Diabetes mellitus Vorlesung - Interdisziplinäres Stoffwechsel
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Müdigkeit und Erschöpfung als Ausdruck einer metabolischen Myopathie U. Plöckinger Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselerkrankungen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel Charité, Berlin www.seltene-Stoffwechselkrankheiten.de www.stoffwechselcentrum.de Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 1 Müdigkeit und Erschöpfung als Ausdruck einer metabolischen Myopathie Definition Müdigkeit/Erschöpfung Klinik und Hinweise auf metabolische Störungen Metabolische Myopathie Pathophysiologie Beispiel Myopathie bei Störungen des Energiehaushaltes Myopathie bei Glykogenosen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 2 Definitionen: Was ist Müdigkeit/Erschöpfung? Müdigkeit Schlafbedürfnis, Ermüdung, Ermattung, Schlappheit ➙ Schlafmangel Erschöpfung physische Entkräftung, Kraftlosigkeit Was meint der Patient? Müdigkeit / Erschöpfung Subjektiver Mangel an physischer oder mentaler Energie Antriebsarmut, Schwierigkeiten aktiv zu werden, generalisierte Schwäche, Kraftlosigkeit (rasche Ermüdbarkeit) reduzierte Leistungsfähigkeit mit/ohne körperliche Ursache Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisschwäche, emotionale Instabilität Aber auch http://www.praxisvita.de/sites/default/files/muedigkeit-im-alltag.jpg Dyspnoe, Muskelschwäche, Somnolenz http://www.google.de/imgres?imgurl=http%3A%2F%2Fwww.handelsblatt.com%2Fimages%2Fstress‐ am‐arbeitsplatz%2F8627328%2F2‐ format3.jpg&imgrefurl=http%3A%2F%2Fwww.handelsblatt.com%2Funternehmen%2Fbuero‐ special%2Ferwerbstaetigenbefragung‐2012‐je‐mehr‐stressfaktoren‐im‐job‐desto‐groesser‐die‐ erschoepfung%2F8627304.html&h=276&w=490&tbnid=AoXT_j‐ DEML_OM%3A&zoom=1&docid=aIp3gRSWxQPPnM&ei=LgGsU7OdC8flOoe1gMAM&tbm=isch&client=fir efox‐a&iact=rc&uact=3&dur=529&page=11&start=273&ndsp=33&ved=0COoBEK0DMEw4yAE Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 3 Epidemiologie Müdigkeit (Fatigue) Symptom Prävalenz 6%-7.5% (UK, USA) 2-Wo, Prävalenz arbeitende Population 38% Produktivitätsverlust 136 Milliarden US$ /Jahr Praxisbesuche 21%-33% → 7 Millionen Arztbesuche /Jahr (USA) Lawrie SM Psychol Med 1997; Walker EA J Gen Intern Med 1993, Ricci JA J Occup Environ Med 2007, Bates Arch Int Med 1993, Kroenke A Arch Int Med 1993; Führer R Psychol Med 1995; Kroenke K JAMA 1988; Schappert SM Vital Health Stat 1992 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 4 Wie grenze ich ein physiologisches Phänomen (Müdigkeit/Erschöpfung) von einer Erkrankung ab? Anamnese Beginn plötzlich/langsam Verlauf stabil, abnehmend, zunehmend, Dauer, Verlauf während des Tages, Begleitsymptome Auslöser Erleichterung/Verschlechterung Auswirkungen Arbeitsfähigkeit, Soziales Leben, fam. Aktivitäten DD Nachtschweiß, Gewichtsverlust Flush Schlafstörung Depression, Angst Medikamentenanamnese Psychosoziale Faktoren Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten _Malignom? _Menopause _Schlafmangel? _Panikattacken _ Sediert? U. Plöckinger Berlin 2014 5 Was ist exzessive Tages-Schläfrigkeit? Unfähigkeit während des Tages wach und aufmerksam zu bleiben, meist bei sitzender Tätigkeit bei Aktivitäten mit geringem Stimulus, durch Schlafmangel selbst induziert, Schichtarbeit (normale Schlafdauer 6-8 Std) Schlafstörung Obstruktive Schlafapnoe, Circadiane Rhytmusstörungen, zentrale Schlafstörung (Narkolepsie) physische/psychischer Erkrankung Schmerz Medikamente Diazepine, Antihistaminika, Antiepileptika, Opioide, Antipsychotika Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 6 Ausschluß „exzessive Tages-Schläfrigkeit“ Diagnose Schlafanamnese (Epworth Sleepiness Scale) Polysomnographie http://www.charite.de/dgsm/dgsm/downloads/fachinformationen/frageboegen/ess.pdf Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 7 Zusammenfassung 1.Schritt Müdigkeit, Erschöpfung als physiologischer Hinweis auf Schlafdefizit Störung, die die Schlafqualität beeinflusst 2.Schritt Müdigkeit Erschöpfung als Synonym für objektive Kraftminderung ? Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 8 Wann denkt man an Muskelschwäche? DD Schwäche ≠ Muskelschwäche → Asthenie? Schmerzbedingte Bewegungseinschränkung Gelenkbedingte Einschränkung Muskelschwäche http://de.123rf.com/photo_238934 21_collage-mann-mit-schmerzendie-an-mehreren-korperteil.html Klagen funktionell – ich kann dies oder jenes nicht mehr (Treppen, Kämmen) Gefühl der Schwere/Steifheit Muskelschmerzen → Muskelkater, Krämpfe, Fibromyalgie DD Kardio-pulmonal, Gelenke, Anämie, Kachexie Muskelschmerz eher bei Myositis Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 9 Welche Ursachen kann Muskelschmerz haben? DD Infektion Rheumatisch Viral, bakteriell, Spirochäten (Dengue Fieber) Systemisch Fibromyalgie, Chonisches Fatigue Syndrom, Medikamente Endokrin Statine, Ciprofloxazin, Biphosphonate, Aromatase Hemmer Hepatisch Psychiatrisch chronische Hepatitis, autoimmun – Lokalisiert „Muskelkater“,Trauma Polymyalgia rheumatica Vitamin D, C↓, Hypothyreose, NNRIS Bursitis, Infektion Muskelinfarkt Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 10 Wie weise ich die Muskelschwäche nach? Untersuchung Nachweis der Muskelschwäche Graduiert 0 keine Muskelkontraktion 1 Spur einer Muskelkontraktion 2 Bewegung der Extremität/Gelenks nur wenn Schwerkraft aufgehoben 3 Bewegung der Extremität/Gelenks auch gegen Schwerkraft 4 Bewegung gegen Widerstand mgl 5 Normale Kraft gegen Widerstand Medical Research Council. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous System. Memorandum no. 45. London, Her Majesty's Stationery Office, 1981. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 11 Welche KH können Muskelschwäche verursachen? Lokalisation Generalisiert Myasthenia gravis, Muskelatrophie bei Bettlägrigkeit Muskelschwund bei NPL, chronische Motoneuronenerkrankung Symmetrisch distal ZNS/PNS Handgriff↓, Handgelenkflexion/Extension↓, Plantarflexion↓ Fußheberschwäche, Zehen-Hackengang↓ periphere Motoneuronen, periphere Neuropathie proximal axiale Muskulatur, Deltoideus, Hüftbeuger Myopathie, muskuläre Dystrophie, Myasthenia gravis lokalisiert z.b. Facioscapulohumerale dystrophie Medical Research Council. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous System. Memorandum no. 45. London, Her Majesty's Stationery Office, 1981. http://www.epainassist.com/sports-injuries/ankle-injuries/peroneal-nerve-injury#gsc.tab=0, http://de.wikipedia.org /wiki/Datei:Myasthenia gravis.jpg; http://musculardystrophyyoga.blogspot.de/2013/03/muscular-dystrophy-yoga-therapy.html#!/2013/03/muscular-dystrophy-yoga-therapy.html Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 12 Einteilungen für Muskelschwäche? Ursache Obere Motoneurone Apoplex, ZNS RF spinale Läsion, Trauma, Infekt, RF, Gefäßanomalie, Athrose, Demyelinisierung,congenitale Leukodystrophie Vorderhorn PNS spinale Atrophie, Blei Vergiftung, Polio, Virus symetrische PNP Diabetes, toxisch, metabolisch, hereditär Mononeuropathie, Kompressionssyndrome, Vaskulitis Neuromuskuäre „Junction“ Myasthenia gravis, Medikamente, Organophosphat, Lambert-Eaton Syndrom Myopathie Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 13 Myopathie Hinweise auf Myopathie Labor: CK, Aldolase, LDH, Transaminasen↑ DD: Motoneuronen, Belastung, i.m. Injektion, Trauma Myoglobinurie (Blut pos. -- Ery neg.) EMG, NLV MRT Muskel Biopsie Genetik Cave Muskelschwäche→ Atemmuskulatur? oropharyngeale Muskulatur? Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 14 Zusammenfassung 1.Schritt Müdigkeit, Erschöpfung als physiologischer Hinweis auf Schlafdefizit Störung, die die Schlafqualität beeinflusst 2.Schritt Müdigkeit Erschöpfung als Synonym für objektive Kraftminderung , Muskelkrankheit 3.Schritt Eingrenzung der Myopathie Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 15 Schritt 3 Eingrenzung der Myopathie Myopathie Entzündlich Endokrin Medikamente Infektion Rhabdomyolyse Metabolisch Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten SLE, Sklerodermie etc Hinweise Hypothyreose, Cushing, Vit D↓↓ Klinik Statine, C2, Drogen Anamnese Klinik Urin langsam progressiv >>Belastungs ausgelöst U. Plöckinger Berlin 2014 16 Zusammenfassung der ersten Schritte Patient klagt über Schwäche / Müdigkeit / Erschöpfung • Objektivierung der Muskelschwäche vs. Asthenie, andere Grund-KH • Lokalisierung der Muskelschwäche (ZNS / PNS / Neuro-muskulärer Übergang/ Muskel) • Bestimmung die Ursache der Muskelschwäche Labor, EMG, NLG, MRT, Histologie Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 17 Muskelschwäche Miller ML Approach to patients with muscle weakness UpToDAte 2014 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 18 Symptome – wann denken Sie an eine metabolische Myopathie? Belastungsabhängige Beschwerden Belastungsintoleranz nie gut im Sport, kein Sport/Bewegung Muskelschmerz bei Belastung Muskelkrämpfe bei Belastung Lokalisation proximal (DD muskuläre Dystrophien, entzündliche Myopathien) selten distal selten Belastungs- und Ruhebeschwerden Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 19 Teil 2 Störungen des Energie-Stoffwechsels Muskelschwäche bei Störungen der ß-Oxidation Physiologie Pathophysiologie Beispiele Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 20 Wo findet die ß-Oxidation statt ? Struktur der Mitochondrien Mitochondrien Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 21 Atmungskette | Oxidative Phosphorylierung Energiegewinnung Pyruvat-Oxidation ß-Oxidation der FFA Zitrat-Zyklus Oxidativen Phosphorylierung Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 22 Störungen der Fettsäure Oxidation 1 Transport in die Mitochondrien Fettsäure Abbau Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 23 1 Aktivierung/Transport der Fettsäure Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 24 Energieausbeute der ß Oxidation AcetylCoA Citratzyklus/Ketonkörper Energieausbeute AcetylCaA = 10 ATP zB: Palmitinsäure (16 C) = 106 ATP Glucose = 32 ATP Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 25 Störungen der ß Oxidation: Symptome ß Oxidation 80 % der metab.Energie Herz- und Skelettmuskel f( ß Oxidation) Fettabbau → Erhalt der Glykogenreserven Klinisch: Hypoketotische Hypoglykämie (+ AmmoniakK) Störungen der ß Oxidation → Glukoseabbau K 12h Fasten → Hypoglykämie Skelett/Herzmuskelschwäche o.p.B. bis zur ersten Krise !!! Leber FFA → Ketonkörper-Synthese → Energie für Glukoneogenese/Harnstoffsynthese Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 26 Carnitin- Mangel Syndrome Primärer muskulärer Carnithinmangel mit Lipid-Myopathie L-Carnitin Systemischer Carnithinmangel aus Lysin und Methionin gemischten Kost: 100 - 300 mg/d Ovo-Lakto_Veganer 15–25 % davon mit hepatischer Encephalopathie und Myopathie Systemischer Carnithinmangel Endogene Synthese Co-Faktoren Vit. C, B6, Niacin, Fe NW Plasma 40 - 60 µmol/l mit progressiver Cardiomyopathie 70–85 % freies Carnitin , Rest Acylcarnitin Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 27 Myopathie bei Carnitin-STW Störungen im Erwachsenenalter Primärer Carnitinmangel heterozygote Muttter –asymptomatisch Sekundärer Carnitinmangel Verlust von Carnitin Komplexen im Urin Dialyseflüssigkeit Klinik Moderate Myopathie ohne hepatische/kardiale Beteiligung Therapie Carnitin Gabe Duran M J Clin Chem Clin Biochem. 1990 May;28(5):359-63. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 29 1 Störungen der ß-Oxidation Primärer Carnitin Mangel = Carnitin Transporter Defekt Carnitin Palmitoyltransferase 1 Defekt Kind, sehr selten, hepatischer Tranporter fehlt Carnitin Acylcarnitin Carrier Defekt Sehr selten (< 25 Pat) keine Daten für Erwachsene Carnitin Palmitoyltransferase 2 Defekt Selten, frühes Ewachsenenalter Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 30 Carnitin Palmitoyl Transferase 2 Defekt Erstmanifestation 10-50 LJ Missense Mutationen myopathische Form Deletionen schwere infantile Form Heterzygote Klinik pos. Klinik Myalgie Muskelsteifigkeit Berührungsempfindlichkeit Muskelschwäche Fatigue Myoglobinurie –NIS Respirator.IS Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten Auslöser Belastung > 30 Minuten Kälteexposition Fasten viraler Infekt, Fieber Emotionaler Stress Anästhesie, Ibuprofen Diazepam U. Plöckinger Berlin 2014 31 Carnitin Palmitoyl Transferase 2 Defekt Routinelabor Hypoglykämie Ketonkörper ↓ !!! Hypoketotische Hypoglykämie !!! (Transaminase, CK, Myoglobin ↑) Klinik Belastbarkeit ↓ Muskelschmerz, belastungsinduzierte/Kälte‐induzierte Rhabdomyolyse Hypotonie Spezial Labor C16‐C18 Acylcarnitine ↑ Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 32 Carnitin Palmitoyl Transferase 2 Defekt Therapie >30 Minuten Belastung, Kälteexposition vermeiden Diät Hoher KH Gehalt (75%) niedriger Fettgehalt 15%, Protein 15% häufige Mahlzeiten Triheapanoin (anaplerptische) Diät BKP β-ketopentanoyl–CoA BHP β-hydroxypentanoate Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 33 2 Störungen der Fettsäure Oxidation Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 34 Enzym der ß Oxidation der FFA Long-chain acyl-CoA dehydrogenase Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase Short-chain acyl-CoA dehydrogenase Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase Short-chain 3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenase LCAD MCAD SCAD VLCAD SCHAD Electron transfer flavoprotein Electron transfer flavoprotein-coenzyme Q oxidoreductase Electron transfer flavoprotein dehydrogenase Trifunctional enzyme ETF ETF-CoQ ETFDH HMG-CoA lyase Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 35 Symptome Myopathie (Ausnahme HMG.CoAl_Lyase Mangel) Leichte – ausgeprägte Muskelschwäche und Fatigue Belastunsintoleranz Hypotonie Hepatomegalie Geruch nach “Schweissfüssen” Congenitale polycystische Nieren, Proximale tubuläre Defekte hepatische Dysfunktion, intermittierend (während Katabolie)/persistierend Kardiomyopathie (LCAD, VLCAF, Trifunktioneller Enzym Mangel ) Basil T Darras, Causes of metabolic myopathies UpToDate 2014 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 36 Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Defekt (MCAD) Klinik Hypotonie Belastbarkeit ↓ Konzentration ↓ (Leberfunktion ↓, Lethargie) Beschwerdefrei Klinik nur bei metabolischem Stress (Op!) Routinelabor Spezial Labor Hypoglykämie Ketonkörper ↓ (Transaminase, Harnsäure↑, CK normal) Freies Carnitin ↓‐ n C8‐C10 Acylcarnitin ↑ Dicarbonsäuren (Urin) Acylglycin (Urin) Spezial Labor Freies Carnitin ↓‐ n C8‐C10 Acylcarnitin ↑ Dicarbonsäuren (Urin) ↑ Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 37 Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Defekt (MCAD) Epidemiologie 1:5000 – 1:17000 Europa Screening Nord-Deutschland (1:4,900 NG) [Sander et al 2001] Süd-Deutschland (1:8,500 NG) [Maier et al 2005] Australia (1:25,000 NG) [Carpenter et al 2001] USA (1:15,700 NG) [Chace et al 2002] Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 38 Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Defekt (MCAD) Therapie Glukose (per os/iv) Prävention kein Fasten Glukose auch bei normalem Labor aber zB Infekten keine Zufuhr MC-FA Carnitin 50-100mg/kg/d Lee et al 2005 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 39 Flow Chart bei V.a. Störung der ß-Oxidation Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 40 Beispiele metabolischer Myopathien -2 Glykogenosen Belastungsabhängige Beschwerden: Welche? kurze isometrische Belastung als Auslöser (Heben) wenig intensive Dauerbelastung (Schwimmen, Treppen, Laufen) Symptome leichte Ermüdbarkeit, Muskelsteifigkeit durch Belastung „Second Wind“-Phänomen z.B. durch Glukose Gabe Nicht bei Störungen der Glykolyse Glykogenosen 1-10 hepatisch und muskulär nur muskulär http://carleton.ca/healthy-workplace/wp-content/uploads/r217409_848358.jpg Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 41 Was ist das „Second wind“ Phänomen? Ursache Sympathicusaktivierung Energieversorgung↑ (FFA, Glukose) MM ,Mitochondrial myopathie McA, McArdle Glycogenosis HR, heart rate CWR, constant work rate Short interval 6 min Long interval 12 min Porcelli S J Applied Physiol 2014, 116 1230 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 42 Kurze Zusammenfassung Klinisch Myopathie Anamnese, Kraftprüfung Metabolische Myopathie meist proximal Leistungsminderung ß-Oxidationsstörungen Myopathie, Belastunsinduziert Glykogenose „second wind“ Phänomen Ischämischer Arm-Test Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 43 Pathophysiologie Glykogenose Beispiel M. Pompe Glykogenose / Lysosomale Speicherkrankheit GSD 1a Gluc-6-Phosphatase 17q21 GSD non 1a Gluc-6-phosphat-translocase 11q23 GSD 2 (Pompe) Lysosomale α1,4 Glucosidase 17q25.2-q25.3 GSD 3 (Cori, Forbe) amyl 1.6-glucosidase (debranching enzyme) 1p21 GSD 4 (Andersen) Brancher enzyme 3p12 GSD 5 (Mc Ardle) Muscle phosphorylase 11q13 GSD 6 (Hers) Liver phosphorylase 14q21-q22 GSD 7 (Tauri) Muscle phosphofructokinase 12q13.3 GSD 8 Liver phosphorylase-kinase α-subunit Xp22.2-p22.1 GSD 0 Gylcogensynthetase 12p12.2 Fanconi-Bickels Syndrom (hepatorenale GSD) Glut2 3q26.1-q26.3 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 44 Lysosomen Vorkommen: Ubiquitär Makrophagen Leber Niere Nerven Drüsen Muskel Aufgabe Intrazellulärer Abbau zellfremder+ zelleigener Substanzen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten Lysosomen: abgeschnürte Vesikel der terminalen Cisternen der trans-Seite des Golgi Apparates U. Plöckinger Berlin 2014 45 Morbus Pompe Abbau von Glykogen zu Glukose Lysosom Zytoplasma Glykogentransporter Glykogenn+1 Glukose-1-P M. Pompe Glycogen Glykogen Glukose-1-P Glykogenn GAA X Glukose Glukose-6-P Pyruvat Glukose Laktat er n k l l Ze GAA; Lysosomale α1,4 Glukosidase - ~150 Mutationen bekannt Diagnose Klinik, Labor, Enzymdiagnostik, Genetik Chen Y-T. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2001: 2281-2289. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000: 3389-3420. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 46 Morbus Pompe Glykogenakkumulation Lysosomales Glykogen zwischen Myofibrillen Lysosomale Glykogenakkumulation in der Zellperipherie Lysosomen mit MembranRuptur und Glykogenlakunen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 47 Morbus Pompe Erbgang Autosomal-rezessiv Vater = Überträger 1 Erkrankt (25%) Mutter = Überträgerin 2 3 Nicht erkrankte Überträger (50%) 4 Gesund (25%) Nach: Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:3389-3420. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 48 Morbus Pompe Organbefall Glykogen Speicherung im Herzmuskel Glykogen Anreicherung im Muskelgewebe Hauptmuskelgruppen Herzmuskel (infantile) Proximale Skelettmuskulatur (Rumpf, untere Extremitäten) Atemmuskulatur Glykogen Speicherung im Skelettmuskel Scapula alata Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 49 Morbus Pompe Epidemiologie Pompe -Verlaufsform Inzidenz Beginn im Säuglings alter 1/138.000 (1/43.000 - 1/536.000) 1/57.000 Juveniler/Adulter Beginn (1/27.000 -1/128.000) 1/40.000 Gesamtinzidenz* (1/17.000 -1/100.000) *Je nach Ethnizität unterschiedlich: Am höchsten bei Afroamerikanern und Chinesen. Ausems MGEM, et al. Community Genet. 1999; 2:91-96. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:3389-3420. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 50 Juveniler/adulter M. Pompe Klinik Progrediente proximale Muskelschwäche (Rumpf, untere Extremitäten) Gangstörungen, Muskelschmerzen, Fallneigung Respiratorische Symptome Dysnpnoe Ermüdbarkeit/ Schläfrigkeit Obstruktive Schlafapnoe Morgendliche Kopfschmerzen Skelett Skoliose “Schwingende Scapula” (“Scapula-Winging”) Schmerzen im unteren LWS Bereich Ausems MGEM, Community Genet. 1999;2;91-96 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 51 M. Pompe: Gehen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 52 Juveniler/adulter M Pompe Verlauf Erwachsene (Mellies) n=20 Erwachsene (Genzyme) n=15 LOPOS (Genzyme) n=58 1-6 Jahre 50 4-8 Jahre 48 45 Alter (Jahre) 40 35 30 25 41 36 35 36 30 28 37 38 41 20 15 10 5 0 Beginn Symptomatik Diagnose Beatmung Rollstuhl Mellies U, et al. Neurology. 2001; 57:1290-1295., Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 53 M. Pompe: Hinsetzen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 54 M. Pompe: Hocke Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 55 Welche Untersuchung bestätigt Ihre Verdachtsdiagnose? α 1,4 Glucosidase (GAA)-Enzymaktivität (Test unter Einsatz von Glykogen oder 4-MUG) (Leukozyten) Lymphozyten (Mittel der Wahl) Kultivierte Hautfibroblasten Muskelbiopsie Urin (Suchtest) Mutationsanalyse Trägerstatus (Geschwister/Nachkommen) Pränataldiagnostik Amniozentese Chorionzotten Biopsie Trockenblut Suchtest nicht in Routine Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:Umapathysivam K, et al. Clin Chem. 2001 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 56 M. Pompe Aufstehen Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 57 Morbus Pompe Therapie Enzymersatztherapie Enzymsubstitution durch intravenöse Infusion 2006 Myozyme™ (alglucosidase alfa) Gentherapie Einschleusung des fehlenden Gens, Bisher nur präklinische Studien Genetische Beratung Atemtherapie Sprachtherapie Care-Koordinator Beschäftigungstherapie Krankengymnastik Psychosoziale Therapie Ernährungs- und Diättherapie Amalfitano A, et al. Genetics Med. 2001; 3:132-138. Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 58 Morbus Pompe Zusammenfassung schnell progressiven infantilen → langsam progredienten juvenilen/adulten Form Pathophysiologie GAA-Mangel Glykogenakkumulation in den Lysosomen autosomal-rezessiv (genetische Beratung) Diagnosezeitpunkt wichtig Enzymersatztherapie symptomatische Behandlung Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 59 Morbus Pompe Leitlinien, SOPs, Dokumentation Bei Vedacht auf Stoffwechselerkrankungen NEHMEN SIE KONTAKT MIT DEM KOMPETENZZENTRUM AUF Tel: 450 553 814 Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 60 Vielen Dank für‘s Zuhören Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten U. Plöckinger Berlin 2014 61
