Dokument_31.

Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h. c. W. Hohenberger
____________________________________________________________________
Prognostische Wertigkeit von
Faktor VIII, Von-Willebrand-Faktor-Antigen und Ristocetin-Cofaktor
beim kolorektalen Karzinom
Inauguraldissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Larissa Ingrid Müller-Bergh
aus
Bamberg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. W. Hohenberger
Korreferent:
Prof. Dr. R.-S. Croner
Tag der mündlichen Prüfung:
16. Juli 2013
Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Zusammenfassung ............................................................................................
5
1.1.
Zusammenfassung .....................................................................................
5
1.1.1. Hintergrund und Ziele ...............................................................................
5
1.1.2. Methoden ...................................................................................................
5
1.1.3. Ergebnisse ..................................................................................................
5
1.1.4. Schlussfolgerungen ....................................................................................
6
1.2.
Summary ....................................................................................................
7
1.2.1. Background and aims ................................................................................
7
1.2.2. Methods .....................................................................................................
7
1.2.3. Results .......................................................................................................
7
1.2.4. Conclusions ...............................................................................................
8
2. Einleitung ..........................................................................................................
10
3. Patienten und Methoden .................................................................................. 13
3.1.
Charakterisierung der Patienten ................................................................. 13
3.2.
Charakterisierung der Kontrollgruppe .......................................................
3.3.
Bestimmung von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im
14
Plasma ........................................................................................................ 14
3.4.
Immunhistochemische Färbung von Mukosa- und Tumorgewebe ...........
16
3.5.
Statistische Analysen .................................................................................
18
4. Ergebnisse .........................................................................................................
20
4.1.
Immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes auf vWF .................. 20
4.1.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Tumorgewebe ......
20
4.1.2. Blutgruppe, Alter und Geschlecht der Patienten in Abhängigkeit vom
vWF-Gehalt des Tumorgewebes ...............................................................
20
4.1.3. TNM-Klassifikation und UICC-Stadien der Patienten in Abhängigkeit
vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes .......................................................
22
4.1.4. Grading in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes ..............
25
4.1.5. Carzino-Embryonales-Antigen (CEA)-Werte im Plasma in Abhängigkeit
vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes .......................................................
26
4.1.6. Lymphgefäß- und Veneninfiltration in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt
des Tumorgewebes ....................................................................................
4.1.7. Übersicht
über
die
Korrelationen
zwischen
vWF-Gehalt
27
des
Tumorgewebes mit verschiedenen Charakteristika des Tumors bzw. der
Patienten ....................................................................................................
4.2.
29
Immunhistochemische Färbung des Mukosagewebes auf vWF ................ 30
4.2.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Mukosagewebe ....
30
4.2.2. Blutgruppe, Alter und Geschlecht der Patienten in Abhängigkeit vom
vWF-Gehalt des Mukosagewebes .............................................................
30
4.2.3. Vergleich des vWF-Gehalts im Mukosa- und Tumorgewebe ...................
32
4.3.
Plasmakonzentration von Faktor VIII, vWF-Antigen und RistocetinCofaktor .....................................................................................................
33
4.3.1. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Blutgruppe, Alter und
Geschlecht der Patienten ............................................................................ 38
4.3.2. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von TNM-Klassifikation und
UICC-Stadien ............................................................................................
60
4.3.3. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit vom Grading .............................
76
4.3.4. Übersicht über die präoperativen Werte ....................................................
78
4.3.5. Plasmakonzentrationen
in
Abhängigkeit
von
Lymphgefäß-
und
Veneninfiltration ........................................................................................ 79
4.3.6. Plasmakonzentrationen in Korrelation zu den Werten für CarzinoEmbryonales-Antigen (CEA) im Plasma ................................................... 81
4.3.7. Korrelation von vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumor- oder
Mukosagewebe ..........................................................................................
83
5. Diskussion .........................................................................................................
92
Literaturverzeichnis ...........................................................................................
98
Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... 102
Verzeichnis der Vorveröffentlichungen ...........................................................
103
Danksagung ......................................................................................................... 104
-51. Zusammenfassung
1.1. Zusammenfassung
1.1.1. Hintergrund und Ziele
In der Literatur wird eine Korrelation zwischen der Konzentration des VonWillebrand-Faktors (vWF) im Plasma und dem Vorhandensein einer malignen
Grunderkrankung beschrieben. Die steigenden Konzentrationen des vWF im Plasma
werden hierbei als Folge der Tumorangiogenese und Metastasierung angesehen. Ziel
der vorliegenden Studie war es, zu prüfen, ob eine Korrelation zwischen der vWFKonzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumor- oder Mukosagewebe
bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen (KRK) vorliegt und sich durch die vWFKonzentration im Blut oder im Gewebe Rückschlüsse auf das Tumorstadium
erfassen lassen.
1.1.2. Methoden
Bei 79 Patienten mit primärem KRK ohne neoadjuvante Therapie wurden
unmittelbar zum Operationszeitpunkt Faktor VIII, vWF-Antigen und RistocetinCofaktor im Plasma bestimmt und mit den Normwerten sowie den Werten einer
Kontrollgruppe, bestehend aus 19 tumorfreien Patienten, verglichen. Postoperativ
wurden die in Paraffin eingebetteten Tumor- und Mukosagewebsblöcke der KRKPatienten immunhistochemisch auf vWF untersucht. Die Plasmawerte wurden 12
Monate postoperativ bei 37 der Karzinompatienten nochmals kontrolliert.
1.1.3. Ergebnisse
Die Färbung des Tumor- und Mukosagewebes erbrachte keinen Zusammenhang
zwischen vWF im Gewebe und Alter, Geschlecht, UICC oder Grading. Auch fand
sich keine Korrelation zwischen vWF im Tumor und vWF in der Mukosa. VWFAntigen im Plasma korrelierte nur bei BG 0 mit vWF in der Mukosa signifikant
(P=0,035). Bei Vergleich der vWF-Antigenwerte im Plasma mit vWF im Tumor
fand sich bei höheren Plasmawerten auch zunehmend vWF im Tumor, wobei jedoch
-6keine Signifikanz erreicht wurde. Bei BG A/AB/B war kein Trend zu einer
Korrelation zwischen vWF im Tumor und vWF-Antigen im Plasma erkennbar.
Bei der Untersuchung des Plasmas zeigte sich, dass Patienten mit Blutgruppe 0
signifikant niedrigere Werte für Faktor VIII und vWF-Antigen hatten als Patienten
mit Blutgruppe A, B, AB (151,2 + 47,7% vs. 174,3 + 49,5% mit P=0,060; 142,5 +
51,5% vs. 186,3 + 65,9% mit P=0,003). Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei
Blutgruppe A, B, AB in der Kontrollgruppe signifikant niedriger als im
Patientenkollektiv (128,1 + 33,6% vs. 174,3 + 49,5% mit P=0,001; 139,9 + 52,1%
vs. 186,3 + 65,9% mit P=0,020).
VWF-Antigen war signifikant abhängig vom Alter der Patienten (Pearson: r=0,281
mit P=0,012; Spearman: r=0,302 mit P=0,007), es fand sich aber, wie auch für Faktor
VIII und Ristocetin-Cofaktor, keine Korrelation mit UICC-Stadien, Infiltration von
Lymphknoten (N) oder Vorliegen von Fernmetastasen (M).
Für Faktor VIII fanden sich bei T3/4-Tumoren höhere Plamawerte als bei T1/2Tumoren, wobei statistische Signifikanz nur für Blutgruppe 0 erreicht wurde (BG 0:
163,6 + 51,1% vs. 122,9 + 21,5% mit P=0,014; BG A; B, AB: 159,9 +46,3% vs.
180,1 +50,1%; P=0,161). Bei Blutgruppe A, B, AB war Faktor VIII bei Patienten mit
G2 signifikant höher als bei Patienten mit G1 (173,1 + 52,3% vs. 121,5 + 5,0%;
P<0,001). Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml hatten signifikant niedrigere Werte für
Faktor VIII als Patienten mit einem CEA > 5 ng/ml (155,5 + 39,3% vs. 182,1 +
52,7%; P=0,050).
Von präoperativ auf postoperativ nahm in M0-Situation bei Blutgruppe 0 das vWFAntigen signifikant ab (173,0 + 49,5% vs. 132,6 + 42,6%; P<0,001) und in M1Situation Ristocetin-Cofaktor signifikant zu (100,0 + 5,7% vs. 170,0 + 1,4%;
P=0,045).
1.1.4. Schlussfolgerungen
VWF-Antigen, Ristocetin-Cofaktor und Faktor VIII waren bei den Patienten im
Vergleich zu den Normalwerten und den Kontrollen erhöht, was dafür spricht, dass
die Berücksichtigung der Blutgruppe bei der Beurteilung der Plasmawerte bei KRK
entscheidend ist. So fand sich unter Berücksichtigung der Blutgruppe keine
Korrelation von vWF im Plasma mit den UICC-Stadien, wie in früheren Studien
publiziert. Erstmals konnte eine Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und
-7vWF in der Mukosa beschrieben werden. Bei vorhandenen Fernmetastasen stieg
Ristocetin-Cofaktor von prä- auf 12 Monate postoperativ an, während vWF-Antigen
bei Patienten ohne Metastasen abfiel. Insgesamt scheint das KRK die Plasmawerte
zu beeinflussen, aber auch noch weitere Faktoren, wie zum Beispiel Alter und
Geschlecht, spielen eine Rolle, so dass der klinische Nutzen von vWF-Antigen,
Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor als Prognoseparameter beim KRK fraglich
erscheint.
1.2. Summary
1.2.1. Background and aims
Former studies were able to describe a correlation of von Willebrand factor (vWF) in
plasma and the presence of malignant disease. Elevated concentrations of vWF in
plasma were attributed to angiogenesis of the tumor and metastases. Aim of this
study was to identify a possible correlation of vWF in Plasma and vWF in tumor or
mucosa tissue in patients suffering from colorectal carcinoma (CRC).
1.2.2. Methods
In 79 patients with colorectal carcinoma, who were not undergoing neoadjuvant
therapy, factor VIII (FVIII), vWF-Antigen (vWF-AG) and Ristocetin-Cofactor
(RiCof) were measured at time of operation in plasma and compared to the normal
ranges and to the plasma values of a control group consisting of 19 tumorfree
patients. Additionally the paraffin-embedded tumor and mucosa tissues were stained
for vWF. The plasma values were controlled 12 months postoperative in 37 of the
CRC-patients.
1.2.3. Results
VWF in tumor or mucosa tissue did not correlate with age, gender, UICC stage or
grading. There was no correlation of vWF in tumor and vWF in mucosa. VWF-AG
in plasma correlated only in blood group 0 significantly with vWF in mucosa
(P=0,035). Also between vWF-AG in plasma and vWF in tumor there was a
-8correlation, however not significant. In blood group A, B, AB there was no tendency
to a correlation between vWF in tumor and vWF-AG in plasma to be found.
Analysing the plasma we found significantly lower values of FVIII (151,2 + 47,7%)
and vWF-AG (142,5 + 51,5%) in patients with blood group 0 than in patients with
blood group A, B, AB (174,3 + 49,5% und 186,3 + 65,9%; P=0,060 bzw. P=0,003).
In blood group A, B, AB FVIII and vWF-AG were in the control group significantly
lower (128,1 + 33,6% and 139,9 + 52,1%) than in CRC patients (174,3 + 49,5% and
186,3 + 65,9%; P=0,001 and P=0,020).
There was a significant correlation of vWF-AG and age (Pearson r=0,281 with
P=0,012; Spearman r=0,302 with P=0,007), but, like for FVIII and RiCof, there was
no correlation of vWF-AG and UICC stages, infiltration of lymph nodes (N) or
presence of distant metastases (M).
Patients with T3/4 tumors showed higher FVIII-levels compared to patients with
T1/2 tumors, but significance was only achieved in blood group 0 (BG 0: 163,6 +
51,1% vs. 122,9 + 21,5% with P=0,014; BG A, B, AB: 159,9 +46,3% vs. 180,1
+50,1%; P=0,161). In blood group A, B, AB FVIII was significantly higher in
patients with G2 Tumors than in patients with G1 tumors (173,1 + 52,3% vs. 121,5 +
5,0%; P<0,001). Patients with CEA < 5 ng/ml showed significantly lower values of
FVIII than patients with CEA > 5 ng/ml (155,5 + 39,3% vs. 182,1 + 52,7%;
P=0,050).
In M0 situation vWF-AG decreased significantly from preoperative 173,0 + 49,5% to
postoperative 132,6 + 42,6% in blood group 0 (P<0,001) and in M1 situation RiCof
increased significantly from preoperative 100,0 + 5,7% to postoperative 170,0 +
1,4% (P=0,045).
1.2.4. Conclusions
FVIII, VWF-AG and RiCof were elevated in CRC patients compared to normal
ranges and control group, wich underlines the importance of consideration of blood
groups when analysing those plasma values in CRC. After dividing the patients
according to blood group we found no correlation of vWF in plasma and UICC
stages in contrast to other studies. For the first time in literature we were able to
describe a correlation of vWF-AG in plasma and vWF in mucosa tissue. Given the
presence of distant metastases RiCof increased from preoperative to 12 months
-9postoperative, whereras vWF-AG decreased in patientes without metastases in the
same period. All in all not only CRC seems to influence the plasma levels but also
other factors like age and gender. Therefore the clinical importance of FVIII, vWFAG and RiCof in CRC is questionable.
- 10 2. Einleitung
In Deutschland stellen kolorektale Karzinome (KRK) mit mehr als 70.000
Neuerkrankungen pro Jahr [24] die zweithäufigsten Malignome nach ProstataKarzinomen bei Männern und Mamma-Karzinomen bei Frauen dar [33]. So waren
im Jahr 2004 73.000 Neuerkrankungen und 28.000 Todesfälle durch KRK in
Deutschland zu verzeichnen [24]. Weltweit sind KRK für ca. 500.000 Tote pro Jahr
verantwortlich [36] und gehören damit zu den häufigsten krebsbedingten
Todesursachen [24, 33], wobei die Hauptursache für das Versterben an KRK die
hämatogene Metastasierung ist [17]. Bei 50% aller diagnostizierten KRK kommt es
zu einer
lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung [19]. In der
Normalbevölkerung über 40 Jahre liegt das Risiko, an einem KRK zu erkranken, bei
6% [18]. Circa 25% der Bevölkerung zählen zu Risikogruppen mit einem erhöhten
Karzinomrisiko [18]. Zu diesen Risikogruppen gehören Verwandte ersten Grades
von Patienten mit einem KRK, Patienten mit Colitis ulcerosa, Lynch-Syndrom
beziehungsweise hereditärem nichtpolypösem Kolonkarzinom (HNPCC) oder
Familiärer Adenomatöser Polyposis Coli (FAP) [18].
Um ein KRK möglichst früh zu erkennen, wurde für Nicht-Risikopersonen ab dem
50. Lebensjahr eine jährliche Krebsvorsorgeuntersuchung eingeführt, die neben der
rektal-digitalen Austastung den fäkalen Okkultblut-Test (Guajak-Test) beinhaltet
[18]. Des Weiteren sollten Nicht-Risikopersonen ab einem Alter von 50 Jahren alle
10 Jahre eine Koloskopie erhalten [18]. In Abhängigkeit vom Risikoprofil kann die
Empfehlung zur Koloskopie unter Umständen früher und in engmaschigeren
Untersuchungsintervallen erfolgen [18].
Um die Mortalität weiter zu senken, kommt der Tumornachsorge neben den
Screening-Verfahren besondere Bedeutung zu. Die meisten Rezidive entstehen
innerhalb von 4 Jahren nach Resektion [20]. Bei Rektumkarzinomen besteht ein
Risiko von 9,8% für ein Lokalrezidiv [20] und bei Kolonkarzinomen von 6,5% [5].
Nach potentiell kurativer Operation wird ein Gesamtrisiko für die Entwicklung von
Fernmetastasen von 30% angenommen [25, 41]. Das Risiko für Patienten mit KRK
in der Vorgeschichte, ein Zweitkarzinom zu bekommen, liegt bei 3-5% und die
Wahrscheinlichkeit des Auftretens adenomatöser Polypen bei mehr als 15% [24]. Die
Tumornachsorge erfolgt in vom Tumorstadium abhängigen Abständen und
- 11 beinhalten Koloskopie, Sonographie der Leber, Röntgen-Thorax sowie Bestimmung
des Carzino-Embryonalen-Antigens (CEA) [18].
CEA wurde als wichtiger prognostischer Marker identifiziert, wobei ein präoperativ
erhöhter Wert ein erhöhtes Rezidivrisiko bedeutet [24, 39]. Außerdem haben diese
Patienten eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Überlebens [38]. Allerdings ist
CEA nur bei 39-50,6% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose des Primarius
erhöht [1, 3, 15-16] und kann auch nur bei diesen Patienten im weiteren Verlauf zum
frühzeitigen Erkennen eines Rezidivs genutzt werden [18]. Daher werden sensitivere
und spezifischere Laborparameter für die Verlaufskontrolle dringend benötigt.
Von-Willebrand-Faktor (vWF) ist ein multimeres Plasmaglykoprotein mit einem
Molekulargewicht von 0,5 bis 20 MDa, das aus zwei bis 40 identischen Protomeren
besteht [42], von denen jedes zwei Untereinheiten von ca. 270 kD enthält [32]. Es
wird hauptsächlich von Endothelzellen und Megakaryozyten produziert [34] und
anschließend in Weibel-Palade-Granula bzw. -Granula gespeichert, um als AkutePhase-Protein bei Entzündung, Trauma oder auch psychischem Stress ausgeschüttet
zu werden. Seine physiologischen Aufgaben sind es, in der primären Hämostase über
Glykoprotein Ib/IX und IIb/IIIa [32] die Anheftung von Thrombozyten an die
subendotheliale Matrix zu vermitteln und durch das Binden von Faktor VIII dessen
Halbwertszeit zu verlängern [35].
Es finden sich Studien, die darauf hinweisen, dass der Von-Willebrand-Faktor bei
der hämatogenen Metastasierung eine bedeutende Rolle spielen könnte, indem er die
Bindung von Tumorzellen an Thrombozyten vermittelt [26]. Diese heterogenen
Zellemboli würden vom Immunsystem nur schwer erkannt und könnten sich leichter
an das Endothel anheften als eine einzelne Tumorzelle. Dies wäre eine mögliche
Erklärung dafür, dass höhere vWF-Werte im Plasma bei KRK mit fortgeschrittenem
UICC-Stadium korrelien [7, 12, 44]. Dazu würde auch passen, dass bei KRK im
Tumor ein entzündliches Mikromilieu zu herrschen scheint, das über die Produktion
von inflammatorischen Zytokinen wie IL-1oder TNF- die Freisetzung von vWF
aus Endothelzellen vermitteln könnte [11, 27, 37], so dass Tumorendothelzellen im
Vergleich zu Endothelzellen des umgebenden Mukosagewebes weniger oder keinen
vWF enthielten [37].
Diese Thesen wurden jedoch an kleinen und inhomogenen Patientengruppen
festgemacht und sollten in dieser Arbeit auf ihre Bedeutung in Bezug auf KRK
überprüft werden. In den Studien, die für KRK eine Korrelation zwischen vWF-
- 12 Antigen im Plasma und UICC-Stadium beschreiben [7, 12, 44], wurden die Patienten
nicht getrennt nach AB0-Blutgruppen untersucht, was aufgrund unterschiedlicher
Normbereiche für vWF-Antigen bei Blutgruppe 0 gegenüber den Blutgruppen A, B,
AB sinnvoll gewesen wäre.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, festzustellen, ob vWF-Antigen als quantitativ
bestimmter vWF, Ristocetin-Cofaktor als qualitativ bestimmter vWF und Faktor VIII
als indirekter Marker für die Qualität des vWF im Plasma auch bei Untersuchung der
Patienten getrennt nach Blutgruppen mit den UICC-Stadien korrelieren, und
desweiteren, ob sich die vWF-Konzentrationen im Tumor- und Mukosagewebe
unterscheiden, mit der vWF-Antigen-Konzentration im Plasma korrelieren und
hierdurch Rückschlüsse auf das Tumorstadium gezogen werden können.
- 13 3. Patienten und Methoden
3.1. Charakterisierung der untersuchten Patienten
Über einen Zeitraum von zwei Jahren und vier Monaten (März 2007 - Juli 2009)
wurden in der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen bei 79 Patienten mit
kolorektalem Karzinom zum Zeitpunkt der Operation und bei 37 von ihnen nochmals
12 Monate postoperativ Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im
Plasma bestimmt. Nachdem das örtliche Ethikkommitee das Vorgehen gebilligt hatte
(Votum-Nr. 3402 vom 24.8.2005), erklärten sich alle Patienten schriftlich mit der
Studienteilnahme einverstanden. Es wurden nur Patienten in die Studie
aufgenommen, die präoperativ weder eine Radio- noch eine Chemotherapie erhalten
hatten. Außerdem wurden Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und FAP
von der Studie ausgeschlossen. HNPCC wurde postoperativ nur bei einer Patientin
diagnostiziert. Von den 79 Patienten hatten 21 (26,6%) ein Rektumkarzinom.
Die histopathologische Stadieneinteilung erfolgte gemäß der Union International
Contre le Cancer (UICC). 20 Patienten (25,3%) befanden sich in Stadium I, 27
(34,2%) in Stadium II, 14 (17,7%) in Stadium III und 18 (22,8%) in Stadium IV. Der
Altersdurchschnitt lag bei 66,5 Jahren, wobei eine Altersspanne von 37 bis 88
umfasst wurde.
Von den untersuchten 79 Patienten waren 29 weiblich, was einem Frauenanteil von
36,7 % entspricht.
Die Blutgruppenverteilung gestaltete sich wie folgt: 42 Studienteilnehmern (53,2%)
Blutgruppe A, 8 Blutgruppe B (10,1%), 6 Blutgruppe AB (7,6%), 23 Blutgruppe 0
(29,1%). Dies entsprach in etwa der Häufigkeit der AB0-Blutgruppen in
Mitteleuropa von 48% für Blutgruppe A, 39% für Blutgruppe 0, 9% für Blutgruppe
B und 4% für Blutgruppe AB [47] (Abb. 1).
- 14 -
MittelEuropa
48%
Kontrollgruppe
(n=19)
42%
Patienten
(n=79)
9% 4%
5% 11%
53%
0%
10%
20%
39%
42%
10%
30% 40% 50%
BG A
BG B
8%
29%
60% 70% 80%
BG AB
BG 0
90%
100%
Abb. 1: Vergleich der Häufigkeiten der AB0-Blutgruppen im untersuchten Patientengut (n=79),
in der Kontrollgruppe (n=19) und in Mitteleuropa.
3.2. Charakterisierung der untersuchten Kontrollgruppe
In die Kontrollgruppe wurden 19 tumorfreie Patienten aufgenommen, die sich
zwischen Februar 2008 und Dezember 2009 aus verschiedenen Gründen einer
Operation an der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen unterziehen mussten.
Hierzu zählten Hernien (n=10), kalte Schilddrüsenknoten ohne Malignität im
Resektat (n=3), Narbenhernie mit Cholezystolithiasis (n=1), Hämorrhoiden (n=2),
Cholezystolithiasis (n=2) und Magenballoneinlage bei Adipositas (n=1). Der
Altersdurchschnitt betrug 56,4 Jahre bei einer Spannweite von 35 bis 79 Jahren und
der Frauenanteil 52,6% (n =10). Von den 19 Patienten hatten je 8 (42,1%)
Blutgruppe 0 und Blutgruppe A, 1 (5,3%) Blutgruppe B und 2 (10,5%) Blutgruppe
AB (Abb. 1). Die Häufigkeiten der AB0-Blutgruppen in der Kontrollgruppe
unterschieden
sich
nicht
signifikant
von
der
durchschnittlichen
Blutgruppenverteilung in Mitteleuropa [33].
3.3. Bestimmung von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor im
Plasma
Die Blutproben wurden durch venöse Punktion gewonnen und in PolypropylenRöhrchen mit Natriumcitratlösung aufgefangen (Sarstedt AG & Co., Nümbrecht,
Deutschland).
- 15 Für die Bestimmung von Faktor VIII wurde humanes Gerinnungsfaktor VIIIMangelplasma (Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Deutschland) mit
Patientenplasma versetzt und die partielle Thromboplastinzeit der Mischung am
STA-R-Evolution (Stago Diagnostica, Asnières, Frankreich) gemessen. Die Aktivität
des Gerinnungsfaktors in Prozent der Norm wurde über eine Bezugskurve ermittelt,
die mit Verdünnungen von Standard-Human-Plasma oder einem Normalplasma-Pool
in Mischung mit diesem Mangelplasma erstellt wurde.
Die Bestimmung des vWF-Antigens erfolgte mit der immunturbidimetrischen
Methode (STA LIATEST vWF, Diagnostica Stago, Asnieres, Frankreich). Bei
Anwesenheit von vWF-Antigen in der Probe kommt es zur Agglutination von mit
vWF-spezifischen, polyklonalen Antikörpern beschichteten Latexpartikeln. Die
dadurch bedingte stärkere Lichtstreuung wird als Zunahme der optischen Dichte am
STA-R-Evolution gemessen. Die Änderung der optischen Dichte ist über den
Messbereich direkt proportional zum vWF-Gehalt der Blutprobe.
Zur
Bestimmung
Agglutionationsmethode
REAGENT,
Siemens
der
Ristocetin-Cofaktor-Aktivität
wurde
Von-Willebrand-Reagenz
Healthcare
Diagnostics
Products
mittels
verwendet
GmbH,
der
(VWF
Marburg,
Deutschland). Es enthält das Antibiotikum Ristocetin A, EDTA und stabilisierte
Human-Thrombozyten, die in Anwesenheit von vWF in der Probe agglutiniert
werden. Durch Verdünnung der Plasmaprobe mit isotoner Kochsalzlösung in
verschiedenen Verdünnungsstufen lässt sich der Titer der Probe als die
Verdünnungsstufe feststellen, in der am BCS-Gerät (Behring-Coagulation-System)
eine im Vergleich zum Leerwert deutliche Agglutination zu beobachten ist. Den
Gehalt an Ristocetin-Cofaktor in Prozent der Norm erhält man durch Multiplikation
des Titers mit der angegebenen Nachweisgrenze.
Die Normwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor sind
abhängig von der Blutgruppe. Dabei ermittelt jedes Labor auf Grundlage der
angewendeten Methode und des Messgeräts seinen eigenen Referenzbereich in
Prozent der Norm. Für Menschen mit Blutgruppe 0 gelten in der vorgelegten Studie
folgende Referenzbereiche (Tab. 1):
FVIII in %
vWF-AG in %
RiCof in %
BG 0
50-140
40-145
40-110
BG A, B, AB
65-165
60-180
60-150
Tab. 1: Normbereiche für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor in Prozent der Norm.
- 16 Die AB0-Blutgruppen wurden mittels direktem Antiglobulintest (direktem
Coombstest) und Äntikörpersuchtest bestimmt.
Präoperativ wurden routinemäßig bei 60 Patienten CEA-Werte bestimmt, für die als
oberer Normwert 5 ng/ml gelten.
3.4. Immunhistochemische Färbung der Paraffinblöcke des Tumor- und
Mukosagewebes
Die postoperativ routinemäßig in Paraffin eingebetteten Tumor- und Mukosagewebe
von 79 Patienten mit kolorektalem Karzinom wurden mit einem Rotationsmikrotom
(MICROM GmbH, Walldorf, Deutschland) 4 m dünn geschnitten und auf
Objektträger (Menzel GmbH & Co KG, Braunschweig, Deutschland) aufgebracht.
Das hierbei untersuchte tumorfreie Mukosagewebe stammte vom kranialen oder
kaudalen Absetzungsrand der Resektate. Nach Entparaffinierung der Gewebsschnitte
mit Xylol (Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) über zweimal 15 min, erfolgte die
Rehydrierung in einer absteigenden Ethanolreihe (100%, 96%, 85% und 70% für je
zweimal 2 min; Merck KgaA) und die Schnitte wurden in Tris Buffered Saline (TBS,
0,05 M, pH 7,6 für 2 min; Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland;
Millipore GmbH, Schwalbach/Ts., Deutschland; Merck KgaA) gewaschen. Nach
dem Antigen-Retrieval in Target Retrieval Solution (TRS, pH 6,1; Dako Deutschland
GmbH, Hamburg, Deutschland) für 20 min bei 95 °C im Wasserbad mit
anschließendem Abkühlen für weitere 20 min bei Raumtemperatur wurden die
Schnitte mit TBS (dreimal 5 min) gewaschen und mit Liquidblocker (Super Pap-PenMini, Fa. SCI, München, Germany) umrandet. Im nächsten Schritt erfolgte die 10minütige Blockierung für den Zweit-Antikörper mit 10%-igem Rabbit Normal Serum
(RNS, Dianova GmbH, Hamburg, Deutschland) in TBS. Nach Inkubation der
Schnitte mit Monoclonal Mouse anti-human vWF
(Klon F8/86; 1:75; Dako
Deutschland GmbH) in 5%-igem RNS in TBS für 1 h bei Raumtemperatur wurden
die Schnitte zweimal 5 min in TBS gewaschen, im Anschluss daran für 30 min mit
Zweitantikörper Rabbit anti Mouse IgG (Dako Deutschland GmbH) inkubiert und
wieder zweimal 5 min in TBS gewaschen, bevor für 30 min APAAP
Immunokomplex (Dako Real Detection System APAAP Mouse, Dako Deutschland
GmbH) zugegeben wurde. Nach einem letzten Waschen für zweimal 5 min in TBS
wurde durch 20 min Chromogen Red (Dako Deutschland GmbH) der vWF sichtbar
- 17 gemacht, dann die Zellkerne nach Waschen über zweimal 2,5 min in Aqua
destillatum (Millipore) mit Gill-III Hämatoxylin (Merck KGaA) 2 min gegengefärbt.
Die Schnitte wurde mit Vecta Mount (Vector Laboratories, Burlington, Ontario,
Kanada) eingedeckelt.
Die Untersuchung der Schnitte erfolgte am Leica-Mikroskop mit 25-facher
Vergrößerung. Pro Patient wurde je ein Schnitt untersucht, wobei in die Beurteilung
subepitheliale Regionen auf der ganzen Breite des Schnittes einbezogen wurden. Das
Gewebe wurde nach Gehalt des Von-Willebrand-Faktors in vier Kategorien
eingeteilt: Kategorie I bedeutete 0-25%, Kategorie II 26-50%, Kategorie III 51-75%
und Kategorie IV 76-100% der maximal beobachteten Menge an vWF im Gewebe
(Abb. 2, Abb. 3). Die Einteilung wurde von einem Pathologen kontrolliert und
bestätigt.
100 m
Kat. I (0-25%)
100 m
Kat. II (26-50%)
100 m
100 m
Kat. III (51-75%)
Kat. IV (76-100%)
Abb. 2: Referenzbilder zum vWF-Gehalt des Tumors.
- 18 -
100 m
Kat. I (0-25%)
100 m
Kat. II (26-50%)
100 m
100 m
Kat. III (51-75%)
Kat. IV (76-100%)
Abb. 3: Referenzbilder zum vWF-Gehalt des Mukosagewebes.
3.5. Statistische Analyse
Die statistische Analyse erfolgte unter Verwendung von Microsoft Excel und
Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 17.0 für Windows. Um signifikante
Unterschiede zwischen zwei Mittelwerten festzustellen, wurde nach Testung der
Messwerte auf Normalverteilung mittels Kolmogorov-Smirnov-Test je nach
Auswahl der Vergleichswerte der zweiseitige t-Test für verbundene oder
unverbundene Stichproben verwendet. Bei Vorliegen mehrerer zu vergleichender
Mittelwerte kam die einfaktorielle ANOVA zur Anwendung. Zum Testen
qualitativer Merkmale zweier unverbundener Stichproben wurde der 2-Test
eingesetzt, der bei Besetzungszahlen kleiner oder gleich fünf in Einzelgruppen durch
den Exakten Test nach Fisher ersetzt wurde. Die Analyse von Korrelationen
zwischen stetigen Merkmalen erfolgte nach Pearson und Spearman. Den statistischen
Tests wurde, falls nicht anders angegeben, immer ein Signifikanzniveau von =0,05
- 19 zugrunde gelegt. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte in Histogrammen und in
Boxplots. Signifikante Unterschiede wurden in den Diagrammen durch #
gekennzeichnet und Ausreißer in den Boxplots mit * oder ° angezeigt.
- 20 4. Ergebnisse
4.1. Immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes
4.1.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts im Tumorgewebe
Die Patienten wurden nach vWF-Gehalt des Tumors in vier Kategorien eingeteilt. Im
Tumorgewebe der Kategorie I fand sich 0-25%, in dem der Kategorie II 26-50%,
dem der Kategorie III 51-75% und im Tumorgewebe der Kategorie IV 76-100% der
maximal beobachteten Menge an vWF im Gewebe.Von den insgesamt 79 Patienten
gehörten 51% (n=40) zu Kategorie I, 28% (n=22) zu Kategorie II, 10% (n=8) zu
Kategorie III und 11% (n=9) zu Kategorie IV (Abb. 4).
Kat. III
10%
Kat. IV
11%
Kat. I
51%
Kat. II
28%
Abb. 4: Einteilung der Patienten mit KRK anhand des vWF Gehaltes im Tumorgewebe. Die
Unterteilung erfolgte anhand der vier Kategorien (0-25% vWF der maximal beobachteten vWF
Menge entsprechend Kat. I; 26-50% entsprechend Kat. II; 51-75% entsprechend Kat. III; 76100% entsprechend Kat. IV).
4.1.2. Blutgruppe, Alter und Geschlecht der Patienten in Abhängigkeit vom
vWF-Gehalt des Tumorgewebes
I.
Einfluss
der
Blutgruppenzugehörigkeit
auf
den
vWF-Gehalt
des
Tumorgewebes
Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 befanden sich 70% (n=16) in Kategorie I,
17% (n=4) in Kategorie II, 9% (n=2) in Kategorie III und 4% (n=1) in Kategorie IV
(Abb. 5). Die 56 Patienten mit den Blutgruppen A, B, AB verteilten sich wie folgt
auf die vier Kategorien: 43% (n=24) Kategorie I, 32% (n=18) Kategorie II, 11%
(n=6) Kategorie III und 14% (n=8) Kategorie IV (Abb. 5). Zwischen Blutgruppe 0
und Blutgruppe A, B, AB bestanden hinsichtlich der Häufigkeit der einzelnen
Kategorien für vWF-Gehalt des Tumorgewebes keine signifikanten Unterschiede
(Exakter Test nach Fisher; P=0,199).
- 21 -
BG A, B, AB (n=56)
43
32
11
70
BG 0 (n=23)
0%
20%
Kat. I
14
17
40%
60%
Kat. II
Kat. III
9
80%
4
100%
Kat. IV
Abb. 5: Vergleich der Patienten mit Blutgruppe 0 mit den Patienten mit Blutgruppe A, B, AB
hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des
Tumorgewebes. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede.
II. Einfluss des Alters auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Die Untersuchung der Altersverteilung ergab keinen Zusammenhang zwischen vWFGehalt des Tumors und Alter (P=0,977) (Tab. 2).
vWF im Tumor
Altersdurchschnitt in Jahren (MW+SA)
P-Wert (einfakt. ANOVA)
Kat. I
66,1 + 11,6
0,977
Kat. II
66,9 + 12,9
Kat. III
66,8 + 7,0
Kat. IV
67,8 + 7,7
Tab. 2: Durchschnittliches Alter in den vier Kategorien für vWF im Tumor (MW+SA). Das
durchschnittliche Alter der Patienten war in den verschieden Kategorien nicht signifikant
unterschiedlich.
III. Einfluss des Geschlechts auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Es konnten im Vergleich von Männern und Frauen keine statistisch signifikanten
Unterschiede bezüglich der vWF-Menge im Tumorgewebe festgestellt werden
(Exakter Test nach Fisher; P=0,062) (Abb. 6, Tab. 3).
m (n=50)
40
69
w (n=29)
0%
34
20%
Kat. I
40%
Kat. II
10
17
60%
Kat. III
80%
Kat. IV
16
10
4
100%
Abb. 6: Vergleich von Frauen und Männern hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der
einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des Tumorgewebes. Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede.
- 22 vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
P-Wert
(Fisher)
w
n (%)
20 (69,0)
5 (17,2)
3 (10,3)
1 (3,5)
29 (100)
m
n (%)
20 (40,0)
17 (34,0)
5 (10,0)
8 (16,0)
50 (100)
Gesamt
40
22
8
9
79
w:m
50,0:50,0
22,7:77,3
37,5:62,5
11,1:88,9
36,7:63,3
0,062
Tab. 3: Männer- bzw. Frauenanteil in den einzelnen Kategorien für vWF im Tumorgewebe.
4.1.3. TNM-Klassifikation und UICC-Stadien der Patienten in Abhängigkeit
vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes
I. Einfluss der Tumor (T)-Kategorie auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und Infiltrationstiefe gab es keinen statistisch
signifikanten Zusammenhang (Exakter Test nach Fisher; P=0,241) (Abb. 7, Tab. 4).
100%
16,7
7,3
23,5
80%
60%
40%
35,3
17,1
13,3
6,7
13,3
Kat. IV
31,7
Kat. III
Kat. II
83,3
66,7
41,2
20%
Kat. I
43,9
0%
T1 (n=6)
T2 (n=17) T3 (n=41) T4 (n=15)
Abb. 7: Verteilung der nach Infiltrationstiefe (T) eingeteilten Patienten auf die vier Kategorien
für vWF im Tumor. Die Menge des vWF-Gehaltes im Tumorgewebe zeigte keine Abhängigkeit
von der Infiltrationstiefe des Tumors (T1-T4).
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
(Fisher)
T1
n (%)
5 (83,3)
1 (16,7)
0
0
6 (100)
T2
n (%)
7 (41,2)
6 (35,3)
0
4 (23,5)
17 (100)
T3
n (%)
18 (43,9)
13 (31,7)
7 (17,1)
3 (7,3)
41 (100)
T4
n (%)
10 (66,7)
2 (13,3)
1 (6,7)
2 (13,3)
15 (100)
40
22
8
9
79
Gesamt
P-Wert
0,241
Tab. 4: Häufigkeit der unterschiedlichen vWF-Mengen im Tumor je nach Infiltrationstiefe (T)
des Tumors.
- 23 II. Einfluss des Nodalstatus (N) auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Der vWF-Gehalt des Tumorgewebes zeigte sich unabhängig vom Nodalstatus. 82,8%
(n=24) der Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2; n=29) zeigten Tumorgewebe der
Kategorie I oder II im Gegensatz zu nur 76% (n=38) der Patienten ohne
Lymphknotenbefall (N0; n=50), was sich als statistisch nicht signifikant erwies
(Exakter Test nach Fisher, P=0,5774; Abb. 8, Tab. 5).
N1/2 (n=29)
52
N0 (n=50)
50
0%
20%
Kat. I
31
40%
Kat. II
10
26
10
60%
Kat. III
80%
Kat. IV
7
14
100%
Abb. 8: Verteilung der Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2) und ohne Lymphknotenbefall
(N0) auf die vier Kategorien für vWF-Gehalt des Tumors. Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede.
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
N0
n (%)
25 (50,0)
13 (26,0)
5 (10,0)
7 (14,0)
50 (100)
N1
n (%)
6 (40,0)
7 (46,7)
2 (13,3)
0
15 (100)
N2
n (%)
9 (64,3)
2 (14,3)
1 (7,1)
2 (14,3)
14 (100)
Gesamt
40
22
8
9
79
N0 : N1 : N2
62,5:15,0:22,5
59,1: 31,8:9,1
62,5:25,0:12,5
77,8:0:22,2
63,3:19,0:17,7
P-Wert (Fisher)
0,414
Tab. 5: Häufigkeit der unterschiedlichen vWF-Mengen im Tumor je nach Nodalstatus (N).
III.
Einfluss
der
Fernmetastasierung
(M)
auf
den
vWF-Gehalt
des
Tumorgewebes
Zwischen vWF im Tumor und Fernmetastasierung war kein signifikanter
Zusammenhang festzustellen (Exakter Test nach Fisher; P=0,609). Von den 19
Patienten mit Fernmetastasen hatten 63,2% (n=12) Tumorgewebe der Kategorie I,
hingegen nur 46,7% (n=28) der 60 Patienten ohne Metastasen, was jedoch keinen
statistisch signifikanten Unterschied darstellte (2-Test, P=0,3223) (Abb. 9, Tab. 6).
- 24 -
100%
5,3
10,5
13,3
10
80%
21
Kat. IV
30
60%
Kat. III
Kat. II
40%
Kat. I
63,2
46,7
20%
0%
M0 (n=60)
M1 (n=19)
Abb. 9: Verteilung der Patienten mit und ohne Metastasen auf die 4 Kategorien des vWFGehalts im Tumorgewebe. Zwischen M0 und M1 ließen sich keine signifikanten Unterschiede
feststellen.
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
P-Wert
(Fisher)
M0
n (%)
28 (46,7)
18 (30,0)
6 (10,0)
8 (13,3)
60 (100)
M1
n (%)
12 (63,2)
4 (21,0)
2 (10,5)
1 (5,3)
19 (100)
Gesamt
40
22
8
9
79
M0 : M1
70,0:30,0
81,8:18,2
75,0:25,0
88,9:11,1
75,9:24,1
0,609
Tab. 6: vWF-Gehalt des Tumorgewebes in Abhängigkeit von Fernmetastasierung (M).
IV. Einfluss der UICC-Stadien auf den vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Zwischen Konzentration des vWF im Tumorgewebe und UICC-Stadien ließ sich
kein eindeutiger Zusammenhang erkennen (Exakter Test nach Fisher; P=0,431).
Lediglich der Anteil der Patienten mit Kategorie IV nahm von UICC-Stadium I bis
IV kontinuierlich ab (Abb. 10, Tab. 7). Diese Abnahme war statistisch nicht
signifikant.
- 25 -
100%
20
80%
60%
11,1
7,7
14,8
15,4
5,3
10,5
21,1
30
Kat. IV
22,2
Kat. III
46,2
Kat. II
40%
20%
Kat. I
63,2
51,9
50
30,8
0%
UICC I
(n=20)
UICC II
(n=27)
UICC III
(n=13)
UICC IV
(n=19)
Abb. 10: Verteilung der Patienten innerhalb der UICC-Stadien auf die vier Kategorien des
vWF-Gehalts im Tumorgewebe. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den
UICC-Stadien.
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
(Fisher)
UICC I
n (%)
10 (50,0)
6 (30,0)
0 (0)
4 (20,0)
20 (100)
UICC II
n (%)
14 (51,9)
6 (22,2)
4 (14,8)
3 (11,1)
27 (100)
UICC III
n (%)
4 (30,8)
6 (46,1)
2 (15,4)
1 (7,7)
13 (100)
UICC IV
n (%)
12 (63,2)
4 (21,0)
2 (10,5)
1 (5,3)
19 (100)
40
22
8
9
79
Gesamt
P-Wert
0,431
Tab. 7: Verteilung der Patienten innerhalb der UICC-Stadien auf die einzelnen Kategorien des
vWF-Gehalts im Tumorgewebe.
4.1.4. Grading (G) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Von den 9 Patienten mit Kategorie IV hatten 22,2% (n=2) ein Highgrade-Karzinom
(G3), von den 8 Patienten mit Kategorie III 50% (n=4), von den 22 mit Kategorie II
31,8% (n=7) und von den 40 mit Kategorie I 27,5% (n=11) (Abb. 11, Tab. 8). Somit
ergab sich zwischen höherem vWF-Gehalt des Tumors und Vorliegen eines
Highgrade-Karzinoms kein statistisch signifikanter Zusammenhang (Exakter Test
nach Fisher, P=0,817).
- 26 -
100%
80%
13,2
8,3
7,6
16,7
50
26,4
Kat. IV
29,2
60%
Kat. III
Kat. II
40%
Kat. I
50
52,8
G1 (n=2)
G2 (n=53)
20%
45,8
0%
G3 (n=24)
G4 (n=0)
Abb. 11: Verteilung der Patienten je nach Grading (G) auf die vier Kategorien für vWF im
Tumor. Es bestand kein Zusammenhang zwischen Grading und vWF-Gehalt des
Tumorgewebes.
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
(Fisher)
G1
n (%)
1 (50,0)
1 (50,0)
0 (0)
0 (0)
2 (100)
G2
n (%)
28 (52,8)
14 (26,4)
4 (7,6)
7 (13,2)
53 (100)
G3
n (%)
11 (45,8)
7 (29,2)
4 (16,7)
2 (8,3)
24 (100)
40
22
8
9
79
Gesamt
P-Wert
0,817
Tab. 8: Verteilung der Patienten je nach Grading (G) auf die vier Kategorien für vWF im
Tumor.
4.1.5. Carzino-Embryonales-Antigen (CEA)-Werte im Plasma in Abhängigkeit
vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes
Zwischen CEA im Plasma und vWF im Tumor war kein Zusammenhang zu
erkennen (Tab. 9).
vWF im Tumor
n
P-Wert
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
(einfakt. ANOVA)
33
14
7
6
0,405
CEA im Plasma
MW
49,1
4,0
71,8
2,3
(ng/ml)
SA
126,5
3,6
165,8
1,9
Median
3,2
2,3
3,7
1,5
Tab. 9: CEA im Plasma in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors.
Auch nach Einteilung der Patienten anhand eines Grenzwertes für CEA von 5 ng/ml
ergab sich in den einzelnen Gruppen keine Korrelation zwischen CEA und vWF-
- 27 Gehalt des Tumorgewebes. Die Abnahme des CEA von Kategorie I bis Kategorie IV
bei Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml erwies sich als statistisch nicht signifikant
(Tab. 10).
vWF im Tumor
CEA < 5 ng/ml
CEA > 5 ng/ml
P-Wert
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
(einfakt. ANOVA)
n
20
10
4
5
0,561
MW
2,4
2,1
1,8
1,6
SA
1,2
1,2
1,4
1,0
Median
2,2
1,8
1,4
1,4
n
13
4
3
1
MW
121,0
8,6
165,3
5,8
SA
182,9
3,1
244,0
0
Median
32,3
8,4
38,6
5,8
0,587
Tab. 10: CEA im Plasma in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumorgewebes.
4.1.6. Lymphgefäß- und Veneninfiltration in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt
des Tumorgewebes
Es bestand zwischen vWF-Gehalt des Tumors und Lymphgefäßinfiltration kein
signifikanter Zusammenhang (P=0,979) (Abb. 12, Tab. 11).
100%
80%
60%
10,5
13,6
10,5
9,1
28,1
27,3
Kat. III
Kat. II
40%
20%
Kat. IV
Kat. I
50,9
50
L0 (n=57)
L1 (n=22)
0%
Abb. 12: Verteilung der Patienten mit und ohne Lymphgefäßinfiltration (L) auf die vier
Kategorien des vWF-Gehalts im Tumorgewebe. Es bestand kein Zusammenhang zwischen
Lymphgefäßinfiltration und vWF-Gehalt des Tumorgewebes.
- 28 vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
P-Wert
(Fisher)
L0
n (%)
29 (50,9)
16 (28,1)
6 (10,5)
6 (10,5)
57 (100)
L1
n (%)
11 (50,0)
6 (27,3)
2 (9,1)
3 (13,6)
22 (100)
Gesamt
40
22
8
9
79
L0 : L1
72,5:27,5
72,7:27,3
75,0:25,0
66,7:33,3
72,2:27,8
0,979
Tab. 11: vWF-Gehalt des Tumors in Abhängigkeit von der Lymphgefäßinfiltration (L).
Auch für vWF im Tumor und Veneninfiltration fand sich keine statistisch
signifikante Korrelation (P=0,646) (Abb. 13, Tab. 12).
100%
10,8
20
0
10,8
80%
27
60%
Kat. IV
40
Kat. III
Kat. II
40%
Kat. I
51,4
20%
40
0%
V0 (n=74)
V1 (n=5)
Abb. 13: Verteilung der Patienten mit und ohne Veneninfiltration (V) auf die vier Kategorien
des vWF- Gehalts im Tumorgewebe. Es bestand kein Zusammenhang zwischen Veneninfiltration und vWF-Gehalt des Tumorgewebes.
vWF im Tumor
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
P-Wert
(Fisher)
V0
n (%)
38 (51,4)
20 (27,0)
8 (10,8)
8 (10,8)
74 (100)
V1
n (%)
2 (40,0)
2 (40,0)
0
1 (20,0)
5 (100)
Gesamt
40
22
8
9
79
V0 : V1
95,0:5,0
90,9:9,1
100,0:0,0
88,9:11,1
93,7:6,3
0,646
Tab. 12: vWF-Gehalt des Tumors in Abhängigkeit von der Veneninfiltration (V).
- 29 4.1.7. Übersicht über die Korrelationen zwischen dem vWF-Gehalt des
Tumorgewebes mit den verschiedenen Charakteristika des Tumors und
der Patienten
Die folgende Tabelle vermittelt eine Übersicht über die bisher untersuchten
Zusammenhänge zwischen vWF-Gehalt des Tumorgewebes und klinischen
Charakteristika der Patienten bzw. des Tumors (Tab. 13).
n
vWF im Tumor
P-Wert
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
n (%)
79
40 (51,0)
22 (28,0)
8 (10,0)
9 (11,0)
BG 0
23
16 (70,0)
4 (17,0)
2 (9,0)
1 (4,0)
BG A, B, AB
56
24 (43,0)
18 (32,0)
6 (11,0)
8 (14,0)
66,1 + 11,6
66,9 + 12,9
66,8 + 7,0
67,8 + 7,7
0,977
0,062
Alter
w
29
20 (69,0)
5 (17,2)
3 (10,3)
1 (3,5)
m
50
20 (40,0)
17 (34,0)
5 (10,0)
8 (16,0)
T1
6
5 (83,3)
1 (16,7)
0
0
T2
17
7 (41,2)
6 (35,3)
0
4 (23,5)
T3
41
18 (43,9)
13 (31,7)
7 (17,1)
3 (7,3)
T4
15
10 (66,7)
2 (13,3)
1 (6,7)
2 (13,3)
N0
50
25 (50,0)
13 (26,0)
5 (10,0)
7 (14,0)
N1/2
29
15 (51,7)
9 (31,0)
3 (10,3)
2 (6,9)
M0
60
28 (46,7)
18 (30,0)
6 (10,0)
8 (13,3)
M1
19
12 (63,2)
4 (21,0)
2 (10,5)
1 (5,3)
UICC I
20
10 (50,0)
6 (30,0)
0
4 (20,0)
UICC II
27
14 (51,9)
6 (22,2)
4 (14,8)
3 (11,1)
UICC III
13
4 (30,8)
6 (46,1)
2 (15,4)
1 (7,7)
UICC IV
19
12 (63,2)
4 (21,0)
2 (10,5)
1 (5,3)
G1
2
1 (50,0)
1 (50,0)
0
0
G2
53
28 (52,8)
14 (26,4)
4 (7,6)
7 (13,2)
G3
24
11 (45,8)
7 (29,2)
4 (16,7)
2 (8,3)
L0
57
29 (50,9)
16 (28,1)
6 (10,5)
6 (10,5)
L1
22
11 (50,0)
6 (27,3)
2 (9,1)
3 (13,6)
V0
74
38 (51,4)
20 (27,0)
8 (10,8)
8 (10,8)
V1
5
2 (40,0)
2 (40,0)
0
1 (20,0)
0,199
0,241
0,828
0,609
0,431
0,817
0,979
0,646
Tab. 13: Übersicht über die Korrelationen zwischen dem vWF-Gehalt des Tumorgewebes mit
den verschiedenen Charakteristika des Tumors und der Patienten.
- 30 4.2. Immunhistochemische Färbung des Mukosagewebes
4.2.1. Einteilung der Patienten anhand des vWF-Gehalts des Mukosagewebes
Die Patienten wurden nach vWF-Gehalt des Mukosagewebes in vier Kategorien
eingeteilt. Von den insgesamt 79 Patienten gehörten 50,6% (n=40) zu Kategorie I (025%), 38,0% (n=30) zu Kategorie II (26-50%), 8,9% (n=7) zu Kategorie III (5175%) und 2,5% (n=2) zu Kategorie IV (76-100%) (Abb. 14).
Kat. III Kat. IV
3%
9%
Kat. II
38%
Kat. I
50%
Abb. 14: Einteilung der Patienten anhand der vWF-Menge im Mukosagewebe.
4.2.2. Blutgruppe, Alter und Geschlecht der Patienten in Abhängigkeit vom
vWF-Gehalt des Mukosagewebes
I.
Einfluss
der
Blutgruppenzugehörigkeit
auf
den
vWF-Gehalt
des
Mukosagewebes
Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 hatten 56,5% (n=13) Mukosagewebe der
Kategorie I, 26,1% (n=6) der Kategorie II und 17,4% (n=4) der Kategorie III (Abb.
15).
Die 56 Patienten mit anderen Blutgruppen verteilten sich wie folgt auf die
Kategorien: 48,2% (n=27) Kategorie I, 42,9% (n=24) Kategorie II, 5,4% (n=3)
Kategorie III und 3,6% (n=2) Kategorie IV (Abb. 15). Zwischen den Blutgruppen
bestanden hinsichtlich der Häufigkeit der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt im
Mukosagewebe keine statistisch signifikanten Unterschiede (Exakter Test nach
Fisher, P=0,202).
- 31 -
BG A, B, AB (n=56)
48
43
57
BG 0 (n=23)
0%
20%
Kat. I
5 4
26
40%
60%
Kat. II
Kat. III
17
80%
0
100%
Kat. IV
Abb. 15: Vergleich von Patienten mit Blutgruppe 0 mit Patienten mit anderen Blutgruppen
hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des
Mukosagewebes. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede.
II. Einfluss des Alters auf den vWF-Gehalt des Mukosagewebes
Die Untersuchung der Altersverteilung ergab keinen Zusammenhang zwischen vWFGehalt des Mukosagewebes und Alter (Tab. 14).
vWF im Mukosagewebe
Altersdurchschnitt in Jahren (MW+SA)
P-Wert (einfakt. ANOVA)
Kat. I
65,2 + 11,7
0,613
Kat. II
68,6 + 10,0
Kat. III
65,1 + 13,3
Kat. IV
68,5 + 2,1
Tab. 14: Durchschnittliches Alter in den vier Kategorien für vWF in der Mukosa (MW+SA).
Das durchschnittliche Alter der Patienten war in den verschieden Kategorien nicht signifikant
unterschiedlich.
III. Einfluss des Geschlechts auf den vWF-Gehalt des Mukosagewebes
Es konnten im Vergleich von Männern und Frauen keine statistisch signifikanten
Unterschiede bezüglich der vWF-Menge im Mukosagewebe festgestellt werden
(Abb. 16, Tab. 15). Bei Frauen gab es nicht signifikant mehr Patienten mit Kategorie
III als bei Männern (Exakter Test nach Fisher; P=0,0934).
m (n=50)
w (n=29)
0%
58
36
37,9
20%
Kat. I
41,4
40%
Kat. II
60%
Kat. III
42
17,2
80%
Kat. IV
3,4
100%
Abb. 16: Vergleich von Frauen und Männern hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens der
einzelnen Kategorien für vWF-Gehalt des Mukosagewebes. Es bestanden keine signifikanten
Unterschiede.
- 32 vWF im Mukosagewebe
Gesamt
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
P-Wert
(Fisher)
w
n (%)
11 (37,9)
12 (41,4)
5 (17,2)
1 (3,4)
29 (100)
m
n (%)
29 (58,0)
18 (36,0)
2 (4,0)
1 (2,0)
50 (100)
Gesamt
40
30
7
2
79
w:m
27,5:72,5
40,0:60,0
71,4:28,6
50,0:50,0
36,7:63,3
0,109
Tab. 15: Verteilung der Männer und Frauen auf die vier Kategorien des vWF-Gehaltes im
Mukosagewebe.
4.2.3. Vergleich des vWF-Gehalts im Mukosa- und Tumorgewebe
Im Mukosagewebe hatten mit 88,5% mehr Patienten einen vWF-Gehalt der
Kategorie I oder II als im Tumorgewebe mit 78,4%. Dieser Unterschied war
statistisch nicht signifikant (Exakter Test nach Fisher, P=0,132). Der Anteil der
Patienten in Kategorie IV war zwar beim Tumorgewebe mit 11,4% höher als beim
Normalgewebe mit 2,5%, aber auch dieser Unterschied erwies sich als statistisch
nicht signifikant (Exakter Test nach Fisher, P=0,056) (Abb. 17).
Mukosa
50
Tumor
51
0%
20%
Kat. I
38
28
40%
Kat. II
60%
Kat. III
9
10
80%
Kat. IV
3
11
100%
Abb. 17: Verteilung der Patienten auf die vier Kategorien für vWF-Gehalt des Gewebes bei
Mukosa- und Tumorgewebe im Vergleich.
Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und des Mukosagewebes ließ sich keine
Korrelation feststellen (Exakter Test nach Fisher, P=0,612) (Abb. 18, Tab, 16).
- 33 -
Abb. 18: Verteilung der Patienten nach vWF im Tumorgewebe auf die einzelnen Kategorien für
vWF im Mukosagewebe.
vWF im Tumor
vWF in der Mukosa
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
Gesamt
Kat. I
18
14
4
4
40 (50,6%)
Kat. II
15
7
4
4
30 (38,0%)
Kat. III
6
1
0
0
7 (8,9%)
Kat. IV
1
0
0
1
2 (2,5%)
Gesamt
40 (50,6%)
22 (27,9%)
8 (10,1%)
9 (11,4%)
79 (100%)
Tab. 16: Verteilung der Patienten nach vWF im Tumorgewebe auf die einzelnen Kategorien für
vWF im Mukosagewebe.
4.3. Plasmakonzentration von FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor
a. Patienten
Im Plasma der 79 untersuchten Patienten fanden sich bei 50,6% (n=40) erhöhte
Werte für Faktor VIII, bei 45,6% (n=36) für vWF-Antigen und bei 45,6% (n=36) für
Ristocetin-Cofaktor. Zwischen präoperativem Faktor VIII und vWF-Antigen lag auf
einem Signifikanzniveau von 0,01 eine statistisch signifikante Korrelation vor
(Pearson r=0,269 mit P<0,001; Spearman r=0,662 mit P<0,001) (Abb. 19).
- 34 -
Abb. 19: Korrelation von präoperativem FVIII und vWF-AG (in %) (Pearson r=0,269 mit
P<0,001; Spearman r=0,662 mit P<0,001).
Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor korrelierten auf einem Signifikanzniveau von
0,01 signifikant miteinander (Pearson r=0,484 mit P<0,001; Spearman r=0,578 mit
P<0,001) (Abb. 20).
Abb. 20: Korrelation von präoperativem FVIII und RiCof (in %) (Pearson r=0,484 mit P<0,001;
Spearman r=0,578 mit P<0,001).
- 35 vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor wiesen ebenfalls eine signifikante Korrelation
auf (Pearson r=0,632 mit P<0,001; Spearman r=0,388 mit P<0,001) (Abb. 21).
Abb. 21: Korrelation von präoperativem vWF-AG und RiCof (in %) (Pearson r=0,632 mit
P<0,001; Spearman r=0,388 mit P<0,001).
Im Folgenden wurden die Plasmaparameter Faktor VIII, vWF-Antigen und
Ristocetin-Cofaktor in Hinblick auf verschiedene klinische Charakteristika wie
Blutgruppen, Geschlecht und Alter analysiert. Außerdem erfolgte eine Analyse der
Daten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen vWF-Gehalt des Tumor- bzw.
Mukosagewebes und vWF-Antigen im Plasma. Bei 37 Patienten konnten die
Plasmawerte 12 Monate postoperativ nochmals bestimmt werden. 13 Patienten
verstarben
innerhalb
dieses
Zeitraumes,
29
Patienten
war
eine
weitere
Studienteilnahme aus verschiedenen Gründen nicht möglich. Tabelle 17 gibt eine
Übersicht über das untersuchte Patientenkollektiv.
- 36 BG 0
präop.
BG A, B, AB
verstorben
Werte
postop.
präop.
Werte
Werte
verstorben
postop.
Werte
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
I (n=20)
6
0
2
14
0
5
II (n=27)
7
0
4
20
3
15
III (n=13)
4
0
2
9
3
3
IV (n=19)
6
3
2
13
4
4
Männer
30-39 J.
0
0
0
0
0
0
(n=50)
40-49 J.
1
0
0
2
0
2
50-59 J.
3
1
2
5
0
3
60-69 J.
4
0
2
12
2
7
70-79 J.
6
1
1
13
5
5
80-89 J.
0
0
0
4
0
1
Frauen
30-39 J.
1
0
1
1
0
0
(n=29)
40-49 J.
1
1
0
0
0
0
50-59 J.
2
0
0
3
0
3
60-69 J.
3
0
3
6
0
3
70-79 J.
2
0
1
7
1
4
80-89 J.
0
0
0
3
2
0
23
3
10
56
10
27
UICC
Gesamt
Tab. 17: Verteilung der einzelnen Patienten auf UICC-Stadien und Altersgruppen sowohl präals auch postoperativ sowie Darstellung der Anzahl der verstorbenen Patienten.
b. Kontrollgruppe
Von den 19 Patienten der Kontrollgruppe wiesen 26,3% (n=5) erhöhte Werte für
Faktor VIII, 21,1% (n=4) erhöhte Werte für vWF-Antigen und 31,6% (n=6) erhöhte
Werte für Ristocetin-Cofaktor auf. Damit waren in der Kontrollgruppe seltener
erhöhte Werte zu verzeichnen als in der Patientengruppe, was sich für alle drei
Plasmawerte als statistisch nicht signifikant erwies (2-Test; P=0,056; P=0,051;
P=0,269).
So wie in der Patientengruppe fand sich auch in der Kontrollgruppe eine signifikante
Korrelation zwischen Faktor VIII und vWF-Antigen (Pearson r=0,780 mit P<0,001;
Spearman r=0,651 mit P=0,003) (Abb. 22).
- 37 -
Abb. 22: Korrelation von präoperativem FVIII und vWF-AG (in %) (Pearson r=0,780 mit
P<0,001; Spearman r=0,651 mit P=0,003).
Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor korrelierten ebenfalls signifikant miteinander
(Pearson r=0,627 mit P<0,001; Spearman r=0,637 mit P=0,003) (Abb. 23).
Abb. 23: Korrelation von präoperativem FVIII und RiCof (in %) (Pearson r=0,627 mit P<0,001;
Spearman r=0,637 mit P=0,003).
Ebenso bestand eine signifikante Korrelation zwischen vWF-Antigen und RistocetinCofaktor (Pearson r=0,875 mit P<0,001; Spearman r=0,740 mit P<0,001) (Abb. 24).
- 38 -
Abb. 24: Korrelation von präoperativem vWF-AG und RiCof (in %) (Pearson r=0,875 mit
P<0,001; Spearman r=0,740 mit P<0,001).
4.3.1. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von Blutgruppe, Alter und
Geschlecht der Patienten
I. Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen von den AB0-Blutgruppen
A. Präoperative Plasmawerte
a. Patienten
Aufgrund der unterschiedlichen Normalwerte für die Blutgruppe 0 und die
Blutgruppen A, B und AB wurden die Patienten in diese beiden Gruppen aufgeteilt
und die Plasmaparameter (FVIII, vWF-Antigen, Ristocetin-Cofaktor) getrennt
untersucht. Patienten mit Blutgruppe 0 hatten präoperativ statistisch signifikant
niedrigere Werte für FVIII und vWF-Antigen als Patienten mit den Blutgruppen A,
B, und AB. Auch Ristocetin-Cofaktor war bei Blutgruppe 0 niedriger als bei
Blutgruppe A, B, AB, aber nicht signifikant niedriger (Abb. 25, Tab. 18).
- 39 -
#
#
#
#
Abb. 25: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit BG 0 im und BG
A, B, AB im Vergleich (Boxplot). Die signifikanten Werte sind durch # und Ausreißer durch °
oder * markiert.
Blutgruppe 0
Blutgruppe A, B, AB
23
56
MW
151,2
174,3
SA
47,7
49,5
Median
139,0
166,0
MW
142,5
186,3
SA
51,5
65,9
Median
137,0
178,0
MW
134,9
161,0
SA
68,1
73,5
Median
107,0
140,5
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(t-Test)
0,050
0,003
0,137
Tab. 18: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit BG 0 und BG A, B,
AB im Vergleich.
Im Folgenden wurde die Höhe der präoperativen Plasmaparameter bei den einzelnen
AB0-Blutgruppen verglichen. 23 Studienteilnehmer (29,1%) hatten Blutgruppe 0, 42
(53,2%) Blutgruppe A, 8 Blutgruppe B (10,1%) und 6 Blutgruppe AB (7,6%).
Unter den Blutgruppen konnte eine Rangfolge in der Höhe des vWF-Antigens (0 < A
< B < AB) festgestellt werden (Abb. 26, Tab. 19). Signifikant höher waren hierbei
das vWF-Antigen bei Blutgruppe A und AB gegenüber dem bei Blutgruppe 0 mit
178,4 + 63,3% und 225,2 + 53,5% gegenüber 142,5 + 51,5% (P=0,017; P=0,010).
- 40 -
#
#
#
#
Obergrenzen der
Normbereiche für:
BG A, B, AB
BG 0
Abb. 26: Präoperatives vWF-AG (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0Blutgruppen (Boxplot).
Bei Ristocetin-Cofaktor war die Rangfolge leicht verändert (0 < A < AB < B). Es
waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Blutgruppen festzustellen
(Abb. 27, Tab. 19).
Obergrenzen der
Normbereiche für:
BG A, B, AB
BG 0
Abb. 27: Präoperativer RiCof (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0-Blutgruppen
(Boxplot).
FVIII zeigte die gleiche Abhängigkeit von den Blutgruppen wie vWF-Antigen (0 <
A < B < AB). Er war bei Blutgruppe AB mit 230,3 + 72,7% signifikant höher als bei
Blutgruppe 0 mit 151,2 + 47,7% (P=0,044) und signifikant höher als bei Blutgruppe
A mit 163,1 + 40,4% (P=0,001) (Abb. 28, Tab. 19).
- 41 -
#
#
#
Obergrenzen der
Normbereiche für:
BG A, B, AB
BG 0
Abb. 28: Präoperativer FVIII (in %) der Patienten in Abhängigkeit von den AB0-Blutgruppen
(Boxplot).
Blutgruppe
0
A
B
AB
P-Wert
n
23
42
8
6
(einfakt. ANOVA)
MW
151,2
163,1
191,1
230,3
0,002
SA
47,7
40,4
46,4
72,7
Median
139,0
161,0
209,0
214,5
MW
142,5
178,4
198,6
225,2
SA
51,5
63,3
82,5
53,5
Median
137,0
171,5
186,0
238,0
MW
134,9
148,3
211,5
182,5
SA
68,1
61,5
108,6
77,1
Median
107,0
121,5
201,5
178,0
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,012
0,047
Tab. 19: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten in Abhängigkeit von
den AB0-Blutgruppen.
b. Kontrollgruppe
In der Kontrollgruppe bestanden zwischen Blutgruppe 0 und Blutgruppe A, B, AB
keine signifikanten Unterschiede der Plasmawerte für Faktor VIII, vWF-Antigen und
Ristocetin-Cofaktor (P=0,770; P=0,783; P=0,487) (Abb. 29, Tab. 20).
- 42 -
Abb. 29: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Operation
bei BG 0 und BG A, B, AB im Vergleich (Boxplot).
Blutgruppe 0
Blutgruppe A, B, AB
8
11
MW
133,0
128,1
SA
36,9
33,6
Median
127,5
121,0
MW
133,1
139,9
SA
52,2
52,1
Median
116,0
129,0
MW
114,4
128,5
SA
38,0
48,7
Median
112,0
124,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(t-Test)
0,770
0,783
0,487
Tab. 20: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe bei BG 0 und BG
A, B, AB im Vergleich.
Bei Faktor VIII zeigte sich in der Kontrollgruppe keine Rangfolge unter den AB0Blutgruppen wie in der Patientengruppe. Es bestanden auch keine signifikanten
Unterschiede zwischen den einzelnen Blutgruppen (Abb. 30, Tab. 21).
- 43 -
Abb. 30: Präoperativer FVIII (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0Blutgruppen (Boxplot).
Die Höhe des vWF-Antigen folgte der schon bei den Patienten beobachteten
Rangfolge (0 < A < B < AB). Dabei waren keine signifikanten Unterschiede
zwischen den verschiedenen AB0-Blutgruppen zu verzeichnen (Abb. 31, Tab. 21).
Abb. 31: Präoperatives vWF-AG (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0Blutgruppen (Boxplot).
Für die Kontrollgruppe galt bei Ristocetin-Cofaktor die gleiche gegenüber dem
vWF-Antigen leicht veränderte Rangfolge von 0 < A < AB < B wie für die Patienten,
wobei auch hier keine signifikanten Unterschiede zwischen den Blutgruppen
festgestellt werden konnten (Abb. 32, Tab. 21).
- 44 -
Abb. 32: Präoperativer RiCof (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit von den AB0Blutgruppen (Boxplot).
Blutgruppe
0
A
B
AB
P-Wert
n
8
8
1
2
(einfakt. ANOVA)
MW
133,0
120,0
165,0
142,0
0,599
SA
36,9
27,9
0
59,4
Median
127,5
115,0
165,0
142,0
MW
133,1
132,0
139,0
172,0
SA
52,2
54,6
0
60,8
Median
116,0
117,5
139,0
172,0
MW
114,4
122,9
144,0
143,0
SA
38,0
46,5
0
87,7
Median
112,0
121,5
144,0
143,0
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,812
0,839
Tab. 21: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Kontrollgruppe in Abhängigkeit
von den AB0-Blutgruppen.
c. Vergleich der präoperativen Plasmawerte von Patienten und Kontrollgruppe
Bei Blutgruppe 0 zeigten sich zwischen Patienten und Kontrollgruppe in den
präoperativen Plasmawerten Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor
keine signifikanten Unterschiede, auch wenn die Werte der Kontrollgruppe
insgesamt niedriger waren als die der Patienten.
Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei Blutgruppe A, B, AB in der Kontrollgruppe
mit 128,1 + 33,6% bzw. 139,9 + 52,1% signifikant niedriger als im
Patientenkollektiv mit 174,3 + 49,5% bzw. 186,3 + 65,9% (P=0,001 bzw. P=0,020).
Ristocetin-Cofaktor war mit 128,5 + 48,7% gegenüber 161,0 + 73,5% ebenfalls
- 45 niedriger, wobei hier jedoch die Signifikanz verfehlt wurde (P=0,080) (Abb. 33, Tab.
22).
300
250
200
#
#
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
Patienten
(n=23)
Kontrolle
(n=8)
Patienten
(n=56)
BG 0
Kontrolle
(n=11)
BG A, B, AB
Abb. 33: Vergleich der präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) von
Patienten und Kontrollgruppe getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).
BG 0
Patienten
Kontrolle
P-Wert
Patienten
Kontrolle
P-Wert
23
8
(t-Test)
56
11
(t-Test)
MW
151,2
133,0
0,283
174,3
128,1
0,001
SA
47,7
36,9
49,5
33,6
Median
139,0
127,5
166,0
121,0
MW
142,5
133,1
186,3
139,9
SA
51,5
52,2
65,9
52,1
Median
137,0
116,0
178,0
129,0
MW
134,9
114,4
161,0
128,5
SA
68,1
38,0
73,5
48,7
Median
107,0
112,0
140,5
124,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
0,668
0,303
0,020
0,080
Tab. 22: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten und Kontrollgruppe
getrennt nach Blutgruppen im Vergleich.
B. Veränderung der Plasmaparameter im Verlauf bei Blutgruppe 0
Bei 10 der 23 Patienten mit Blutgruppe 0 (43,5%) konnten 12 Monate postoperativ
nochmals Blutwerte bestimmt werden. Verglich man die prä- und postoperativen
Werte dieser 10 Patienten, so kam es zu einem Abfall aller drei Werte von prä- auf
12 Monate postoperativ. Die Abnahme des vWF-Antigens von 165,7 + 52,1% auf
- 46 132,7 + 38,0% erwies sich als statistisch signifikant (P=0,005), FVIII und RistocetinCofaktor als nicht signifikant. (Abb. 34, Tab. 23).
250
#
200
#
FVIII
150
%
vWF-AG
100
RiCof
50
0
präoperativ
(n=10)
12 Mo
postoperativ
(n=10)
Abb. 34: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 zum Zeitpunkt der
Operation und 12 Monate postoperativ (MW+SA).
präoperativ
12 Mo postoperativ
10
10
MW
163,8
156,3
SA
49,6
36,1
Median
155,5
150,5
MW
165,7
132,7
SA
52,1
38,0
Median
180,5
133,0
MW
146,8
143,7
SA
84,9
50,4
Median
100,0
165,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(t-Test)
0,501
0,005
0,900
Tab. 23: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 zum Zeitpunkt der
Operation und 12 Monate postoperativ.
C. Veränderung der Plasmaparameter imVerlauf bei Blutgruppe A, B, AB
Bei Blutgruppe A, B, AB konnten die Werte 12 Monate postoperativ bei 27 von 56
Studienteilnehmern (48,2%) nochmals bestimmt werden. Bei FVIII, vWF-Antigen
und Ristocetin-Cofaktor kam es im Verlauf zu keiner signifikanten Veränderung
(Abb. 35, Tab. 24).
- 47 -
350
300
250
FVIII
200
%
vWF-AG
150
RiCof
100
50
0
präoperativ
(n=27)
12 Mo
postoperativ
(n=27)
Abb. 35: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zum
Zeitpunkt der Operation und 12 Monate postoperativ (MW+SA).
präoperativ
12 Mo postoperativ
27
27
MW
161,1
174,7
SA
45,1
55,6
Median
153,0
165,0
MW
160,3
193,9
SA
48,1
127,2
Median
150,0
166,0
MW
147,1
190,8
SA
54,0
134,0
Median
140,0
176,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(t-Test)
0,214
0,093
0,082
Tab. 24: FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zum
Zeitpunkt der Operation und 12 Monate postoperativ.
II. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Alter
Zwischen dem Alter der Patienten bei Operation und vWF-Antigen fanden sich
signifikante Korrelationen nach Pearson (r=0,281; P=0,012) und Spearman (r=0,302;
P=0,007) (Abb. 36). Faktor VIII und Ristocetin-Cofaktor hingegen korrelierten nicht
mit dem Alter (Pearson r=0,114 mit P=0,318 bzw. r=0,053 mit P=0,643 und
Spearman r=0,119 mit P=0,294 bzw. r=0,090 mit P=0,432).
- 48 -
Abb. 36: Korrelation zwischen Alter der Patienten bei OP und präoperativem vWF-Antigen (in
%) (Pearson r=0,281 mit P=0,012; Spearman r=0,302 mit P=0,007).
In der Kontrollgruppe korrelierte Ristocetin-Cofaktor nach Pearson signifikant mit
dem Alter (r=0,482; P=0,037), aber nicht nach Spearman (r=0,304; P=0,205) (Abb.
37). Zwischen Faktor VIII und Alter sowie vWF-Antigen und Alter bestanden keine
signifikanten Korrelationen (FVIII: Pearson r=0,385 mit P=0,104 und Spearman
r=0,334 mit P=0,162; vWF-AG: Pearson r=0,415 mit P=0,077 und Spearman
r=0,177 mit P=0,469).
Abb. 37: Korrelation zwischen Alter der Kontrollgruppe bei OP und präoperativem RistocetinCofaktor (in %) (Pearson r=0,482 mit P=0,037; Spearman r=0,304 mit P=0,205).
- 49 A. Blutgruppe 0
Für Patienten mit Blutgruppe 0 ergab sich präoperativ in den einzelnen Dekaden eine
nicht signifikante Zunahme des vWF-Antigens und des Ristocetin-Cofaktors von 4049-jährigen bis zu 70-79-jährigen. Allerdings war vWF-Antigen bei Patienten ab 60
Jahren (n=15) mit 157,3 + 52,9% signifikant höher als bei 40-59-jährigen (n=7) mit
104,6 + 25,4% (P=0,005). Bei FVIII war kein eindeutiger Trend erkennbar (Abb. 38,
Tab. 25).
#
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
30-39
(n=1)
40-49
(n=2)
50-59
(n=5)
60-69
(n=7)
70-79
(n=8)
Alter in Dekaden
Abb. 38: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 in
Abhängigkeit vom Alter (MW+SA).
BG 0
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
P-Wert
n
1
2
5
7
8
(einfakt. ANOVA)
MW
180,0
128,0
143,0
157,7
152,9
0,910
SA
0
0
36,0
68,5
44,9
Median
180,0
128,0
149,0
162,0
135,5
MW
187,0
91,0
110,0
144,4
168,5
SA
0
15,6
27,9
62,2
44,3
Median
187,0
91,0
104,0
137,0
175,5
MW
96,0
98,5
122,8
132,4
158,5
SA
0
37,5
35,2
78,5
83,8
Median
96,0
98,5
136,0
96,0
118,5
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,136
0,766
Tab. 25: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 in
Abhängigkeit vom Alter.
B. Blutgruppe A, B, AB
Für Blutgruppe A, B, AB war keine Zunahme der Werte von Dekade zu Dekade wie
bei Blutgruppe 0 erkennbar. Jedoch zeigte sich auch hier, dass Patienten ab 60 Jahren
- 50 für vWF-Antigen mit im Mittelwert 193,6 + 68,7% signifikant höhere Werte
aufwiesen als Patienten zwischen 30 und 59 Jahren mit 156,3 + 43,8% (P=0,035).
Ristocetin-Cofaktor war bei über 60-jährigen mit 160,0 + 74,4% nicht signifikant
höher als bei 40-59-jährigen mit 151,6 + 61,7% (P=0,712) (Abb. 39, Tab. 26). FVIII
war bei über 80-jährigen mit 223,1 + 51,8% signifikant höher als bei 30-79-jährigen
mit 167,3 + 45,6% (P=0,029).
#
350
300
250
FVIII
200
%
vWF-AG
150
RiCof
100
50
0
30-39
(n=1)
40-49
(n=2)
50-59
(n=8)
60-69
(n=18)
70-79
(n=20)
80-89
(n=7)
Alter in Dekaden
Abb. 39: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB
in Abhängigkeit vom Alter (MW+SA).
BG A, B, AB
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
P-Wert
n
1
2
8
18
20
7
(einfakt. ANOVA)
MW
258,0
172,0
165,5
162,3
167,6
223,1
0,036
SA
0
67,9
47,2
37,0
50,0
51,8
Median
258,0
172,0
179,5
165,5
156,0
208,0
MW
171,0
167,5
151,6
190,4
185,7
224,3
SA
0
40,3
49,1
72,5
68,9
57,8
Median
171,0
167,5
165,0
178,0
174,5
237,0
MW
299,0
161,5
149,1
156,8
161,2
165,1
SA
0
92,6
60,3
63,3
91,3
52,6
Median
299,0
161,5
129,0
140,5
117,5
169,0
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,450
0,594
Tab. 26: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB in
Abhängigkeit vom Alter.
C. Altersspezifische Veränderung der Werte im Verlauf
Altersspezifische Veränderungen der Werte von prä- auf postoperativ waren weder
bei Blutgruppe 0 noch bei Blutgruppe A, B und AB zu verzeichnen. Nur bei
Patienten der Blutgruppe 0 im Alter von 50 bis 59 Jahren zeigte sich eine
- 51 signifikante Abnahme des Ristocetin-Cofaktors von präoperativ 138,0 + 2,8% auf
postoperativ 71,5 + 2,1% (P=0,005; Abb. 40-42, Tab. 27, Abb. 43-45, Tab. 28).
250
FVIII in %
200
150
präop
100
postop
50
0
30-39
(n=1)
50-59
(n=2)
60-69
(n=5)
70-79
(n=2)
Alter in Dekaden
Abb. 40: Veränderung von FVIII (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf 12
Monate postoperativ (MW+SA).
300
vWF-AG in %
250
200
präop
150
postop
100
50
0
30-39 (n=1) 50-59 (n=2) 60-69 (n=5) 70-79 (n=2)
Alter in Dekaden
Abb. 41: Veränderung von vWF-AG (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf
12 Monate postoperativ (MW+SA).
- 52 -
400
350
RiCof in %
300
250
präop
200
#
postop
150
#
100
50
0
30-39 (n=1)
50-59 (n=2)
60-69 (n=5)
70-79 (n=2)
Alter in Dekaden
Abb. 42: Veränderung von RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0 von präoperativ auf 12
Monate postoperativ (MW+SA).
BG 0
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
30-39
prä
180,0
0
180,0
187,0
0
187,0
96,0
0
96,0
(n=1)
post
154,0
0
154,0
146,0
0
146,0
171,0
0
171,0
P-Wert
-
50-59
prä
140,5
12,0
140,5
118,0
19,8
118,0
138,0
2,8
138,0
(n=2)
post
111,0
5,7
111,0
87,0
5,7
87,0
71,5
2,1
71,5
P-Wert
0,255
60-69
prä
168,4
67,1
162,0
163,4
58,5
181,0
136,0
85,0
96,0
(n=5)
post
165,0
37,4
147,0
131,2
34,1
120,0
153,0
46,3
161,0
P-Wert
0,863
70-79
prä
167,5
50,2
167,5
208,5
40,3
208,5
208,0
158,4
208,0
(n=2)
post
181,0
19,8
181,0
175,5
17,7
175,5
179,0
12,7
179,0
P-Wert
0,643
-
-
0,199
0,005
0,148
0,287
0,536
0,825
Tab. 27: Veränderung von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe 0
von präoperativ auf 12 Monate postoperativ je nach Altersdekade.
- 53 -
300
FVIII in %
250
200
präop
150
postop
100
50
0
40-49
(n=2)
50-59
(n=6)
60-69
(n=10)
70-79
(n=9)
80-89
(n=1)
Alter in Dekaden
Abb. 43: Veränderung von FVIII (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von
präoperativ auf 12 Monate postoperativ (MW+SA).
500
450
vWF-AG in %
400
350
300
präop
250
postop
200
150
100
50
0
40-49
(n=2)
50-59
(n=6)
60-69
(n=10)
70-79
(n=9)
80-89
(n=1)
Alter in Dekaden
Abb. 44: Veränderung von vWF-AG (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von
präoperativ auf 12 Monate postoperativ (MW+SA).
- 54 -
500
450
400
RiCof in %
350
300
präop
250
postop
200
150
100
50
0
40-49
(n=2)
50-59
(n=6)
60-69
(n=10)
70-79
(n=9)
80-89
(n=1)
Alter in Dekaden
Abb. 45: Veränderung von RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A, B, AB von
präoperativ auf 12 Monate postoperativ (MW+SA).
BG A, B, AB
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
40-49
prä
172,0
67,9
172,0
167,5
40,3
167,5
161,5
92,6
161,5
(n=2)
post
172,5
16,3
172,5
193,5
14,9
193,5
202,5
33,2
202,5
P-Wert
0,995
50-59
prä
165,8
42,4
179,5
152,2
52,3
165,0
147,8
61,5
129,0
(n=6)
post
171,5
71,4
140,0
149,0
68,5
123,0
141,3
76,9
101,0
P-Wert
0,830
60-69
prä
159,1
38,1
165,5
165,5
44,4
160,0
145,5
38,7
140,5
(n=10)
post
189,7
67,2
169,0
282,8
191,0
190,5
279,0
202,9
202,5
P-Wert
0,180
70-79
prä
156,2
55,4
139,0
161,2
60,9
128,0
144,4
65,4
120,0
(n=9)
post
162,4
43,4
156,0
154,9
48,1
166,0
155,4
50,3
173,0
P-Wert
0,617
80-89
prä
201,0
0
201,0
214,0
0
214,0
169,0
0
169,0
(n=1)
post
175,0
0
175,0
162,0
0
162,0
146,0
0
146,0
P-Wert
-
0,626
0,725
0,875
0,849
0,053
0,088
0,718
-
0,604
-
Tab. 28: Veränderung von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) der Patienten mit Blutgruppe A,
B, AB von präoperativ auf 12 Monate postoperativ je nach Altersdekade.
- 55 III. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Geschlecht
A. Präoperative Werte
a. Patienten
Bei Patienten der Blutgruppe 0 fanden sich für Ristocetin-Cofaktor bei Männern
(155,0 + 79,8%) signifikant höhere Werte als bei Frauen (103,6 + 24,2%; P=0,038).
Bei männlichen Patienten der Blutgruppe A, B, AB war das vWF-Antigen signifikant
höher als bei weiblichen Patienten (201,1 + 73,3% vs. 159,7 + 39,3%; P=0,008)
(Abb. 46, Tab. 29).
#
#
#
#
a) BG 0
b) BG A, B, AB
Abb. 46: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei männlichen und weiblichen
Patienten getrennt nach Blutgruppe 0 (a) und Blutgruppe A, B, AB (b) im Vergleich (Boxplot).
BG 0
w
m
P-Wert
w
M
P-Wert
9
14
(t-Test)
20
36
(t-Test)
MW
168,4
140,1
0,154
163,1
180,5
0,177
SA
41,0
49,8
40,6
53,4
Median
162,0
130,0
162,0
171,5
MW
156,6
133,5
159,7
201,1
SA
48,5
53,0
39,3
73,3
Median
180,0
134,5
152,0
195,0
MW
103,6
155,0
151,1
166,6
SA
24,2
79,8
61,7
79,6
Median
96,0
130,5
135,5
146,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
0,297
0,038
0,008
0,422
Tab. 29: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei männlichen und weiblichen
Patienten im Vergleich unter Berücksichtigung der Blutgruppen.
- 56 b. Kontrollgruppe
In der Kontrollgrupppe bestanden zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der
Höhe von Faktor VIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor keine signifikanten
Unterschiede (Abb. 47, Tab. 30).
a) BG 0
b) BG A, B, AB
Abb. 47: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Männern und Frauen der
Kontrollgruppe getrennt nach Blutgruppe 0 (a) und Blutgruppe A, B, AB im Vergleich
(Boxplot).
BG 0
w
m
P-Wert
w
M
P-Wert
4
4
(t-Test)
6
5
(t-Test)
MW
137,5
128,5
0,762
115,0
143,8
0,186
SA
50,1
24,8
27,1
36,5
Median
138,0
118,0
104,5
126,0
MW
122,3
144,0
120,3
163,4
SA
41,1
65,9
25,9
68,5
Median
116,0
114,5
126,5
134,0
MW
108,0
120,8
116,8
142,4
SA
29,7
48,0
23,5
69,2
Median
109,0
115,5
125,0
119,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
0,596
0,667
0,185
0,414
Tab. 30: Präoperativer FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Männern und Frauen der
Kontrollgruppe im Vergleich unter Berücksichtigung der Blutgruppen.
- 57 c. Vergleich von Patienten und Kontrollgruppe
Zwischen Patienten und Kontrollgruppe bestanden bei Blutgruppe 0 keine
signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede (Abb. 48, Tab. 31).
250
200
150
FVIII
%
vWF-AG
100
RiCof
50
0
Patienten (n=9) Kontrolle (n=4)
Patienten
(n=14)
w
Kontrolle (n=4)
m
Abb. 48: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten
und Kontrollgruppe mit Blutgruppe 0 (MW+SA).
BG 0
w
Patienten
Kontrolle
P-Wert
Patienten
Kontrolle
P-Wert
9
4
(t-Test)
14
4
(t-Test)
MW
168,4
137,5
0,263
140,1
128,5
0,535
SA
41,0
50,1
49,8
24,8
Median
162,0
138,0
130,0
118,0
MW
156,6
122,3
133,5
144,0
SA
48,5
41,1
53,0
65,9
Median
180,0
116,0
134,5
114,5
MW
103,6
108,0
155,0
120,8
SA
24,2
29,7
79,8
48,0
Median
96,0
109,0
130,5
115,5
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
M
0,232
0,803
0,784
0,316
Tab. 31: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten
und Kontrollgruppe mit Blutgruppe 0.
Weibliche Patienten mit Blutgruppe A, B, AB wiesen signifkant höhere Werte für
Faktor VIII und vWF-Antigen auf als weibliche Kontrollpatienten (163,1 + 40,6%
vs. 115,0 + 27,1% mit P=0,005; 159,7 + 39,3% vs. 120,3 + 25,9% mit P=0,014).
Ristocetin-Cofaktor war nicht signifkant höher. Bei männlichen Patienten waren
- 58 keine signifikant höheren Werte für Faktor VIII, vWF-Antigen und RistocetinCofaktor gegenüber der Kontrollgruppe feststellbar (Abb. 49, Tab. 32).
300
250
200
#
#
FVIII
# #
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
Patienten
(n=20)
Kontrolle (n=6)
Patienten
(n=36)
w
Kontrolle (n=5)
m
Abb. 49: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten
und Kontrollgruppe mit Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
BG A, B, AB
w
Patienten
Kontrolle
P-Wert
Patienten
Kontrolle
P-Wert
20
6
(t-Test)
36
5
(t-Test)
MW
163,1
115,0
0,005
180,5
143,8
0,091
SA
40,6
27,1
53,4
36,5
Median
162,0
104,5
171,5
126,0
MW
159,7
120,3
201,1
163,4
SA
39,3
25,9
73,3
68,5
Median
152,0
126,5
195,0
134,0
MW
151,1
116,8
166,6
142,4
SA
61,7
23,5
79,6
69,2
Median
135,5
125,0
146,0
119,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
M
0,014
0,201
0,302
0,524
Tab. 32: Geschlechtsspezifischer Vergleich von FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) bei Patienten
und Kontrollgruppe mit Blutgruppe A, B, AB.
B. Geschlechtsspezifische Veränderung der Werte der Patienten im Verlauf
Im Verlauf zeigte sich bei Männern mit Blutgruppe 0 keine signifikante Änderung
der Werte. Bei Frauen nahm vWF-Antigen von präoperativ 176,4 + 35,1% auf 12
Monate postoperativ 134,4 + 31,4% signifikant ab (P=0,011) und RistocetinCofaktor von 96,0 + 0 auf 144,0 + 33,3% signifkant zu (P=0,032) (Abb. 50, Tab. 33).
- 59 -
350
300
250
#
#
200
w (n=5)
#
%
m (n=5)
150
#
100
50
0
präop
postop
präop
FVIII
postop
präop
vWF-AG
postop
RiCof
Abb. 50: Veränderung von FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate
postoperativ bei männlichen und weiblichen Patienten mit Blutgruppe 0 im Vergleich
(MW+SA).
BG 0
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
w
prä
167,0
48,3
162,0
176,4
35,1
181,0
96,0
0
96,0
(n=5)
post
163,4
35,7
154,0
134,4
31,4
146,0
144,0
33,3
161,0
P-Wert
0,784
m
prä
160,6
56,3
149,0
155,0
67,7
132,0
197,6
98,8
140,0
(n=5)
post
149,2
39,1
147,0
131,0
47,5
120,0
143,4
67,8
169,0
P-Wert
0,579
0,011
0,191
0,032
0,168
Tab. 33: Prä- und 12 Monate postoperative Werte (in %) bei männlichen und weiblichen
Patienten mit Blutgruppe 0.
Bei Blutgruppe A, B, AB wiesen Männer 12 Monate postoperativ nicht signifikant
höhere Werte auf als präoperativ. Bei Frauen blieben die Werte nahezu unverändert
(Abb. 51, Tab. 34).
- 60 -
400
350
300
250
w (n=10)
% 200
m (n=17)
150
100
50
0
präop
postop
präop
FVIII
postop
präop
vWF-AG
postop
RiCof
Abb. 51: Veränderung von FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate
postoperativ bei männlichen und weiblichen Patienten mit Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
BG A, B, AB
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
w
prä
145,3
32,0
138,0
138,6
34,3
140,0
138,8
50,3
135,5
(n=10)
post
149,0
28,3
139,5
139,9
51,3
131,5
142,1
64,7
148,0
P-Wert
0,796
m
prä
170,4
49,8
166,0
173,1
51,3
180,0
151,9
57,0
146,0
(n=17)
post
189,9
62,6
175,0
225,7
148,1
171,0
219,4
156,4
179,0
P-Wert
0,214
0,907
0,152
0,887
0,135
Tab. 34: Prä- und 12 Monate postoperative Werte (in %) bei männlichen und weiblichen
Patienten mit Blutgruppe A, B, AB.
4.3.2. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit von TNM-Klassifikation und
UICC-Stadien
I. Abhängigkeit der Plasmawerte von der Tumor (T)-Kategorie
A. Blutgruppe 0
Patienten der Blutgruppe 0 mit Tumoren einer Infiltrationstiefe von T3 oder T4
hatten präoperativ höhere Werte für Faktor VIII, vWF-AG und Ristocetin-Cofaktor
als Patienten mit Tumoren einer Infiltrationstiefe von T1 oder T2 (Abb. 52, Tab. 35).
FVIII war bei T3/4 mit 163,6 + 51,1% signifikant höher als bei T1/2 mit 122,9 +
21,5% (P=0,014). VWF-Antigen war mit 153,2 + 55,1% gegenüber 118,1 + 33,6%
nicht signifikant höher (P=0,077). Für Ristocetin-Cofaktor lag kein signifikanter
- 61 Unterschied zwischen den beiden Gruppen vor (145,4 + 79,4% vs. 110,9 + 15,9%;
P=0,114).
#
350
300
250
%
FVIII
200
vWF-AG
150
RiCof
100
50
0
T1 (n=2) T2 (n=5) T3 (n=11) T4 (n=5)
Abb. 52: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe
(T) bei Blutgruppe 0 (MW+SA).
T1
T2
T3
T4
P-Wert
2
5
11
5
(einfakt. ANOVA)
MW
129,0
120,4
164,0
162,8
0,217
SA
4,2
25,8
53,7
50,6
Median
129,0
128,0
162,0
190,0
MW
136,0
111,0
158,2
142,2
SA
62,2
22,3
50,8
68,8
Median
136,0
102,0
173,0
143,0
MW
101,0
114,8
131,6
175,8
SA
7,1
17,3
62,0
111,2
Median
101,0
107,0
112,0
161,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,431
0,885
Tab. 35: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe
(T) bei Blutgruppe 0.
B. Blutgruppe A, B, AB
Bei Blutgruppe A, B, AB war FVIII präoperativ bei Patienten mit T3/T4-Tumoren
nicht signifikant höher als bei Patienten mit T1/2-Tumoren (180,1 + 50,1% vs. 159,9
+ 46,3%; P=0,161). Für vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor war kein
Zusammenhang mit der Infiltrationstiefe zu erkennen. Die Zunahme des vWFAntigens von T1 über T2 bis T3 war statistisch nicht signifikant (Abb. 53, Tab. 36).
- 62 -
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
T1 (n=4) T2 (n=12) T3 (n=30) T4 (n=10)
Abb. 53: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe
(T) bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
T1
T2
T3
T4
P-Wert
4
12
30
10
(einfakt. ANOVA)
MW
151,3
162,8
181,1
176,8
0,560
SA
39,8
49,6
53,8
39,3
Median
156,0
151,0
171,0
176,5
MW
145,8
193,5
195,8
165,1
SA
50,3
63,3
74,2
38,8
Median
151,1
186,0
187,5
165,0
MW
167,5
143,3
165,9
164,9
SA
62,1
73,7
81,5
56,6
Median
180,0
112,0
143,5
169,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,353
0,837
Tab. 36: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der Infiltrationstiefe
(T) bei Blutgruppe A, B, AB.
II. Abhängigkeit der Plasmawerte vom Nodalstatus (N)
A. Blutgruppe 0
Bei Blutgruppe 0 gab es zwischen Patienten mit (N1/2) und ohne Metastasierung
(N0) des Tumors in regionäre Lymphknoten keine statistisch signifikanten
Unterschiede für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor (Abb. 54, Tab. 37).
- 63 -
250
200
FVIII
150
%
vWF-AG
100
RiCof
50
0
N0 (n=13)
N1 (n=4)
N2 (n=6)
Abb. 54: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei
Blutgruppe 0 (MW+SA).
N0
N1
N2
P-Wert
13
4
6
(einfakt. ANOVA)
MW
149,1
154,5
153,7
0,973
SA
52,7
52,5
40,8
Median
132,0
159,5
155,5
MW
145,8
156,0
126,5
SA
54,8
53,2
47,8
Median
137,0
166,0
123,5
MW
144,2
109,3
131,8
SA
77,8
12,4
70,7
Median
107,0
108,0
116,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,656
0,684
Tab. 37: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei
Blutgruppe 0.
B. Blutgruppe A, B, AB
Bei
Blutgruppe
A,
B,
AB
stieg
FVIII
präoperativ
mit
zunehmendem
Lymphknotenbefall nicht signifikant an. Für vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor
war keine Korrelation der Werte mit dem Lymphknotenbefall zu erkennen. Der
Vergleich der Werte von Patienten mit Lymphknotenbefall (N1/2) und solchen ohne
(N0) ergab keine signifikante Unterschiede (Abb. 55, Tab. 38).
- 64 -
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
N0 (n=37)
N1 (n=11)
N2 (n=8)
Abb. 55: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei
Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
N0
N1
N2
P-Wert
37
11
8
(einfakt. ANOVA)
MW
170,6
178,3
185,8
0,711
SA
52,3
51,4
34,7
Median
163,0
171,0
193,0
MW
186,7
181,8
190,6
SA
76,9
43,3
31,8
Median
170,0
194,0
191,0
MW
153,5
190,4
155,5
SA
77,1
68,5
59,2
Median
118,0
192,0
161,5
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,959
0,342
Tab. 38: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Nodalstatus (N) bei
Blutgruppe A, B, AB.
III. Abhängigkeit der Plasmawerte von der Fernmetastasierung (M)
A. Untersuchung der präoperativen Plasmawerte
Von den Patienten mit Blutgruppe 0 (n=23) hatten 6 (26,1%) Fernmetastasen und 17
(73,9%) keine Fernmetastasen. Der Vergleich der Mittelwerte für FVIII, vWFAntigen und Ristocetin-Cofaktor erbrachte keine signifikanten Unterschiede
zwischen M0 und M1 (Abb. 56, Tab. 39).
- 65 -
250
200
FVIII
150
%
vWF-AG
100
RiCof
50
0
M0 (n=17)
M1 (n=6)
Abb. 56: FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) zum Zeitpunkt der Operation bei Patienten der
Blutgruppe 0 mit (M1) und ohne (M0) Fernmetastasen (MW+SA).
Bei Blutgruppe A, B, AB (n=56) wiesen 13 Patienten (23,2%) Fernmetastasen auf
gegenüber 43 Patienten (76,8%) ohne Fernmetastasen. In M1-Situation fanden sich
zwar höhere Mittelwerte als in M0-Situation, aber nicht signifikant höhere (Abb. 57,
Tab. 39).
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
M0 (n=43)
M1 (n=13)
Abb. 57: FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) zum Zeitpunkt der Operation bei Patienten der
Blutgruppe A, B, AB mit (M1) und ohne (M0) Fernmetastasen (MW+SA).
- 66 BG 0
M0
M1
P-Wert
(t-Test)
M0
M1
17
6
43
13
MW
151,7
150,0
0,949
170,7
186,2
SA
46,8
54,6
50,5
46,1
Median
139,0
154,0
165,0
187,0
MW
145,2
135,0
179,8
207,7
SA
49,4
61,4
66,7
60,8
Median
137,0
132,0
176,0
202,0
MW
140,7
118,3
153,1
187,3
SA
68,7
69,5
63,7
98,0
Median
125,0
100,0
131,0
163,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
0,724
0,514
P-Wert
(t-Test)
0,312
0,171
0,254
Tab. 39: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von Fernmetastasierung
(M) für Blutgruppe 0 und A, B, AB.
B. Veränderung der Plasmawerte im Verlauf
Die folgende Untersuchung erfolgte unter Berücksichtigung ausschließlich der 37
Patienten, bei denen 12 Monate postoperativ die Plasmawerte erneut bestimmt
werden konnten.
Bei Blutgruppe 0 (n=10) nahm vWF-Antigen bei Patienten ohne Metastasen (n=8)
von präoperativ auf 12 Monate postoperativ signifikant ab (t-Test; P<0,001). FVIII
und Ristocetin-Cofaktor nahmen zwar ebenfalls ab, aber nicht statistisch signifikant
(P=0,216; P=0,439). Bei vorliegenden Fernmetastasen (n=2) nahm RistocetinCofaktor signifikant zu (P=0,045) (Abb. 58, Tab. 40).
300
250
#
#
200
#
% 150
FVIII
vWF-AG
#
RiCof
100
50
0
prä
post
M0 (n=8)
prä
post
M1 (n=2)
Abb. 58: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen FVIII-, vWF-AG- und
RiCof-Werte (in %) bei Patienten der Blutgruppe 0 mit (M1) und ohne Fernmetastasen (M0)
(MW+SA).
- 67 Blutgruppe 0
M0 (n=8)
prä
M1 (n=2)
post
P-Wert
prä
post
(t-Test)
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
171,1
157,8
SA
47,6
Median
0,216
(t-Test)
134,5
150,5
40,8
64,4
5,0
155,5
152,5
134,5
150,5
MW
173,0
132,6
136,5
133,0
SA
49,5
42,6
71,4
18,4
Median
180,5
135,5
136,5
133,0
MW
158,5
137,1
100,0
170,0
SA
92,1
54,9
5,7
1,4
Median
116,0
141,0
100,0
170,0
<0,001
0,439
P-Wert
0,768
0,941
0,045
Tab. 40: Veränderung des FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate
postoperativ in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M) bei Blutgruppe 0.
Patienten ohne Metastasen mit Blutgruppe A, B, AB (n=23) hatten 12 Monate
postoperativ höhere Werte für FVIII, vWF-Antigen und Ristocetin-Cofaktor als
präoperativ, was sich als statistisch nicht signifikant erwies (P=0,211; P=0,436;
P=0,288) (Abb. 59, Tab. 41). Die Werte stiegen auch bei Patienten mit
Fernmetastasen (n=4) von präoperativ auf 12 Monate postoperativ nicht signifikant
an.
500
450
400
350
300
FVIII
% 250
vWF-AG
RiCof
200
150
100
50
0
prä
post
M0 (n=23)
prä
post
M1 (n=4)
Abb. 59: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen FVIII-, vWF-AG- und
RiCof-Werte (in %) bei Patienten der Blutgruppe A, B, AB mit (M1) und ohne Fernmetastasen
(M0) (MW+SA).
- 68 Blutgruppe A, B, AB
M0 (n=23)
prä
M1 (n=4)
post
P-Wert
prä
post
(t-Test)
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
162,4
177,7
SA
45,9
Median
0,211
(t-Test)
154,0
157,8
58.5
45,3
35,7
159,0
167,0
139,5
146,5
MW
157,4
174,6
177,0
305,0
SA
49,9
108,1
37,2
187,8
Median
150,0
160,0
172,0
228,5
MW
145,0
179,2
158,8
257,5
SA
52,0
138,2
72,6
92,7
Median
140,0
153,0
156,0
232,0
0,436
0,288
P-Wert
0,895
0,096
0,111
Tab. 41: Veränderung des FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) von präoperativ auf 12 Monate
postoperativ in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M) bei Blutgruppe A, B, AB.
Um eine Veränderung der 12 Monate postoperativ gemessenen Werte gegenüber den
präoperativ gemessenen feststellen zu können, wurde für FVIII, vWF-Antigen und
Ristocetin-Cofaktor jeweils die Differenz zwischen 12 Monate postoperativem und
präoperativem Wert ermittelt und die Veränderung des Medians bei 37 Patienten
betrachtet (Tab. 42). Hierbei zeigte sich, dass FVIII und vWF-Antigen bei den 31
Patienten ohne Fernmetastasen abnahmen und bei den 6 Patienten mit
Fernmetastasen
zunahmen.
Ristocetin-Cofaktor
blieb
bei
Patienten
ohne
Fernmetastasen nahezu unverändert, während er bei Patienten mit Fernmetastasen
deutlich anstieg (Abb. 60).
- 69 -
a) FVIII
b) vWF-AG
c) RiCof
Abb. 60: Veränderung der Werte von präoperativ auf 12 Monate postoperativ in Abhängigkeit
von der Fernmetastasierung (M) (Median der Differenz 12 Monate postoperativ - präoperativ).
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Median
M0
7,94
52,3
- 3,0
M1
7,8
48,8
+ 3,5
M0
2,4
94,3
- 20,0
M1
99,4
139,5
+ 42,0
M0
19,8
135,8
+ 1,0
M1
115,6
123,8
+ 75,0
Tab. 42: Differenzen zwischen 12 Monate postoperativen und präoperativen FVIII-, vWF-AGund RiCof-Werten (in %) in Abhängigkeit von der Fernmetastasierung (M).
IV. Abhängigkeit der Plasmawerte von den UICC-Stadien
Sowohl bei Blutgruppe 0 als auch bei Blutgruppe A, B, AB waren Männer und
Frauen homogen auf die UICC-Stadien verteilt (Exakter Test nach Fisher; P=0,839
bzw. P=0,351) und der Altersdurchschnitt in den einzelnen Stadien nicht signifikant
verschieden (Einfaktorielle ANOVA; P=0,552 bzw. P=0,772). In der Gruppe der
Patienten mit Blutgruppe A, B, AB zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in
- 70 der Verteilung der einzelnen Blutgruppen A, B, und AB auf die UICC-Stadien
(Exakter Test nach Fisher; P=0,296). So konnten für die folgende Untersuchung
Alter, Geschlecht und AB0-Blutgruppe als Störfaktoren ausgeschlossen werden.
A. Blutgruppe 0
Bei Blutgruppe 0 gestaltete sich die Verteilung der Patienten auf die UICC-Stadien
folgendermaßen: Stadium I hatten 6 Patienten (26,1%), Stadium II 7 (30,4%),
Stadium III 4 (17,4%) und Stadium IV 6 (26,1%). Bei Betrachtung der präoperativen
Mittelwerte war weder für FVIII noch für vWF-Antigen oder für Ristocetin-Cofaktor
eine Korrelation mit den UICC-Stadien erkennbar (Abb. 61, Tab. 43).
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
I (n=6)
II (n=7)
III (n=4) IV (n=6)
UICC
Abb. 61: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei
Blutgruppe 0 (MW+SA).
UICC I
UICC II
UICC III
UICC IV
P-Wert
6
7
4
6
(einfakt. ANOVA)
MW
128,5
166,7
160,0
150,0
0,553
SA
17,0
67,2
22,1
54,6
Median
130,0
195,0
155,5
154,0
MW
123,5
164,9
143,3
135,0
SA
33,3
64,4
31,5
61,4
Median
117,0
173,0
144,0
132,0
MW
112,0
171,7
129,5
118,3
SA
17,1
99,8
26,9
69,5
Median
106,5
155,0
130,5
100,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,548
0,397
Tab. 43: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei
Blutgruppe 0.
- 71 Auch 12 Monate postoperativ war bei Blutgruppe 0, bei sehr kleiner Fallzahl (n=10),
keine Korrelation zwischen UICC-Stadium und FVIII, vWF-Antigen oder
Ristocetin-Cofaktor zu erkennen. Zwischen den einzelnen UICC-Stadien fanden sich
in den Mittelwerten keine signifikanten Unterschiede (Abb. 62, Tab. 44).
250
200
%
FVIII
150
vWF-AG
100
RiCof
50
0
I (n=2)
II (n=4) III (n=2) IV (n=2)
UICC
Abb. 62: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICCStadium bei Blutgruppe 0 (MW+SA).
UICC I
UICC II
UICC III
UICC IV
P-Wert
2
4
2
2
(einfakt. ANOVA)
MW
141,0
183,8
122,5
150,5
0,219
SA
36,8
36,7
21,9
5,0
Median
141,0
188,5
122,5
150,5
MW
127,0
153,3
97,0
133,0
SA
50,9
42,4
19,8
18,4
Median
127,0
166,5
97,0
133,0
MW
121,5
165,8
95,5
170,0
SA
68,6
51,2
36,1
1,4
Median
121,5
174,5
95,5
170,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,459
0,360
Tab. 44: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICCStadium bei Blutgruppe 0.
B. Blutgruppen A, B, AB
Bei Blutgruppe A, B oder AB verteilten sich die insgesamt 56 Patienten wie folgt auf
die UICC-Stadien: Stadium I 14 (25%), Stadium II 20 (35,7%), Stadium III 9
(16,1%) und Stadium IV 13 (23,2%). Es waren bei der Untersuchung der Mittelwerte
keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Stadien festzustellen.
Patienten mit Fernmetastasen (UICC IV) wiesen präoperativ höhere Werte auf als
Patienten ohne Fernmetastasierung, was sich im t-Test als nicht signifikant
herausstellte. Patienten mit Streuung des Tumors in regionäre Lymphknoten (UICC
- 72 III) zeigten im Median höhere Werte als Patienten mit lokal begrenztem
Tumorwachstum ohne jegliche Streuung (UICC I und II). Im Mittelwert war
Ristocetin-Cofaktor in Stadium III nicht signifikant höher als in Stadium I/II
(P=0,427), FVIII gleich hoch (P=0,995) und vWF-Antigen in Stadium III nicht
signifikant niedriger als in Stadium I/II (P=0,732) (Abb. 63, Tab. 45).
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
I (n=14) II (n=20) III (n=9) IV (n=13)
UICC
Abb. 63: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei
Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
UICC I
UICC II
UICC III
UICC IV
P-Wert
14
20
9
13
(einfakt. ANOVA)
MW
163,3
175,9
170,8
186,2
0,693
SA
48,7
56,5
42,1
46,1
Median
164,5
163,0
171,0
187,0
MW
180,6
182,4
172,9
207,7
SA
66,8
79,0
35,0
60,8
Median
168,0
164,5
180,0
202,0
MW
152,7
146,1
169,1
187,3
SA
73,4
57,0
66,6
98,0
Median
112,0
130,0
156,0
163,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,601
0,438
Tab. 45: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICC-Stadium bei
Blutgruppe A, B, AB.
12 Monate postoperativ hatten Patienten in Stadium II höhere Werte für FVIII, vWFAntigen und Ristocetin-Cofaktor als Patienten in Stadium I. Dabei war FVIII
signifikant höher (P=0,018), vWF-Antigen (P=0,128) und Ristocetin-Cofaktor nicht
signifikant höher (P=0,083).
- 73 In Stadium IV war vWF-Antigen nicht signifikant höher als in anderen Stadien
(P=0,118) und Ristocetin-Cofaktor nicht signifikant höher als bei Patienten in
Stadium III (P=0,092) (Abb. 64, Tab. 46).
600
500
400
% 300
200
FVIII
#
vWF-AG
#
RiCof
100
0
I (n=5)
II (n=15)
III (n=3)
UICC
IV (n=4)
Abb. 64: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICCStadium bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
UICC I
UICC II
UICC III
UICC IV
P-Wert
5
15
3
4
(einfakt. ANOVA)
MW
138,8
188,2
190,0
157,8
0,325
SA
16,9
67,3
21,8
35,7
Median
132,0
175,0
200,0
146,5
MW
129,0
189,2
177,3
305,0
SA
38,6
129,8
26,1
187,8
Median
117,0
162,0
171,0
228,5
MW
115,4
200,0
181,3
257,5
SA
37,1
166,1
25,2
92,7
Median
107,0
173,0
190,0
232,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,084
0,254
Tab. 46: 12 Monate postoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom UICCStadium bei Blutgruppe A, B, AB.
C. Veränderung der Werte im Verlauf
Bei Blutgruppe 0 war 12 Monate postoperativ vWF-Antigen in Stadium II mit 153,3
+ 42,2% signifikant niedriger als präoperativ mit 196,8 + 52,8% (P=0,005).
In Stadium IV war Ristocetin-Cofaktor 12 Monate postoperativ signifikant höher als
präoperativ (170,0 + 1,4% vs. 100,0 + 5,7%; P=0,045) (Abb. 65, Tab. 47).
- 74 -
350
300
#
250
#
#
200
#
%
150
100
50
0
präop
postop
präop
FVIII
postop
präop
vWF-AG
UICC I (n=2)
UICC II (n=4)
postop
RiCof
UICC III (n=2)
UICC IV (n=2)
Abb. 65: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG
und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe 0 (MW+SA).
BG 0
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
UICC I
prä
132,0
0
132,0
156,0
33,9
156,0
118,0
31,1
118,0
(n=2)
post
141,0
36,8
141,0
127,0
50,9
127,0
121,5
68,6
121,5
P-Wert
0,788
UICC II
prä
198,5
55,5
216,5
196,8
52,8
215,5
200,0
120,8
192,0
(n=4)
post
183,8
36,7
188,5
153,3
42,2
166,5
165,8
51,2
174,5
P-Wert
0,348
UICC III
prä
155,5
9,2
155,5
142,5
54,4
142,5
116,0
28,3
116,0
(n=2)
post
122,5
21,9
122,5
97,0
19,8
97,0
95,5
36,1
95,5
P-Wert
0,170
UICC IV
prä
134,5
64,4
134,5
136,5
71,4
136,5
100,0
5,7
100,0
(n=2)
post
150,5
5,0
150,5
133,0
18,4
133,0
170,0
1,4
170,0
P-Wert
0,768
0,250
0,968
0,005
0,482
0,314
0,941
0,731
0,045
Tab. 47: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG
und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe 0.
Bei Blutgruppe A, B, AB waren 12 Monate postoperativ gegenüber präoperativ keine
signifikanten Änderungen der Plasmawerte in den einzelnen UICC-Stadien zu
verzeichnen (Abb. 66, Tab. 48).
- 75 -
500
450
400
350
300
% 250
200
150
100
50
0
präop
postop
präop
FVIII
postop
präop
vWF-AG
UICC I (n=5)
UICC II (n=15)
postop
RiCof
UICC III (n=3)
UICC IV (n=4)
Abb. 66: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG
und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
BG A, B, AB
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
Med
MW
SA
Med
MW
SA
Med
UICC I
prä
140,4
38,1
125,0
138,6
38,5
150,0
123,2
49,3
122,0
(n=5)
post
138,8
16,9
132,0
129,0
38,6
117,0
115,4
37,1
107,0
P-Wert
0,943
UICC II
prä
166,8
50,4
159,0
156,9
55,6
136,0
147,4
56,5
140,0
(n=15)
post
188,2
67,3
175,0
189,2
129,8
162,0
200,0
166,1
173,0
P-Wert
0,216
UICC III
prä
176,7
29,7
188,0
191,7
10,7
194,0
169,7
19,5
161,0
(n=3)
post
190,0
21,8
200,0
177,3
26,1
171,0
181,3
25,2
190,0
P-Wert
0,651
UICC IV
prä
160,6
41,9
140,0
189,4
42,5
196,0
159,6
62,9
163,0
(n=4)
post
157,8
35,7
146,5
305,0
187,8
228,5
257,5
92,7
232,0
P-Wert
0,895
0,677
0,815
0,331
0,279
0,277
0,096
0,695
0,111
Tab. 48: Vergleich der präoperativen und 12 Monate postoperativen Werte für FVIII, vWF-AG
und RiCof (in %) in den einzelnen UICC-Stadien bei Blutgruppe A, B, AB.
- 76 4.3.3. Plasmakonzentrationen in Abhängigkeit vom Grading (G)
A. Blutgruppe 0
Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 hatten 14 (60,9%) ein G2- und 9 (39,1%) ein
G3-Grading. Der Vergleich der Patienten mit G2 und G3 ließ keine statistisch
signifikanten Zusammenhänge zwischen Grading und Laborwerten erkennen (Abb.
67, Tab. 49).
250
200
FVIII
150
%
vWF-AG
100
RiCof
50
0
G2 (n=14)
G3 (n=9)
Abb. 67: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei
Blutgruppe 0 (MW+SA).
G2
G3
14
9
MW
147,4
157,2
SA
44,1
55,0
Median
132,0
162,0
MW
147,6
134,7
SA
48,0
58,6
Median
137,0
143,0
MW
149,1
112,8
SA
70,6
61,1
Median
125,0
96,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(t-Test)
0,658
0,589
0,207
Tab. 49: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei
Blutgruppe 0.
B. Blutgruppen A, B, AB
FVIII und vWF-Antigen stiegen bei Patienten mit Blutgruppe A, B, AB präoperativ
mit zunehmender Entdifferenzierung des Tumorgewebes an. Die 39 Patienten mit
einem G2-Grading (69,6%) wiesen präoperativ für FVIII statistisch signifikant
- 77 höhere Werte auf als die 2 Patienten mit einem G1-Grading (3,6%) (t-Test; P<0,001).
vWF-Antigen war hierbei nicht signifikant höher (P=0,058). Bei G3 waren die Werte
für FVIII und vWF-Antigen nicht signifikant höher als bei G2 (P=0,409; P=0,356).
Ristocetin-Cofaktor war bei G2 zwar höher als bei G1 und G3, aber nicht signifikant
höher (P=0,193; P=0,778) (Abb. 68, Tab. 50).
300
#
250
200
FVIII
#
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
G1 (n=2)
G2 (n=39) G3 (n=15)
Abb. 68: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof in (%) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei
Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
G1
G2
G3
2
39
15
MW
121,5
173,1
184,4
SA
5,0
52,3
41,1
Median
121,5
166,0
188,0
MW
139,0
182,0
203,6
SA
15,6
60,6
80,2
Median
139,0
176,0
205,0
MW
107,5
164,7
158,6
SA
33,2
77,1
67,7
Median
107,5
146,0
140,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
(einfakt. ANOVA)
0,236
0,335
0,565
Tab. 50: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Grading (G) bei
Blutgruppe A, B, AB.
- 78 4.3.4. Übersicht über die präoperativen Werte
Die folgenden zwei Tabellen vermitteln eine Übersicht über die bisher dargestellten
Ergebnisse (Tab. 51, Tab. 52).
BG 0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
MW
SA
P-Wert
MW
SA
P-Wert
MW
SA
P-Wert
0,910
187,0
0
0,136
96,0
0
0,766
30-39 J.
1
180,0
0
40-49 J.
2
128,0
0
91,0
15,6
98,5
37,5
50-59 J.
5
143,0
36,0
110,0
27,9
122,8
35,2
60-69 J.
7
157,7
68,5
144,4
62,2
132,4
78,5
70-79 J.
8
152,9
44,9
168,5
44,3
158,5
83,8
w
9
168,4
41,0
156,6
48,5
103,6
24,2
m
14
140,1
49,8
133,5
53,0
155,0
79,8
T1
2
129,0
4,2
136,0
62,2
101,0
7,1
T2
5
120,4
25,8
111,0
22,3
114,8
17,3
T3
11
164,0
53,7
158,2
50,8
131,6
62,0
T4
5
162,8
50,6
142,2
68,8
175,8
111,2
N0
13
149,1
52,7
145,8
54,8
144,2
77,8
N1
4
154,5
52,5
156,0
53,2
109,3
12,4
N2
6
153,7
40,8
126,5
47,8
131,8
70,7
N 1/2 (vs 0)
10
154,0
42,9
0,813
138,3
49,4
0,739
122,8
54,4
0,469
M0
17
151,7
46,8
0,949
145,2
49,4
0,724
140,7
68,7
0,514
M1
6
150,0
54,6
135,0
61,4
118,3
69,5
UICC I
6
128,5
17,0
123,5
33,3
112,0
17,1
UICC II
7
166,7
67,2
164,9
64,4
171,7
99,8
UICC III
4
160,0
22,1
143,3
31,5
129,5
26,9
UICC IV
6
150,0
54,6
135,0
61,4
118,3
69,5
G2
14
147,4
44,1
147,6
48,0
149,1
70,6
G3
9
157,2
55,0
134,7
58,6
112,8
61,1
0,154
0,217
0,973
0,553
0,658
0,297
0,431
0,656
0,548
0,589
0,038
0,885
0,684
0,397
0,207
Tab. 51: Übersicht über die präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) in
Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, TNM, UICC-Stadium und Grading bei Blutgruppe 0.
- 79 BG A, B, AB
FVIII
vWF-AG
RiCof
n
MW
SA
P-Wert
MW
SA
P-Wert
MW
SA
P-Wert
30-39 J.
1
258,0
0
0,036
171,0
0
0,450
299,0
0
0,594
40-49 J.
2
172,0
67,9
167,5
40,3
161,5
92,6
50-59 J.
8
165,5
47,2
151,6
49,1
149,1
60,3
60-69 J.
18
162,3
37,0
190,4
72,5
156,8
63,3
70-79 J.
20
167,6
50,0
185,7
68,9
161,2
91,3
80-89 J.
7
223,1
51,8
224,3
57,8
165,1
52,6
w
20
163,1
40,6
159,7
39,3
151,1
166,6
m
36
180,5
53,4
201,1
73,3
61,7
79,6
T1
3
151,3
39,8
145,8
50,3
167,5
62,1
T2
12
162,8
49,6
193,5
63,3
143,3
73,7
T3
30
181,1
53,8
195,8
74,2
165,9
81,5
T4
10
176,8
39,3
165,1
38,8
164,9
56,6
N0
37
170,6
52,3
186,7
76,9
153,5
77,1
N1
11
178,3
51,4
181,8
43,3
190,4
68,5
N2
8
185,8
34,7
190,6
31,8
155,5
59,2
N 1/2 (vs N0)
19
181,4
44,1
0,445
185,5
38,1
0,953
175,7
65,4
0,289
M0
43
170,7
50,5
0,312
179,8
66,7
0,171
153,1
63,7
0,254
M1
13
186,2
46,1
207,7
60,8
187,3
98,0
UICC I
14
163,3
48,7
180,6
66,8
152,7
73,4
UICC II
20
175,9
56,5
182,4
79,0
146,1
57,0
UICC III
9
170,8
42,1
172,9
35,0
169,1
66,6
UICC IV
13
186,2
46,1
207,7
60,8
187,3
98,0
G1
2
121,5
5,0
139,0
15,6
107,5
33,2
G2
39
173,1
52,3
182,0
60,6
164,7
77,1
G3
15
184,4
41,1
203,6
80,2
158,6
67,7
0,177
0,560
0,711
0,693
0,236
0,008
0,353
0,959
0,601
0,335
0,422
0,837
0,342
0,438
0,565
Tab. 52: Übersicht über die präoperativen Werte für FVIII, vWF-AG und RiCof in
Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, TNM, UICC-Stadium und Grading bei Blutgruppe A, B,
AB.
4.3.5.
Plasmakonzentrationen
in
Abhängigkeit
von
Lymphgefäß-
und
Veneninfiltration
I. Plasmawerte in Abhängigkeit von der Lymphgefäßinfiltration (L)
Bei Blutgruppe 0 wiesen 7 (30,4%) der 23 Patienten eine Infiltration von
Lymphgefäßen auf und bei Blutgruppe A, B, AB 15 (26,8%) von 56 Patienten.
Der Vergleich der Mittelwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und RistocetinCofaktor
zum
Zeitpunkt
der
Operation
bei
Patienten
mit
und
ohne
- 80 Lymphgefäßinfiltration ergab weder bei Blutgruppe 0 noch bei Blutgruppe A, B, AB
signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (Abb. 69, Tab. 53).
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
L0 (n=16)
L1 (n=7)
L0 (n=41)
BG 0
L1 (n=15)
BG A, B, AB
Abb. 69: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der
Lymphgefäßinfiltration (L) getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).
BG 0
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
L0
L1
P-Wert
L0
L1
P-Wert
(n=16)
(n=7)
(t-Test)
(n=41)
(n=15)
(t-Test)
MW
151,1
151,6
0,982
172,4
179,6
0,632
SA
50,8
43,5
52,5
41,6
Median
135,5
149,0
166,0
171,0
MW
146,1
134,4
189,3
177,9
SA
52,0
53,4
69,4
56,7
Median
140,0
119,0
176,0
180,0
MW
141,5
119,7
163,9
153,3
SA
70,6
64,3
75,3
70,3
Median
116,0
96,0
146,0
117,0
0,629
0,493
0,569
0,638
Tab. 53: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der
Lymphgefäßinfiltration (L) getrennt nach Blutgruppen.
II. Plasmawerte in Abhängigkeit von der Veneninfiltration (V)
Einer (4,3%) von 23 Patienten mit Blutgruppe 0 zeigte eine Infiltration des Tumors
in Venen. Bei Blutgruppe A, B, AB waren es vier (7,1%) von 56 Patienten.
Die Untersuchung der präoperativen Mittelwerte von Faktor VIII, vWF-Antigen und
Ristocetin-Cofaktor ließ keine Abhängigkeit der Werte von der V-Situation (V0 oder
V1) erkennen (Abb. 70, Tab. 54).
- 81 -
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
V0 (n=22)
V1 (n=1)
V0 (n=52)
BG 0
V1 (n=4)
BG A, B, AB
Abb. 70: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der
Veneninfiltration (V) getrennt nach Blutgruppen (MW+SA).
BG 0
FVIII
vWF-AG
RiCof
BG A, B, AB
V0
V1
P-Wert
V0
V1
P-Wert
(n=22)
(n=1)
(t-Test)
(n=52)
(n=4)
(t-Test)
MW
148,9
202,0
0,286
173,2
189,0
0,542
SA
47,5
0
50,4
38,2
Median
135,5
202,0
166,0
190,0
MW
140,9
178,0
187,5
170,8
SA
52,1
0
67,5
43,8
Median
137,0
178,0
178,0
168,5
MW
129,4
256,0
159,2
185,0
SA
64,2
0
75,9
20,7
Median
106,5
256,0
127,0
184,0
0,494
0,067
0,630
0,106
Tab. 54: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit von der
Veneninfiltration (V) getrennt nach Blutgruppen.
4.3.6. Plasmakonzentrationen in Korrelation zu den Werten für CarzinoEmbryonales-Antigen (CEA) im Plasma
Bei insgesamt 60 Patienten wurde präoperativ auch das CEA bestimmt. Als nicht
erhöht wurden Werte < 5 ng/ml angesehen und die Patienten demgemäß in zwei
Gruppen eingeteilt. Patienten mit einem CEA < 5 ng/ml hatten signifikant niedrigere
Werte für FVIII als Patienten mit einem CEA > 5 ng/ml, nicht signifikant niedrigere
Werte für vWF-Antigen und nicht signifikant höhere Werte für Ristocetin-Cofaktor.
- 82 Dabei waren Patienten der Blutgruppe 0 in beiden Gruppen gleich stark vertreten
(2-Test, P=0,620) (Tab. 55).
CEA > 5 ng/ml
CEA < 5 ng/ml
21 (6 BG 0)
39 (13 BG 0)
MW
182,1
155,5
SA
52,7
39,3
Median
186,0
149,0
MW
196,7
164,1
SA
68,6
64,3
Median
202,0
149,0
MW
169,1
138,1
SA
99,9
53,5
Median
120,0
118,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
P-Wert
0,050
0,080
0,197
Tab. 55: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) und CEA (ng/ml).
CEA und FVIII korrelierten nicht signifikant (Pearson r=0,109 mit P=0,405;
Spearman r=0,248 mit P=0,057). Zwischen CEA und vWF-Antigen bestand
ebenfalls keine Korrelation (Pearson r=0,122 mit P=0,354; Spearman r=0,196 mit
P=0,133), ebenso wenig für CEA und Ristocetin-Cofaktor (Pearson r=0,103 mit
P=0,432; Spearman r=0,041 mit P=0,755) (Abb. 71).
Abb. 71: Keine Korrelation FVIII, vWF-AG und RiCof (in %) mit CEA (ng/ml) zum
Operationszeitpunkt.
- 83 Nach Einteilung der Patienten anhand eines Grenzwerts für CEA von 5 ng/ml in zwei
Gruppen, fand sich weder bei den Patienten mit erhöhten noch bei denen mit nicht
erhöhten Werten eine Korrelation zwischen CEA und FVIII, vWF-Antigen oder
Ristocetin-Cofaktor.
4.3.7. Korrelation von vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumor- oder
Mukosagewebes
I. Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und vWF im Tumorgewebe
Ziel der folgenden Untersuchung war es, zu prüfen, ob eine Korrelation zwischen der
vWF-Konzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumorgewebe vorlag.
Dazu wurden die Patienten nach immunhistochemischer Färbung des Tumorgewebes
in vier Kategorien für vWF-Gehalt des Tumors eingeteilt und diese Einteilung mit
den Plasmawerten für vWF-Antigen korreliert.
A. Blutgruppe 0
Von den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 gehörten 16 (69,6%) zu Kategorie I, 4
(17,4%) zu Kategorie II, 2 (8,7%) zu Kategorie III und einer (4,3%) zu Kategorie IV.
Die Zunahme des vWF-Antigens im Plasma von II bis IV erwies sich als statistisch
nicht signifikant (t-Test; P=0,207; P=0,344). Der Patient in Kategorie IV hatte mit
215,0% einen signifikant höheren Wert für vWF-Antigen im Plasma als Patienten in
Kategorie II mit 123,0 + 24,8% (P=0,045). Patienten in Kategorie III oder IV hatten
nicht signifikant höhere Werte für vWF-Antigen als Patienten in Kategorie I oder II
vWF-AG im Plasma in %
(P=0,146) (Abb. 72, Tab. 56).
250
#
200
150
#
Mittelwert
Median
100
50
0
Kat. I (n=16) Kat. II (n=4) Kat. III (n=2) Kat. IV (n=1)
vWF-Gehalt im Tumorgewebe
Abb. 72: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei
Blutgruppe 0 (MW+SA, Median).
- 84 vWF im Tumor
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
16
4
2
1
MW
140,3
123,0
163,0
215,0
SA
56,6
24,8
25,5
0
Median
131,0
134,5
163,0
215,0
n
vWF-AG
P-Wert
(einfakt. ANOVA)
0,431
Tab. 56: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei
Blutgruppe 0.
B. Blutgruppen A, B, AB
Bei Blutgruppe A, B, AB gehörten von insgesamt 56 Patienten 24 (42,9%) zu
Kategorie I, 18 (32,1%) zu Kategorie II, 6 (26,1%) zu Kategorie III und 8 (34,8%) zu
Kategorie IV. Zwischen vWF-Gehalt des Tumors und vWF-Antigen im Plasma war
vWF-AG im Plasma in %
kein Zusammenhang zu erkennen (Abb. 73, Tab. 57).
300
250
200
Mittelwert
150
Median
100
50
0
Kat. I
(n=24)
Kat. II
(n=18)
Kat. III
(n=6)
Kat. IV
(n=8)
vWF-Gehalt im Tumorgewebe
Abb. 73: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei
Blutgruppe A, B, AB (MW+SA, Median).
vWF im Tumor
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
24
18
6
8
MW
195,0
176,1
174,8
191,8
SA
72,0
71,9
61,3
35,4
Median
176,0
159,0
177,5
186,0
n
vWF-AG
P-Wert
(einfakt. ANOVA)
0,790
Tab. 57: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Tumors bei
Blutgruppe A, B, AB.
- 85 II. Korrelation zwischen vWF-Antigen im Plasma und vWF im Mukosagewebe
A. Blutgruppe 0
Bei Blutgruppe 0 war vWF-Antigen für Patienten in Kategorie III präoperativ
signifikant höher (197,3 + 16,6%) als für Patienten in Kategorie I (123,9 + 48,5%;
vWF-AG im Plasma in %
P=0,011) (Abb. 74, Tab. 58).
250
200
#
#
150
Mittelwert
100
Median
50
0
Kat. I (n=13) Kat. II (n=6) Kat. III (n=4)
vWF-Gehalt im Mukosagewebe
Abb. 74: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes
bei Blutgruppe 0 (MW+SA, Median).
vWF im Mukosagewebe
Kat. I
Kat. II
Kat. III
13
6
4
MW
123,9
146,3
197,3
SA
48,5
50,3
16,6
Median
132,0
146,0
196,5
n
vWF-AG
P-Wert
(einfakt. ANOVA)
0,035
Tab. 58: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes
bei Blutgruppe 0.
B. Blutgruppen A, B, AB
Zwischen vWF-Gehalt des Mukosagewebes und vWF-Antigen im Plasma ergab sich
präoperativ bei Blutgruppe A, B, AB keine Korrelation (Abb. 75, Tab. 59).
- 86 -
vWF-AG im Plasma in %
300
250
200
Mittelwert
150
Median
100
50
0
Kat. I (n=27)
Kat. II (n=24)
Kat. III (n=3)
Kat. IV (n=2)
vWF-Gehalt im Mukosagewebe
Abb. 75: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes
bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA, Median).
vWF im Mukosagewebe
Kat. I
Kat. II
Kat. III
Kat. IV
27
24
3
2
MW
176,0
197,1
159,0
236,0
SA
49,3
82,9
37,7
48,1
Median
171,0
185,0
148,0
236,0
n
vWF-AG
P-Wert
(einfakt. ANOVA)
0,407
Tab. 59: Präoperatives vWF-AG (in %) in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt des Mukosagewebes
bei Blutgruppe A, B, AB.
C. Postoperatives vWF-Antigen in Abhängigkeit vom vWF-Gehalt der Mukosa
12 Monate postoperativ zeigte sich nach Einteilung der Patienten in die Gruppen
UICC I/II, UICC III und UICC IV unter Berücksichtigung metachron aufgetretener
Metastasen weder bei Blutgruppe 0 (Abb. 76, Tab. 60) noch bei Blutgruppe A, B,
AB (Abb. 77, Tab. 61) eine signifikante Korrelation zwischen den 12 Monate
postoperativen Plasmawerten für vWF-Antigen und vWF-Gehalt der Mukosa zum
Zeitpunkt der Operation.
- 87 -
vWF-AG im Plasma in %
250
200
UICC I/II (n=6)
150
UICC III (n=0)
100
UICC IV (n=4)
50
0
Kat. I
Kat. II
Kat. III
vWF im Mukosagewebe
Abb. 76: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des
Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe 0. Die Patienten wurden getrennt
nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen berücksichtigt
wurden (MW+SA).
UICC I/II
UICC IV
vWF im Mukosagewebe
P-Wert
Kat. I
Kat. II
Kat. III
(einfaktorielle ANOVA)
n
2
2
2
0,707
MW
139,5
126,0
168,0
SA
68,6
48,1
7,1
Median
139,5
126,0
168,0
n
2
1
1
MW
101,5
111,0
146,0
SA
26,2
0
0
Median
101,5
111,0
146,0
0,581
Tab. 60: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des
Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe 0. Die Patienten wurden getrennt
nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen berücksichtigt
wurden.
- 88 -
650
600
550
vWF-AG im Plasma in %
500
450
400
UICC I/II (n=18)
350
UICC III (n=2)
300
UICC IV (n=8)
250
200
150
100
50
0
Kat. I
Kat. II
Kat. III
vWF im Mukosagewebe
Abb. 77: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des
Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe A, B, AB. Die Patienten wurden
getrennt nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen
berücksichtigt wurden (MW+SA).
UICC I/II
UICC III
UICC IV
vWF im Mukosagewebe
P-Wert
Kat. I
Kat. II
Kat. III
(einfaktorielle ANOVA)
n
10
7
1
0,560
MW
150,4
140,0
101,0
SA
38,6
51,6
0
Median
156,0
140,0
101,0
n
1
0
1
MW
171,0
206,0
SA
0
0
Median
171,0
206,0
n
3
4
1
MW
406,7
262,5
271,0
SA
238,6
124,2
0
Median
580,0
232,5
271,0
-
0,393
Tab. 61: Korrelation des postoperativen vWF-AGs (in %) mit dem vWF-Gehalt des
Mukosagewebes zum Zeitpunkt der Operation bei Blutgruppe A, B, AB. Die Patienten wurden
getrennt nach UICC-Stadien untersucht, wobei metachron aufgetretene Metastasen
berücksichtigt wurden.
- 89 III. vWF-Antigen in Korrelation zum Verhältnis von vWF im Tumorgewebe zu
vWF im Mukosagewebe
Im Folgenden wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt, je nachdem ob der
vWF-Gehalt des Tumors größer, kleiner oder gleich dem vWF-Gehalt des
Mukosagewebes war. In Kategorie A (vWF im Tumor > vWF im Mukosagewebe)
befanden sich von insgesamt 79 Patienten 38,0% (n=30), in Kategorie B (vWF im
Tumor = vWF im Mukosagewebe) 32,9% (n=26) und in Kategorie C (vWF im
Tumor < vWF im Mukosagewebe) 29,1% (n=23) (Abb. 78).
29%
38%
A (n=30)
B (n=26)
C (n=23)
33%
Abb. 78: Einteilung der Patienten in 3 Kategorien (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF
Tumor = vWF Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa).
Ziel dieser Untersuchung war es, festzustellen, ob Patienten mit einem gegenüber
dem Mukosagewebe erhöhten vWF-Gehalt im Tumorgewebe höhere Plasmawerte
zeigten als die anderen Patienten.
A. Blutgruppe 0
Bei Blutgruppe 0 war kein Zusammenhang zwischen Höhe der präoperativen
Plasmawerte und Verhältnis von vWF-Gehalt im Tumor zu vWF-Gehalt im
Mukosagewebe erkennbar (Abb. 79, Tab. 62).
- 90 -
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
A (n=7)
B (n=8)
C (n=8)
Abb. 79: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im
Tumor zu vWF im Mukosagewebe (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF Tumor = vWF
Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa) bei Blutgruppe 0 (MW+SA).
A
B
C
P-Wert
7
8
8
(einfakt. ANOVA)
MW
151,3
144,8
157,6
0,875
SA
53,7
51,0
44,4
Median
139,0
138,5
142,5
MW
147,8
121,8
158,9
SA
40,7
60,9
48,8
Median
137,0
103,0
176,5
MW
120,7
150,1
132,0
SA
33,3
93,7
66,0
Median
104,0
130,5
106,5
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,353
0,717
Tab. 62: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im
Tumor zu vWF im Mukosagewebe bei Blutgruppe 0.
B. Blutgruppe A, B, AB
Auch bei Blutgruppe A, B, AB war kein Zusammenhang zwischen Höhe der
präoperativen Plasmawerte und Verhältnis von vWF-Gehalt im Tumor zu vWFGehalt im Mukosagewebe zu erkennben (Abb. 80, Tab. 63).
- 91 -
300
250
200
FVIII
% 150
vWF-AG
RiCof
100
50
0
A (n=23)
B (n=18)
C (n=15)
Abb. 80: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im
Tumor zu vWF im Mukosagewebe (A: vWF Tumor > vWF Mukosa; B: vWF Tumor = vWF
Mukosa; C: vWF Tumor < vWF Mukosa) bei Blutgruppe A, B, AB (MW+SA).
A
B
C
P-Wert
23
18
15
(einfakt. ANOVA)
MW
176,2
166,3
180,9
0,686
SA
44,4
46,1
61,8
Median
166,0
164,5
169,0
MW
177,2
184,4
202,4
SA
44,1
78,4
78,4
Median
182,0
162,0
201,0
MW
163,5
153,1
166,7
SA
68,7
90,0
62,2
Median
146,0
112,0
156,0
n
FVIII
vWF-AG
RiCof
0,519
0,855
Tab. 63: Präoperativer FVIII, vWF-AG, RiCof (in %) in Abhängigkeit vom Verhältnis vWF im
Tumor zu vWF im Mukosagewebe bei Blutgruppe A, B, AB.
- 92 5. Diskussion
In früheren Studien wurde für kolorektale Karzinome (KRK) eine Korrelation
zwischen vWF-Antigen im Plasma und UICC-Stadien beschrieben [7, 12, 44]. In
diesen Arbeiten wurde jedoch nicht berücksichtigt, dass für die Blutgruppen 0 und A,
B, AB unterschiedliche Normbereiche für Faktor VIII, vWF-Antigen und RistocetinCofaktor gelten.
Nach wie vor ist unklar, wie der vWF- und Faktor VIII-Spiegel im Blut vom AB0System beeinflusst werden. Vermutlich kommt der ADAMTS13 (a disintegrin and
metalloproteinase with thrombospondin type-1 repeats-13) hierbei Bedeutung zu, die
das vWF-Molekül umso besser spalten kann, desto weniger es glykosyliert ist.
Oligosaccharidketten auf der Oberfläche des vWF, die denen der AB0-Antigene
homolog sind, könnten die Konformation des vWF so beeinflussen, dass die
Schnittstelle für ADAMTS13 je nach Blutgruppe in der Reihenfolge Bombay < 0 <
A und B < AB zunehmend verdeckt wird [29].
Ziel der vorliegenden Studie war, festzustellen, ob sich die Korrelation zwischen
vWF-Antigen im Plasma und UICC-Stadien auch dann bestätigen lässt, wenn die
unterschiedlichen Normbereiche berücksichtigt werden, und ob Ristocetin-Cofaktor
als qualitativ bestimmter vWF und Faktor VIII als indirekter Marker für die Qualität
des vWF im Plasma ebenfalls mit den UICC-Stadien korrelieren. In einer weiteren
Analyse wurde untersucht, ob eine Korrelation zwischen der vWF-AntigenKonzentration im Blut und der vWF-Konzentration im Tumor- oder Mukosagewebe
bei Patienten mit KRK vorliegt und hierdurch Rückschlüsse auf das Tumorstadium
gezogen werden können.
In unserer Studie lag das Alter der Patienten mit 66,5 Jahren im Bereich des mittleren
Erkrankungsalters von 60 bis 65 Jahren (1). Frauen waren im Patientenkollektiv mit
37% unterrepräsentiert, da sie deutschlandweit insgesamt 50% der KRK-Patienten
stellen (1). Die Verteilung der AB0-Blugruppen entsprach der Verteilung der
Blutgruppen in Mitteleuropa (48).
Die immunhistochemische Untersuchung des Tumor- und Mukosagewebes, die mit
einer vergleichbaren Methode bereits von Frank et al. durchgeführt wurde [10],
erbrachte bei Patienten mit Blutgruppe 0 erstmals Hinweise auf eine signifikante
Korrelation zwischen vWF im Gewebe und dem zum Zeitpunkt der Operation im
Plasma bestimmten vWF-Antigen. So hatte der Patient in Kategorie IV des
- 93 Tumorgewebes einen signifikant höheren Wert für vWF-Antigen im Plasma als
Patienten in Kategorie II und Patienten in Kategorie III des Mukosagewebes hatten
signifikant höhere Werte als Patienten in Kategorie I. Es bestand jedoch keine alle
Kategorien für vWF-Gehalt des Gewebes umfassende Korrelation mit vWF-Antigen
im Plasma.
In der vorliegenden Studie bestand keine Korrelation zwischen vWF-Konzentration
im Tumor und in der Mukosa: 32,9% der Patienten wiesen im Tumor ebenso viel
vWF auf wie in der Mukosa, 29,1% im Tumor weniger als in der Mukosa und 38,0%
im Tumor mehr als in der Mukosa.
Die immunhistochemische Färbung des Tumorgewebes und der Mukosa erbrachte
bei uns keinen Zusammenhang zwischen vWF-Kategorie und AB0-Blutgruppe oder
Alter. Schon in früheren Studien wurde für Tumorgewebe keine Korrelation
zwischen Mikrogefäßdichte (Microvessel density, MVD) und Alter festgestellt [30,
45].
Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen weiblichem Geschlecht und höheren
vWF-Konzentrationen
ergaben
sich
nur
bei
der
immunhistochemischen
Untersuchung der Mukosa: Bei Frauen gab es mit 20,6% mehr Patienten mit
Kategorie III und IV als bei Männern mit 6%, was allerdings nicht statistisch
signifikant war. Für das Tumorgewebe war kein derartiger Trend zu verzeichnen,
was im Einklang mit früheren Studien steht, die zwischen Geschlecht und MVD
ebenfalls keine Korrelation feststellen konnten [30, 45].
Analog zu früheren Studien, die keine Korrelation zwischen MVD (bestimmt mittels
vWF) und Grading fanden [23, 30, 40, 45], fanden auch wir keinen Zusammenhang
zwischen vWF-Konzentration im Tumor und Grading.
Zwischen Infiltrationstiefe (T) und vWF-Gehalt des Tumors konnten wir keinen
Zusammenhang feststellen. Schon bei Yan et al. wird beschrieben, dass keine
Korrelation zwischen MVD und Infiltrationstiefe (T) vorlag [45]. Dies steht im
Gegensatz zu einer Arbeit von Prall et al., in der mit steigender Infiltrationstiefe eine
Abnahme der hier allerdings mit Faktor VIII bestimmten MVD verzeichnet wurde
[31], und zu einer Studie von Tarta et al., in der für eine größere Infiltrationstiefe
eine höhere, hier mit vWF immunhistochemisch bestimmte, MVD beschrieben
wurde [40].
Ebenfalls bei Prall et al. sank die MVD mit steigender Infiltration regionärer
Lymphknoten [31]. Dazu passend war in unserer Studie der Anteil der Patienten
- 94 ohne Infiltration von Lymphknoten in Kategorie IV des Tumorgewebes mit 77,8%
am höchsten im Vergleich zu 62,5%, 59,1% und 62,5% in den Kategorien I, II und
III, was jedoch die statistische Signifikanz knapp verfehlte. Im Gegensatz zu diesen
Ergebnissen fanden Perrone et al. und Kruszewski et al. eine signifikante positive
Korrelation zwischen MVD mit dem Lymphknotenstatus [22, 30].
In der Literatur wird bei KRK eine Korrelation zwischen MVD und dem
Vorhandensein von Fernmetastasen beschrieben [30, 45]. In unserer Studie fand sich
kein Hinweis darauf, dass ein höherer vWF-Gehalt des Tumorgewebes mit M1Situation korreliert. Genausowenig ließ sich feststellen, dass in M1-Situation der
vWF-Gehalt des Tumors erniedrigt wäre, was in Einklang mit einer Studie von Prall
et al. stünde, die bei fortgeschrittenem UICC-Stadium neben einer zunehmenden
Architekturstörung der Kapillaren eine Reduktion der MVD (bestimmt mittels FVIII)
beschreibt [31]. Ähnlich wie bei uns findet sich schon bei Lindmark et al. zwischen
MVD und UICC-Stadien keine Korrelation [23].
Bei der Plasmauntersuchung hatten Patienten mit Blutgruppe 0 in der vorliegenden
Studie signifikant niedrigere Werte für Faktor VIII und vWF-Antigen als Patienten
mit anderen Blutgruppen, was im Einklang zu früheren Studien steht [6, 8, 13, 28-29]
und bestätigt, wie wichtig bei Bestimmung dieser Werte die Berücksichtigung der
unterschiedlichen Normbereiche für Blutgruppe 0 gegenüber den Blutgruppen A, B,
AB ist. Dabei konnte die allgemein akzeptierte Rangfolge der Blutgruppen
hinsichtlich der Höhe des vWF-Antigens [8, 13] und Faktors VIII (0 < A < B < AB)
bestätigt werden [28]. Faktor VIII korrelierte wie schon in anderen Studien
beschrieben signifikant mit dem präoperativem vWF-Antigen [4]. Bei Gill et al. wird
die Höhe des vWF-Antigens zwischen den AB0-Blutgruppen bei gesunden
Blutspendern als signifikant verschieden beschrieben [13]. Im eigenen Patientengut
wurden nur bei Blutgruppe A und AB signifikant höhere Werte für vWF-Antigen
nachgewiesen versus Blutgruppe 0. Für Faktor VIII wurden lediglich bei Blutgruppe
AB signifikant höhere Werte festgestellt als bei Blutgruppe 0 oder bei Blutgruppe A.
Beim Ristocetin-Cofaktor, dem qualitativ bestimmten vWF, war bei uns im
Vergleich zum vWF-Antigen, dem quantitativ bestimmten vWF, die Rangfolge der
Blutgruppen leicht verändert (0 < A < AB < B), obwohl er insgesamt signifikant mit
dem vWF-Antigen korrelierte. Diese Korrelation findet sich bereits bei Gill et al.
[13]. In der vorliegen Studie korrelierten außerdem Faktor VIII und RistocetinCofaktor signifikant.
- 95 Faktor VIII und vWF-Antigen waren bei Blutgruppe A, B, AB im Patientenkollektiv
signifkant höher als in der Kontrollgruppe, bei Blutgruppe 0 hingegen zeigten sich
keine signifikanten Unterschiede. Schon Battistelli et al. [2] und van Duijnhoven et
al. [43] konnten bei KRK-Patienten für Faktor VIII signifikant höhere Werte
nachweisen als bei gesunden Kontrollpatienten. Höhere Werte für vWF-Antigen bei
KRK-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen sind in einigen anderen
Studien belegt [7, 12, 43-44] und können zum Beispiel durch die MMP-1-PAR1Achse
erklärts
werden,
bei
der
Tumorzellen
durch
Sekretion
von
Matrixmetalloproteinase-1 (MMP-1) über den von Endothelzellen exprimierten
Proteinaseaktivierten Rezeptor 1 (PAR1) eine Endothelzell-Aktivierung auslösen, die
zur vermehrten Freisetzung von vWF führt [14].
Sowohl bei Blutgruppe 0 als auch bei Blutgruppe A, B, AB wurden bei Patienten ab
60 Jahren signifikant höhere Werte für vWF-Antigen als bei jüngeren Patienten
festgestellt. Es bestand eine starke Korrelation zwischen Alter und vWF-Antigen und
in der Kontrollgruppe auch zwischen Alter und Ristocetin-Cofaktor. In der Literatur
wurde bereits für die einzelnen AB0-Blutgruppen eine signifikante Korrelation des
vWF-Antigens mit dem Alter beschrieben, wobei sich mit zunehmendem Alter die
Mittelwerte des vWF-Antigens bei Blutgruppe A und B einander annäherten [13].
Bei Wang et al. fand sich allerdings kein Zusammenhang zwischen vWF-Antigen
und Alter [44]. Conlan et al. beschrieben nicht nur für vWF-Antigen eine Zunahme
der Werte mit dem Alter, sondern auch für Faktor VIII [4]. So konnten auch in
unserer Studie bei Patienten ab 80 Jahren mit Blutgruppe A, B, AB signifikant
höhere Werte für Faktor VIII im Plasma bestimmt werden.
In einer Studie von Gill et al. mit 1117 Teilnehmern wurde für das Geschlecht kein
signifikanter Einfluss auf die Höhe des vWF-Antigens festgestellt. Nur bei
Blutgruppe A zeigte sich das vWF-Antigen bei Männern signifikant höher als bei
Frauen [13]. Bei Wang et al. wurde an einem Studienkollektiv von 86 Patienten
keine Abhängigkeit der Werte vom Geschlecht beschrieben, wobei hier nicht
zwischen den einzelnen AB0-Blutgruppen differenziert wurde [44]. Wir fanden bei
unseren 56 Patienten der Blutgruppe A, B, AB bei Männern signifikant höhere Werte
für vWF-Antigen als bei Frauen und bei den 23 Patienten mit Blutgruppe 0 für
Ristocetin-Cofaktor. Dies steht im Gegensatz zu anderen Studien, in denen Frauen
signifikant höhere Werte als Männer aufwiesen [4].
- 96 VWF wird nicht nur durch das AB0-System, Alter und Geschlecht beeinflusst,
sondern steigt als Akute-Phase-Protein bei Entzündung, Trauma, psychischem Stress
oder Vorliegen einer malignen Grunderkrankung an [44]. Von Tumorzellen
produzierte Matrixmetalloproteinase 1 aktiviert über den Proteinase-aktivierten
Rezeptor 1 Endothelzellen, so dass unter anderem vWF ausgeschüttet wird [9]. Dies
bietet eine mögliche Erklärung dafür, dass in der vorliegenden Studie das vWFAntigen bei Blutgruppe 0 12 Monate postoperativ nach zumeist kurativer Resektion
des Tumors signifikant niedriger war als präoperativ. Noch deutlicher wurde dies
nach Einteilung der Patienten mit Blutgruppe 0 in solche mit und ohne
Fernmetastasen: Es zeigte sich im Vergleich der prä- und 12 Monate postoperativen
Werte in M0-Situation für vWF-Antigen eine signifikante Abnahme und in M1Situation für Ristocetin-Cofaktor eine signifikante Zunahme. Dies könnte dadurch
begründet sein, dass die Aktivität der vWF-Cleaving-Protease im Plasma von KRKPatienten mit Metastasen auf 12 bis 40% der Aktivität in normalem Plasma
vermindert und bei Patienten mit lokal begrenztem Tumorwachstum nicht wesentlich
eingeschränkt ist [21].
Zwischen den einzelnen UICC-Stadien bestanden keine signifikanten Unterschiede
in der Höhe des vWF-Antigens. Es stieg auch nicht, wie in anderen Studien
publiziert [7, 12, 44], mit dem UICC-Stadium an. Eine Tendenz zu höheren Werten
bei größerer Infiltrationstiefe des Tumors erwies sich für vWF-Antigen als statistisch
nicht signifikant. Nur Faktor VIII war bei Blutgruppe 0 für Tumoren, die die
Muscularis propria infiltrierten, signifikant höher als für Tumoren, die auf Mukosa
und Submukosa beschränkt waren.
Faktor VIII war bei mäßig differenzierten Tumoren (G2) im Plasma signifikant höher
als bei gut differenzierten Tumoren (G1). Für vWF-Antigen konnten wir keine
Korrelation zwischen Grading und Plasmawerten finden, was mit den Ergebnissen
von Wang et al. und Damin et al. übereinstimmt [7, 44].
Zwischen dem Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung und den Plasmawerten ließ
sich kein Zusammenhang feststellen, im Einklang mit Wang et al., der zwischen
Patienten mit und ohne Lymphknoteninvasion keine signifikanten Unterschiede
feststellen konnte [44].
Eine Korrelation zwischen vWF-Antigen und CEA existierte nicht, was auch schon
von Wang et al. und Damin et al. zeigen konnten [7, 44].
- 97 Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die vWF-Konzentration im Tumor- und
Mukosagewebe unabhängig von Blutgruppe, Geschlecht, Alter, UICC-Stadium, CEA
(präoperativ im Plasma) und Grading ist und zwischen der vWF-Konzentration im
Tumor und in der Mukosa keine Korrelation besteht. In dieser Studie gelang es uns
erstmals einen Zusammenhang zwischen vWF-Konzentration im Tumor- und
Mukosagewebe und vWF-Antigen im Plasma zu beschreiben. Ob und in welchem
Ausmaß Tumorendothelzellen tatsächlich in der Lage sind, die Höhe des vWFAntigens im Plasma zu beeinflussen, ist nicht geklärt. Ein höherer vWF-Gehalt des
Gewebes, so wie er in der vorliegenden Studie bestimmt wurde, könnte durch eine
größere Anzahl vWF-positiver Endothelzellen (MVD) oder durch eine höhere
Konzentration an vWF-Molekülen bedingt sein. Deshalb wurden von Zanetta et al.
semiquantitative Messungen von vWF-mRNA mittels RT-PCR durchgeführt, wobei
keine Korrelation zwischen Anzahl der Gefäße (MVD) und vWF-mRNA-Spiegel
bestand [46]. In der vorliegenden Studie konnte unter Berücksichtigung der AB0Blutgruppen die dem im Plasma bestimmten vWF-Antigen in früheren Studien
beigemessene prognostische Wertigkeit in Hinblick auf TNM/UICC-Stadium und
Grading nur teilweise bestätigt werden: So ließen zwar erhöhte Faktor VIII-Werte
auf größere Infiltrationstiefe (T) und schlechtere Differenzierung (G) des Tumors
schließen, aber eine Korrelation des vWF-Antigens mit den UICC-Stadien und damit
verbunden
auch
dem
Ausmaß
der
Lymphknotenmetastasierung
und
der
Fernmetastasierung war bei Untersuchung der Patienten getrennt nach Blutgruppen
nicht feststellbar. Lediglich ein postoperativ ausbleibender Abfall des vWF-Antigens
scheint von klinischer Bedeutung zu sein, da er für das Vorliegen von
Fernmetastasen spricht. Insgesamt wäre zu überlegen, ob für die einzelnen AB0Blutgruppen nicht altersspezifische Normbereiche für Faktor VIII, vWF-Antigen und
Ristocetin-Cofakator eingeführt werden sollten, da sich mit der vorliegenden Studie
die Hinweise auf eine signifikante Korrelation der Plasmawerte mit dem Alter
verdichten.
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- 102 Abkürzungsverzeichnis
BG
Blutgruppe
CEA
Carcinoembryonales Antigen
FVIII
Faktor VIII
G
histopathologisches Grading
(G1: gut differenziert; G2: mäßig differenziert;
G3: wenig differenziert)
KRK
kolorektales Karzinom
M0/M1
fehlende (M0) oder vorhandene (M1)
Fernmetastasen
Med
Median
MW
Mittelwert
MVD
Mikrogefäßdichte (Microvessel density)
N0-2
Nodalstatus
(N0:
keine
regionären
Lymphknotenmetastasen; N1: Metastasen in 13 regionären Lymphknoten; N2: Metastasen in
mehr als 3 regionären Lymphknoten)
n
Anzahl
RiCof
Ristocetin-Cofaktor
SA
Standardabweichung
T
Infiltrationstiefe
(T1: Mukosa und Submukosa; T2: Muscularis
propria;
T3:
alle
Wandschichten;
T4:
Überschreitung der Darmwand)
UICC
Union
International
Contre
le
Cancer
(I: T1/2, N0, M0; II: T3/4, N0, M0; III: Tx, N13, M0; IV: Tx, Nx, M1)
vWF
von-Willebrand-Faktor
vWF-AG
von-Willebrand-Faktor-Antigen
° (im Boxplot)
erster Ausreißer
* (im Boxplot)
zweiter Ausreißer
# (in Diagrammen)
Markierung signifikanter Werte
- 103 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen
1. Müller-Bergh L, Schellerer VS. Prognostische Wertigkeit des von-WillebrandFaktors beim kolorektalem Karzinom. 29. Deutschen Krebskongress, Berlin, 24.27. Februar 2010
2. Schellerer VS, Müller-Bergh L. Prognostische Wertigkeit des von WillebrandFaktor Antigens (vWF) beim kolorektalen Karzinom. 87. Jahrestagung der
Bayerischen Chirurgen e.V., Würzburg, 21.-23. Juli 2010
3. Schellerer VS, Müller-Bergh L, Merkel S, Zimmermann R, Weiss DR,
Schildberg C, Hohenberger W, Croner RS. (2012) Is coagulation factor VIII a
useful marker for colorectal carcinoma? Int J Biol Markers. 27(1):20-6
4. Schellerer VS, Müller-Bergh L, Merkel S, Zimmermann R, Weiss DR,
Schlabrakowski A, Naschberger E, Stürzl M, Hohenberger W, Croner RS.
(2011) The clinical value of von Willebrand factor in colorectal carcinomas. Am
J Transl Res. 3(5):445-453
- 104 Danksagung
An dieser Stelle möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger für die
freundliche Überlassung des Themas und Herrn Prof. Dr. med. R. Croner und Frau
Dr. med. V. Schellerer für die ausgezeichnete Betreuung danken.