und Notfallsituationen

05.10.14
14. Jahrestagung der
Deutschen Gesellschaft für Bipolare Störungen
Würzburg, 19.09.2014
Psychiatrisch-psychopharmakologische
Behandlungsmöglichkeiten bei bipolaren
Patienten in Akut- und Notfallsituationen
Prof. Dr. med. Frank-Gerald Pajonk
Praxis Isartal, Kloster Schäftlarn
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Georg-August Universität Göttingen
[email protected]
Bipolare Patienten in der Akut- und Notfallsituation
•  Bipolare Patienten weisen häufig Verhaltensstörungen, Irritabilität,
Agitiertheit, verminderte Impulskontrolle und erhöhtes
Risikoverhalten auf. Diese Störungen treten bei manischen,
gemischten und depressiven Episoden auf (1,2).
•  Die Prävalenz bipolarer Patienten in Notaufnahmen beträgt
zwischen 5,2% - 12,2% (3-5).
•  Von allen agitiert-psychotischen Patienten sind 27,2% - 30,1%
bipolar (6-7).
•  Bipolare Patienten in Notaufnahmen wiesen häufiger Asthma,
Schilddrüsenfunktionsstörungen, Anfälle, Übergewicht,
Alkoholmissbrauch, ADHS, Depression, Zwangsstörungen,
Panikstörungen, Phobien, andere Angststörungen und Suizidalität
auf als Nicht-bipolare Patienten (1).
1. Gajwani et al. Curr Psychiatry Rep 2006;8:504-509. 2. Alderfer & Allen. J Clin Psychiatry 2003;64 (Suppl 4):3-9. 3. CastillaPuentes et al. Int J Psychiatry Med 2011;42:49-67. 4. Montoya et al. Int J Psychiatry Clin Pract 2008;12:127-133. 5. Boudreaux et
al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2006;8:348-351. 6. San et al. Eur Psychiatry 2006;21:539-543. 7. Baldacara et al. Rev
Bras Psiquiatr 2011;33:30-39.
Psychopharmakotherapie der akuten Manie
Substanzgruppe
Substanz
i.v.
i.m.
Antipsychotika
(FGA)
Haloperidol
?
Antipsychotika
(SGA)
Schmelztablette
Tablette
Lösung
X
X
X
Zuclopenthixol
X
X
X
Aripiprazol
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Risperidon
Olanzapin
X
Ziprasidon
X
X
Quetiapin
X
Asenapin
Loxapin
(X)
X
inhalativ
1
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Psychopharmakotherapie der akuten Manie
Substanzgruppe
Substanz
i.v.
i.m.
Schmelztablette
Tablette
Benzodiazepine
Lorazepam
X
X
X
X
Midazolam
X
X
X
Diazepam
X
X
X
X
Valproat
X
X
X
Carbamazepin
X
X
Oxcarbazepin
X
Lithium
X
Antiepileptikum
Lösung
Standards in der Akutbehandlung der Manie
S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen
Empfehlungsgrad
Beschreibung
A
Starke Empfehlung („soll“ eingesetzt werden)
B
Einfache Empfehlung („sollte“ eingesetzt werden)
0
Empfehlung offen („kann“ eingesetzt werden)
KKP
Empfehlung nach klinischem Konsenspunkt
DGBS e.V. und DGPPN e.V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen.
Langversion, 2012, aktualisiert Januar 2014
Standards in der Akutbehandlung der Manie
Medikament
Monotherapie
(Empfehlungsgrad)
Carbamazepin
B
Lithium
B
Oxcarbazepin
Nein (Statement)
Lamotrigin
Nein (Statement)
Valproinsäure
B
Kombination mit
Eine Kombination verschiedener Stimmungsstabilisierer kann nicht
empfohlen werden. (Statement)
DGBS e.V. und DGPPN e.V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen.
Langversion, 2012, aktualisiert Januar 2014
2
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Standards in der Akutbehandlung der Manie
Medikament
Monotherapie
(Empfehlungsgrad)
Kombination mit
Levetiracetam
Nein mit Lithium,
Valproat (B)
Gabapentin
Nein mit Lithium,
Valproat (0)
Topiramat
Nein mit Lithium,
Valproat (B)
DGBS e.V. und DGPPN e.V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen.
Langversion, 2012, aktualisiert Januar 2014
Standards in der Akutbehandlung der Manie
Medikament
Monotherapie
(Empfehlungsgrad)
Kombination mit
(Empfehlungsgrad)
Aripiprazol
B
Lithium, Valproat (0)
Asenapin
0
Olanzapin
B
Paliperidon
0
Quetiapin
B
Lithium, Valproat (0)
Risperidon
B
Lithium, Valproat (B)
Ziprasidon
B
Haloperidol
B
KKP im Notfall und zur
Kurzzeittherapie
Amisulprid
Nein (Statement)
Lithium, Valproat (B)
DGBS e.V. und DGPPN e.V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen.
Langversion, 2012, aktualisiert Januar 2014
Standards in der Akutbehandlung der Manie
Medikament
Monotherapie
(Empfehlungsgrad)
Kombination mit
Allopurinol
Lithium (0)
Lithium + Haloperidol (0)
Benzodiazepine
Unterstützend zur
Reduktion von
Agitiertheit (0)
DGBS e.V. und DGPPN e.V.: S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen.
Langversion, 2012, aktualisiert Januar 2014
3
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Wirksamkeit in der Akutbehandlung der Manie
Second generation antipsychotics vs. Mood Stabiliser
Second generation antipsychotics plus Mood Stabiliser
vs. Placebo plus Mood Stabiliser
Scherk H, Pajonk FG, Leucht S, 2006, Arch Gen Psychiatry, 2007
Wirksamkeit in der Akutbehandlung der Manie
•  Die Behandlung mit Antipsychotika ist wirksamer als die Behandlung
mit Mood Stabiliser (1-4).
•  Die Kombinationsbehandlung von Antipsychotika und Mood
Stabiliser ist wirksamer als die Monotherapie (1,5).
•  Die Wirksamkeit von Haloperidol und Second Generation
Antipsychotics ist vergleichbar (1,4) vielleicht wirkt Haloperidol
etwas schneller (6).
•  Droperidol könnte zur Behandlung von Agitiertheit schneller wirksam
sein als Haloperidol (7).
1. Scherk et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:442-455. 2. Smith et al. Acta Psychaitr Scand 2007;115:12-20. 3. Tarr et al. J Affect
Disord 2011;134:14-19. 4. Yildiz et al. Neuropsychopharmacology 2011;36:375-389. 5. Sachs & Gardner-Schuster. Acta Psychiatr
Scand 2007; (Suppl.)434: 27-34. 6. Goikolea et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:305-316. 7. Cure et al., Cochrane
Database Syst Rev 2004: CD002830
Agitiertheit: Mehr ein Syndrom als ein Symptom
Erregung
Agitiertheit
Unruhe
Gespanntheit
4
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Ergebnis: kein signifikanter Gruppenunterschied bei Wirkung
5
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Loxapin
•  Loxapin wurde vor mehr als 35 Jahren in Europa, den USA und
Kanada eingeführt.
•  Aus ökonomischen Gründen wurde Loxapin in vielen Ländern vom
Markt genommen. Sicherheitsrelevante oder wirksamkeitsbedingte
Gründe gab es dafür keine.
•  Loxapin ist ein Antipsychotikum mit gut belegtem Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil. Es gibt mehr als 60 publizierte Studien (40 waren
randomisiert und Placebo kontrolliert). Cochrane Review: “Loxapine for
schizophrenia” Chakrabarti et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2007
•  In Frankreich und USA wird Loxapin zur Behandlung chronischer
Schizophrenie und vor allem bei Agitiertheit eingesetzt. Guidelines for
biological treatment of schizophrenia Update 2012 Hasan et al., The World Journal of
Biological Psychiatry 2012; 13:318-378
6
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Loxapin
• 
• 
Loxapin ist ein typisches Antipsychotikum und besitzt atypische
Charakteristika.
Loxapin weist eine mittelpotente D2 Rezeptor Blockade, eine starke 5-HT2A
und H1 Rezeptor Blockade auf.
Vergleich der Affinität von Loxapin und anderen Antipsychotika
für Neurotransmitterrezeptoren (Ki, nM)
Rezeptor
Loxapin
Clozapin
Olanzapin
Haloperidol
D1
18
290
52
120
D2
9.8
130
20
1.4
5-HT2A
2
8.9
3.3
120
α1
28
4
54
4.7
α2
250
33
170
1200
H1
5
1.8
2.8
440
Davis et al. 2002; Natesan et al., 2005; Weiner et al 2011; Kalkman et al 1998a
Schnelle Wirkstoffverabreichung in nur einem Atemzug
Folgeluft
1 Sekunde nach Beginn des Einatmens ist der Wirkstoff bereits in der Lunge
Kein forciertes Einatmen nötig
Nicht vergleichbar mit herkömmlichen Inhalationssystemen
Plasmaspitzen nach 2 Minuten
Spyker DA, et al. Pharmacokinetics of loxapine following inhalation of a thermally generated aerosol in healthy
volunteers. J Clin Pharmacol. 2010;50:169-179
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Veränderung im PEC: zeitlicher Verlauf
bereits nach 10min signifikante Reduktion der Agitation unter Adasuve gegenüber Placebo
Schizophrenie Patienten
Bipolare Patienten
t(min)
t(min)
ADASUVE (10 mg)
10 min
20 min
30 min
45 min
60 min
90 min
2 hrs
Schizophrenie
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
Bipolare Störung
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
CGI-I Responder Analyse
CGI-I Beurteilung nach 2 h
Responder Definiton: 1 (sehr viel besser) und 2 (viel besser)
Schizophrenie Patienten
% Responder
100%
Bipolare Patienten
p<0.0001
75%
p=0.0015
p<0.0001
p<0.0001
67%
66%
74%
57%
50%
36%
25%
28%
0%
Placebo
(N = 115)
5 mg
(N = 115)
10 mg
(N = 112)
Placebo
(N = 105)
5 mg
(N = 104)
10 mg
(N = 105)
Häufigste Nebenwirkungen unter Adasuve
AE, N (%)
Placebo
(N=263)
Geschmacksstörung
13 (4,9%)
Sedierung
20 (7,6%)
Somnolenz
5 (1,9%)
Reizung im
Rachenbereich
1 (0,4%)
ADASUVE Dosis
5 mg
10 mg
(N=265)
(N=259)
30 (11,3%)
37 (14,3%)
p=0,0102
p=0,0003
26 (9,8%)
28 (10,8%)
p=0,4005
p=0,3978
6 (2,3%)
3 (1,2%)
p=1,000
p=0,7245
2 (0,8%)
7 (2,7%)
p=1,000
p=0,0364
1. Lesem, et al. Rapid acute treatment of agitation in individuals with schizophrenia: multicenter, randomised, placebo-controlled study of inhaled loxapine The British
Journal of Psychiatry (2011) 198, 51–58. 2. Kwentus, et al. Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebocontrolled clinical trial with inhaled loxapine Bipolar Disorders 2012: 14: 31–40. 3. FDA: adasuve (loxapine) inhalation powder nda 022549-psychopharmacologic drug
advisory committee briefing document. 12 December 2011.
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Überblick über Sicherheit
•  ADASUVE ist gut verträglich
•  sehr niedrige EPS Rate
•  Bronchospasmus wurde als Risiko identifiziert
• 
Unerwünschte Ereignisse der Atemwege (leicht bis
mittelschwer) waren häufig bei Patienten mit akuten
Atemwegserkrankungen.
• 
Diese konnten verlässlich mit Salbutamol behoben werden.
• 
Es gibt nur ein geringes Risko von Bronchospasmen bei
Patienten ohne akute Atemwegserkrankungen (0,09%).
Fazit
• 
Die Auswahl medikamentöser Behandlungsstrategien in der Akut- und
Notfallbehandlung bipolarer Störungen ist wesentlich vom Vorhandensein von
Verhaltensstörungen, Irritabilität, Agitiertheit, verminderter Impulskontrolle und
erhöhtem Risikoverhalten abhängig.
• 
Das Repertoire medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten bipolarer Störungen
in der Akut- und Notfallsituation umfasst in erster Linie Antipsychotika,
Benzodiazepine Mood-Stabiliser und Lithium.
• 
Die Kombinationsbehandlung von Antipsychotika und Mood Stabiliser ist
wirksamer als die Monotherapie, allerdings ist auch die Nebenwirkungsrate
erhöht.
• 
Mit Loxapin (ADASUVE) steht ein wirksames, sicheres und verträgliches
Antipsychotikum in innovativer Applikationsform zur Verfügung.
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