einfluß nachgewiesen für (Anteil 35% - 68%): ► Migräne ► Cluster Kopfschmerz ► Lumbaler Rückenschmerz ► Nackenschmerzen (bei Frauen) ► Fibromyalgie-Syndrom ► ….. Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz - Risiko (chronische) Schmerzen zu entwickeln oder nicht Gen Protein / Zielstruktur HSAN-1* SPTLC1 RAB7A Serine palmitoyltransferase Ras-related protein Rab 7a Erythromelalgie Schmerzfreiheit SCN9A SCN9A Nav1.7 Nav1.7 Familiäre hemipleg. Migräne SCNA1 CACNA1A ATP1A2 Na-Kanal α-subunit coding Ca-Kanal α-subunit coding Na/K-ATPase Post-Mastektomieschmerz Chron. Schmerz** CACNG2 Voltage gated Ca2+ channels KCNS1 Voltage gated K+ channels ** in 5 Kohorten: Ischialgie, Kreuzschmerz, Post-Amputationsschmerz, Phantomschmerz * HSAN: Hereditary sensory and autonomic neuropathy Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Natriumkanal Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Natriumkanal Nav1.7 neuronal nociceptive subtype Nav1.8 neuronal nociceptive subtype Nav1.9 neuronal nociceptive subtype Nav1.1 Nav1.2 Nav1.3 Nav1.4 Nav1.5 Nav1.6 neuronal (CNS) neuronal (CNS) neuronal (CNS) skeletal muscle cardiac neuronal, glial subtype subtype subtype subtype subtype subtype Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Natriumkanal Nav1.7 neuronal nociceptive subtype Nav1.8 neuronal nociceptive subtype Nav1.9 neuronal nociceptive subtype Assoziiert mit Schmerzen bei Neuropathie (und Inflammation) - kaum/keine Wirkung klassischer Nichtopioid- und Opioidanalgetika Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Natriumkanal NaV1.7 Nav1.7 verstärkt unterschwellige Reize, d.h. die Wahrscheinlichkeit, dass ein Neuron die Schwelle zur Auslösung eines AP erreicht α-Untereinheit vom SCN9A-Gen codiert - „gain of function“-Mutationen 2004 Mutation des SCN9A-Gens bei Erythromelalgie identifiziert (Übererregbarkeit von Spinalganglienneuronen) 2006 Mutation SCN9A-Gen - „paroxysmale extreme Schmerzstörung“ Overlap-Syndrome - beides Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Erythromelagie Nav1.7 – Mutation am α-subunit - Gen SCN9A Rötung, Schwellung, Tiefenschmerz, Allodynie, Brennschmerz Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Small fiber-Neuropathie Kleinkalibrige unmyelinisierte u. dünn myelinisierte A delta-, C-Fasern isoliert geschädigt - Brennschmerzen an Händen und Füßen - Gestörtes Temperatur- und Schmerzempfinden - Allodynie Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Ann Neurol 2012; 71:26-39 28,6% (8 of 28) der PatientInnen Mutation in NaV1.7 Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Hoffnung für die Zukunft Selektive NaV11.7-Kanalblocker CNV1014802 PF-05089771 PF-04531083 XEN402 Venom of Tarantula Selective microproteins Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Therapieoptionen NaV1.7-Kanalmodulator Pfizer WO2013093688 WO203088315 WO202095781 Amgen WO2013025883 WO2013086229 WO2013122897 WO2013134518 Xenon WO2013064983 WO2103064984 Genentech WO2014008458 WO2013177224 Merck WO2013063459 Daiichi Sankyo WO2013118854 Purdue WO2013163170 WO2013072758 WO2013064884 WO2013064883 WO2013030665 WO2012085650 Universität Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Klin. Abt. fürGraz, Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Therapieoptionen NaV1.7-Kanalmodulator Zalicus Schering Shionogi RaQualia WO2013131018 WO2012047703 WO2013161929 WO2012053186 WO2013161308 Convergence WO2013179049 WO2013093496 WO2013175205 Vertex WO2014022630 WO2013109521 WO2103161928 WO2013161312 WO2013175206 WO2013093497 WO2012125613 NaV1.8-Kanalmodulator Pfizer WO2013114250 WO2013061205 Universität Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Klin. Abt. fürGraz, Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Natriumkanal NaV1.7 Nav1.7 verstärkt unterschwellige Reize, d.h. die Wahrscheinlichkeit, dass ein Neuron die Schwelle zur Auslösung eines AP erreicht „gain of function“-Mutationen „loss of function“-Mutationen ---> Schmerzfreiheit, Insensitivität Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz - Schmerzlosigkeit - Anosmie Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Nav1.9 Natriumkanal NaV1.9 / SNC11A α-Untereinheit vom SCN11A-Gen codiert - „loss of function“-Mutationen Pain insensitivity King et al. (2017) Neurogenetics DOI 10.1007/s10048-017-0513-9 Low muscle tone Aversion to swallowing solid foods, gastrointestinal symptoms Global development delay (16 Mo) Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Mutation in PRDM12 Gene Sensory polyneuropathy Pain insensitivity Temperature insensitivity Loss of muscle stretch reflexes Global development delay (2 J vs. 10-11 Mo) Saini et al. (2017) Indian J Pediatr 84: 332 Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz NTRK1 missense mutation (n=7) Shaikh et al. (2017) Hum Mutat 38:55-63 Congenital insensitivity to pain with anhydrosis - CIPA = Hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV – HSAN Schmerzlosigkeit Anhydrosis Mentale Retardierung 5-jähriges Mädchen 2-jähriger Junge Absence of unmyelinated fibers Loss of small myelinated fibers Absence of epidermal innervation Labib et al. (2011) Pan African Medical Journal 9:33 Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Einfluss genetischer Faktoren beim Schmerz - Schmerzperzeption nach noxischer Stimulation - Risiko (chronische) Schmerzen zu entwickeln - Wirksamkeit von Analgetika - Responder vs. Non-Responder Genpolymorphismus Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Schlüsselfunktion von Cytochrom P450 Isoenzymen für Metabolismus CYP2D6 (>80 Allele) ► Opioide ► ß-Rezeptorenblocker ► Antiarrhythmika ► Antidepressiva ► Neuropleptika ► …….. ---> multiple Wechselwirkungen Wirkungsverstärkung Wirkungsabschwächung Wirkverlust Ca. 25% aller Medikamente werden über CYP2D6 metabolisiert Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Schlüsselfunktion von Cytochrom P450 Isoenzymen für Metabolismus CYP2D6 (>80 Allele) ► Codein ► Tramadol --------> Morphin --------> O-Desmethyl-Tramadol ► Oxycodon ► Methadone ► Trizyklische Antidrepressiva CYP2C9 u./o. CYP2C8 ► NSAIDs Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz CYP2D6 - Metabolismus ► Tramadol --------> O-Desmethyl-Tramadol Übelkeit ► Codein Analgesie --------> Morphin Antitussivum Analgesie wenig Analgesie Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Genpolymorphismus für Cytochrom P450 Schlüsselfunktion von CYP2D6 für Metabolismus 4 Phänotypen ► poor metabolizer ► intermediate metabolizer ► extensive metabolizer ► ultrarapid metabolizer Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz poor intermediate extensive ultra rapid Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Allel-Duplication ---> ultra rapid CYP2D6 duplication, multiduplication vermehrte Enzymaktivität ultra rapid metabolism--> Blutkonzentration ↓ klinische Effekte nur mit höheren Dosen Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz ► Tramadol --------> O-Desmethyl-Tramadol Übelkeit Analgesie O-Desmethyl-Tramadol 200-fache µ-Rezeptoraffinität CYP2D6*5 – Allel CYP2D6*4 – Allel völliges Fehlen von CYP poor metabolizer CYP2D6*10 – Allel (homozygote Träger, z.B. Chin. Bevölkerung benötigen höhere Dosen als heterozygote) Reduz. Enzymaktivität Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Fazit - Prodrug Tramadol Poor metabolizer Übelkeit, wenig bzw. keine Analgesie Ultra rapid metabolizer Schnelle Analgesie, kurze Wirkung --> Gefahr Atemdepression (bessere Analgesie bei hoher Tramadoldosis --> Übelkeit) Case report – CYP2D6 duplication - Atemdepression (Stamer et al. 2008) Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Fazit - Prodrug Codein ► Codein --------> Morphin Antitussivum Analgesie wenig Analgesie 10 % der Kaukas. Bevölkerung - poor metabolizer 3% - ultra rapid metabolizer schnelle Analgesie Gefahr der Atemdepression (Case reports schwerer Nebenwirkungen) ---> nicht für Kinder unter 12 J. Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Diverse Case Reports CYP2D6 duplication - Ultra rapid metabolizer – Atemdepression z.B. Gasche et al. N. Engl. J. Med 351:2827 (2004) Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz ► Trizyklische Antidepressiva, Typ Amitriptylin Ko-Analgetika insbesondere bei neuropathischen Schmerzen CYP2D6 CYP2C19 ---> Hydroxylierung ---> Demethylierung CYP2D6 poor metabolizer ---> höhere Plasmaspiegel ---> mehr dosisabhängige NW Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz ► Nichtsteroidale Antirheumatika, NSAIDs CYP2C9, CYP2C8 CYP2C9 (>33 Allele plus diverse Subvarianten) CYP2C9 metabolisiert Vitamin K Antagonisten orale Sulfonylharnstoffe Antiepileptika Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren Sanguinarine, Cyclophosphamide ---> multiple Interaktionen, gegenseitige Wirkabschwächung CYP2C8*3-Allel plus CYP2C9*2-Allel ---> GI-Blutungen ↑ Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Individuelles genetisches Profil Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Individuelles genetisches Profil Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Danke für Ihre Aufmerksamkeit Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Therapieoptionen Nichtselektive Natriumkanalblocker Lamotrigin Lacosamid Carbamazepin Lidocain-(Pflaster) Lidocain/Procain i.v. Tocainid Propafenon Prajmalium Chinidin NW: Hautausschläge, Blutbildveränderungen Schwindel, Doppelbilder, Übelkeit, Kopfschmerzen Müdigkeit, Leukopenie, Schwindel, Hyponatriämie Hautreaktionen Hypotonie, kardiale, zentralnerv. NW Disopyramid Flecainid Mexiletin Procainamid Phenytoin Universität Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Klin. Abt. fürGraz, Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Nicht gezeigt ► OPRM1 (µ-Opioidrezeptor-Gen, > 800 Polymorphismen) u.a. A118G Polymorphismus ► COMT (Catechol-O-methyltransferase) - u.a. Polymorphismus mit erhöhter Sensitivität für Opioide bei Karzinompatienten - widersprüchliche Befunde, fehlende Reproduzierbarkeit ► Membrane transporters (MDR1 or ABCB1) MDR1 Multidrug resistance gene ABCB1 ATP-binding cassette subfamily B, member 1 Transport Blut-Hirn-Schranke, Nebenwirkungen von Opioiden ► ß-Arrestin 2 ► ……….. µ-Opioidrezeptor Internalisierung und Inaktivierung Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Einzelnucleotidpolymorphismen im SCN9A-Gen Varianten im menschlichen Genom, durch Austausch eines einzelnen Basenpaares - Prädisposition für Erkrankungen - Unterschiedliches Ansprechen auf Medikamente Schmerzen bei Parkinson-Patienten Multiplen regionalen Schmerzen Schmerz bei interstitieller Zystitis Blasenschmerzen Schweres Fibromyalgie-Syndrom Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Genetik Genom = Gesamtheit der Erbinformationen einer Zelle alle Zellen des menschl. Körpers enthalten ein Genom (Ausnahme Erythrozyten) 46 Chromosomen Gene funktionelle Einheiten: (~33.000) ~ 2% des menschl. Genoms Rest: noncoding regions für strukturelle u. regulative Integrität Abschnitte auf der DNA Allele = Unterschiedliche Varianten eines Gens (z.B. rote/weiße Blütenfarbe) Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Allelvarianten beeinflussen Wirksamkeit - Opioidsystem - Nichtopioidysystem (UGT2B7-, OPRM1-, ABCB1-Gene) (COMT-Gen) Metabolismus Cytochrom P450 (CYP) 5´-Diphosphat (UDP)-glucuronosyltransferasen (UGT) Transporter Adeosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) tran (efflux-transporter) Solute carrier (SLC) transporter (influx-transporter) Rezeptor-Polymorphismus Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz CYP2D6 ► Oxycodon --------> Oxymorphone (11% urinary metabolites 40-fache Bindungsaffinität) CYP3A --------> N-Demethylierung CYP2D6 Polymorphismus - keine nennenswerte klinische Relevanz Paroxetin (CYP2D6-Inhibitor) --> Oxymorphonspiegel sinkt --> keine klinische Relevanz auf Analgesie Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz Karzinompatienten 30% Morphin Non-Responder Ursachen, Korrelation, Prädiktoren: ???? Riley et al. (2006) Support Care Cancer 14:56-64 Prospective Studie (n=138 morphine responders, n=47 non-responders) Regressionsanalyse Non-responder Körpergewicht Tumor des unteren Gastrointestinaltrakts Leukozytenzahl vorangegangene Chemotherapie Begleitmedikation ß-Rezeptorblocker Protonenpumpeninhibitoren 5-HT3-Antiemetika Mercadante et al. (2009) J Pain Symptom Manage 27:632-641 Keine Korrelationen Universität Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Univ.-Prof. Dr. M.Medizinische Herbert, Abt. für Spezielle Anästhesiologie, Schmerzund Intensivmedizin, MedUni Graz