Therapieresistente Hypertonie

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Therapieresistente Hypertonie – Diagnostik
und konservative Therapieoptionen
Franz Weber, Manfred Anlauf
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Aufgrund der Einführung teils irreversibler
invasiver Behandlungsverfahren der therapieresistenten
Hypertonie (TRH) ist eine umfassende Darstellung diagnostischer Notwendigkeiten und konservativer Therapieoptionen dieser Hochdruckform sinnvoll.
Methode: Selektive Literaturrecherche und langjährige
klinische Erfahrung der Autoren.
Ergebnisse: Die vorliegende Übersicht legt nahe, dass die
in Deutschland mit circa 20 % hohe Prävalenz der TRH
durch eine konsequente Diagnostik nahezu halbiert werden kann. Diese umfasst sowohl die Überprüfung der Medikation (Adhärenz, tageszeitliche Verteilung der Medikamente, Komedikation) als auch die Blutdruckmessung beeinflussende Gefäßveränderungen sowie den Ausschluss
von Praxishypertonie, Schlafapnoe-Syndrom oder sekundärer Hochdruckformen. Für die therapieresistente Hypertonie liegen keine randomisierten Behandlungsstudien vor.
Aus diesem Grund ist man auf Beobachtungsdaten und
pathophysiologische Überlegungen (Volumenstatus unter
Berücksichtigung des Renins, Sympathikusblockade, Vasodilatation) angewiesen. Es ist davon auszugehen, dass die
Anzahl therapieresistenter Hypertonien dadurch weiter reduziert werden kann.
Schlussfolgerungen: Vor dem Einsatz invasiver Behandlungsverfahren sollte eine umfassende Diagnostik erfolgen, gleichzeitig sind konservative nichtmedikamentöse
und medikamentöse Therapiemöglichkeiten unter Beachtung der Nebenwirkungen wahrzunehmen, um mögliche
Schäden von den Patienten abzuwenden.
►Zitierweise
Weber F, Anlauf M: Treatment resistant
hypertension— investigation and conservative
management. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 425–31.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0425
St. Walburga-Krankenhaus, Meschede: Prof. Dr. med. Weber,
Privatpraxis im Medizinischen Versorgungszentrum, Dialyse-Zentrum,
Cuxhaven: Prof. Dr. med. Anlauf
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 111 | Heft 25 | 20. Juni 2014
it Entwicklung der renalen Sympathikusdenervierung (1, 2) und der Barorezeptorstimulation (3, 4) hat die therapieresistente Hypertonie
(TRH) verstärkte Aufmerksamkeit erlangt. Diese
Eingriffe sind nicht risikofrei und führen bei anhaltend hohem Bedarf an Antihypertensiva nur zu einer
Besserung und nicht zu einer Normalisierung des
Blutdrucks (1–4). Daher sollen hier wegen fehlender
anerkannter Leit-/Richtlinien die notwendigen Diagnostikschritte und konservativen Therapiemöglichkeiten aufgezeigt werden, die den Autoren vor Einsatz interventioneller Behandlungsmethoden geboten erscheinen. Die hohe Erfolgsrate einer konsequenten antihypertensiven Medikation bei refraktärer Hypertonie wurde, allerdings unter anderen Voraussetzungen, schon 1982 gut belegt (e1).
M
Definition der therapieresistenten Hypertonie
Überwiegend wird in der Literatur dann von einer
TRH gesprochen, wenn das Therapieziel trotz ausreichend dosierter Medikation mit mindestens drei
Antihypertensiva aus unterschiedlichen Gruppen,
unter Einschluss eines Diuretikums, nicht erreicht
wird (5, e2).
Der Zielblutdruck liegt in der Regel bei Gelegenheitswerten unter 140/90 mm Hg, bei rüstigen
> 80-jährigen Patienten systolisch bei 140–150 mm Hg,
bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und Proteinurie mit Vorbehalt unter 130 mm Hg, bei Diabetikern diastolisch bei 80–85 mm Hg (6). Einige Autoren
(7) berücksichtigen als zusätzliches Kriterium einer
Therapieresistenz das Fehlen des nächtlichen Blutdruckabfalls („Non-Dipper“) bei der Langzeitmessung
(ABDM).
Prävalenz, Inzidenz und Prognose der
therapieresistenten Hypertonie
Bei variabler Definition der Resistenz und aufgrund
der Verschiedenheit der untersuchten Kollektive liegen die Angaben zur Prävalenz zwischen 5 und 50 %
(8), für Deutschland ergab eine Querschnittsuntersuchung 22 % (9). Die Inzidenz wird mit 1,3 % pro
Jahr nach Behandlungsbeginn angegeben (10). Risikofaktoren sind höheres Alter, männliches Geschlecht und Diabetes mellitus.
Im Vergleich zu einstellbaren Hypertonikern haben
therapieresistente Patienten eine um das 3-fache
schlechtere Prognose (11, e3). Dies betrifft vor allem
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Diagnostik und
Therapie bei
angenommener
beziehungsweise
nachgewiesener
therapieresistenter Hypertonie.
ABDM, ambulante
24h-Blutdruckmessung;
RAA, Renin-Angiotensin-Aldosteron;
CPAP, Continuous
Positive Airway
Pressure
GRAFIK
Zielwerte des Blutdrucks nicht erreicht
unter drei Antihypertensiva, darunter ein Diuretikum (ohne Aldosteronantagonist), in adäquat hoher Dosierung
Diagnostische Maßnahmen
Praxishypertonie?
Pseudoresistenz?
mangelnde
Adhärenz?
durch ABDM bestätigt:
Weiterbehandlung
anhand der häuslichen
Selbstmesswerte
blutdrucksteigernde
Komedikation?
nichtadäquate
Dosisverteilung?
trifft nicht zu beziehungsweise
Zielwerte nicht erreicht trotz Korrektur
MönckebergSklerose
evtl. blutige
Druckmessung,
Blutdrucksenkung nach
Verträglichkeit
Resistenz?
sekundäre
Hypertonie?
obstruktive
Schlaf-Apnoe?
Störung des
RAA-Systems
hohe Kochsalzsensitivität
z. B. bei Nephrosklerose
ggf. spezifische
Therapie
CPAP
Beatmung
ggf. AldosteronAntagonist
Kochsalz
Aufnahme verringern
Ausscheidung erhöhen
Konservative therapeutische
Möglichkeiten
Zielwerte nicht erreicht, echte Resistenz
„Cambridge-Guideline“
Diuretikum + ACE-Hemmer + Kalziumantagonist
wenn Plasma-Renin
„hoch“: + Betablocker
„normal“: + Alphablocker
„niedrig“: Diuretikumwechsel oder -dosiserhöhung
bestehende Kombination modifizieren:
Intensivere Volumendepletion
und/oder
Sympathikusblockade
zum Beispiel Diuretikum + Aldosteronantagonist*
und/oder Betablocker + Alphablocker
*Cave: Gefahr der Hyperkaliämie
zum Beispiel bei Niereninsuffizienz
Zielwerte nicht erreicht
direkte (eventuell + indirekte) Vasodilatation + Blockade der Gegenregulation
zum Beispiel Minoxidil (eventuell + ACE-Hemmer) + Schleifendiuretikum + Betablocker
Zielwerte nicht erreicht oder mangelnde Verträglichkeit
Interventionelle Möglichkeiten
Renale Denervation? Carotis-Sinusnerv-Stimulation?
„Non-Dipper“, die häufig bereits Endorganschäden
und weitere Risikofaktoren wie Diabetes mellitus,
chronische Nierenerkrankung (12, e4) beziehungsweise eine obstruktive Schlaf-Apnoe (e5) aufweisen.
Bereits eingetretene Organschäden begünstigen möglicherweise eine Therapieresistenz (13). Bei Therapieresistenz und chronischer Nierenerkrankung oder
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primärem Aldosteronismus wurde ebenfalls eine
schlechte Prognose (odds ratio: 4,61) belegt (e6).
Diagnostik vor weiteren Maßnahmen
Bei Patienten mit zu hohen Blutdruckwerten trotz
Therapie ist zu entscheiden, ob eine Pseudoresistenz
oder echte Resistenz vorliegt (5, e5, e7) (Grafik).
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Pseudoresistenz
Praxishypertonie
Nahezu 40 % der „therapieresistenten“ Patienten wiesen
in verschiedenen Studien eine Praxishypertonie auf und
werden ohne Langzeitblutdruckmessung (ABDM)
fälschlich als therapieresistent klassifiziert (12, 16).
Mangelnde Adhärenz
In einer Adhärenzstudie mit therapieresistenten Hypertonikern konnte durch Bestimmung der Medikamentenspiegel im Serum nachgewiesen werden, dass zwei Drittel ihre Medikamente nicht vorschriftsmäßig einnahmen
(e8). Die Möglichkeiten (14) und positiven Auswirkungen (15) der Adhärenzverbesserung wurden erst kürzlich
dargelegt und sollen hier nicht wiederholt werden.
Blutdrucksteigernde Komedikamente
Eine Auswahl der blutdrucksteigernden Komedikation findet sich im Kasten.
Nicht adäquate Verteilung der Medikamentendosis über den Tag
Durch die Einnahme von mindestens einem Antihypertensivum zur Schlafenszeit konnte die Häufigkeit
der Therapieresistenz von 54 auf 39 % bei der ambulanten Messung signifikant gesenkt werden (17).
Schwerstgradige Gefäßveränderungen (Mönckeberg-Sklerose)
Die zirkuläre Arteriosklerose führt über die reduzierte Komprimierbarkeit der Arterien zu falsch hohen
Blutdruckwerten. Hinweise darauf ergeben sich aus
einem deutlich über 1,3 liegenden Knöchel-ArmIndex (Doppler-Untersuchung), aus Spontanangiogrammen bei Röntgenuntersuchungen sowie aus einer Diskrepanz zwischen Blutdruckhöhe und fehlenden Organschäden (e9).
Mögliche Resistenz
Bei schwieriger Blutdruckeinstellung lassen sich bei
einer Vielzahl der Patienten pathophysiologische Ursachen mit speziellen Therapiemöglichkeiten finden.
Weitere Formen der sekundären Hypertonie
Eine TRH sollte immer Anlass sein, eine sekundäre
Hypertonie (22) sicher auszuschließen, insbesondere
eine Nierenarterienstenose (e16), aber auch ein
Phäochromozytom (e17).
Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom
Die CPAP-Therapie der bei Therapieresistenz häufiger anzutreffenden obstruktiven Schlaf-Apnoe führte
in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT)
nicht nur zu einer signifikanten Blutdrucksenkung
um 10/7 mm Hg (21), sondern erlaubte auch eine Reduktion der Medikation bei 71 % der Patienten (e15).
Diese Daten belegen die Notwendigkeit einer
spezifischen Anamneseerhebung zur Schlaf-Apnoe
(Tagesmüdigkeit?), einschließlich Fremdanamnese
(Schnarchen, Apnoe-Phasen?). Bei Therapieresistenz
sollte immer ein Apnoe-Screening beziehungsweise
eine Untersuchung im Schlaflabor erfolgen.
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KASTEN
Substanzen mit blutdrucksteigernder
Wirkung*
● Alkohol
● NSAR, Steroide, Östrogene
● Ciclosporin A, Tacrolimus
● Erythropoietin
● Neuroleptika, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva
● Lakritze
● Kokain, Amphetamine, Methylphenidat
● Sympathomimetika, Nasentropfen
● pflanzliche Stoffe, zum Beispiel Ephedra
(Meerträubel-)kraut (enthalten Ephedrin und
Norephedrin; „Mormonentee“, „Ma Huang“) oder
Pomeranze/Bitterorange (synephrinhaltig)
● VEGF-/VEGFR-Inhibitoren, Tyrosin-Kinase-Hemmer
*Zusammengestellt aus Literatur (5, 6, 39, 40, e47) und der Erfahrung
der Autoren. Je nach Dringlichkeit der Indikation kann die Medikation
unter antihypertensiver Therapie fortgesetzt werden.
Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei TRH wird ein „primärer Aldosteronismus“ in
10–20 % der Fälle vermutet (5, 18). Positive therapeutische Erfahrungen mit niedrig dosiertem Spironolacton unterstreichen die besondere Bedeutung des
RAA-Systems (19, e11). Für Eplerenon liegen ebenfalls positive Erfahrungen vor (e12). Bei Unverträglichkeit kann auch Amilorid den Blutdruck deutlich
weiter senken (e13). Unter den drei genannten Substanzen soll Spironolacton am stärksten wirken (e14).
Nicht bei allen erfolgreich mit einem Aldosteronantagonisten behandelten Patienten ist ein Nebennierenrindenadenom, eine Nebennierenrindenhyperplasie oder eine der seltenen genetischen Veränderungen nachweisbar. So konnte an 157 Patienten mit
hohem Aldosteron-Renin-Quotienten und erhöhter
Plasma-Aldosteron-Konzentration gezeigt werden
(20), dass das Aldosteron auch bei Patienten ohne
Adenom oder Hyperplasie zur Therapieresistenz beitragen kann.
Die Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität (beziehungsweise der Plasma-Renin-Konzentration)
und des Plasma-Aldosterons ist als wesentlicher Bestandteil in der Diagnostik der Therapieresistenz zu
betrachten.
Hohe Kochsalzsensitivität
Eine hohe Kochsalzaufnahme kann den Blutdruck
steigern, die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva reduzieren beziehungsweise aufheben und
so zu einer Therapieresistenz führen (e10). Die wie-
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TABELLE
Differenzierende Hinweise auf eine Volumenüberladung
beziehungsweise eine erhöhte Sympathikusaktivität bei therapieresistenter
Hypertonie*
Volumenüberladung:
erhöhte Sympathikusaktivität
(Vasokonstriktion)
hoher Kochsalzkonsum
Sinustachykardie
Ödeme
Zustand nach Apoplex
niedrige Plasma-Ren-Inaktivität
Schlaf-Apnoe
fehlender Anstieg harnpflichtiger Substanzen
(Kreatinin, Harnsäure) unter Therapie
Alkoholismus
chronische Niereninsuffizienz
paroxysmale oder labile Hypertonie
*adaptiert nach (24)
derholte Bestimmung der Natriumausscheidung im
24h-Urin hilft, Patienten mit hoher Kochsalzaufnahme (> 5–6 g/Tag entsprechend einer Natriumausscheidung von 80–100 mmol/24 h) zu identifizieren
und diese durch intensivierte Beratung und spezielle
Medikamentenauswahl gezielt zu behandeln.
Medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei
therapieresistenter Hypertonie
Die folgenden Ausführungen beziehen sich ausschließlich auf Patienten mit echter Therapieresistenz. Die Mehrzahl dieser Patienten steht unter einer
Therapie mit einem
● ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensinrezeptor-Blocker (A)
● Betablocker (B)
● Kalziumantagonisten (C)
● und definitionsgemäß einem Diuretikum (D).
Die frühere AB/CD-Regel der British Hypertension Society (e18) wurde vom National Institute for Health and
Clinical Excellence 2006 nach einer Metaanalyse
(e19), bei der die Betablocker im Vergleich zu anderen
Antihypertensiva eine um 16 % höhere Schlaganfallrate aufwiesen, in Bezug auf die Betablocker (B), revidiert. Zu den in dieser Arbeit aufgeführten folgenden
Konzepten liegen keine RCTs vor, deshalb kann auch
kein Evidenzniveau angegeben werden, sie sind jedoch
pathophysiologisch gut begründet.
Medikamentöse Strategien bei
Therapieresistenz
Die folgenden Empfehlungen haben das Ziel, bei
Therapieresistenz in der antihypertensiven Dreierkombination besondere Schwerpunkte zu setzen beziehungsweise ein viertes Antihypertensivum gezielt
auszuwählen.
Volumendepletion und Orientierung am Plasma-Renin
(Cambridge αβΔ-Guideline)
Für schwer einstellbare Hypertoniker schlug die britische Hochdruckgesellschaft (BHS) schon 2003 eine
Triple-Therapie mit A+C+D-Medikamenten vor (e18).
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Dieses Schema wurde zu der „Cambridge αβΔ- Guideline“ für Hypertoniker ohne Begleiterkrankungen
weiterentwickelt, die die Ergebnisse einer Plasma-Renin-Bestimmung berücksichtigt (e20, 23). Der pathophysiologische Grundgedanke ist die bekannte Vorstellung, dass die Hypertonie durch Volumenüberladung
(= Natriumretention) und/oder Vasokonstriktion aufrecht erhalten wird. Die Bestimmung des PlasmaRenins soll ermitteln, wo sich auf dem Kontinuum
zwischen den beiden pathophysiologischen Polen der
einzelne Patient befindet. In der Konsequenz erhalten
unzureichend eingestellte Patienten mit hohem Renin
zusätzlich zur A+C+D-Therapie einen Betablocker (β),
bei normalem Renin einen Alphablocker (α) und bei
niedrigem Renin wird das Diuretikum gewechselt oder
seine Dosis erhöht (Δ). Dabei ist zu berücksichtigen,
dass ein normales Renin unter einer A+C+D-Therapie
auf Non-Compliance beziehungsweise einen Aldosteronismus hinweisen kann, weil alle drei Antihypertensivaklassen (bei ausreichender Dosierung, Ausnahme
Verapamil) das Renin stimulieren.
Die Einteilung nach dem Reninstatus, hat sich in
mehreren Studien der letzten Jahre bei TRH (e21, e22)
bewährt. Die Möglichkeit einer Beurteilung von Sensitivität und Spezifität der Reninbestimmung sowie
auch der Erfolgsrate dieses Behandlungskonzeptes
wird allerdings erst auf der Grundlage der BHF/BHS
PATHWAY-2-Studie 2015 (http://cvrisk.mvm.ed.ac.uk/
research/pathway2.htm) erwartet.
Volumendepletion und Sympathikusblockade
Basierend auf gleichen pathophysiologischen Überlegungen, aber ohne zwingende Bestimmung des Renins,
schlägt Mann (24) eine ähnliche Differenzierung vor.
Er stützt sich dabei vorwiegend auf klinische Symptome (Tabelle). Bei vermuteter Volumenretention wird
als zusätzliches Diuretikum ein Aldosteronantagonist
(Spironolacton, Eplerenon, jeweils 25–50 mg/Tag) und/
oder ein anderer Kaliumsparer (Amilorid 5–10 mg/Tag)
empfohlen, bei angenommener erhöhter Sympathikusaktivität eine kombinierte α/β-Blockade vorzugsweise
mit Doxazosin und einem Betablocker ohne oder mit
geringem hepatischen First-pass-Effekt, wegen konstanterer Bioverfügbarkeit (zum Beispiel Atenolol, Bisoprolol und andere). Mit diesem Vorgehen konnten
Mann und Parikh bei 24 von 27 therapieresistenten Patienten (89 %) das Therapieziel erreichen (25).
Direkte Vasodilatation und Blockade der Gegenregulation
Diese Strategie stellt nach der Erfahrung der Autoren
eine bewährte ultima ratio bei Therapieresistenz dar,
auch wenn sie in aktuellen Leitlinien wegen Mängel in
der Evidenzbasis nicht mehr genannt wird (6). Als direkte Vasodilatatoren stehen Minoxidil und Dihydralazin zur Verfügung.
Bereits im Jahr 1976 wurde die starke vasodilatatorische Potenz und herausragende Rolle des Minoxidils
bei anderweitig nicht einstellbarer Hypertonie erkannt
(e23), unter anderem bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (e24). 1979 ließ es die FDA für die Behandlung
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der TRH zu (e25). Wegen seiner Nebenwirkungen geriet es teilweise in Vergessenheit, erlebt aber in den
letzten Jahren eine Renaissance (26). Den regelmäßig
auftretenden Nebenwirkungen Reflextachykardie sowie Salz-Wasser-Retention ist zwingend durch Komedikation mit einem β-Blocker (ersatzweise Clonidin)
und einem Diuretikum (in der Regel einem Schleifendiuretikum) (e26) zuvorzukommen. Perikardergüsse
treten nach Fachinformation bei jedem 10. bis 100. Patienten auf, nach anderen Literaturangaben seltener
(e27), sonografische Kontrollen sind in regelmäßigen
Abständen zu empfehlen. Von den übrigen Nebenwirkungen ist der reversible Hirsutismus zu nennen, der
besonders bei Frauen limitierend sein kann.
Für den schwächer wirkenden direkten Vasodilatator
Dihydralazin liegen keine harten Daten vor, die seinen
Einsatz bei Therapieresistenz begründen. Als „add
on“-Medikament war es jedoch Bestandteil zahlreicher
Hochdruck-Interventionsstudien bei Patienten, die auf
ältere Studienmedikationen nicht ausreichend ansprachen. So kann bei Kontraindikationen/Unverträglichkeit von Minoxidil ein Therapieversuch bei Patienten
mit anzunehmender Vasokonstriktion unternommen
werden. Wegen kurzer Wirkdauer muss Dihydralazin in
drei bis vier Dosen über den Tag verteilt gegeben werden, während bei Minoxidil eine Einmaldosierung ausreicht. Die frequenzsenkende und diuretische Begleittherapie entspricht dem bei Minoxidil geschilderten
Vorgehen.
Anmerkungen zu einzelnen
Antihypertensivagruppen
Diuretika
Die besondere Bedeutung einer Volumenretention als
Ursache einer Therapieresistenz bestätigte sich unter
anderem in einer Studie, in der der Volumenstatus mittels thorakaler Impedanzmessung überprüft, die Diuretikatherapie danach angepasst und dadurch eine höhere
Erfolgsrate als durch Spezialistenbetreuung erzielt wurde (e28). Die Einhaltung einer kochsalzarmen Kost ist
eine wichtige Voraussetzung für die Wirksamkeit von
Diuretika.
Das in Deutschland am häufigsten verschriebene Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT) geriet wegen dem
fehlenden Nachweis einer Wirksamkeit, der zu geringen Blutdrucksenkung, sowie der niedrigen Adhärenzrate in die Kritik (e11, 27). Deshalb empfiehlt es sich,
therapieresistente Patienten auf das gut untersuchte und
bei der Reduktion von Morbidität und Mortalität effektive Chlortalidon (CTD) (e29) umzustellen. Es führt im
Vergleich zu HCT zu einer stärkeren Blutdrucksenkung
(28), ist diesem in der Vermeidung kardiovaskulärer
Komplikationen überlegen (29) und hat sich auch bei
TRH bewährt (30). Dennoch wird dieses Medikament
nur selten Patienten mit Therapieresistenz verordnet
(31). Indapamid wird dem CTD gleichrangig an die
Seite gestellt (e30).
Sollte darunter das Therapieziel nicht erreichbar
sein, kann möglicherweise eine sequenzielle Nephronblockade (e31) (Thiazid- + Schleifendiuretikum) unter
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Gewichts- sowie Elektrolytkontrolle die Volumenretention beheben.
Bei allen eine Hypokaliämie verursachenden Diuretika sollte die Serum-Kaliumkonzentration im Normbereich gehalten werden. Der positive Effekt einer Blutdrucksenkung wird durch Herzrhythmusstörungen infolge Hypokaliämie teilweise zunichte gemacht (e32).
Unter Kaliumsparern und Aldosteronantagonisten
treten dagegen Hyperkaliämien auf, insbesondere bei
Niereninsuffizienz, bei Kombination mit einem ACEHemmer/AT1-Blocker, einem NSAR oder Betablocker.
Vor und unter jeder Diuretikatherapie sind in Abhängigkeit vom klinischen Gesamtzustand Kaliumspiegel und Nierenfunktion zu untersuchen. Bei S-Kreatininwerten über 2 mg/dL ist den Schleifendiuretika
der Vorzug zu geben. Aldosteronantagonisten, Amilorid
und Triamteren dürfen bei S-Kaliumwerten über
4,5 mmol/L beziehungsweise Niereninsuffizienz nur
unter Kaliumkontrolle eingesetzt werden.
Reservemedikamente
Auch für die folgenden Medikamente (in der Grafik
nicht berücksichtigt) liegen keine überzeugenden Daten aus großen Interventionsstudien vor, die ihren Einsatz bei Therapieresistenz gut begründen. Dennoch
wurden sie in zahlreichen großen Interventionsstudien
als Komedikation beziehungsweise als letzte Therapiestufe genutzt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Insgesamt sollten diese Medikamente erst eingesetzt werden, wenn die vorherigen Maßnahmen nicht zum Erfolg führen.
Zentral wirkende Substanzen (Antisympathikotonika)
Clonidin wurde schon früh wegen seiner starken blutdrucksenkenden Potenz auch bei schwerer/nicht einstellbarer Hypertonie eingesetzt (e33, e34). Besonders
Patienten unter Mehrfachtherapie einschließlich Diuretikum sprechen gut auf dieses Medikament an (32).
Differenzialtherapeutisch ist Clonidin wegen seiner den
Sympathikus unterdrückenden Wirkung (e35) gut geeignet bei Patienten mit hoher Herzfrequenz sowie in
der Kombination mit den Sympathikus stimulierendem
Minoxidil oder Dihydralazin.
Von dem häufig verordneten Moxonidin wird wegen
seiner erhöhten Morbidiät und Mortalität bei Herzinsuffizienz abgeraten (32). Für das in der Notfalltherapie
bewährte Urapidil liegen Daten einer kleinen Studie
vor, die seinen Einsatz bei therapieresistenten Hypertonikern mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz rechtfertigen könnten (e36).
Kommentar zu den neueren
invasiven Methoden
Die renale Sympathikusdenervierung, bei der durch
einen über die A. femoralis vorgeschobenen Katheter
mittels Radiofrequenzapplikation die sympathischen
Nervenfasern in beiden Nierenarterienwänden verödet werden, stellt möglicherweise eine neue Option
im Behandlungskonzept der therapieresistenten Hypertonie dar (33). Sie befindet sich allerdings immer
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noch im experimentellen Stadium mit zahlreichen offenen Fragen (e37). Nach anfänglicher Euphorie (33)
und dem in Deutschland unkritischen Einsatz (34)
der Methode wurde die von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA auf den Weg gebrachte Simplicity-3-Studie (e38) Anfang Februar 2014 von der den
Katheter herstellenden Firma Medtronic eingestellt
(e39), da der primäre Endpunkt, die Senkung des
systolischen Gelegenheitsblutdrucks um ≥ 5 mm Hg
nach 6 Monaten im Vergleich zu einer nur zum
Schein denervierten Gruppe, nicht erreicht wurde.
Die Ende März 2014 online publizierte Studie wies
nur einen Gruppenunterschied von 2 mm Hg beim
systolischen Gelegenheits- und Langzeitblutdruck
auf (35). Die European Society of Hypertension und
nationale Expertenteams haben sich bisher eher
zurückhaltend zur Indikation des Eingriffs geäußert
(6, 36, 37, e40). Deren Stellungnahmen sollten abgewartet werden, bevor weitere Patienten dieser Methode zugeführt werden. Bei offensichtlich fehlenden
Sicherheitsbedenken (35, e39) könnte sie möglicherweise für einen unter Beachtung aller Kontraindikationen und nach ausführlicher, hier beschriebener
Diagnostik und Therapie dem insgesamt kleinen Teil
wirklich Therapieresistenter nützen (38).
Ein weiteres invasives Verfahren ist die Baroreflexstimulation (elektrische Stimulation des Carotissinusnerven), die durch zwei Studien eine Renaissance erfuhr (3, 4). Trotz sehr effektiver Blutdrucksenkung (e41) konnte kein negativer Effekt auf die
Nierenfunktion (e42), jedoch ein positiver Effekt auf
strukturelle und funktionelle Herzparameter nachgewiesen werden (e43).
Die Baroreflexstimulation ist im Gegensatz zur
renalen Denervierung ein prinzipiell reversibles System, sie kann bei Hypotonie beziehungsweise
Schock ausgeschaltet und den Erfordernissen eines
zirkadianen Blutdruckrhythmus durch externe Programmierung mittels Radiofrequenz-Telemetrie an-
KERNAUSSAGEN
● In Deutschland gelten um die 20 % aller Hypertoniker
als therapieresistent.
● Kontrollierte medikamentöse Interventionsstudien zu
dieser Hochrisikogruppe liegen nicht vor.
● Durch eine sorgfältige Diagnostik kann die Zahl der therapieresistenten Hypertoniker reduziert werden.
● Eine pathophysiologisch begründete medikamentöse
Therapie lässt die Zahl der therapieresistenten Hypertoniker weiter schrumpfen.
● Barorezeptorstimulation beziehungsweise renale Denervierung können nach Ausschöpfung aller medikamentösen Möglichkeiten als letzte noch experimentelle Therapieoption im Rahmen von Registern/Therapiestudien
erwogen werden.
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gepasst werden (e44, e45). Die Baroreflexstimulation ist in Europa für die Behandlung therapieresistenter Hypertoniker mit hohem kardiovaskulären Risiko
zugelassen (e46), sollte allerdings nur in ausgewählten Zentren mit großer hypertensiologischer Expertise und in enger Zusammenarbeit mit Gefäßchirurgen
eingesetzt werden.
Gewidmet unserem Lehrer Herrn Prof. Dr. med. Klaus Dietrich Bock
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 27. 12. 2013, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2014
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Anschrift für die Verfasser
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Thiemannstraße 18
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