anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa.
Agalsidase alfa ist das auf gentechnologischem Weg in einer menschlichen Zellreihe produzierte
menschliche Protein α-Galactosidase A.
Das Konzentrat muss weiter verdünnt werden; siehe 6.6.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Replagal ist zur langfristigen Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose des
Fabry-Syndroms (α-Galactosidase A Mangel) angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Replagal muss von einem Arzt beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der
Behandlung von Patienten mit Fabry-Syndrom oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten
verfügt.
Replagal wird jede zweite Woche in einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse
Infusion über einen Zeitraum von 40 Minuten verabreicht.
Hinweise zur Zubereitung und Anwendung siehe unter Abschnitt 6.6.
Studien an Kindern und Jugendlichen (0-17 Jahre) oder Personen über 65 Jahren wurden nicht
durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da
die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurden.
Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
4.3
Gegenanzeigen
Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem arzneilich
wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei etwa 10% der Patienten wird Replagal mit leichten, akuten, idiosynkratischen infusionsbedingten
Reaktionen in Verbindung gebracht, die während oder innerhalb einer Stunde nach der Infusion
auftraten. Die häufigsten Symptome waren Frösteln und Gesichtsrötung. Schwere infusionsbedingte
Reaktionen wurden gelegentlich berichtet. Zu den Symptomen gehörten Übelkeit, Pyrexie, Rigor,
Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen. Derartige Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb der
2
ersten 2-4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Replagal auf. Wenn leichte oder mäßige akute
Infusionsreaktionen auftreten, muss sofort ärztliche Versorgung aufgesucht werden, und geeignete
Maßnahmen müssen ergriffen werden. Die Infusion kann vorübergehend (für 5 bis 10 Minuten)
unterbrochen werden, bis die Symptome nachlassen, und die Infusion kann dann fortgesetzt werden
kann. Leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keine medizinische
Behandlung oder einen Abbruch der Infusion. Darüber hinaus hat eine Vorbehandlung, im
Allgemeinen mit oral verabreichten Antihistaminen und Corticosteroiden, 1 bis 3 Stunden vor der
Infusion, in den Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, das nachfolgende
Auftreten von Reaktionen verhindert.
Wie bei allen intravenös angewendeten proteinhaltigen Arzneimitteln sind allergieartige
Hypersensitivitätsreaktionen möglich. Wenn schwere allergieartige oder anaphylaktische Reaktionen
auftreten, muss die Behandlung mit Replagal sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung
eingeleitet werden. Die gegenwärtigen medizinischen Standards zur Notfallbehandlung sind
einzuhalten.
Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten Antikörper gegen das Protein
entwickeln. Bei etwa 55% der mit Replagal behandelten Patienten wurden Antikörperreaktionen mit
niedrigem Titer beobachtet. Die Antikörper scheinen sich nach etwa 3 Monaten Behandlungszeit zu
entwickeln. Nach 12 bis 18 Monaten Therapie sind 60% der Patienten antikörperfrei, und über 80%
der Patienten, die antikörper-positiv waren, zeigten basierend auf einer allmählichen Reduktion der
Antikörpertiter Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz.
Bei Vorliegen einer erheblichen Nierenschädigung kann die renale Antwort auf die Enzym-ErsatzTherapie eingeschränkt sein, möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer
Veränderungen. In solchen Fällen bleibt der Verlust der renalen Funktion innerhalb der erwarteten
Grenzen des natürlichen Fortschreitens der Erkrankung.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Replagal darf nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendet
werden, da diese Substanzen die intrazelluläre α-Galactosidase-Aktivität hemmen können.
Da α-Galactosidase A selbst ein Enzym ist, ist es ein unwahrscheinlicher Kandidat für durch
Cytochrom P450 vermittelte Interaktionen zwischen Arzneimitteln. In klinischen Studien wurden den
meisten Patienten gleichzeitig Arzneimittel zur Behandlung neuropathischer Schmerzen (wie
Carbamazepin, Phenytoin und Gabapentin) verabreicht, ohne dass sich Hinweise auf
Wechselwirkungen ergeben hätten.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Für Replagal liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor.
Tierexperimentelle Studien mit Expositionen während der Organogenese weisen nicht auf direkte oder
indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung
hin (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Replagal in die menschliche Muttermilch
ausgeschieden wird. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft oder bei stillenden Frauen ist
Vorsicht geboten.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Replagal hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
3
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infusionsreaktionen, die bei etwa 10% der bei
klinischen Studien behandelten Patienten auftraten. Die meisten Nebenwirkungen waren ihrer Stärke
nach leicht bis mäßig, und die Mehrzahl entsprach dem natürlichen Verlauf des Fabry-Syndroms.
In der Tabelle 1 sind diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 55 in klinischen Studien mit
Agalsidase alfa behandelten Patienten berichtet wurden und bei denen ein kausaler Zusammenhang in
einem oder mehreren Fällen (siehe 5.1) zumindest vermutet wird. Die Informationen sind nach
Organsystemklassen und Häufigkeit (sehr häufig >1/10; häufig >1/100, <1/10) geordnet dargestellt.
Das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen Patienten wird angesichts der Anzahl der
behandelten Patienten als „häufig“ definiert. Es ist möglich, dass ein einzelner Patient mehrere
Nebenwirkungen aufweist.
Tabelle 1
Stoffwechsel- und ernährungsbedingte
Störungen
Häufig:
Psychische Störungen
Häufig:
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Häufig:
Augenleiden
Häufig:
Funktionsstörungen des Ohrs und des
Innenohrs
Häufig:
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig:
Funktionsstörungen der Gefäße
Sehr häufig:
Häufig:
Respiratorische, thorakale und
mediastinale Funktionsstörungen
Häufig:
Gastrointestinale Beschwerden
Sehr häufig:
Häufig:
Funktionsstörungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig:
Funktionsstörungen des
Bewegungsapparates, des
Bindegewebes und der Knochen:
Häufig:
Allgemeine Störungen und Reaktionen
an der Applikationsstelle
Sehr häufig:
Ödeme, peripheres Ödem
Panikattacken
Kopfschmerzen
Schwindel, Dysgeusia, neuropathische Schmerzen, Tremor,
Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Parosmie,
Somnolenz,
erhöhte Lacrimation, periorbitales Ödem
Schwindel
Brustschmerzen, Tachykardie
Rötung
Hypertonie, peripheres Kältegefühl
Husten, Heiserkeit, Engegefühl im Rachen, Dyspnoe,
Nasopharyngitis, Pharyngitis, verstopfte Nase, Schnarchen,
Reizungen im Rachenraum
Übelkeit
Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie,
gastrointestinale Verstimmung, Magenkrämpfe,
Magenbeschwerden
Akne, Erythem, gefleckte Haut, Pruritus, trockene Haut,
Ekzem, juckender Ausschlag, Ausschlag
muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie,
Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen
Rigor, Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
(siehe unten), Pyrexie, Engegefühl im Brustkorb,
4
Häufig:
Schmerzen und Beschwerden, Müdigkeit, erhöhte
Müdigkeit, erhöhtes Wärmegefühl, Asthenie, Schmerzen im
Brustkorb, Influenza-artige Symptome, Ödeme
In klinischen Studien vor der Zulassung zeigten etwa 10% der mit Agalsidase alfa behandelten
Patienten idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (siehe 4.4). Diese
Reaktionen gingen im Laufe der Zeit zurück. Die beobachteten Symptome waren überwiegend Rigor
(Schüttelfrost) und Gesichtsrötung, wobei bei einigen wenigen Patienten Kopfschmerzen, Dyspnoe,
Bauchschmerzen, Übelkeit oder Schmerzen im Brustkorb auftraten. Alle Symptome ließen sich durch
geeignete Maßnahmen abstellen, wie etwa vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder
medizinische Therapie mit Antihistaminen und Corticosteroiden. Schwere infusionsbedingte
Reaktionen wurden gelegentlich berichtet. Zu den Symptomen gehörten Übelkeit, Pyrexie, Rigor,
Tachykardie, Urtikaria und Erbrechen.
Angesichts der Seltenheit des Fabry-Syndroms und der relativ begrenzten Anzahl der bisher mit
Agalsidase alfa behandelten Patienten muss das medizinische Fachpersonal über das Auftreten der
folgenden sehr häufigen in dieser Patientenpopulation beobachteten Nebenwirkungen informiert sein,
die als nicht mit Agalsidase alfa zusammenhängend betrachtet wurden: Anorexie, Schlaflosigkeit,
Ängstlichkeit, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, neuropathische Schmerzen, Hypästhesie,
Parästhesie, Synkope, verschwommenes Sehen, Vertigo, Hypoakusis, Ohrenschmerzen, Tinnitus,
Zittern, Übelkeit, Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastrointestinale Verstimmung, Flatulenz,
Blähungen, Influenza-artige Symptome, Dyspnoe, Erythem, Ausschlag, Kontusion, muskuloskeletale
Schmerzen, verstärkte Schmerzen, Schmerzen im Brustkorb, Rigor, Pyrexie, Asthenie, Unwohlsein,
peripheres Ödem, generalisierte Infektionen, Dysurie.
Eine Zunahme der Häufigkeit einiger dieser als nicht mit der Behandlung zusammenhängend
betrachteten Ereignisse wurde nach 6 bis 12 Monaten Therapie berichtet; keines dieser Ereignisse
wurde als ernsthaft betrachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit dem Fabry-Syndrom in
Zusammenhang gebracht, wie etwa gastrointestinale Beschwerden, verändertes Temperaturempfinden
/ Hitzeintoleranz und Dyspnoe. Das Auftreten von Asthenie wurde nicht in den Placebo-kontrollierten
Studien berichtet, wurde jedoch nach längerfristiger Behandlung beobachtet.
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Verdauungstrakt- und Stoffwechsel-Arzneimittel – Enzyme,
ATC-Code A16AB03 Agalsidase alfa.
Das Fabry-Syndrom ist eine Störung der Glykosphingolipid-Speicherung, die durch fehlende Aktivität
des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A verursacht wird und zu einer Ansammlung von
Globotriaosylceramid (auch als Gb3 oder CTH bezeichnet) führt, dem Glykosphingolipid-Substrat für
dieses Enzym.
Agalsidase alfa katalysiert die Hydrolyse von Gb3 durch Abspaltung eines Galactose-Endrückstands
von dem Molekül. Es hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit diesem Enzym die Ansammlung von
Gb3 in vielen Zelltypen, einschließlich der Endothel- und Parenchymzellen, reduziert. Agalsidase alfa
wurde in einer menschlichen Zellreihe produziert, um ein menschliches Glycosylierungsprofil zu
erzielen, das die Aufnahme durch Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren auf der Oberfläche der angezielten
Zellen beeinflussen kann.
5
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten
Doppelblindstudien und offenen Erweiterungsstudien an insgesamt vierzig Patienten mit FabrySyndrom Diagnose auf der Grundlage von klinischen und biochemischen Daten beurteilt. Die
Patienten erhielten die empfohlene Dosis von 0,2 mg/kg Replagal.
Fünfundzwanzig Patienten beendeten die Studie und nahmen anschließend an einer
Erweiterungsstudie teil. Nach 6 Monaten Therapie ergab sich bei den mit Replagal behandelten
Patienten eine signifikante Verringerung der Schmerzen (gemessen anhand des Brief Pain Inventory,
einer validierten Messskala für Schmerzen) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten
(p=0,021). Dies ging mit einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von Arzneimitteln zur
Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen sowie bei der Anzahl der Tage mit
Schmerzbehandlung einher.
Nach 6monatiger Therapie stabilisierte Replagal die renale Funktion; dagegen wiesen die Patienten,
die Placebo erhalten hatten, einen Rückgang auf. Nierenbiopsieproben ergaben eine signifikante
Zunahme in der Fraktion der normalen Glomeruli sowie eine signifikante Abnahme in der Fraktion der
Glomeruli mit mesangialer Erweiterung bei den mit Replagal behandelten Patienten, im Gegensatz zu
den mit Placebo behandelten Patienten. Nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie verbesserte
Replagal die anhand der Inulin-basierten glomerulären Filtrationsrate gemessene renale Funktion um
8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030).
In einer zweiten Studie durchliefen fünfzehn Patienten mit Hypertrophie der linken Herzkammer eine
6monatige Placebo-kontrollierte Studie und nahmen anschließend an einer Erweiterungsstudie teil.
Die Behandlung mit Replagal ergab anhand einer Messung per Magnetresonanzbilderzeugung (MRI)
eine Massenverringerung der linken Herzkammer um 11,5 g in der kontrollierten Studie, während die
Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine Massenvergrößerung der linken Herzkammer von 21,8 g
aufwiesen. Darüber hinaus bewirkte Replagal in der ersten Studie mit 25 Patienten auch eine
signifikante Verringerung der kardialen Masse nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie (p<0,001).
Replagal wurde außerdem mit einer verbesserten myokardialen Kontraktilität, einer Verringerung der
durchschnittlichen QRS-Dauer und einer damit einher gehenden verringerten Septumstärke bei der
Echokardiographie in Zusammenhang gebracht. In den durchgeführten Studien kamen zwei Patienten
mit Rechtsschenkelblock nach der Therapie mit Replagal zu normalen Befunden zurück.
Im Vergleich mit dem Placebo verringerte die Behandlung mit Replagal auch die Ansammlung von
Gb3. Nach den ersten 6 Monaten Therapie wurde eine durchschnittliche Verringerung von etwa 20 50 % in Plasma und Urinsediment sowie in den Leber-, Nieren- und Herzbiopsieproben beobachtet.
Nach 12 bis 18 Monaten Behandlung wurde im Plasma- und Urinsediment eine Verringerung von 50 –
80% beobachtet. Die metabolischen Auswirkungen wurden auch mit einer klinisch signifikanten
Gewichtszunahme, vermehrtem Schwitzen und vermehrter Energie in Verbindung gebracht. In
Übereinstimmung mit dem klinischen Wirkungsspektrum von Replagal führte die Behandlung mit
dem Enzym auch zu einer reduzierten Ansammlung von Gb3 in vielen Zelltypen, einschließlich der
renalen glomerulären und tubulären Epithelzellen, der renalen kapillaren Endothelzellen (kardiale und
dermale kapillare Endothelzellen wurden nicht untersucht) und der kardialen Myocyten.
Es hat sich nicht gezeigt, dass Antikörper auf Agalsidase alfa mit klinisch signifikanten Auswirkungen
auf die Unbedenklichkeit (z.B. Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion) oder Wirksamkeit in
Zusammenhang gebracht werden können.
6
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007 - 0,2 mg
Enzym pro kg Körpergewicht durch 20 - 40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht,
während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde
Infusionen erhielten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften blieben im Wesentlichen unbeeinflusst
von der Dosis des Enzyms. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,2 mg/kg hatte Agalsidase
alfa ein biphasisches Verteilungs- und Eliminationsprofil im Kreislauf. Die pharmakokinetischen
Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich. Die
Eliminations-Halbwertzeiten betrugen 108 ± 17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit 89
± 28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden Geschlechtern
etwa 17% Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Klärrate betrug 2,66 bzw. 2,10
ml/Min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Aufgrund der Ähnlichkeit der
pharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patienten
wird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichen
und weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.
Nach sechs Monaten Replagal-Behandlung zeigten 12 von 28 männlichen Patienten eine veränderte
Pharmakokinetik mit einer deutlichen Beschleunigung der Klärrate. Diese Veränderungen hingen mit
der Entwicklung von Antikörpern mit niedrigem Titer auf Agalsidase alfa zusammen, bei den
untersuchten Patienten wurden jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Sicherheit
oder Wirksamkeit beobachtet.
Auf der Grundlage der Analyse von Leberbiopsien, die männlichen Patienten mit Fabry-Syndrom vor
und nach der Anwendung entnommen wurden, wurde die Gewebe-Halbwertzeit auf über 24 Stunden
geschätzt, und die hepatische Aufnahme des Enzyms wird auf 10% der verabreichten Dosis geschätzt.
Agalsidase alfa ist ein Protein, und daher: 1) wird nicht erwartet, dass es an Proteine bindet, 2) wird
erwartet, dass der Stoffwechselabbau dem Verlauf anderer Proteine folgen wird, z.B. PeptidHydrolyse, 3) ist es ein unwahrscheinlicher Kandidat für Interaktionen zwischen Arzneimitteln.
Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Klärungsweg betrachtet, da die
pharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden.
Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass eine
gestörte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weise
beeinflussen wird.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität von Wiederholungsdosen lassen die
präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ein genotoxisches und
karzinogenes Potenzial ist nicht zu erwarten. Reproduktions-Toxizitätsstudien an weiblichen Ratten
und Kaninchen haben keine Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den sich entwickelnden
Fötus gezeigt. In Hinsicht auf Geburt oder peri-/postnatale Entwicklung wurden keine Studien
durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Replagal die Plazenta durchläuft.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Mononatriumphosphat, Monohydrat
Polysorbat 20
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
7
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach der Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort innerhalb von 3 Stunden angewendet werden.
Jedoch wurde die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung für einen Zeitraum
von 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
3,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5 ml Durchstechflasche (Glas vom
Typ 1) mit einem Fluorharz-beschichteten Butyl-Gummistopfen, einer aus einem Stück bestehenden
Aluminiumversiegelung und aufklappbarer Verschlusskappe.
Packungsgrößen mit 1, 4 oder 10 Durchstechflaschen je Karton. Möglicherweise gelangen nicht alle
Packungsgrößen in den Handel.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
1.
Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen. Jede
Replagal-Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa.
2.
Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml einer
9 mg/ml (0,9% w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, die
Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen, da Replagal keine Konservierungsmittel oder
bakteriostatischen Mittel enthält; die aseptische Technik ist einzuhalten. Nach der Verdünnung
sollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.
3.
Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen oder Verfärbungen
untersucht werden.
4.
Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von 40 Minuten über eine
intravenöse Leitung mit integriertem Filter. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält,
wird empfohlen, die Anwendung so schnell wie möglich und innerhalb von 3 Stunden nach der
Verdünnung zu beginnen.
5.
Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren.
6.
Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendete Teile der Lösung
oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
TKT Europe-5S AB,
Rinkebyvägen 11B,
SE 182 36 Danderyd,
Schweden
8
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/189/001-003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
03/08/2001
10.
STAND DER INFORMATION
9
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS
BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER
HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG
FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
10
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs
TK3
205 Alewife Brook Parkway
Cambridge, MA 02138
USA
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
TKT Europe-5S AB
Rinkebyvägen 11B
SE 182 36 Danderyd
Schweden
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
Klinische Aspekte:
Fortschrittsberichte über die spezifischen Auflagen sind gemäß dem Verfahren zur Bereitstellung von
Unterstützung für die Erstellung von Prüfplänen einzureichen.
1. Klinische Fünfjahres-Ergebnisstudie
Es ist eine Studie mit einer geeigneten Anzahl männlicher und weiblicher Patienten durchzuführen,
um die Auswirkungen einer Langzeittherapie mit Agalsidase alfa auf die Häufigkeit klinischer
Ereignisse, wie beispielsweise die als Ergebnis der zerebrovaskulären und kardiovaskulären
Pathologie oder Nierenfunktionsstörungen entstehenden, zu bewerten. Innerhalb dieses Kollektivs ist
der besondere Schwerpunkt auf die Bewertung des Fortschreitens, einschließlich der Reversibilität,
der Organfunktionsstörungen zu legen. Zu Vergleichszwecken sind Daten aus historischen Kontrollen
zu erheben.
1.b
Studie über Alternative Dosierung
11
Eine Beurteilung alternativer Anfangsdosisschemata ist durchzuführen Der Abschlussbericht ist bei
Studienende vorzulegen.
1.c Erhaltungsdosierungsstudie
Eine Beurteilung von Erhaltungsdosisschemata und Überwachungsmethoden ist nach dem Abschluss
der Bewertung der 5 Jahresbewertung durchzuführen. Der Abschlussbericht ist bei Studienende
vorzulegen.
2.
Studie mit Kindern:
Der Abschlussbericht über die laufende Studie bei Kindern (TKT023), die pharmakokinetische
Messungen umfassen wird, ist nach Abschluss der Studie bis September 2004 vorzulegen.
12
ANHANG III
A. ETIKETTIERUNG
13
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Agalsidase alfa
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Mononatriumphosphat, Monohydrat, Polysorbat 20, Natriumchlorid, Natriumhydroxid,
Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
3,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Lesen Sie vor der Anwendung die Packungsbeilage
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {Monat/Jahr}
Innerhalb von 3 Stunden nach Verdünnung anwenden
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren
14
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Schweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/189/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
15
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
UMKARTON, 4 DURCHSTECHFLASCHEN
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Agalsidase alfa
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Mononatriumphosphat, Monohydrat, Polysorbat 20, Natriumchlorid, Natriumhydroxid,
Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
4 x 3,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Lesen Sie vor der Anwendung die Packungsbeilage
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {Monat/Jahr}
Innerhalb von 3 Stunden nach Verdünnung anwenden
16
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Schweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/189/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
17
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
UMKARTON, 10 DURCHSTECHFLASCHEN
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Agalsidase alfa
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Mononatriumphosphat, Monohydrat, Polysorbat 20, Natriumchlorid, Natriumhydroxid,
Wasser für Injektionszwecke
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
10 x 3,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Lesen Sie vor der Anwendung die Packungsbeilage
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {Monat/Jahr}
Innerhalb von 3 Stunden nach Verdünnung anwenden
18
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank aufbewahren
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Schweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/189/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
19
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Replagal 1 mg/ml steriles Konzentrat
Agalsidase alfa
2.
ART DER ANWENDUNG
Intravenöse Anwendung
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis: {Monat/Jahr}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3,5 ml
Bei 2°C – 8°C lagern
20
B. PACKUNGSBEILAGE
21
GEBRAUCHSINFORMATION
Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Agalsidase alfa
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1
Was ist Replagal und wofür wird es angewendet
2
Was müssen Sie vor der Anwendung von Replagal beachten
3
Wie ist Replagal anzuwenden
4
Welche Nebenwirkungen sind möglich
5
Wie ist Replagal aufzubewahren
1.
WAS IST REPLAGAL UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET
Was ist Replagal:
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Agalsidase alfa (1mg/ml).
Die sonstigen Bestandteile sind Mononatriumphosphat, Monohydrat, Polysorbat 20,
Natriumchlorid, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke.
Pharmazeutischer Unternehmer:
TKT Europe-5S AB
Rinkebyvägen 11B
SE 182 36 Danderyd
Schweden
Replagal ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Arzneimittel ist in
Packungsgrößen mit 1, 4 oder 10 Durchstechflaschen (Glasflaschen) je Karton erhältlich. Eine
Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa. Möglicherweise gelangen nicht alle
Packungsgrößen in den Handel.
Bevor Replagal Ihnen verabreicht werden kann, wird es mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung
zur intravenösen Anwendung gemischt. Die zubereitete Lösung wird über eine Vene über einen
Zeitraum von 40 Minuten als Infusion übertragen.
Wofür wird es angewendet:
Replagal wird zur Behandlung des Fabry-Syndroms verwendet. Es wird als Enzym-Ersatz-Therapie
angewendet, wenn der Enzymspiegel im Körper niedriger als normal ist, wie beim Fabry-Syndrom.
Agalsidase alfa ist eine Form des menschlichen Enzyms α-Galactosidase. Es wird durch Aktivierung
des Gens für α-Galactosidase A in den Zellen produziert. Das Enzym wird dann aus den Zellen
entfernt und zu einem sterilen Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verarbeitet.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON REPLAGAL BEACHTEN
Gibt es Gründe, die gegen die Anwendung von Replagal sprechen?
Wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegenüber Agalsidase alfa oder einem der sonstigen
Bestandteile von Replagal sind.
22
Wichtige Information:
Etwa 10% der Patienten zeigten während oder innerhalb einer Stunde nach der Infusion von Replagal
Reaktionen. Die meisten Reaktionen waren leicht. Die häufigsten Symptome waren Schüttelfrost und
Gesichtsrötung. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen erstmals 2 - 4 Monate nach Beginn der
Behandlung auf und nahmen im Laufe der Zeit ab. In den meisten Fällen können Sie die Behandlung
mit Replagal fortsetzen, auch wenn solche Symptome auftreten. Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt,
wenn Sie nach der Anwendung von Replagal allergische Nebenwirkungen bemerken.
Wenn die Symptome während der Infusion auftreten:
• Kann der Arzt die Infusion vorübergehend (für 5 –10 Min.) unterbrechen, bis die Symptome
weggehen, und die Infusion dann fortsetzen.
• Kann der Arzt die Symptome auch mit anderen Arzneimitteln (Antihistaminen oder
Corticosteroiden) behandeln.
Es ist möglich, dass Ihr Körper aufgrund der Behandlung mit Replagal Antikörper erzeugt. Dadurch
wird die Wirkung von Replagal nicht behindert, und die Antikörper werden wahrscheinlich im Laufe
der Zeit verschwinden.
Wenn schwere allergische (anaphylaktische) Reaktionen auftreten, kann ein sofortiger Abbruch der
Behandlung mit Replagal in Betracht gezogen werden, und Ihr Arzt muss eine geeignete Behandlung
einleiten.
Anwendung bei Kindern:
Replagal ist noch nicht an Kindern und Jugendlichen (0-17 Jahre) untersucht worden.
Bei Anwendung von Replagal zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln oder Getränken sind unwahrscheinlich.
Schwangerschaft/Stillzeit:
Es gibt keine Erfahrungen über die Verwendung von Replagal bei schwangeren Frauen.
Es ist nicht bekannt, ob Replagal in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Fragen Sie vor der Einnahme von Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Sie können Fahrzeuge führen und Maschinen bedienen, wenn Sie mit Replagal behandelt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Eine Wechselwirkung von Replagal mit anderen Arzneimitteln ist nicht bekannt. Bitte informieren Sie
Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen
haben, auch wenn es sich um Arzneimittel handelt, die Sie ohne Verordnung selbst gekauft haben.
3.
WIE IST REPLAGAL ANZUWENDEN
Replagal muss vor der Anwendung in 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9% w/v) verdünnt werden.
Nach der Verdünnung wird Replagal über eine Vene, üblicherweise an einem Arm, verabreicht.
Die übliche Dosis ist ...
• Die übliche Dosis ist eine Infusion von 0,2 mg pro kg Körpergewicht. Dies wären etwa 14 mg
oder 4 Durchstechflaschen (Glasflaschen) Replagal für eine Durchschnittsperson (70 kg). Die
Infusion wird alle zwei Wochen gegeben.
Bei jeder Behandlung dauert es mindestens 40 Minuten, um Replagal über eine Vene zu verabreichen.
Ihre Behandlung wird von einem Arzt beaufsichtigt, der auf die Behandlung des Fabry-Syndroms
spezialisiert ist.
23
Was geschieht, wenn ich zu viel Replagal erhalten habe?
Es gibt keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Replagal.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH
Wie alle Arzneimittel kann Replagal Nebenwirkungen haben. Die meisten Nebenwirkungen sind
gering bis mäßig und umfassen Kopfschmerzen, leichtes Brennen, Benommenheit, Muskelstarre,
Müdigkeit, verändertes Temperaturempfinden, erhöhten Blutdruck, Reizmagen, Diarrhö, Husten,
Halsschmerzen, Einschlafstörungen, verändertes Geschmacksempfinden, verändertes
Geruchsempfinden, Schwierigkeiten beim Sprechen, Akne, trockene Haut und Augenprobleme. Bei
etwa 1 von 10 Patienten kann eine Reaktion während oder kurz nach der Infusion von Replagal
auftreten. Zu diesen Reaktionen gehören Schüttelfrost und Gesichtsrötung.. Einige Reaktionen können
jedoch ernst sein und eine Behandlung erfordern.
Informieren Sie unverzüglich den Arzt, wenn Sie eines der folgenden möglicherweise ernsten
Symptome bemerken:
• Schwellungen der Hände, Füße, Knöchel, des Gesichts, der Lippen, des Mundes oder Rachens, die
zu Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen führen können
• Fieber
• Ausschlag
• Juckreiz.
Informieren Sie so schnell wie möglich den Arzt, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken:
• Anzeichen einer Infektion
• Kurzatmigkeit
• Veränderter Herzschlag (wenn Sie zum Beispiel feststellen, dass es schneller schlägt)
• Schmerzen oder Empfindlichkeit im Brustraum, an den Muskeln oder Gelenken
• Benommenheit.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage
aufgeführt sind.
5.
WIE IST REPLAGAL AUFZUBEWAHREN
Kinder:
Replagal ist für Kinder unzugänglich aufzubewahren.
Lagerung:
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Haltbarkeit:
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden. Replagal darf bei Ihnen nicht angewendet werden, wenn es Verfärbungen oder
Fremdpartikel aufweist.
Stand der Information: {Datum}
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen. Jede
Replagal-Durchstechflasche enthält 3,5 mg Agalsidase alfa.
24
2. Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml einer 9 mg/ml
(0,9% w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, die Sterilität der
zubereiteten Lösung sicherzustellen, da Replagal keine Konservierungsmittel oder
bakteriostatischen Mittel enthält; die aseptische Technik ist einzuhalten. Nach der Verdünnung
sollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.
3. Die Lösung sollte vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen oder Verfärbungen untersucht
werden.
4. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von 40 Minuten über eine intravenöse
Leitung mit integriertem Filter. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen,
die Verabreichung so schnell wie möglich und innerhalb von 3 Stunden nach der Verdünnung zu
beginnen. Jedoch wurde die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung für
einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
5. Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren.
6. Die Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Nicht verwendete Teile der Lösung
oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
25