Allergie

Allergie
Bakk-Modul Immunologie
Prof. Dr. Albert Duschl
Warum eigentlich?
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Allergie ist eine multifaktorielle
Erkrankung. Diese Art von Erkrankung
ist besonders schwer vorzubeugen,
weil kein Einzelfaktor identifiziert
werden kann (wie etwa bei Infektionen
– Henle-Koch-Postulate). Relevant u.a.:
Allergene
Genetischer Hintergrund
Umwelt
Immunstatus
Fetale/frühkindliche Immunprägung
Barriereintegrität
Commensale Bakterien
Ernährung
© Nature 478: S0 (2011)
Auslöser des allergischen Systems
Schistosoma mansoni
Onchocerca volvolus
Pflanzenpollen
Minority Report
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Die Funktion des allergischen Systems ist
umstritten, die Helminthentheorie nicht
allgemein akzeptiert. Beispiel für Opposition:
Palm, Rosenstein & Medzhitov, Nature
484:4655ff (2012): Allergie dient der
Toxinabwehr. Allergie schützt vor Toxinen
(Mucusproduktion, Proliferation von
Keratinozyten, Exkretion durch Niesen,
Erbrechen, Juckreiz, Diarrhoe etc.), entgiftet
Toxine (Mastzell-Mediatoren) und sorgt für die
Zukunft durch Assoziation mit unangenehmen
Sofort-Typ Reaktionen für Vermeidung von
Toxinen. Abschließend führt Allergie bei der
Beendigung der Reaktion zur Heilung von
Verletzungen.
Ich werde im Folgenden erklären warum mich
die konventionelle Theorie mehr überzeugt.
© Nature, 26. April 2012
The Parasite Connection
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Parasiten wirken oft zunächst auf
Epithelien. Für das Darmepithel ist
gezeigt worden dass dies zur
Produktion von IL-25 und IL-33 führt,
was IL-4/IL-13 Produktion durch
unterschiedliche „innate“ Zelltypen
auslöst. Diese ist schwach und wird
später von professionellen TH2 Zellen
übernommen.
„Natural helper cells“: Assoziert mit
mesenterialem Fettgewebe.
„Nuozyten“ und „MMPtype2“ (multipotent
progenitor) wurden aus Lymphknoten
isoliert. Auch bei ihnen handelt es sich
aber nicht um T-Zellen. Die
Beziehungen zwischen diesen
einzelnen Zelltypen sind noch unklar.
© Eberl G, Nature 464:1285 (2010)
Warum wird man allergisch
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Einfache Antwort: Weil durch bestimmte Antigene
(Allergene) über IL-4 eine TH2 Antwort induziert wird,
die sich in Abwesenheit von Parasiten als Allergie
manifestiert*.
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Komplexe Antwort: Die Entscheidung dafür wird
durch das lokale Milieu im Kontext einer
Allergenexposition ausgelöst. Dabei spielen eine
Rolle die Allergene und ihre Eigenschaften,
Coexposition zu anderen Faktoren, Genotyp,
Krankheitsstatus, kulturelle Faktoren wie Sprache,
Essen, Kleidung …
* Noch nicht mal das ist einfach. Es gibt ja TH2 Induktion ohne IL-4.
Allergie: Ein Antiparasiten-System
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Da TH2-Immunität von helminthischen Makroparasiten und Allergenen ausgelöst wird,
vermutet man daß es sich um eine antiparasitische Abwehr handelt. Die verwendeten
Effektorzellen (Mastzellen, Basophile, Eosinophile) passen zu dieser Funktion.
Warum allerdings ein Antigen wie Fel d 1 bei manchen Menschen IL-4 Synthese
auslöst ist zur Zeit nicht befriedigend zu beantworten.
Allergische Reaktionen u.a. gegen
Pflanzenpollen
Hausstaub
Tierhaare
Schimmelpilze
Insektenstiche
Medikamente
Nahrungsmittel
© A. Duschl
Gell und Coombs
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Nach einer traditionellen Einteilung (nach Gell und Coombs) unterscheidet man vier
Typen von Allergie:
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Typ 1: Sofort-Typ Allergie, IgE abhängig, IgG kann auftreten, Mastzellen sind
involviert. Erkrankungen: Allergie, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock.
Typ 2: Zytotoxisch bedingte Allergie: Abhängig von Killerzellen (direkt) oder von
IgG/IgM-Antikörpern und Complementaktivierung (indirekt). Erkrankungen:
Hämolytische Anämie, Transplantatabstoßung.
Typ 3: Immunkomplexvermittelte Allergie: Abhängig von Antigen/AntikörperKomplexen, Komplement- und Neutrophilenaktivierung. Erkrankungen:
Glomerulonephritis.
Typ 4: Verzögerte Allergie (DTH), Abhängig von T-Zell-Aktivierung und
Cytokinproduktion durch eingewanderte T-Zellen. Erkrankungen: Kontaktdermatitits.
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Im Volksmund werden nur die Typen 1 und 4 als Allergien bezeichnet, allerdings sind
auch das ganz unterschiedliche Erkrankungen.
Allergische Sensibilisierung
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IL-4 und IL-13 induzieren Klassenwechsel zu und Synthese von allergenspezifischem
IgE.
Ein Typ 1 Allergen ist damit alles was bei Antigenerkennung durch das Immunsystem
zur IgE Produktion führt.
© Galli et al., Nature 454:445 (2008)
Allergisches Asthma, frühe Phase
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Allergen bindet an Mastzellgebundenes IgE und bringt
damit die Mastzellen zur
Degranulation. Die Zelle
entleert ihre Vesikel mit
gespeicherten Agenzien
innerhalb von 1-2 Minuten
vollständig.
Die Mastzell-Mediatoren
(Histamin etc.) bewirken
Vasodilation (Rötung,
Anschwellung),
Mucusproduktion,
Bronchokonstriktion, Juckreiz
etc. Diese Effekte bestimmen
auch das Krankheitsbild etwa
bei Heuschnupfen.
© Galli et al., Nature 454:445 (2008)
Allergisches Asthma, späte Phase
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Asthmaanfälle verlaufen oft
biphasisch. Einige Stunden
nach Allergenkontakt
wandern Immunzellen ein
die durch Mediatoren der
ersten Phase angelockt
werden. Auch Basophile
wandern ein.
Dies führt zur Ödembildung
und damit erneut zur
Verengung der Atemwege.
Toxische Proteine aus
Eosinophilen können zu
Nekrosen führen, die
wiederum entzündliche
Prozesse auslösen bzw.
verstärken.
© Galli et al., Nature 454:445 (2008)
Allerg. Asthma, chronische Phase
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Chronische Entzündung
führt zu bleibenden
Gewebeveränderungn.
Becherzellen vermehren
und vergrössern sich,
Fibroblasten proliferieren
und führen zu einer
verdickten Basallamina.
Mit fortschreitendem
Umbau kann die Lunge
die Funktion der
Sauerstoffaufnahmen
nicht mehr wahrnehmen.
EMTU: Epithelialmesenchymal trophic unit,
verantwortlich für sich
selbst erhaltende
Entzündung.
© Galli et al., Nature 454:445 (2008)
Therapie
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Allergenvermeidung
Spezifische Immuntherapie, SIT; Sublinguale
Immuntherapie, SLIT
Anti-IgE (Omalizumab®)
Antihistaminica (Histaminrezeptor-Blocker,
von den Rezeptortypen H1-H4 ist bei Allergie
H1 relevant)
Mastzellstabilisatoren (Nedocromil,
Cromoglycinsäure)
Glucocorticoide
Leukotrieninhibitoren
Bis auf SIT und SLIT sind alle derzeit
verwendeten Medikamente symptomatisch
und nicht therapeutisch
© beide Abb.Heppt/Renz/Röcken: Allergologie
Th2 als Target?
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Th2 Cytokine (IL-4, IL-5, IL-13)
könnten als Targets dienen: Sogar
Tripel-KO-Mäuse sind gesund.
IgE taucht nur bei Allergien und
Helminthenbefall auf, es ist auch
der seltenste AK-Isotyp. Man
könnte wohl in der Regel eine
Hemmung ohne
Gesundheitsprobleme riskieren.
Mastzellen, Basophile, Eosinophile
– alle oft assoziiert mit Th2,
Eosinophile vor allem in Asthma.
Hemmstoffe für ihre Funktionen
wären attraktiv.
Agonisten für TLRs und andere
PRR könnten von Th2 weglenken
und Th1 oder noch lieber Treg
favorisieren.
© Nature 478:S18 (2011)
Mögliche Probleme re. Th2
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IL-4 hat entzündungshemmende Effekte
auf Makrophagen und unterdrückt in
einigen Tiermodellen die Entwicklung
von Autoimmunreaktionen.
IL-4 und vor allem IL-13 organisieren
erfolgreiche Abwehr gegen manche
Parasiten.
TH2 Zellen sind mit erfolgreicher
Schwangerschaft korreliert.
Mastzelldegranulation vermindert durch
Proteaseaktivität Toxizität von
Schlangen- und Bienengift (Science
313:526 (2006)).
© Chas Addams