Doktorarbeit Iris Meier 2110210

Aus Strahlenklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Fietkau
Adenokarzinome mit Lokalisation am
gastroösophagealen Übergang: Lymphatisches
Metastasierungsmuster als Grundlage für die
Definition des Planungszielvolumens bei
neoadjuvanter Radiochemotherapie
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Iris Meier
aus Byunjang-Myun, Südkorea
2
Gedruckt mit Erlaubnis
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent: PD Dr. med. T. Brunner
Koreferent: Prof. Dr. med. S. Merkel
Tag der mündlichen Prüfung: 21. Juli 2010
3
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
3
Zusammenfassung
5
Summary
7
1.
Einleitung
9
1.1.
Anatomie der Speiseröhre und des Magens
9
1.2.
Klassifikation und Stadieneinteilung von Magen- und
10
Ösophaguskarzinomen
1.3.
Tumorstaging
13
1.3.1.
Staging mit Computertomographie
13
1.3.2.
Staging mit EUS
13
1.3.3.
Staging mit PET
14
1.4.
Klassifikation von AEG-Tumoren
15
1.5..
Metastasierungsmuster bei AEG-Tumoren
16
1.6.
Therapie
16
1.6.1.
Chirurgische Therapie
16
1.6.2.
Adjuvante und neoadjuvante Therapie
18
1.6.2.1. Adjuvante Therapie
19
1.6.2.2. Neoadjuvante Therapie
20
1.7.
Ziele der Studie
22
2.
Material und Methoden
23
2.1.
Datenerhebung und Patientenzahl
23
2.1.1.
Einschlusskriterien
23
2.1.2.
Ausschlusskriterien
23
2.2.
Dissezierte Lymphknotenstationen
24
2.3.
Statistische Methoden
25
2.4.
Klassifikation von AEG-Tumoren
26
2.5.
Planung der 3-dimensionalen Strahlentherapie
26
4
3.
Ergebnisse
28
3.1.
Lymphknotenmetastasierungsmuster
28
3.1.1.
Allgemeine Verteilung der Lymphknotenmetastasen
28
3.1.2.
Spezifische regionale Verteilung der
30
Lymphknotenmetastasen
3.1.3.
Verteilung der Lymphknotenmetastasen nach
32
Tumorcharakteristik
3.1.4.
Lymphknotenbefall in mediastinalen und distalen
35
Gebieten
3.1.4.1. Lymphknotenbefall bei den jeweiligen AEG-
36
Tumortypen
3.1.4.2. Mediastinaler Lymphknotenbefall bei AEG-Tumoren,
37
die die Z-Linie überschreiten
3.1.4.3. Lymphknotenbefall distaler Gebiete mit hoher
38
Bedeutung für die Größe des Planungszielvolumens
3.2.
Vorschlag für das PTV
39
3.3.
Pulmonale Strahlenbelastung bei erweiterten PTV
43
4.
Diskussion
47
5.
Schlusswort
52
6.
Literaturverzeichnis
54
7.
Abkürzungsverzeichnis
62
8.
Danksagung
64
9.
Lebenslauf
65
10.
Erklärung der eigenständigen Arbeit
67
5
Zusammenfassung
Ziel der Studie
Regionale
Lymphknotenmetastasen
bei
Adenokarzinomen
am
ösophagogastrealen Übergang (AEG) sind ein prognostischer Faktor nach
einer neoadjuvanten Radiochemotherapie. Ziel dieser Arbeit ist es, die
Verteilung
von
Lymphknotenmetastasen
bei
AEG-Tumoren
unter
Berücksichtigung der Tumorlokalisation und des Tumorwachstums in
Nachbarregionen
zu
identifizieren,
um
adäquate
Grenzen
für
das
Bestrahlungs-Planungszielvolumen erstellen zu können.
Methodik
Bei 326 Patienten mit AEG Tumoren wurde das Metastasierungsmuster von
regionalen Lymphknoten anhand von Pathologiebefunden analysiert. Bei den
Betroffenen wurde eine radikale Tumorresektion ohne vorausgegangene
Therapie durchgeführt. Hierbei wurden mindestens 15 Lymphknoten
untersucht. Basierend auf Endoskopie- und Pathologiebefunden wurden die
Tumoren in drei AEG-Typen (I-III) klassifiziert. Mit Hilfe des Fisher`s Exact
Tests wurden die Lymphknotenmetastasen und die Tumorcharakteristika
verglichen.
Ergebnisse
Bei T2- bis T4-Tumoren waren 81 % der Lymphknoten positiv. AEG-Typ,
Tumorgröße, Lymphgefäßeinbrüche und Grading haben einen deutlichen
Einfluss auf die Verteilung von Lymphknotenmetastasen. Wir stellten
folgende signifikante Korrelationen fest: Eine Tumorinvasion proximal der ZLinie in den distalen Ösophagus korrelierte bei AEG II/III-Tumoren mit
paraösophagealen Lymphknotenmetastasen und das Vorliegen eines
6
Tumorstadiums T3- und T4-Tumoren der AEG-Typen II/III korrelierte mit
Lymphknotenmetastasen im Bereich der A. splenica und des Milzhilus.
Für die Bestrahlungsplanung sollten bei allen AEG I-Tumoren, bei AEG IITumoren mit ≥ 15 mm Beteiligung oberhalb der Z-Linie im T2- bis T4Stadium und bei AEG II-Tumoren im T3/T4-Stadium die mittleren und
unteren paraösophagealen Lymphknoten mit in das PTV eingeschlossen
werden. Andererseits können Lymphknoten im Bereich der A. splenica und
des Milzhilus bei T2 AEG-Tumoren, insbesondere bei AEG-Typ I-Tumoren,
bei der Therapie ausgespart werden. Das Risiko von postoperativen
pulmonalen Komplikationen durch die Behandlung von paraösophagealen
Lymphknoten kann anhand eines Dosis-Volumen-Histogramms abgeschätzt
werden.
Schlussfolgerung
Durch ein sorgfältiges prätherapeutisches Staging des Primärtumors kann
das Risiko für subklinische Lymphknotenmetastasen prognostiziert werden.
Es
sollte
für
die
Wahl
eines
adäquaten
radiotherapeutischen
Planungszielvolumens herangezogen werden. Die sorgfältig bedachte Wahl
des Planungszielvolumens trägt dazu bei, das therapeutische Fenster bei der
multimodalen Therapie bei AEG-Tumoren zu maximieren.
7
Summary
Aim of the study
Regional nodal metastasis after neoadjuvant chemoradiation (ypN) of
adenocarcinoma of the esophagogastric junction (AEG) has a high impact on
the odds of the survival of patients. It is the aim of this study to clarify the
lymph node distribution of AEG according to location of the tumor mass and
invasion of neighboring areas for the selection of radiotherapy planning target
volume (PTV) margins.
Methods
Patterns of regional spread were analyzed in pathologic reports of 326
primary resected patients with AEG with ≥ 15 lymph nodes examined.
Tumors were classified into three AEG types (I, II and III) based on
endoscopic and pathologic reports. Fisher’s exact test was used to compare
nodal disease and tumor characteristics.
Results
Nodes were positive in 81% of T2-4 tumors. AEG type, tumor size,
lymphovascular
invasion
and
grading
significantly
influenced
nodal
distribution. We assessed the following significant correlations: Marked
esophageal invasion of AEG II/III significantly correlates with paraesophageal
nodal disease and T3-4 AEG II/III has a significant rate of splenic hilum/artery
nodes.
For radiotherapy planning the following nodes should be included into the
planning target volume (PTV): Middle and lower paraesophageal nodes
should be treated in T2-4 AEG I and AEG II with ≥ 15 mm involvement above
the Z-line, and T3-4 AEG II. The splenic hilum and artery nodes on the other
8
hand can be spared in T2 AEG tumors, especially type I tumors. The
influence of paraesophageal nodal treatment on the risk of postoperative
pulmonary complications can be estimated from dose-volume-histograms.
Conclusions
Accurate pretherapeutic staging predicts the risk of subclinical nodal disease
and should be used to select the appropriate radiotherapeutic planning target
volume (PTV). Careful selection of the PTV can be used to maximize the
therapeutic window in multimodal therapy for AEG.
9
1. Einleitung
Die Inzidenz von hoch malignen Adenokarzinomen am ösophagogastrealen
Übergang (Adenocarcinoma of the esophagogastric junction = AEG) und am
unteren Ösophagus ist in den letzen 40 Jahren dramatisch gestiegen [12; 5].
Jährlich nimmt die Zahl an Neuerkrankungen in den westlichen Ländern um
5 -10 % zu [12]. Die AEG-Tumoren werden in drei Gruppen eingeteilt gemäß
den Empfehlungen der International Society for Diseases of the Esophagus
(ISDE) und der International Gastric Cancer Association (IGCA). Diese
Klassifikation wurde von Siewert und Kollegen 1987 eingeführt [47; 49].
Nachdem eine international akzeptierte Klassifikation existiert, ist ein
Vergleich
von
Mortalität,
Überleben
und
verschiedener
Therapiemöglichkeiten möglich, und infolgedessen ist die Planung einer
multimodalen Therapie so viel einfacher [47]. Die Therapie von AEGTumoren ist eine therapeutische Herausforderung, da die Prognose für diese
Tumoren nach wie vor schlecht ist. Sogar schon bei kleinen Tumoren (T1
und T2) mit Lymphknotenbefall beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate maximal
30 %. Lokal fortgeschrittene Tumoren (T3 und T4) sind beinahe immer mit
einem Lymphknotenbefall assoziiert. Die 5-Jahres Überlebensrate bei diesen
Patienten ist normalerweise unter 15% [14].
1.1. Anatomie der Speiseröhre und des Magens
Der Ösophagus ist ein 23-26 cm langer Muskelschlauch, der aus dem
Pharynx hervorgeht und an der Kardia endet. Der Ösophagus lässt sich in
eine Pars cervicalis, thoracica und abdominalis einteilen [57]. Die Pars
cervicalis beginnt in Höhe des Ringknorpels mit dem Ösophagusmund, der in
etwa 15 cm von der oberen Zahnreihe entfernt liegt [46], und endet nach ca.
8 cm am oberen Sternumrand, 23 cm aboral. Die Pars thoracica ist etwa 16
cm lang und reicht bis zum Zwerchfell, 39 cm aboral. Der abdominale Teil
beginnt unterhalb des Zwerchfells bis zum unteren Ösophagussphinkter und
variiert zwischen 0 bis 3 cm je nach Magenfüllung [41; 57]. Der Magenmund,
10
die Kardia, liegt also bei 39 bis 42 cm entfernt von der oberen Zahnreihe. Der
Ösophagus, der sich aboral über 15 bis 42 cm erstreckt, ist mit Plattenepithel
ausgekleidet und geht an der Ora serrata, auch Z-Linie genannt, in das
Zylinderepithel der Kardia über. Die Z-Linie liegt 2-3 cm oberhalb der Kardia
[4]. Der Magen teilt sich auf in die Pars cardiaca mit dem Magenmund, den
Fundus gastricus (ventriculi), Corpus gastricum (ventriculi) und die Pars
pylorica mit dem Antrum pyloricum, dem Canalis pyloricus und dem Pylorus
[46; 57].
1.2. Klassifikation und Stadieneinteilung von Magen- und
Ösophaguskarzinomen
Das T- und N-Stadium der AEG-Ca ist ein entscheidender Faktor für die
Überlebensprognose [14, 20], und muss somit bei jedem Patienten ermittelt
werden. Die Stadieneinteilung von Ösophagus- und Magen-Ca nach der
TNM-Klassifikation und der Stadiengruppierung (UICC 2002) erfolgt wie in
Tabelle 1 und 2 dargestellt. Sie kann klinisch (TNM), pathologisch (p-TNM)
sowie während oder nach einer multimodalen Therapie (yp-TNM) ermittelt
werden. Für AEG-Tumoren existiert keine eigene Klassifikation. Sie werden
zu den Magenkarzinomen gezählt, genauer gesagt zu denen der Kardia [63].
11
Mit
der
T-Kategorie
wird
die
Ausdehnung
bzw.
Endringtiefe
des
Primärtumors, mit der N-Kategorie das Fehlen, das Vorhandensein und die
Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen und mit der M-Kategorie das
Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen klassifiziert [63].
T-Primärtumor
TX
Ösophagus
Magen
Primärtumor kann nicht beurteilt
Primärtumor kann nicht beurteilt
werden
werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
Carcinoma in situ
T1
Tumor infiltriert Lamina propria
Tumor infiltriert Lamina propria
oder Submucosa
oder submucosa
Tumor infiltriert Muscularis propria
Tumor infiltriert Muscularis propria
T2
oder Subserosa
T3
Tumor infiltriert Adventitia
Tumor penetriert Serosa
T4
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
N-Regionäre
Ösophagus
Magen
Lymphknoten
NX
N0
N1
N2
Regionäre Lymphknoten nicht
Regionäre Lymphknoten nicht
beurteilbar
beurteilbar
Keine legionary
Keine regionären
Lymphknotenmetastasen
Lymphknotenmetastasen
Regionäre
Metastasen in 1-6 regionären
Lymphknotenmetastasen
Lymphknoten
--------------------------------
Metastasen in 7-15 regionären
Lymphknoten
N3
--------------------------------
Metastasen in >15 regionären
Lymphknoten
M-
Ösophagus
Magen
Fernmetastasen
MX
Vorhandensein von
Vorhandensein von
Fernmetastasen nicht beurteilbar
Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0
Keine Fernmetastasen
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Fernmetastasen
Tabelle 1: TNM-Klassifikation für Ösophagus- und Magenkarzinome nach UICC 2002
12
Durch
die
UICC-Stadiengruppierung
kann
die
TNM-Klassifikation
in
verschiedene Stadien eingeteilt werden [63].
Stadiengruppierung
Ösophagus
Magen
Stadium 0
Tis, N0, M0
Tis, N0, M0
Stadium I
T1, N0, M0
---------------------------
Stadium IA
---------------------------
T1, N0, M0
Stadium IB
---------------------------
T1, N1, M0
T2, N0, M0
Stadium II
---------------------------
T1, N2, M0
T2, N1, M0
T3, N0, M0
Stadium IIA
T2, N0, M0
---------------------------
T3, N0, M0
Stadium IIB
T1, N1, M0
---------------------------
T2, N1, M0
Stadium III
T3, N1, M0
---------------------------
Stadium IIIA
---------------------------
T2, N2, M0
T3, N1, M0
T4, N0, M0
Stadium IIIB
---------------------------
T3, N2, M0
Stadium IV
Jedes T, jedes N, M1
T4, N1, M0
T4, N2, M0
T4, N3, M0
Jedes T, N3, M0
jedes T, jedes N, M1
Tabelle 2: UICC-Stadiengruppierung des Ösophagus- und Magen-Ca 2002
Nach einer Histopathologischen Untersuchung des Tumors postoperativ bzw.
nach einer endoskopischen Biopsie kann mit Hilfe des Gradings (G) eine
Aussage über den Differenzierungsgrad getroffen werden, der eine wichtige
Rolle spielt.
-
G1: gut differenziert
-
G2: mäßig differenziert
-
G3: schlecht differenziert
-
G4: undifferenziert
13
1.3. Tumorstaging
Informationen über den Lymphknotenstatus der einzelnen Patienten vor einer
neoadjuvanten
Therapie
werden
typischer
Weise
durch
die
prätherapeutische Bildgebung erhalten, die Genauigkeit dieser ist jedoch
begrenzt [43].
1.3.1. Staging mit Computertomographie
Die
gebräuchlichste
Methode
für
das
Tumorstaging
ist
die
Computertomographie, welche als Grundlage für die Radiotherapieplanung
dient. Mit Hilfe der Computertomographie können der Primärtumor
einschließlich Ausbreitung in Nachbarstrukturen, regionale LK-Metastasen
und Fernlymphknoten lokalisiert werden. Die Genauigkeit bezüglich des
Lymphknotenbefalles ist beim CT-Scanning allerdings niedrig. Das Problem
ist, dass durch Metastasen befallene Lymphknoten kaum größer sind als
nicht metastasierte (6,7 mm versus 5 mm) und dass nur 12 % von allen
befallenen Lymphknoten überhaupt größer sind als 1 cm [43; 52]. Die
Computertomographie kann T1-, T2 und T3-Tumoren nicht eindeutig
voneinander unterscheiden und damit ist auch eine adäquate Aussage über
die Eindringtiefe des Tumors nicht möglich [34; 45].
1.3.2. Staging mit EUS
Die
Endoskopische
Ultrasonographie
(EUS)
ist
derzeit
das
beste
bildgebende Verfahren für das Staging von Ösophaguskarzinomen. Zur
Bestimmung der Tumorinfiltrationstiefe (T-Kategorie) ist die Endoskopische
Ultrasonographie (EUS) derzeit die Methode der Wahl [19; 27; 64]. Die EUS
zeigt bei der Bestimmung des T-Stadiums eine Genauigkeit von 80-85 % und
bei der Diagnostik regionalen Lymphknotenmetastasen eine Genauigkeit von
75 -78 % [19; 34; 64] und ist somit bei beiden Parametern der
Computertomographie überlegen. Für die Diagnostik von Fernmetastasen ist
14
die Computertomographie oder Positronen-Emissions-Tomographie besser
geeignet [34; 43; 64].
Beim Staging von AEG-Tumoren ist die Genauigkeit der EUS allerdings
aufgrund der anatomischen Verhältnisse am gastroösophagealen Übergang
und der größeren Entfernung der abdominellen lymphatischen Metastasen
von der Sonde beeinträchtigt.
1.3.3. Staging mit PET
Mit
der
Positronen-Emissions-Tomographie
(PET)
können
Stoffwechselvorgänge untersucht werden. Bei fast allen malignen Tumoren
ist der Glucosemetabolismus erhöht, und kann mit Hilfe von F-18Fluorodeoxy-glucose (FDG) nachgewiesen werden [21]. In vergangenen
Studien wurde beim Staging mit FDG-PET beim Ösophaguskarzinom eine
Spezifität von 71-84% aber nur eine Sensitivität von 51-55 % des regionalen
Lymphknotenbefalles ermittelt [21; 42]. Mit FDG-PET ist zwar die Diagnostik
des Primärtumors möglich [42], zur Bestimmung des T-Stadiums ist sie
ungeeignet [21]. Bei der Identifikation von Fernmetastasen ist die FDG-PET
der CT oder auch der Kombination aus CT und EUS überlegen [21; 34; 42].
15
1.4. Klassifikation von AEG-Tumoren
Die Tumoren am gastroösophagealen Übergang (AEG) werden nach Siewert
in drei Typen klassifiziert [47; 48; 49] nach den Empfehlungen der ISDE und
der IGCA.
Abbildung 1: Klassifikation von AEG-Tumoren [25]
1.
AEG-Typ I:
distales Ösophagus-Ca bis zu 5 cm
oberhalb der Z-Linie
2.
AEG-Typ II: echtes Kardia-Ca
3.
AEG-Typ III: subkardiales Funduskarzinom bis
zu 5 cm unterhalb der Z-Linie
Die AEG-Tumoren werden anhand der anatomischen Lage der Tumorhauptmasse definiert und liegen bis zu 5 cm vom gastroösophagealen Übergang
entfernt.
16
1.5. Metastasierungsmuster bei AEG-Tumoren
In vorausgegangenen Studien wurde über einen Lymphknotenbefall in 45 %,
85
%
und
100% der Fälle
gastroösphagealen
Übergangs
bei T2-, T3- und T4-Tumoren
nach
direkter
des
Lymphknotendissektion
berichtet [13] und die prognostische Bedeutung bereits von Mikrometastasen
[22]. Ähnlich wie bei Plattenepithel-Ca des Ösophagus [3] ist das
Lymphknotenmetastasierungsmuster bei AEG-Tumoren durch eine Tendenz,
sich im Wesentlichen in cranio-caudale Richtung auszubreiten charakterisiert
und außerdem scheint sie vom AEG-Typ abzuhängen [13]. Zudem zeigte ein
aktueller Bericht, dass die Zahl der Lymphknotenmetastasen nach
Radiochemotherapie (ypN-Status) von prognostischer Bedeutung ist [20].
1.6. Therapie
1.6.1. Chirurgische Therapie
Für die chirurgische Resektion von AEG-Tumoren gibt es eine ganze Reihe
von verschiedenen Operationsmethoden [37; 39; 44]
-
abdominothorakale en bloc Ösophagogastrektomie
-
transhiatale subtotale Ösophagektomie mit
Resektion des proximalen Magens
-
transthorakale en bloc Ösophagektomie mit
Resektion des proximalen Magens
-
totale Gastrektomie mit transhiataler Resektion
von dem distalenÖsophagus
-
limitierte Resektion des ösophagogastrealen
Überganges
17
Die geläufigsten Techniken sind beim AEG-Typ I eine transhiatale subtotale
Ösophagektomie bzw. transthorakale mit Resektion des proximalen Magens
und bei AEG-Typ II/III eine totale Gastrektomie mit transhiataler Resektion
des distalen Ösophagus. Die komplette Ösophagogastrektomie sollte heute
nicht mehr durchgeführt werden [37; 39; 44]
Grundsätzlich ist zu sagen, dass für AEG-Tumoren, die kurativ behandelt
werden können, die Behandlung der Wahl die komplette Resektion ist. Es
treten jedoch zwei Hauptprobleme auf, wenn der therapeutische Ansatz
ausschließlich auf einer chirurgischen Intervention basiert:
1.
R0-Resektionen sind bei lokal fortgeschrittener
Erkrankung
schwierig
zu
insbesondere
wenn
Zwerchfell
das
erreichen,
und
retroperitoneale Strukturen betroffen sind [39].
2.
Die Rezidivrate lokoregionär und im Bereich
der Anastomose liegt nach einer chirurgischen
Therapie zwischen 20 % und 40 % [3; 33].
Eine einheitliche Empfehlung für das Ausmaß der Lymphadenektomie gibt es
nicht. Eine systematische Lymphknotendissektion wird kontrovers diskutiert,
da diese mit einer erhöhten Letalitäts- und Morbiditätsrate einhergeht. In der
Vergangenheit wurde in Japan, aber auch in westlichen Ländern eine
systematische
2-Feld-Lymphadenektomie
mit
mediastinaler
und
abdomineller Lymphadenektomie im Rahmen einer Ösophagektomie bei
AEG-Tumoren Typ I und einer D2-Lymphknotendissektion im Rahmen einer
Gastrektomie bei AEG-Typ II/III-Tumoren durchgeführt, die derzeit favorisiert
wird [17; 33; 37; 53]. Die D2-Lymphadenektomien wurden nach der
Japanese Gastric Cancer Association (JGCA) durchgeführt, indem an
-
N1-Stationen (rechts und links parakardial,
kleine Kurvatur, perigastrischen Lymphknoten)
18
-
N2-Stationen (A. gastrica sinistra, A. hepatica
communis, Truncus coeliacus, A. lienalis,
Milzhilus)
Lymphknoten disseziert wurden [13; 26].
1.6.2. Adjuvante und neoadjuvante Therapie
Weitere Behandlungsoptionen bei der multimodalen Therapie von Tumoren
sind die postoperative adjuvante und die präoperative neoadjuvante Therapie
mit
Strahlentherapie,
Chemotherapie
und
einer
Kombination
aus
Strahlentherapie und Chemotherapie.
Zu Beginn einer Radiotherapie wird nach Tumordiagnostik und Staging
zunächst das klinische Zielvolumen geplant. Das klinische Zielvolumen
(CTV)
umfasst
das
Tumorvolumen
und
einen
Sicherheitssaum
für
mikroskopische Tumorausläufer. In der postoperativen Situation wird das
ehemalige Tumorbett behandelt, ermittelt an präoperativer Bildgebung, dem
Operationsbericht und dem pathohistologischen Bericht. Die Zielvolumina
lassen sich in I., II. und III Ordnung unterteilen [28]:
-
I. Ordnung: Primärtumor mit Sicherheitssaum
-
II. Ordnung: benachbarte regionäre Lymphknoten mit
Sicherheitssaum
-
III. Ordnung: juxtaregionäre Lymphknoten (N3 nach TNMKlassifikation) oder Körperhöhlen
Um das so genannte Planungszielvolumen (PTV) zu erhalten, wird zu dem
klinischen Zielvolumen noch ein Sicherheitssaum für die Veränderungen
(z.B. Organverschiebungen, Verschiebungen infolge nicht reproduzierbarer
Patientenlagerung),
Ösophaguskarzinoms
dazu
kann
addiert
heute
[28].
unter
Die
Radiotherapie
anderem
mit
zwei-
des
bzw.
dreidimensionaler konformaler (2 bzw. 3D) Radiotherapie oder mit einem
19
relativen neuen Verfahren der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT)
durchgeführt
werden
[9].
Oft
wird
die
Radiotherapie
durch
eine
Chemotherapie ergänzt.
1.6.2.1. Adjuvante Therapie
Das Ziel einer postoperativen adjuvanten Radio- und Chemotherapie ist es,
das Rezidivrisiko nach einer kurativen Resektion zu senken, und damit eine
Lebensverlängerung zu erreichen. Nachdem die Rezidivrate von AEGTumoren zwischen 20-40 % liegt [3; 33], sollte man meinen, dass die
postoperative
Radiotherapie
bzw.
Chemotherapie
einen
besonderen
Stellenwert einnimmt.
Dies wird allerdings kontrovers diskutiert, da die postoperative Therapie eine
große Belastung für den durch die Operation schon geschwächten Patienten
darstellt, so dass diese oft schlecht toleriert wird.
Adjuvante Chemotherapie: Die adjuvante Chemotherapie wird nicht nur
schlecht vertragen, sondern konnte auch keine Überlebensverlängerung bei
AEG Tumoren und Magen-Ca in mehreren randomisierten Studien
demonstrieren [11; 17; 29; 35]. Auch in der von Hermans veröffentlichten
Metaanalyse konnte keine signifikante Überlegenheit der adjuvanten
Chemotherapie gezeigt werden [23].
Adjuvante Radio- und Radiochemotherapie: Im Gegensatz dazu konnte in
einer kleinen Studie (n=62) ein positiver Effekt auf das Überleben nach
postoperativer Radiotherapie mit und ohne Fluorouracil gezeigt werden [17;
35; 40].
In den Vereinigten Staaten wird die postoperative Radiochemotherapie trotz
hoher Toxizität bei AEG-Tumoren favorisiert, basierend auf einer Publikation
der Southwest Oncology Group Intergroup study (SWOG 9008/INT-0116)
[35]. Es wurden 556 Patienten mit AEG- und Magentumoren über einen
Zeitraum von etwa sieben Jahren (8/91 bis 7/98) untersucht. Bei dieser
großen randomisierten Untersuchung konnte interessanterweise eine höhere
Gesamtüberlebenszeit und ein höheres krankheitsfreies Intervall bei
20
postoperativer Chemoradiotherapie mit Fluorouracil und Leucovorin als bei
alleiniger chirurgischer Intervention aufgezeigt werden (52 % vs. 41% und
48% vs. 31%) [11; 17; 35].
1.6.2.2. Neoadjuvante Therapie
Die
R0-Resektion
ist
für
das
Überleben
der
AEG-Tumoren
ein
entscheidender Faktor, welche theoretisch mit einer präoperativen Therapie
erreicht werden könnte. Mit Hilfe der neoadjuvanten Therapie soll nicht nur
die Wahrscheinlichkeit einer kurativen Resezierbarkeit gesteigert werden
können, sondern auch die frühzeitige Behandlung von Mikrometastasen
ermöglicht
werden.
Behandlungsregime
Aufgrund
bei
auch
dessen
noch
ist
besserer
ein
neoadjuvantes
Verträglichkeit
einem
adjuvanten möglicherweise überlegen [17; 18; 55]. Jedoch ist die
neoadjuvante Therapie nach wie vor umstritten, da sich in vergangenen
Untersuchungen eine Steigerung der perioperativen Mortalität und Morbidität
gezeigt haben [17; 55].
Neoadjuvante Chemotherapie: Es wurde eine ganze Reihe von Versuchen
mit neoadjuvanter Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin und
Fluorouracil (CF) durchgeführt. Zum Teil erhielten die Patienten auch
postoperativ Chemotherapie. In der Intergroup 113 Studie wurden 440
Patienten mit Ösophagus-Ca untersucht. Ein Teil der Patienten erhielten
präoperativ 3 Kurse CF und postoperativ 2 Kurse. Eine signifikante
Veränderung der R0-Resektion, der 2-Jahres-Überlebensrate oder der
mittleren Überlebensrate konnte im Vergleich zur alleinigen Operation nicht
publiziert werden [29; 30]. Im Gegensatz dazu konnte im MRC-OE2 Versuch
(n=802) bei den Patienten die zusätzlich präoperativ mit 2 Kursen CF
behandelt wurden, eine Verbesserung der mittleren und der 2-JahresÜberlebensrate gezeigt werden (16,8 % vs. 13.3 und 34% vs. 43%) [29].
Zudem konnte in einer randomisierten Studie von Cunningham et. al.
(MAGIC Trial, n=503) gezeigt werden, dass eine chirurgische Therapie mit
perioperativer Chemotherapie, mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und
Fluourouracil (ECF) prä- und postoperativ, der alleinigen Operation
21
überlegen ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Adeno-Ca des Magens, des
gastroösophagealen Übergangs und des unteren Ösophagus war um ca. 13
% höher. Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Gruppen in
etwa gleich [11; 29]. Insgesamt wurde bei keinen der 3 Studien eine erhöhte
Mortalität oder Morbidität bei der auf CF basierender Chemotherapie
festgestellt [29]. Zudem wurde in mehreren Studien Fluorouracil, Doxirubicin,
Methotrexat (FAMTX) als Chemotherapeutika eingesetzt. Bei dem Einsatz
von ECF im Vergleich mit FAMTX zeigten sich bessere Ansprechraten und
auch eine höhere Überlebensrate [11; 17; 60]. In einer weiteren Studie wurde
bei fortgeschrittenen Magenkarzinomen die bessere Überlebensrate mit
Fluorouracil, Cisplatin und Anthrazyclin gezeigt, die bessere Verträglichkeit
wurde allerdings mit Epirubicin, Cisplatin und Fluourouracil demonstriert [17;
56].
Neoadjuvante Radio- und Radiochemotherapie: In vergangenen Studien
wurde gezeigt, dass bei der multimodalen neoadjuvanten Therapie eine
Kombination aus Radio- und Chemotherapie der alleinigen Radiotherapie
eindeutig überlegen ist, die systemischen Nebenwirkungen bei einer
Radiochemotherapie allerdings zunehmen. Der positive Effekt bei der RCT
wird der erhöhten Strahlensensibilität des Tumorgewebes zugeschrieben, die
durch die Chemotherapie erreicht wird [2; 24; 29]. Bezüglich der
Überlebensrate ist die Datenlage eher schwierig. Es gibt zwar eine ganze
Reihe randomisierter Studien, die zum einen aber meist nur eine kleinere
Zahl von Patienten untersuchten und zum anderen unterschiedliche
Ergebnisse lieferten [15; 29; 55]. In den Metanalysen von Urschel et. al. und
Fiorica et. al., die mehrere randomisierte Studien miteinander verglichen
haben,
konnten
aber
beide
insgesamt
einen
positiven
Effekt
der
neoadjuvanten RCT im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Therapie
ausarbeiten [15; 55]. Die postoperative Letalität nahm bei Anwendung von
neoadjuvanter RCT bei Ösophaguskarzinomen in vergangenen Phase III
Studien allerdings signifikant zu, bei Walsh et. al. um 6% [7; 58] und bei
Bosset et. al. sogar um 9,6 % [6; 7]. In mehreren anderen Studien zeigte sich
keine eindeutige Erhöhung der postoperativen Sterberate [7]. Noch von
22
besonderer Bedeutung ist, dass nach neoadjuvanter Radiochemotherapie
die Anzahl der Lymphknotenmetastasen (ypN-Status) bei AEG-Tumoren
oder Ösophagus-Ca eine prognostische Wertigkeit haben. Die Tumoren von
Patienten, die sich einer neoadjuvanten Therapie unterzogen, hatten ein
niedrigeres klinisches TNM-Stadium und pathologisches pTNM-Stadium als
die, die nur operiert wurden [10; 20; 31; 51].
1.7. Ziele der Studie
Die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen bei AEG-Tumoren und die
prognostische Bedeutung für die erfolgreiche Behandlung dieser mit
Radiochemotherapie
haben
uns
angeregt,
die
betroffenen
Lymphknotenregionen bei AEG-Tumoren zu identifizieren. Sie wurden in
Abhängigkeit
von
den
jeweiligen
AEG-Typen
und
anhand
des
Tumorwachstums in die Nachbarregion hinein bestimmt. Basierend auf
diesen Daten beabsichtigen wir ausgesuchte Lymphknotenregionen in das
Zielvolumen mit einzuschließen und versuchen durch eine Reduktion des
Zielvolumens
ohne
Ausschluss
von
Lymphknotenmetastasen,
die
Verträglichkeit der Therapie zu steigern. Insbesondere die potentielle
pulmonale postoperative Morbidität soll dadurch reduziert werden [59].
23
2. Material und Methoden
2.1. Datenerhebung und Patientenzahl
Eine prospektive systematische Datensammlung des Tumorregisters der
chirurgischen Klinik der Universitätsklinik in Erlangen ermöglichte uns
pathohistologische Daten für diese Studie zu untersuchen. Hierbei haben wir
die Richtlinien der WHO angewendet, um die Histomorphologie zu
klassifizieren. Die Originalevaluation der Tumorproben wurde von einem
erfahrenen Pathologen oder unter seiner Supervision durchgeführt. Auf der
Basis dieser Daten konnten wir einen Datenpool an Adenokarzinomen vom
unteren Ösophagus (n=90) und vom proximalen Magen (n=236) ermitteln.
Für die Kriterien von AEG-Tumoren orientierten wir uns an den Vorgaben der
International Gastric Cancer Association (IGCA) und der International Society
for Diseases of the esophagus (ISDE) [49]. Zwischen Januar 1982 und
Dezember 2004 wurden in der chirurgischen Klinik der Universitätsklinik
Erlangen 326 Patienten behandelt, die für unsere Studie in Frage kamen.
2.1.1. Einschlusskriterien
-
Adeno-Ca des gastroösophagealen Übergangs
-
radikale Tumorresektion
-
keine neoadjuvante Therapie
-
systematische regionale Lymphknotendissektion im Rahmen der
Tumorresektion
-
Patienten bei denen mindestens ≥ 15 Lymphknoten untersucht worden
sind
2.1.2. Ausschlusskriterien
-
Plattenepithel-Ca im Bereich des gastroösophagealen Übergangs
-
Neoadjuvante Therapie
-
Palliative Tumorresektion
-
Patienten ohne positive Lymphknoten
24
2.2. Dissezierte Lymphknotenstationen
In folgenden Bereichen wurden Lymphknotenstationen disseziert wie in
Abbildung 2 dargestellt; nummeriert wurden sie nach der „Japanese
Classification of Gastric Carcinoma“ [26]:
(1) rechts parakardial
(2) links parakardial
(3) kleine Kurvatur
(4) große Kurvatur
(4sb) A. gastroepiploica sinistra
(4d) A. gastroepiploica dextra
(5) proximal des Pylorus
(6) distal des Pylorus
(7) A. gastrica sinistra
(8) A. hepatica communis
(9) Truncus coeliacus
(10) Milzhilus
(11) A. lienalis
(108) mittlere paraösophageale
(110) untere paraösophageale
Lymphknotenareale, bei denen entweder nur ≤ 10 % bei den Patienten
disseziert wurden oder die keine Metastasen enthielten, wurden nicht
berücksichtigt (n=33 Regionen).
25
108
110
2
1
9
8
11
7
10
3
4
5
4sb
6
4d
Abb. 2: Dissezierte Lymphknotenstationen, nummeriert nach der „Japanese
Classification of Gastric Carcinoma” [38]
2.3. Statistische Methoden
Mit Hilfe von Fisher`s Exact Test wurde untersucht, ob eine Korrelation
zwischen Metastasen der Lymphknotenareale und der Tumorcharakteristik
besteht. Wenn nicht anders festgelegt, repräsentiert der prozentuale Anteil
von Lymphknotenmetastasen das Vorhandensein von durch Tumor befallene
Lymphknoten pro Patient, bezogen auf eine bestimmte Lymphknotenregion.
26
Das
Signifikanzniveau
wurde
bei
p
≤
0.05
festgelegt
und
unter
Berücksichtigung des statistischen Einflusses von multiplem Testen wurde
bei p ≤ 0.008 von einem hochsignifikanten Niveau gesprochen. Die
statistische Auswertung wurde mit Hilfe von Herrn PD Dr. Thomas Brunner
durchgeführt.
2.4. Klassifikation von AEG-Tumoren
Anhand von Endoskopie- und Pathologiebefunden wurden die Tumore der
Patienten retrospektiv in AEG-Typen I-III eingeteilt, je nach Lage des
Tumorzentrums oder der Tumormasse. Die jeweiligen AEG-Typen wurden
folgendermaßen definiert:
1.)
AEG-Typ I, Adeno-Ca des distalen Ösophagus
2.)
AEG-Typ II, Adeno-Ca der Kardia
3.)
AEG-Typ III, Adeno-Ca unterhalb der Kardia
Nur 57 von 326 Patienten konnten direkt einem der drei Subtypen
zugeordnet
werden.
Bei
den
restlichen
Patienten
bestand
eine
Tumorausdehnung in proximale und/oder distale Gebiete ausgehend von der
Tumorhauptmasse. Jegliche Tumorinvasion in benachbarte Regionen wurde
separat dokumentiert. Es wurde besonders darauf geachtet, ob eine
Tumorausdehnung oberhalb der Z-Linie für Typ II und III bzw. unterhalb der
Z-Linie für Typ I bestand.
2.5. Planung der 3-dimensionalen Strahlentherapie
Bei acht Patienten mit AEG Typ II-Tumoren wurde eine, wie an anderer
Stelle ausführlich beschriebene [8], 3-dimensionale Behandlungsplanung für
neoadjuvante Radiochemotherapie durchgeführt. Die in der Literatur
beschriebene Planung für Pankreastumoren [8] wurde in Analogie für
Tumoren der Kardia modifiziert.
27
Die CT-Scans mit intravenösem Kontrast wurden in der portalvenösen Phase
und mit einer Schichtdicke von 5 mm durchgeführt. Die Planungszielvolumina
1 und 2 wurden für eine konventionelle Fraktionierung mit einer Einzeldosis
von 1,8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45,0 Gy konturiert. Die
Strahlendosis
für
gefährdete
Nachbarorgane
wurde
auf
folgende
Maximaldosen limitiert:
-
Bis zu 20 Gy auf 30% der beiden Lungenvolumina (seitengetrennt)
-
Bis zu 30 Gy auf 50% des Lebervolumens
-
Bis zu 20 Gy auf 50% des rechten Nierenvolumens
-
Bis zu 20 Gy auf 30% des linken Nierenvolumens
-
Bis zu 40 Gy auf Anteile des Rückenmarks
Unterschiedliche proximale Grenzen für das Planungszielvolumen 2 wurden
anhand
des
Behandlungsplan
Lungen-Dosis-Volumen-Histogramms
miteinander
verglichen,
um
Lungenkomplikationen abschätzen zu können [59].
die
für
jeden
postoperativen
28
3. Ergebnisse
3.1. Lymphknotenmetastasierungsmuster
3.1.1. Allgemeine Verteilung der Lymphknotenmetastasen
Insgesamt konnten 326 Patienten mit AEG-Tumoren in die Analyse
eingeschlossen werden. Die Patientencharakteristika dieser Patienten sind in
Tabelle 3 aufgeführt.
Kriterien
Geschlecht
Rang
männlich
weiblich
Alter in Jahren
Operation
Grade
pT
(UICC 2002)
pN
(UICC 2002)
LK untersucht
LK positive
Ösophagektomie
proximale Magenresektion/
ösophageale Resektion
Gastrektomie
Resektion des
Magenstumpfes
1
2
3
4
Keine Angabe
Ösophagus:
1
2
3
4
Magen:
1
2
3
4
Ösophagus:
0
1
Magen:
0
1
2
3
Mittel
Mittel
Patientenzahl
Prozent
269
57
Im Mittel 63
(von 25 bis 84)
91
14
82.5
17.5
215
6
64.7
1.8
25
114
121
3
63
(n = 90)
24
15
48
3
7.7
35.0
37.1
0.9
19
100.0
26.6
16.7
53.3
3.3
(n = 236)
24
165
30
17
(n = 90)
33
57
100.0
10.2
69.9
12.7
7.2
100.0
36.7
63.3
(n = 236)
62
86
54
34
37 (von 15 bis
102)
4 (von 0 bis 40)
100
26.3
36.4
22.9
14.4
27.9
4.3
29
Kriterien
Rang
AEG-Typen
AEG I
AEG II
AEG III
Stadiengruppierung
(UICC 2002)
Ösophagus:
I
IIA
IIB
III
IVA
IVB
Patientenzahl
137
175
14
42.0
53.7
4.3
90
19
14
12
32
7
6
100.0
21.1
15.6
13.3
35.6
7.8
6.7
236
21
36
62
34
3
80
100.0
8.9
15.3
26.3
14.4
1.3
33.9
78 + 197 = 275
12 + 39 = 51
84.4
15.6
Magen:
IA
IB
II
IIIA
IIIB
IV
R-Klassifikation
R0
R1
Prozent
Tabelle 3 Patentencharakteristika (n = 326)
Insgesamt war die Inzidenz von regionalen Lymphknotenmetastasen 71 %.
Bei 232 von 326 Patienten wurde eine mittlere Anzahl von 37 Lymphknoten
(von 15 bis 102 Lymphknoten) histopathologisch untersucht. Bei den
genannten 232 Patienten war der Mittelwert von positiven regionalen
Lymphknoten n= 4 (von 1 bis 40 befallenen Lymphknoten). Bei 40 von 48
(83.3 %) Patienten im pT1-Stadium wurden keine Lymphknotenmetastasen
nachgewiesen. In unserer Studie wurden nur die Patienten im T2-T4Stadium, insgesamt 278, zur weiteren Beurteilung herangezogen. Ein
Lymphknotenbefall wurde jeweils bei 81 % der T2-T4-Tumore, bei 78 % der
T2 Tumore, bei 86 % der T3-Tumore und bei 90 % der T4-Tumore
festgestellt. Im Stadium T2-T4 wurden 111 AEG I-Tumoren, 155 AEG IITumoren und 12 AEG III-Tumoren ermittelt.
30
3.1.2. Spezifische regionale Verteilung der Lymphknotenmetastasen
Die genaue Lokalisation der Lymphknotenmetastasen wurde in Tabelle 4
dargestellt.
31
T2 bis T4
Tumoren (n=278)
pT2 2002
(n=180)*
pT3/4 2002
(n=98)
AEG I
(n=111)
AEG II/III
(n=167)
G1, G2
(n=131)
G3, G4
(n=147)
L0
(n=101)
L1
(n=114)
<55 mm (*1)
(n=135)
≥ 55 mm
(n=141), x=2
≤ 45 mm (*2)
(n=140)
> 45 mm
(n=134), x=4
paraösophageal
unten
110
(%)
rechts
parakardial
1
(%)
links
parakardial
2
(%)
parakardial
gesamt
1+2
(%)
kleine
Kurvatur
große
Kurvatur
3
(%)
79/165
(48)
28/96
(29)
51/69
(74)
p<0.001
49/89 (55)
91/235
(39)
55/151
(36)
36/83
(43)
111/238
(47)
73/155
(47)
38/84
(45)
138/269
(51)
87/173
(50)
51/96
(53)
160/236
(68)
120/170
(71)
40/66
(61)
44/99
(44)
47/136
(35)
46/97
(47)
65/141
(46)
61/108
(56)
77/161
(48)
46/76
(61)
114/160
(71)
44/119
(37)
47/116
(41)
58/127
(46)
53/111
(48)
72/140
(51)
66/129
(51)
86/130
(66)
74/106
(70)
30/76
(39)
p=0.061
34/78
(44)
45/87
(52)
rechte Arteria
gastroepiploica
4d
(%)
linke
Arteria
gastrica
7
(%)
Truncus
coeliacus
4s
(%)
linke Arteria
gastroepiploica
4sb
(%)
46/208
(22)
27/157
(17)
19/51
(37)
p=0.006
15/57
(26)
31/151
(21)
35/165
(21)
21/122
(17)
14/43
(33)
p=0.03
11/44
(25)
25/121
(21)
28/190
(15)
13/139
(9)
15/51 (39)
90/203
(44)
53/136
(39)
37/67
(55)
p=0.035
38/75
(68)
52/128
(41)
36/151
(24)
20/109
(18)
16/42
(38)
p=0.018
17/56
(30)
19/95
(20)
21/121
(17)
25/87
(29)
p=0.063
4/55
(7)
31/91
(34)
p<0.001
20/83
(24)
26/106
(25)
14/89
(16)
21/76
(28)
p=0.085
3/40
(8)
22/67
(33)
p=0.002
18/76
(24)
17/88
(19)
13/112
(12)
15/78
(19)
44/114
(39)
46/89
(52)
p=0.066
17/47
(36)
36/78
(46)
16/89
(18)
20/62 (32)
P=0.002
10/55
(18)
18/135
(13)
9
(%)
p=0.053
19/58
21/68
35/70
2/50
5/41
(33)
(31)
(50)
(4)
(12)
52/91
63/107
82/106
20/81
15/56
(57)
(59)
(77)
(25)
(27)
p=0.004 p<0.001 p<0.001
P=0.002
29/76
44/112
60/130
64/108
11/83
38/97
15/67
(38)
(39)
(46)
(59)
(13)
(39)
(22)
50/89
65/124
76/137
94/126
17/106
51/105
20/83
(56)
(52)
(55)
(75)
(16)
(49)
(24)
p=0.028
p=0.050
p=0.017
36/88
41/118
46/118
60/135
68/113
15/96
12/75
9/85
43/102
17/73
(41)
(35)
(39)
(44)
(60)
(16)
(16)
(11)
(42)
(23)
43/76
50/116
63/117
76/131
90/121
30/110
22/188
18/103
45/98
17/75
(57)
(43)
(54)
(58)
(74)
(27)
(12)
(17)
(46)
(23)
p=0.042
p=0.026 p=0.028 p=0.025 p=0.062
Tabelle 4: Verteilung der Lymphknotenmetastasen nach Tumorcharakteristika bei 278 Patienten mit T2 bis T4 Tumoren
14/38
(37)
46/21
(46)
13/56
(23)
38/88
(43)
p=0.020
42/115
(37)
49/119
(41)
Milzhilus
10
(%)
20/136
15
6/97
(6)
14/39
(36)
p<0.001
5/36
(14)
15/100
(15)
Arteria
lienalis
11
(%)
20/126
(16)
10/89 (11)
10/37
(27)
p=0.034
3/33
(9)
17/93
(18)
12/77
(16)
8/59
(14)
9/67
(13)
11/59
(19)
2/29
(7)
14/58
(24)
p=0.077
2/46
(4)
18/89
(20)
p=0.019
4/50
(8)
16/85
(19)
4/29
(14)
9/53
(17)
3/48
(6)
17/78
(22)
p=0.024
3/52
(6)
17/74
(23)
p=0.012
32
In Tabelle 4 werden fehlende Werte bei n Patienten mit x=n definiert. Die
Zahlen im Tabellenkopf stellen Lymphknotenregionen entsprechend nach der
Japanese Gastric Carcinoma Association dar. Die p-Werte, welche mit Hilfe
des Fisher’s Exact Test ermittelt wurden, ermöglichen einen Vergleich der
Metastasierungsmuster nach
Tumorcharakteristika.
Aus
Gründen
der
Übersichtlichkeit wurden nicht signifikante Werte nicht in die Tabelle
aufgenommen, so dass nur Werte bis p< 0.1 ersichtlich sind. Von deutlich
signifikanten Werten kann bei p ≤ 0.05 gesprochen werden. Die
fettgedruckten p-Werte in Tabelle 4 sind mit Werten p ≤ 0.008 als hoch
signifikant einzustufen. In der Tabelle wird mit (*1) beschrieben, dass das
Mittel des maximalen longitudinalen Durchmessers 55 mm und mit (*2), dass
das Mittel des maximalen Durchmessers der Infiltrationstiefe 45 mm bei der
histopathologischen Messung betrug. Bei Anmerkung (*1) fehlten bei 2
Patienten und bei Anmerkung (*2) bei 4 Patienten die Daten.
Die Regionen mit der höchsten Zahl von positiven Lymphknoten lagen an der
kleinen Kurvatur und parakardial, gefolgt von den unteren paraösophagealen
Lymphknoten und denen die entlang der A. gastrica sinistra lagen. Im
gesamten Patientendatenkollektiv waren die Lymphknoten an der A.
gastroepiploica sinistra und dextra, an der großen Kurvatur und am Truncus
coeliacus nur bei ca. 20 % positiv. Zudem wurden Metastasen im Bereich
des Milzhilus und der A. lienalis bei < 20 % ermittelt, gefolgt von
Lymphknotenarealen an der A. hepatica communis und am distalen und
proximalen Pylorus.
3.1.3. Verteilung der Lymphknotenmetastasen nach
Tumorcharakteristik
Routinemäßig verfügbare Tumorcharakteristika vor neoadjuvanter oder
definitiver
Therapie
wie
T-Klassifikation,
Lymphgefäßeinbrüche,
histopathologisches Grading, Tumorlänge und maximale Invasionstiefe
wurden in der Absicht analysiert, Unterschiede des nodalen Befalls
33
festzustellen, die als Grundlage für die Bestrahlungsplanung elektiver
Lymphknotenareale dienen.
In
den
Abbildungen
3A
bis
3D
wird
die
Verteilung
der
Lymphknotenmetastasen nach Tumorcharakteristika graphisch mit Angabe
der Prozentzahlen veranschaulicht. Die Prozentsätze an der Y-Achse
spiegeln den Anteil der Patienten wieder, die Lymphknotenmetastasen in der
jeweiligen Region aufwiesen. Die Anordnung der Lymphknotenregionen an
der X-Achse stellen die Gebiete von proximal (links) bis nach distal (rechts)
dar.
Üblicherweise
werden
Bestrahlungsplanungszielvolumen
Lymphknotenareale
eingeschlossen,
mit
die
in
mit
das
einer
Wahrscheinlichkeit von 15 % bis 20 % mit Metastasen befallen sind.
Um das Metastasierungsmuster in Abbildung 3A bis 3D darzustellen wurden
für verschiedene Lymphknotengebiete folgende Abkürzungen verwendet:
PÖU= paraösophageal unten, RPC= parakardial rechts, LPC= parakardial
links, PC= parakardial gesamt, KKV= kleine Kurvatur, GKV= große Kurvatur,
LGE= A. gastroepiploica links, RGE= A. gastroepiploica rechts, TCC=
Truncus coeliacus, AHC= A. hepatica communis, LAG= A. gastrica sinistra,
ALI= A. lienalis, MH= Milzhilus, crPyl= cranial des Pylorus, cdPyl= caudal des
Pylorus.
Abbildung 3A: Vergleich Lymphknotenbefall bei T2 und T3/4 Tumoren
Die Zahl der befallenen Lymphknoten war bei T3- und T4- Tumoren beinahe
gleich mit der bei T2-Tumoren in der juxtatumoralen Region, d. h. parakardial
34
und an der kleinen Kurvatur. In allen anderen Regionen stellten wir jedoch
bei T3- und T4-Tumoren einen signifikant höheren Lymphknotenbefall als bei
T2-Tumoren fest, wie in Abbildung 3A dargestellt.
Abbildung 3B: Bedeutung des lymphovaskulären Befalls
In Abbildung 3B wird das Metastasierungsmuster unter Berücksichtigung
des lymphovaskulären Befalls (L1) und ohne lymphovaskulären Befall (L0)
gezeigt. Es ist ersichtlich, dass bei einem lymphovaskulären Befall bei
nahezu fast allen Lymphknotenstationen die Rate an Metastasen deutlich
angestiegen ist.
Abbildung 3C: Bedeutung des Gradings
35
In Abbildung 3 C wurden gut differenzierte Tumoren G1/G2 mit schlecht
differenzierten Tumoren G3/G4 verglichen. Die schlecht differenzierten
Tumoren korrelierten mit einer besonders hohen Rate an Metastasen im
Bereich der A. gastroepiploica sinistra, der großen Kurvatur, des Truncus
coeliacus und der A. gastrica sinistra.
Abbildung 3D: Vergleich Lymphknotenbefall bei AEG I und AEG II/III
Bei den AEG-Typ I-Tumoren im Vergleich zu den AEG-Typ II/III-Tumoren
zeigte sich eine massive Zunahme an Metastasen bei den unteren
paraösophagealen Lymphknoten und an der A. gastrica sinistra, wie in
Abbildung 3D dargestellt.
3.1.4. Lymphknotenbefall in mediastinalen und distalen Gebieten
Im folgenden Abschnitt wird spezifisch auf die Lymphknotenmetastasen im
Bereich des Mediastinums und in distalen Gebieten eingegangen.
In
Abbildung
4A
wird
die
Verteilung
der
Lymphknotenmetastasen
paraösophageal unten, der Arteria lienalis und des Milzhilus bei AEG Typ I
versus Typ II/III im Stadium pT3/T4 graphisch dargestellt. In Abbildung 4B
wurde das Ausmaß der ösophagealen Invasion < 15mm bzw. ≥ 15 mm bei
AEG II/III veranschaulicht. Bei beiden Abbildungen spiegeln die Prozentsätze
36
an
der
Y-Achse
den
Anteil
der
Patienten
wieder,
die
Lymphknotenmetastasen in der jeweiligen Region aufwiesen.
3.1.4.1. Mediastinaler Lymphknotenbefall bei den jeweiligen AEGTumortypen
Für die verschiedenen AEG-Tumortypen wurde die Anzahl von befallenen
Lymphknoten im Mediastinum analysiert.
AEG-Typ I: bei 12 von 32 Patienten (38 %) zeigten sich Metastasen der
mittleren und bei 49 von 89 Patienten der unteren paraösophagealen
Lymphknoten (55%).
AEG-Typ II/III: bei 30 von 76 Patienten (39 %) zeigte sich ein Befall der
unteren paraösophagealen Lymphknoten.
Die
Anzahl
der
Lymphknotendissektionen
aus
der
mittleren
paraösophagealen Etage war für Type II/III-Tumoren zu gering, um ein
aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten.
Wie oben in Tabelle 4 und Abbildung 3D dargestellt.
T3- und T4-Tumore bei AEG-Typen:
AEG-Typ I: 36 von 48 Patienten (75 %) zeigten positive Lymphknoten im
unteren paraösophagealen Bereich bei T3/T4-Tumoren.
AEG-Typ II/III: 15 von 21 Patienten (71 %) zeigten positive Lymphknoten im
unteren paraösophagealen Bereich.
In Abbildung 4A dargestellt.
37
Abbildung 4A: Vergleich pT3/4 Tumoren bei AEG I und AEG II/III
Um das Metastasierungsmuster in Abbildung 4A darzustellen wurden für die
verschiedenen Lymphknotengebiete folgende Abkürzungen verwendet:
PÖU= paraösophageal unten, ALI= A. lienalis, MH= Milzhilus.
3.1.4.2. Mediastinaler Lymphknotenbefall bei AEG-Tumoren, die die Z-Linie
überschreiten
Die AEG Klassifikation ist gemäß der Lokalisation der Tumorhauptmasse
definiert. Die Tumorausdehnung in andere Regionen wird allerdings nicht
berücksichtigt. Wir haben die Tumorinfiltration in die Nachbarregionen
ausgemessen, um mögliche Unterschiede bezüglich des Lymphknotenmetastasierungsmusters ermitteln zu können. Bei AEG II/III-Tumoren waren
Tumorinvasionen proximal der Z-Linie in den distalen Ösophagus bei 162
von 167 Patienten (97 %) vorhanden. Die mediane Tumorinvasion in die
proximale Richtung betrug 15 mm (3-60 mm). Bei einer proximalen
Tumorinvasion kleiner als 15 mm wurden in 16 % der Fälle paraösophageale
Lymphknotenmetastasen gefunden und bei einer Tumorausdehnung ≥ 15
mm proximal der Z-Linie in den distalen Ösophagus lagen sie bei 47 %. Der
eindeutig höhere Lymphknotenbefall an der A. gastrica sinistra mit über 50 %
ist vermutlich alleinig dadurch zu erklären, dass größere Tumoren mehr
metastasieren. Dasselbe gilt für Metastasen im Bereich der A. lienalis.
Weiterhin wurden Tumorinvasionen von AEG I-Tumoren distal der Z-Linie bei
38
83 von 111 Patienten gefunden (75 %). In unserer Studie wurde bei diesen
Patienten keine höheren Raten an abdominalen Metastasen gefunden
(Abbildung 4B).
Abbildung 4B: ösophageale Invasion bei AEG II/III
Um das Metastasierungsmuster in Abbildung 4B darzustellen wurden für die
verschiedenen Lymphknotengebiete folgende Abkürzungen verwendet:
PÖU= paraösophageal unten, ALI= A. lienalis, LAG= A. gastrica sinistra.
3.1.4.3. Lymphknotenbefall distaler Gebiete mit hoher Bedeutung für die
Größe des Planungszielvolumens
Bei T2- bis T4-Tumoren wurde eine Ausdehnung der Metastasen bis zu den
Lymphknoten des Milzhilus gefunden. Hierbei wurde für AEG Typ I-Tumoren
5 von 36 Patienten (14 %) und für AEG II-Tumoren 15 von 100 Patienten (15
%) ermittelt. Positive Lymphknoten entlang der A. lienalis wurden bei 3 von
33 AEG I-Tumoren (9 %) und bei 17 von 93 AEG II-Tumoren (18 %)
gefunden (siehe oben, Tabelle 4 und Abbildung 3D), wohingegen bei AEG
Typ I-Tumoren im T3/T4-Stadium kein höherer Lymphknotenbefall der A.
lienalis oder des Milzhilus ermittelt werden konnte. Bei AEG II/III-Tumoren
konnte allerdings im T3/T4-Stadium eine Ausbreitung bis zum Milzhilus bei
12 von 29 Patienten (41 %) und bis zur A. lienalis bei 9 von 26 Patienten (35
%) entdeckt werden (siehe oben, Abbildung 4A).
39
3.2. Vorschlag für das Planungszielvolumen
Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen kann eine Empfehlung für das
Behandlungsvolumen abgeleitet werden (Tabelle 5).
Die in Tabelle 5 fettgedruckten Lymphknotenbereiche sollten immer
mitbehandelt werden. Mit X werden die Lymphknotenareale gekennzeichnet,
die zu > 20% befallen sind, und somit in die Behandlung mit eingeschlossen
werden sollten. Mit (X) werden die Lymphknoten gekennzeichnet, die ein
Risiko von ≥15 % haben mit Tumorgewebe infiltriert zu sein. Die mittleren
paraösophagealen wurden mit eingeschlossen, wenn die Befallsrate der
unteren paraösophagealen >50 % betrug. In Tabelle 5 wird mit (*1)
beschrieben, dass das Mittel des maximalen longitudinalen Durchmesser 55
mm und mit (*2), dass das Mittel der maximalen Infiltrationstiefe 45 mm bei
der histopathologischen Messung betrug.
40
ösophageal
Mitte
ösophageal
unten
parakardial
gesamt
kleine
Kurvatur
große
Kurvatur
(108)
(110)
(1+2)
(3)
(4s)
linke
Arteria
gastroepiploica
(4sb)
x
x
x
(x)
(x)
x
T2 bis T4
Tumoren
rechte
Arteria
gastroepiploica
(4d)
linke
Arteria
gastrica
Arteria
hepatica
communis
Truncus
coeliacus
Milzhilus
Arteria
lienalis
paraaortal
links
(7)
(8a)
(9)
(10)
(11)
(16a2)
x
x
x
(x)
pT3/4
x
x
≥ 55 mm (*1)
Länge
x
x
x
x
≥ 45 mm (*2)
Tiefe
x
x
x
x
AEG I
x
x
(x)
(x)
(x)
x
(x)
(x)
(x)
x
X
(x)
(x)
X
x
(x)
AEG II/III
AEG II/III
≥15 mm
Ösophageale
Invasion
G3, G4
L1
(x)
x
(x)
x
x
x
(x)
x
x
x
X
X
x
Tabelle 5: Vorschlag für die elektive Radiotherapie, Planungszielvolumen (PTV2), für Patienten mit T2-T4 Tumoren
41
Es
gibt
keinen
einheitlichen
Grenzwert
für
das
Risiko
von
Lymphknotenmetastasen und somit ist es schwierig eine generelle
Empfehlung
für
das
PTV
auszusprechen.
Abhängig
von
den
zu
behandelnden Organen, ist oft mit einem Risiko des Lymphknotentbefalls
von 10 % bis 20 % zu rechnen. Gehen wir von einem Grenzwert für die
Behandlung von 20 % aus, sind demnach die folgenden Lymphknoten in >
20 % befallen, unabhängig von anderen Risikofaktoren und sollten immer in
das PTV eingeschlossen werden:
-
untere paraösophageale Lymphknoten
-
parakardiale Lymphknoten
-
Lymphknoten an der kleinen Kurvatur
-
Lymphknoten an der A. gastrica sinistra.
Andererseits korreliert bei den Lymphknoten entlang des Pylorus kein
Risikofaktor mit einem relativen Risiko für Tumorbefall von > 20 %. Lediglich
bei T3/T4-Tumoren zeigte sich ein Tumorbefall von 15 %. Zwischen diesen
Extremen gab es eine ganze Reihe von Lymphknotenarealen, bei denen der
Tumorbefall stark von den Risikofaktoren abhing:
1.
Lymphgefäßeinbrüche
2.
Tumorstadium (T3, T4)
3.
Tumorgrading
4.
Tumorgröße
5.
Tumorausdehnung oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells
1. Lymphgefäßeinbrüche
Bei Lymphgefäßeinbrüchen wurden > 20 % Metastasen diagnostiziert an der
-
A. gastroepiploica sinistra und dextra
-
großen Kurvatur
-
Truncus coeliacus
-
Milzhilus
42
2. Tumorstadium
Bei fortgeschrittenen Tumoren (T3, T4) sollten folgende Lymphknoten mit in
die Behandlung einbezogen werden Lymphknoten im Bereich
-
der A. gastroepiploica sinistra und dextra
-
der großen Kurvatur
-
des Truncus coeliacus
-
des Milzhilus
-
der A. lienalis
-
der A. hepatica communis
3. Tumorgrading
Schlecht differenzierte Tumoren (G3, G4) korrelierten mit Metastasen bei >
20 % im Bereich
-
der A. gastroepiploica sinistra
-
der großen Kurvatur
-
des Truncus coelicus
4. Tumorgröße
Bei
einer
Tumorlänge
von
≥
55
mm
oder
einer
maximalen
Wandinfiltrationstiefe von ≥ 45 mm sollten die Lymphknoten
-
der A. splenica
-
des Milzhilus
-
der großen Kurvatur
in das PTV 2 eingeschlossen werden.
5. Tumoren oberhalb des Zwerchfells
Bei Tumoren oberhalb des Zwerchfells und Tumoren, deren Hauptmasse
sich unterhalb der Z-Linie befindet, aber ein Wachstum von mindestens 15
43
mm proximal der Linie aufweist, sollte das PTV 2 folgende Lymphknoten
einschließen:
-
mittleres Drittel der paraösophagealen Lymphknoten (Oberrand an
der Trachealbifurkation)
Wir schlagen vor bei diesen Tumoren die proximale Grenze des
ausgewählten Zielvolumens bei der Bifurkation zu setzen, und nicht wie von
vielen Institutionen definiert 5 cm oberhalb der Tumorhauptmasse.
3.3. Pulmonale Strahlenbelastung bei erweiterten PTV
Die Auswirkungen eines erweiterten PTV bezüglich der pulmonalen
Strahlenbelastung werden in Abbildung 5A bis C anhand eines Patienten
dargestellt.
5A
5B
Abbildung 5A bis C: Patientenbeispiel für ein Planungszielvolumen
5C
44
6A: Dosis-Volumen-Histogramm relatives Lungenvolumen
6B: Dosis-Volumen-Histogramm absolutes Lungenvolumen
Die
Abbildung
5
stellt
ein
Beispiel
für
den
Entwurf
eines
Planungszielvolumens bei einem Patienten mit einem AEG Typ II Tumor im
T3 Stadium dar. In Abbildung 5A ist das PTV koronar und in 5B sagittal
dargestellt. Die kranialen Grenzen (orange) liegen 5 cm oberhalb der
45
Tumormasse (Volumen: 1042 ml), (rot) auf der Höhe der unteren pulmonalen
Vene (Volumen: 1094 ml), und (gelb) bis zur Karina (Volumen: 1224 ml). In
Abbildung 5C ist das Planungszielvolumen koronar dargestellt (gelb),
welches den Milzhilus, die Lymphknoten entlang der Arteria lienalis und den
Hilus der linken Niere einschließt (Gesamtvolumen: 214 ml).
Abbildung 6A und 6B zeigen ein Dosis-Volumen-Histogramm mit relativen
und absoluten Lungenvolumen. In diesen Histogrammen wurde die
unterschiedliche pulmonale Strahlenbelastung durch eine 3-D-konformale
Radiotherapie dargestellt bei einer Gesamtdosis von 45.0 Gy und 1.8 Gy pro
Fraktion, für das PTV, welches die elektiven Lymphknoten (PTV2)
einschließt. Es werden zwei Planungszielvolumina mit verschiedenen
kranialen Grenzen miteinander verglichen.
1.
PTV mit cranialer Grenze an der Carina (in Abb. 5A-C gelb)
- rechte Lunge – rot durchgezogene Linie
- linke Lunge – grün durchgezogene Linie
2.
PTV mit cranialer Grenze 5 cm oberhalb des oberen
Tumorrandes (in Abb. 5A-C orange)
- rechte Lunge – rot gestrichelte Linie
- linke Lunge – grün gestrichelte Linie
Die pulmonale Strahlenbelastung verändert sich je nach kranialer Grenze:
Das Lungenvolumen, das eine Dosis von <5 Gy erhält, beträgt 700 ml mehr
für die rechte Lunge (durchgezogener Doppelpfeil) und 600 ml mehr für die
linke Lunge (gestrichelter Doppelpfeil), wenn das größere PTV an der Karina
gewählt wird. Für das kleinere PTV ist das Gesamtlungenvolumen, das eine
Dosis von <5 Gy erhält, 2900 ml (1300 ml rechts, 1600 ml links) gegenüber
4200 ml (2000 ml rechts und 220 ml links). Bei dem größeren PTV mit der
cranialen Grenze an der Carina wird weniger Lungenvolumen belastet als bei
dem kleineren PTV mit der cranialen Grenze 5 cm oberhalb des Tumors. Bei
einer
Strahlendosis
von
<
5
Gy
verändert
sich
das
exponierte
46
Lungenvolumen der rechten Lunge um 700 ml und bei der linken Lunge um
600 ml. Bei dem größeren PTV wurde ein Gesamtlungenvolumen von 2900
ml (1300 ml rechte Lunge, 1600 ml linke Lunge) und für das kleinere PTV ein
Gesamtlungenvolumen von 4200 ml (2000 ml rechte Lunge, 2200 ml linke
Lunge) exponiert. Nach dem Nomogramm von Wang et al. (59), sollten auch
bei einem größeren Behandlungsvolumen keine postoperativen pulmonalen
Komplikationen auftreten.
47
4. Diskussion
Diese umfangreiche Studie an ösophagogastrealen Adenokarzinomen zeigt
den
Einfluss
von
Tumorcharakteristika
auf
die
Häufigkeit
von
Lymphknotenmetastasen. Da alle hier untersuchten Tumormerkmale schon
vor Beginn einer neoadjuvanten Therapie vorliegen und nicht von einer
Resektion abhängen, können sie als Basis für die Planung einer
neoadjuvanten Radiochemotherapie der elektiven Lymphknotenregionen
verwendet werden. Die Kernaussage dieser Studie ist die Analyse der
Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls mit hoher Relevanz für die
Volumengröße des PTV. Dies sind insbesondere die Lymphknoten entlang
der großen Kurvatur, der A. lienalis und des Milzhilus.
Die prätherapeutische Bildgebung ist selbst beim Einsatz einer PET/CT nicht
präzise
genug,
um
gastroösophagealen
Lymphknotenmetastasen
Adenokarzinomen
mit
bei
ösophagealen
ausreichender
und
Genauigkeit
diagnostizieren zu können [34; 43; 52]. Deshalb ist nach wie vor die
detaillierte
Analyse
zuverlässigste
von
Grundlage
konventionellen
für
die
Tumorcharakteristika
elektive
Bestrahlung
die
der
Lymphknotenmetastasen.
Patienten mit kleinen Tumoren (pT1) wurden für die weitere Analyse
ausgeschlossen,
da
bei
Ihnen
nur
selten
ein
Lymphknotenbefall
nachgewiesen werden konnte. Patienten, bei denen kein Tumorbefall der
Lymphknoten gefunden wurde und bei denen die Durchführbarkeit einer
kompletten Resektion nicht gefährdet war, bilden eine Untergruppe, bei der
eine
neoadjuvante
Radiochemotherapie
nicht
gerechtfertigt
ist
[17].
Andererseits, mag bei T2-Tumoren keine neoadjuvante Therapie erforderlich
sein um eine R0-Resektion zu erreichen, jedoch identifiziert der Nachweis
von Lymphknotenmetastasen in 78 % der Fälle eine Subgruppe, bei der der
Nodalbefall der wichtigste prognostische Risikofaktor ist. Diese Patienten
sind potentielle Kandidaten für Studien, die den Wert einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie zum Downstaging untersuchen [10; 20; 31; 51]. Eine
48
kürzlich publizierte Studie, bei der 187 Patienten mit Adenokarzinom des
ösophagogastrealen
Übergangs
und
des
unteren
Ösophagus
mit
neoadjuvanter Radiochemotherapie behandelt wurden, berichtete über eine
Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen (ypN+) bei nur 37 % (119 von 187
Patienten) in den Resektaten [20]. Wir postulieren, dass die Rate an
kompletten
nodalen
Radiochemotherapie
Remissionen
hoch
ist,
da
nach
der
einer
Unterschied
neoadjuvante
der
Rate
von
Lymphknotenmetastasen in unserer Studie (81 % in T2-T4) im Vergleich zur
vorgenannten (37% ypN+) sehr ausgeprägt sind. Im Gegensatz dazu wurde
vor kurzem ein randomisierter Versuch veröffentlicht, bei dem neoadjuvante
Chemotherapie
und
nachfolgender
Resektion
mit
einer
alleinigen
chirurgischen Therapie verglichen wurde. Hier war es nicht möglich einen
signifikanten Unterschied in der Rate von Lymphknotenmetastasen zu
demonstrieren [11]. Daraus schließen wir, dass die Radiotherapie eine
wesentliche Komponente der multimodalen neoadjuvanten Therapie ist, um
die Rate von Lymphknotenmetastasen zu senken. Die Beobachtung, dass
der Lymphknotenstatus nach neoadjuvanter Radiochemotherapie das
allgemeine bzw. das rezidivfreie Überleben beeinflusst ist hoch bedeutsam
[10; 20] und sie betont die Bedeutung der korrekten Festlegung des PTV.
Wir postulieren dass eine verbesserte Voraussage der Risikolymphknoten
auf der Grundlage von prätherapeutischen Daten eine bessere Auswahl des
PTV ermöglicht, welche sich letztendlich in einem verlängerten Überleben
abzeichnen wird. Obwohl eine detaillierte Analyse zur Festlegung der
Sicherheitsränder des Boostvolumens kürzlich vorgelegt wurde [16] waren
bislang keine vergleichbaren Daten für die Festlegung des PTV der
regionären Lymphknoten vorhanden.
Wir gingen davon aus, dass die Subtypen von AEG-Tumoren gemäß der
Klassifikationsempfehlung der International Gastric Cancer Association
(IGCA) und der International Society für Diseases of the Esophagus (ISDE)
[49] einen Einfluss auf das Lymphknotenbefallmuster hat, insbesondere in
Bezug
auf
die
thorakalen
Lymphknotenmetastasen.
Die
unteren
paraösophagealen Lymphknoten sind bei AEG I-Tumoren bedeutend öfter
49
betroffen (70 %), als bei AEG-Typ II/III-Tumoren (40 %, p= 0.06). Diese
Beobachtung stimmt mit der von Dresner et al. überein [13]. Jedoch war in
deren
Veröffentlichung
die
Frequenz
von
paraösophagealen
Lymphknotenmetastasen bei AEG II-Tumoren wesentlich niedriger (5 %),
vermutlich aufgrund der relativ niedrigen Anzahl von Patienten mit Typ IITumoren (n=32) und auf Grund des hohen Anteils von pT1-Tumoren (25 %).
Lymphographische Studien zeigten, dass die Lymphgefäße, die aus dem
Bereich des unteren Ösophagus kommen sich sowohl in Richtung
Mediastinum
als
auch
in
abdominelle
Gebiete
ausdehnen.
Die
Lymphabflußgebiete der Kardia und darunter liegende Areale fließen
vorzugsweise zu den abdominalen Lymphknoten [32; 54]. Aufgrund der
hohen Prävalenz von paraösophagealen Lymphknoten bei Typ II-Tumoren
versuchten wir die Patienten in dieser Subgruppe auszumachen, bei denen
eher
keine
Metastasen
bzw.
mit
vorliegen.
geringer
Nachdem
Wahrscheinlichkeit
das
paraösophageale
Tumorzentrum
und
die
Tumorhauptmasse als Grundlage für die AEG-Klassifikation dienen, und
nicht die Tumorausdehnung, nahmen wir an, dass die proximale Invasion
von AEG-Typ II/III-Tumoren über die Z-Linie hinaus ein Risikofaktor für
paraösophageale Lymphknotenmetastasen sein könnte. Tumoren mit einer
kranialen Invasion proximal der Z-Linie von weniger als 15 mm zeigten ein
signifikant niedrigeres Risiko für paraösophageale Metastasen als Tumoren,
die diese Grenze überschritten (16 % versus 47 %, p= 0,016). Ein Oberrand
des PTV bei 5 cm oberhalb des kranialen Tumorendes, wie er von der M.D.
Andersongruppe vorgeschlagen wird [20] scheint daher für Patienten mit
kleineren AEG-II-Tumoren angemessen zu sein. Hingegen bedürfen
Patienten mit Tumoren, die weiter nach proximal wachsen, des Einschlusses
der unteren und mittleren paraösophagealen Knoten in das PTV. Große Typ
II/III-Tumoren (pT3/4) haben ebenfalls eine hohe Rate des Nodalbefalls zu
den unteren paraösophagealen Knoten (71%) und der proximale Rand des
PTV sollte daher wie bei AEG Typ I-Tumoren gewählt werden. Weiterhin
untersuchten wir auch, ob die Infiltration von Typ I-Tumoren in die
Magenregion unterhalb der Z-Linie eine Rolle bei der Entstehung von
50
abdominellen Lymphknotenmetastasen spielt. Es konnte allerdings kein
Zusammenhang festgestellt werden.
Fazit: T-Kategorie und das Ausmaß der Tumorinfiltration proximal der Z-Linie
sind
die
Hauptdeterminanten
von
paraösophagealen
Lymphknoten-
metastasen bei AEG-Typ II/III-Tumoren. Allerdings sollte nicht vergessen
werden, dass die allgemeine Genauigkeit von endosonographischen
Ultraschallbefunden, die in der Regel zur Planung der neoadjuvanten
Therapie vorliegen, bei ungefähr 80 % liegt im Vergleich zu den
Pathologiebefunden, die wir verwendet haben.
Ein Nachteil der Erweiterung des PTV’s in den Raum oberhalb des
Zwerchfells, ist die höhere pulmonale Strahlenbelastung mit der potentiellen
Konsequenz
einer
Steigerung
von
postoperativen
pulmonalen
Komplikationen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie, in der Patienten mit
ösophagealen
bzw.
gastroösophagealen
Tumoren
präoperativ
mit
Radiochemotherapie behandelt wurden, berichtete, dass der Teil des
Lungenvolumens, der von einer Dosis von >5 Gy geschützt wurde der
einzige unabhängige Faktor für postoperative pulmonale Komplikationen in
einer multivariaten Analyse war [59]. Deshalb muss die Lungendosis
sorgfältig abgewogen werden und Kompromisse bei der proximalen Grenze
des PTV`s können nötig sein. Eine weitere Überlegung in diesem
Zusammenhang ist die Wahl der Behandlungstechnik. So war eine 4-FelderIMRT einer 7- und einer 9-Felder-IMRT bei der Schonung der Lungen
unterhalb von 10 Gy überlegen [9]. Eine hohe Strahlendosis auf ein kleines
Lungenvolumen scheint daher besser toleriert zu werden als eine kleine
Strahlendosis
auf
ein
großes
Lungenvolumen
[62].
Neben
den
paraösophagealen Knoten hängt die Größe des PTV’s für Adenokarzinome
der gastroösophagealen Übergangs auch wesentlich von der Entscheidung
ab, ob die Lymphknoten entlang der großen Kurvatur, der A. lienalis und des
Milzhilus einbezogen werden sollen, weil sie weit links im abdominellen
Raum
lokalisiert
sind.
Bei
unserer
Analyse
lag
in
diesen
Lymphknotenregionen die Häufigkeit für Metastasen bei pT2-T4 Typ I-
51
Tumoren nicht bedeutend höher als bei Typ II-Tumoren. Bei großen AEGTyp II/III-Tumoren (pT3-T4) zeigte sich jedoch ein höheres Befallmuster an
der A. lienalis (35 %) und am Milzhilus (41 %) als bei Typ I-Tumoren, so dass
diese
Gebiete
bei
großen
Tumoren
folglich
immer
in
das
PTV
eingeschlossen werden sollten. In der Literatur werden Werte zwischen 12 %
und 43 % [1; 36; 50; 61] für Tumoren des ersten proximalen Drittels des
Magens beschrieben. Die Lymphknoten entlang der großen Kurvatur waren
bei pT3-T4-Tumoren, bei schlecht differenzierten (G3-G4) und bei Tumoren
mit Lymphgefäßeinbrüchen (L1) signifikant häufiger von Tumor befallen als
bei Tumoren ohne diese Kennzeichen. Sollte dieses links gelegene
Lymphknotengebiet mit in die Bestrahlung einbezogen werden, bedarf es
eines speziellen Schutzes für die linke Niere, der nur durch den Einsatz einer
ausgeklügelten 3D-Behandlungsplanung oder noch besser durch IMRT
erreicht werden kann [61]. Dies ist besonders wichtig, wenn begleitend zur
Radiotherapie eine platinbasierte Chemotherapie gegeben wird [1]. In dieser
Studie konnte keine Aussage über einen paraaortalen Lymphknotenbefall
getroffen werden, da bei zu wenigen Patienten Datenmaterial für dieses
Gebiet vorhanden war. Veröffentlichte Analysen berichteten, dass Typ IITumoren einen direkten retroperitonealen lymphatischen Abfluss haben, der
zu einer Tumorausbreitung der linken paraaortalen Lymphknoten und der
Lymphknoten
am
linken
Nierenhilus
führt
[36;
50].
Fernlymphknotenmetastasen waren für unsere Reihenuntersuchung ein
Ausschlusskriterium für radikale Resektion.
Bei der Anwendung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie, sollte der
multidisziplinäre Aspekt der Behandlung nie außer Acht gelassen werden.
Eine rein strahlentherapeutische oder eine alleinige chirurgische Sicht der
Therapie ist für den Patienten gefährlich und die Behandlungskomponenten
müssen sich gegenseitig ergänzen. Die Empfehlungen, die wir von unserer
Analyse abgeleitet haben (Tabelle 5), vernachlässigen die erheblichen
Unterschiede der Verträglichkeit der Radiochemotherapie, die auftreten
könnten, wenn die Chemotherapie verändert wird. Folglich sollte bei
neoadjuvanten
Phase
I/II-Studien
mit
neuartigen
simultanen
52
Chemotherapieschemata immer das PTV genau definiert werden und
beschrieben werden. Weiterhin muss der Strahlentherapeut die Regionen mit
den häufigsten Metastasen kennen und diejenigen, bei denen der Chirurg an
die Grenzen der Radikalität stößt, wie z. B. beim Zwerchfell. Viele der
Lymphknotenregionen mit einer hohen Befallswahrscheinlichkeit können sind
leicht chirurgisch zugänglich, wie z. B. die paragastrischen Lymphknoten.
Mediastinale und linksparaaortale Lymphknoten bedürfen eine ausgedehnte
Lymphknotendissektion, die zu einer steigenden Morbidität und Letalität
führen kann, insbesondere nach neoadjuvanter Radiochemotherapie, [33;
39; 17]. Der Chirurg und der Strahlentherapeut sollten vor der Therapie
festlegen, wer den Hauptteil der Behandlung dieser Regionen übernehmen
wird. Die chirurgische Technik (z.B. transhiatale oder abdomino-thorakale
Resektion) sollte vor Planung der Radiochemotherapie festgelegt werden
und die Planung der Strahlentherapie sollte dementsprechend angepasst
werden.
5. Schlusswort
Zusammenfassend kann folgendes gesagt werden:
Angelehnt an den Konsens der „International Gastric Cancer Association“,
sollte routinemäßig bei allen Patienten mit AEG-Tumoren vor der
neoadjuvanten
Radiochemotherapie
ein
endoskopisches
und
endosonograpisches Staging durchgeführt werden. Die mittleren und unteren
paraösophagealen Lymphknotenstationen, sollten bei einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie elektiv in folgenden Situationen bestrahlt werden:
1.
Bei AEG I-Tumoren im T2-T4-Stadium
2.
Bei AEG II-Tumoren im T3-T4-Stadium unabhängig von ihrer
Ausdehnung über die Z-Linie
3.
Bei AEG II-Tumoren die sich ≥ 15 mm über die Z-Linie hinweg
ausdehnen im T2-T4-Stadium
53
Die Lymphknoten des Milzhilus und der A. lienalis können bei AEG-Tumoren
im T2-Stadium, insbesondere bei AEG-Typ I-Tumoren, ausgespart werden.
54
6. Literaturverzeichnis
1. Ajani JA, Winter K, Okawara GS, Donohue JH, Pisters PW, Crane CH,
Greskovich JF, Anne PR, Bradley JD, Willett C, Rich TA. Phase II trial
of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric
adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy
and pathologic response. J Clin Oncol 2006; 24: 3953-3958.
2. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS,
Vaitkevicius VK, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Progress
report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in
patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol
1997; 15 (1): 277-284.
3. Akiyama H. Surgery for cancer of the esophagus. Baltimore: Lippincott
Williams & Wilkins; 1990:19-131
4. Baenkler HW, Fritze D, Füeßl HS, Innere Medizin, Sonderausgabe,
Duale Reihe, Georg Thieme Verlag, 70469 Stuttgart, 2001: 986
5. Bollschweiler E, Schneider P, Höllscher A. Increased incidence of
adenocarcinomas in the esophagus and cardia-effect of epidemiologic
data on developments in surgery. Langenbecks Arch Chir Suppl
Kongressbd. 1997; 114: 372-4.
6. Bossett JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Elias D,
Lozach P, Ollier JC, Pavy JJ, Mercier M, Sahmoud T.
Chemoradiotherapy followed by Surgery compared with Surgery alone
in Squamous-Cell Cancer of the Esophagus. N Engl J Med 1997; 337:
161-167.
7. Brunner TB. Neue Wege für die Behandlung von Tumoren der
Speiseröhre und des gastroösophagealen Übergangs.
Antrittsvorlesung; 18.11.2005; Erlangen: 33-36.
8. Brunner TB, Merkel S, Grabenbauer GG, Meyer T, Baum U,
Papadopoulos T, Sauer R, Hohenberger W. Definition of elective
lymphatic target volume in ductal carcinoma of the pancreatic head
55
based on histopathologic analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;
62: 1021-1029.
9. Chandra A, Guerrero TM, Liu HH, Tucker SL, Liao Z, Wang X,
Murshed H, Bonnen MD, Garg AK, Stevens CW, Chang JY, Jeter MD,
Mohan R, Cox JD, Komaki R. Feasibility of using intensity-modulated
radiotherapy to improve lung sparing in treatment planning for distal
esophageal cancer. Radiother Oncol 2005; 77: 247-253.
10. Chirieac LR, Swisher SG, Ajani JA, Komaki RR, Correa AM, Morris
JS, Roth JA, Rashid A, Hamilton SR, Wu T.Posttherapy Pathologic
Stage Predicts Survival in Patients with Esophageal Carcinoma
Receiving Preoperative Chemoradiation. Cancer 2005; 103: 1347-55.
11. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde
CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB,
Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants.
Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable
gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
12. Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF, Jr. Changing patterns in the
incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States.
Cancer 1998; 83: 2049-2053.
13. Dresner SM, Lamb PJ, Bennett MK, Hayes N, Griffin SM. The pattern
of metastatic lymph node dissemination from adenocarcinoma of the
esophagogastric junction. Surgery 2001; 129: 103-109.
14. Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003; 349:
2241-2252.
15. Fiorica F, Bona DD, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, Falchi
AM, Craxi A, Camma` C. Preoperative chemoradiotherapy for
oesophageal cancer: a systemic review and meta-analysis. Gut 2004;
53: 925-930.
16. Gao XS, Qiao X, Wu F, Cao L, Meng X, Dong Z, Wang X, Gao G, Wu
TT, Komaki R, Chang JY. Pathological analysis of clinical target
volume margin for radiotherapy in patients with esophageal and
gastroesophageal junction carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007; 67: 389-396.
56
17. Gee DW, Rattner DW. Management of gastroesophageal tumors.
Oncologist 2007; 12: 175-185.
18. Geh JG, Crellin AM, Glynne-Jones R. Preoperative (neoadjuvant)
chemoradiotherapy in oesophageal cancer. British Journal of Surgery,
2001; 88: 338-356.
19. Gheorghe C, Stanescu C, Gheorghe L, Bancila I, Herlea V, Becheanu
G, Voinea D, Razvan I, Lupescu I, Anghel R, Croitoru A, Popescu I.
Preoperative Noninvasive EUS Evaluation in Patients with Esophageal
Cancer Considered for Esophagectomy. J Gastrointestin Liver Dis
June 2006; 15 (2): 137-141.
20. Gu Y, Swisher SG, Ajani JA, Correa AM, Hofstetter WL, Liao Z,
Komaki RR, Rashid A, Hamilton SR, Wu TT. The number of lymph
nodes with metastasis predicts survival in patients with esophageal or
esophagogastric junction adenocarcinoma who receive preoperative
chemoradiation. Cancer 2006; 106: 1017-1025.
21. Heeren PA, Jager PL, Bongaerts F, van Dullemen H, Sluiter W,
Plukker JT. Detection of distant metastases in esophageal cancer with
(18) F-FDG PET. J Nucl Med 2004; 45: 980-987.
22. Heeren PA, Kelder W, Blondeel I, van Westreenen HL, Hollema H,
Plukker JT. Prognostic value of nodal micrometastases in patients with
cancer of the gastro-oesophageal junction. Eur J Surg Oncol 2005; 31:
270-276.
23. Hermanns J, Bonenkamp JJ, Boon MC; Bunt AM, Ohyama S; Sasako
M, Van de Velde CJ. Adjuvant therapy after curative resection for
gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. Journal of Clinical
Oncology, 1993; 11: 1441-1447.
24. Herskovic A, Martz K, Al-Sarraf M, Leichman L, Brindle J, Vaitkevicius
V, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Combined chemotherapy
and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with
cancer of the esophagus. N Engl J Med. 1992; 326 (24): 1629-1631.
25. http://h568612.serverkompetenz.net/kman/content/boesartig/oesopha
guskarzinom/index_ger.html.
57
26. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of
Gastric Carcinoma - 2nd English Edition. Gastric Cancer 1998; 1: 1024.
27. Kalha I, Kaw M, Fukam N, Patel M, Singh S, Harish G, Cohen D,
Morris J. The Accuracy of Endoscopic Ultrasound for Restaging
Esophageal Carcinoma after Chemoradiation Therapy. Cancer 2004;
101: 940-947.
28. Kaufmann, Moser, Sauer. Radiologie, Grundlagen der
Radiodiagnostik, Radiotherapie und Nuklearmedizin. Urban &
Schwarzenberg, München, Wien, Baltimore, 1996: 238-239.
29. Kelsen DP. Multimodality Therapy of Local Regional Esophageal
Cancer. Semin Oncol 2005; 32 (9): 6-10.
30. Kesler KA, Helft PR, Werner EA, Jain NP, Brooks JA, De Witt JM,
Leblanc JK, Fineberg NS, Einhorn LH, Brown JW. A Retrospective
Analysis of locally Advanced Esophageal Cancer Patients Treated
with Neoadjuvant Chemoradiation Therapy Followed by Surgery or
Surgery Alone. Ann Thorac Surg 2005; 79: 1116-1121.
31. Kodama I, Kofuji K, Yano S, Shinozaki K, Murakami N, Hori H, Takeda
J, Shirouzu K. Lymph node metastasis and lymphadenectomy for
carcinoma in the gastric cardia: clinical experience. Int Surg 1998; 83:
205-209.
32. Lerut T, Coosemans W, Decker G, De Leyn P, Moons J, Nafteux P,
Van Raemdonck D. Diagnosis and therapy in advanced cancer of the
esophagus and the gastroesophageal junction. Curr Opin
Gastroenterol 2006; 22: 437-441.
33. Lightdale CJ, Kulkarni KG. Role of endoscopic ultrasonography in the
staging and follow-up of esophageal cancer. J Clin Oncol 2005; 23:
4483-4489.
34. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC,
Stemmermann GN, Haller DG, Ajani JA, Gunderson LL, Jessup JM,
Martenson JA. Chemoradiotherapy after surgery compared with
surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or
gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
58
35. de Manzoni G, Morgagni P, Roviello F, Di Leo A, Saragoni L, Marrelli
D, Guglielmi A, Carli A, Folli S, Cordiano C. Nodal abdominal spread
in adenocarcinoma of the cardia. Results of a multicenter prospective
study. Gastric Cancer 1998; 1: 146-151.
36. Mariette C, Castel B, Toursel H, Fabre S, Balon JM, Triboulet JP.
Surgical Management of long-term survival after adonocarcinoma of
the cardia. British Journal of Surgery 2002; 89: 1156-1163.
37. Meier I, Merkel S, Papadopoulos T, Sauer R, Hohenberger W,
Brunner TB. Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction the
Pattern of Metastatic Lymph Node Dissemination as a Rationale for
Elective Lymphatic Target Volume Definition. Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys. 2008; 70 (5): 1408-1417.
38. Mönig SP, Schröder W, Beckurts KT, Hölscher AH. Classification,
diagnosis and surgical treatment of carcinomas of the
gastroesophageal junction. Hepatogastroenterology 2001; 48: 12311237.
39. Moertel CG, Childs DS, O`Fallon JR, Holbrook MA, Schutt AJ,
Reitemeier RJ. Combined 5-fluorouracil and radiation therapy as a
surgical adjuvant for poor prognostic gastric carcinoma. J Clin Oncol.,
1984; 2 (11): 1249-1254.
40. Moll, Anatomie, 15. Auflage, K. J. Moll, M. Moll, 15. Auflage, Gustav
Fischer Verlag Lübeck, 70599 Stuttgart, 1997: 377-378, 421-422.
41. Ott K, Weber W, Siewert JR. The importance of PET in the diagnosis
and response evaluation of esophageal cancer. Dis Esophagus 2006;
19: 433-442.
42. Pfau PR, Perlman SB, Stanko P, Frick TJ, Gopal DV, Said A, Zhang
Z, Weigel T. The role and clinical value of EUS in a multimodality
esophageal carcinoma staging program with CT and positron emission
tomography. Gastrointest Endosc 2007; 65: 377-384.
43. von Rahden B, Stein HJ, Siewert JR. Surgical management of
esophagogastric junction tumours. World J Gastroenterol 2006; 12
(41): 6608-6613.
59
44. Rice TW, Blackstone EH, Adelstein DJ, Zuccaro G Jr, Vargo JJ,
Goldblum JR, Murthy SC, DeCamp MM, Rybicki LA. Role of clinically
determined depth of tumor invasion in the treatment of esophageal
carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 May; 125 (5):1091-102.
45. Rohen, Topographische Anatomie, 10. Auflage, F. K. Schattauer
Verlagsgesellschaft mbH, Lenzhalde 3, 70192 Stuttgart, 2000: 330.
46. Siewert JR, Feith M, Stein HJ. Biologic and Clinical Variations of
Adenocarcinoma at the Esophago-Gastric Junction: Relevance of a
Topographic-Anatomic Subclassification Journal of Surgical Oncology
(Seminars) 2005; 90: 139-146.
47. Siewert R, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the
Esophagogastric Junction [Results of Surgical Therapy based on
Anatomical/Topographic Classification in 1,002 Consecutive Patients].
Annals of Surgery 2000; 232 (3): 353-361.
48. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the
oesophagogastric junction. Br J Surg 1998; 85: 1457-1459.
49. Siewert JR, Stein HJ, Bottcher K. [Lymphadenectomy in tumors of the
upper gastrointestinal tract]. Chirurg 1996; 67: 877-888.
50. Slater MS, Holland J, Faigel DO, Sheppard BC, Deveney CW. Does
neoadjuvant chemoradiation downstage esophageal carcinoma? The
American Journal of Surgery 2001; 181: 440-444.
51. Schröder W, Baldus SE, Mönig SP, Beckurts TK, Dienes HP, Hölscher
AH. Lymph node staging of esophageal squamous cell carcinoma in
patients with and without neoadjuvant radiochemotherapy:
histomorphologic analysis. World J Surg 2002; 26: 584-587.
52. Stein HJ, Feith M, Siewert JR, Cancer of the esophagogastric junction.
Surgical Oncology 2000; 9: 35-41.
53. Tachimori Y, Kato H, Watanabe H, Sasako M, Kinoshita T, Maruyama
K. Difference between carcinoma of the lower esophagus and the
cardia. World J Surg 1996; 20: 507-510.
54. Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials
that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery
60
alone for respectable esophageal cancer. The American Journal of
Surgery, 2003; 185: 538-543.
55. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig
W. Chemotherapy for advanced Gastric Cancer. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD004064: 1-62
56. Waldeyer, Anatomie des Menschen, 17. Auflage, Walter de Gruyter
GmbH & Co KG, 10785 Berlin, 2003: 890-891; 945.
57. Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, Kelly A, Keeling N, Hennessy T.
A Comparison of Multimodal Therapy and Surgery for Esophageal
Adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335: 462-467.
58. Wang SL, Liao Z, Vaporciyan AA, Tucker SL, Liu H, Wei X, Swisher S,
Ajani JA, Cox JD, Komaki R. Investigation of clinical and dosimetric
factors associated with postoperative pulmonary complications in
esophageal cancer patients treated with concurrent
chemoradiotherapy followed by surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006; 64: 692-699.
59. Webb A, Cunningham D; Scarffe JH, Harper P, Norman A, Joffe JK,
Hughes M, Mansi J, Findlay M, Hill A, Oates J, Nicolson M, Hickish T,
O`Brian M, Iveson T, Watson M, Underhill C, Wardley A, Meehan M.
Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil
versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced
esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 1997; 15 (1): 261-267.
60. Wieland P, Dobler B, Mai S, Hermann B, Tiefenbacher U, Steil V,
Wenz F, Lohr F. IMRT for postoperative treatment of gastric cancer:
covering large target volumes in the upper abdomen: a comparison of
a step-and-shoot and an arc therapy approach. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2004; 59: 1236-1244.
61. Willner J, Jost A, Baier K, Flentje M. A little to a lot or a lot to a little?
An analysis of pneumonitis risk from dose-volume histogram
parameters of the lung in patients with lung cancer treated with 3-D
conformal radiotherapy. Strahlenther Onkol 2003;179:548-556.
61
62. Wittekind Ch., Meyer HJ; Bootz F. UICC: TNM-Klassifikation maligner
Tumoren, 6. Auflage, Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2005: 5462.
63. Zhang X, Watson DI, Lally C, Bessell JR. Endoscopic ultrasound for
preoperative staging of esophageal carcinoma. Surg Endoscop 2005;
19: 1618-1621.
62
7. Abkürzungsverzeichnis
AEG
Adenocarcinoma of the esophagogastric junction
A.
Arteria
AHC
A. hepatica communis
ALI
A. lienalis
Ca
Karzinom
CF
Cisplatin und Fluorouracil
cdPyl
caudal des Pylorus
crPyl
cranial des Pylorus
CT
Computertomographie
CTV
clinical target volume
ECF
Epirubicin, Cisplatin und Fluourouracil
et al.
et alii bzw. et aliae
EUS
Endoskopische Ultrasonographie
FAMTX
Fluorouracil, Doxirubicin, Methotrexat
FDG
Fluorodeoxy-glucose
G
Grading
GKV
große Kurvatur
Gy
Gray
IGCA
International Gastric Cancer Association
IMRT
Intensitätsmodulierte Radiotherapie
INT
Intergroup study
ISDE
International Society for Diseases of the Esophagus
JGCA
Japanese Gastric Carcinoma Association
KKV
kleine Kurvatur
L
lymphovaskulärer Befall
LAG
A. gastrica sinistra
LGE
A. gastroepiploica links
LK
Lymphknoten
LPC
parakardial links
M
Fernmetastasen
63
MRC 0E
MH
Medical Research Council Oesophageal Cancer Working
Group
Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional
Chemotherapy
Milzhilus
n
Anzahl
N
Lymphknotenmetastasen
PC
parakardial gesamt
PET
Positronen-Emissions-Tomographie
PÖU
paraösophageal unten
PTV
planning target volume
R
Resektion
RCT
Radiochemotherapie
RGE
A. gastroepiploica rechts
RPC
parakardial rechts
SWOG
Southwest Oncology Group
T
Größe des Primärtumors
TCC
Truncus coeliacus
TNM
Klassifikation maligner Tumore
UICC
Union International Contre le Cancer
WHO
World Health Organisation
MAGIC
64
8. Danksagung
Herzlich danke ich Herrn Prof. Dr. R. Sauer für die freundliche Überlassung
des Themas und für die Möglichkeit diese an der Strahlentherapeutischen
Universitätsklinik Erlangen durchzuführen.
Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger und Frau PD Dr.
Susanne Merkel für die freundliche Unterstützung und Überlassung von
Datenmaterial der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. med. Thomas Brunner für sein
beständiges, zuverlässiges und hilfsbereites Engagement bei der Erstellung
dieser Arbeit.
Insbesondere möchte ich meiner Familie für Ihre tatkräftige Unterstützung
während meines Studiums und bei der Fertigstellung der Doktorarbeit
danken.
65
9. Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name:
Iris Meier
Geburtsdatum:
11.02.75
Geburtsort:
Byunjang-Myun (Südkorea)
Eltern:
Reiner Meier, Selbständig
Elke Meier, Hausfrau
Geschwister:
Matthias, Jens, Andreas und Bianca Meier
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Familienstand:
ledig, keine Kinder
Schulausbildung:
1981 – 1987
Grund- u. Hauptschule in Kornburg/Nürnberg
1987 – 1991
Realschule in Schwabach
Abschluss: Mittlere Reife
1995 – 1999
Berufsoberschule in Nürnberg Bereich Wirtschaft
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Berufsausbildung:
Sept. 1991 - Jan. 1994
Ausbildung zur Arzthelferin in Gynäkologenpraxis
Dres. med. Eckert/Seyschab
Studienlaufbahn:
Okt. 1999 - März 2000
Biologiestudium
Justus-Liebig-Universität Gießen
April 2000 - April 2008
Medizinstudium
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
März 2004 Ärztliche Vorprüfung
April 2008 Ärztliche Prüfung
66
Berufswerdegang:
Febr. 1994 - Apr. 1994
Arzthelferin in Augenarztpraxis
Dr. med. Schönherr
Mai 1994 - Sept. 1994
Arzthelferin in Kardiologenpraxis
Dr. med. Steinert
Jan. 1995 - Aug. 1995
Arzthelferin in Kardiologenpraxis
Dr. med. Dieth/Prof. h.c. Dr. med. Reißer
Seit Jan. 2009
Assistenzärztin der Medizinischen Klinik
Klinikum Itzehoe
67
10 Erklärung der eigenständigen Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die Dissertation selbständig angefertigt habe.
Außer den von mir angegebenen Hilfsmitteln habe ich keine weiteren
verwendet und alle Erkenntnisse die aus den Hilfsmitteln/ Literaturangaben
übernommen worden sind, sind als solche gekennzeichnet.
Ich habe bisher noch nie an einer Doktorprüfung teilgenommen.
Die vorgelegte Dissertation wurde nicht in gleicher oder ähnlicher Form zur
Erlangung eines akademischen Grades bei einem anderen Institut
eingereicht.
Iris Meier