anhang i wissenschaftliche schlussfolgerungen und begründung

ANHANG I
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA
FÜR DAS AUSSETZEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA
FÜR DAS AUSSETZEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN VON
RAPTIVA
Efalizumab (RAPTIVA) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch
an die Untereinheit CD11 des Lymphozytenfunktionsantigens-1 (LFA-1), ein Zelloberflächenprotein
der Leukozyten, bindet.
Raptiva wurde am 20. September 2004 in der EU zugelassen. Es ist zur „Behandlung erwachsener
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere
systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben,
kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden“, angezeigt.
In der letzten Zeit wurden vier Fälle (drei bestätigte und ein Verdachtsfall) von progressiver
multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bei Psoriasispatienten unter Langzeitbehandlung mit
Efalizumab festgestellt, die eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses veranlasst haben.
Zwei bestätigte Fälle verliefen tödlich, und der eine Verdachtsfall ebenfalls.
Efalizumab war das erste biologische Arzneimittel, das 2004 für die Behandlung der mittelschweren
bis schweren Psoriasis bei sogenannten „High-need“-Patienten zugelassen wurde, d. h. bei Patienten,
die auf andere systemische Therapien nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen, oder bei
denen diese Therapien kontraindiziert sind. Die Indikation wurde für diese Last-Line-Therapie
aufgrund einer begrenzten Wirksamkeit und fehlenden Langzeitsicherheitsdaten genehmigt.
Nach der ersten Genehmigung für das Inverkehrbringen kamen Sicherheitsfragen auf, die zur
Aufnahme einer Reihe von Warnhinweisen in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
geführt haben, wie z. B. bezüglich aseptischer Meningitis, immunvermittelter hämolytischer Anämie,
Antikörperentwicklung bei Impfungen, interstitieller Pneumonitis, Arthritis, Erythema multiforme,
entzündlicher Polyradikuloneuropathie (Miller-Fisher-Syndrom), Gesichtslähmung und Bell-Lähmung
sowie schwerer Infektionen, Malignome während der Langzeitanwendung, einschließlich
schwerwiegender (tödlicher) Ereignisse wie z. B. opportunistische Infektionen und Guillain-BarréSyndrom (GBS). Vor kurzem informierte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die
EMEA über drei bestätigte Fälle von PML und einen Verdachtsfall von PML bei Patienten, die
Efalizumab für mehr als drei Jahre anwendeten, sowie drei Fälle von Enzephalopathie und fünf Fälle
von Enzephalitis.
Auf der Sitzung des CHMP im Dezember 2008 beschloss der Ausschuss, die Wissenschaftliche
Beratergruppe für klinische Neurowissenschaften (Scientific Advisory Group - SAG-CNS), zu der
zusätzlich Sachverständige für die Behandlung der Psoriasis hinzugezogen wurden, einzuberufen, um
den Nutzen und die Risiken von Efalizumab und seinen Platz in der Therapie zu erörtern.
Die Sitzung der SAG fand im Januar 2009 statt, und das Gremium überprüfte alle verfügbaren Daten
zu Nutzen und Risiken von Raptiva. Die Sachverständigen waren besorgt darüber, dass sich das
Verhältnis zwischen Nutzen und Risiken von Raptiva seit der Zulassung des Arzneimittels
verschlechtert hatte, waren sich jedoch einig, dass Efalizumab trotz der bisher beobachteten mäßigen
Wirksamkeit und des erhöhten Risikos nach wie vor eine nützliche Behandlungsoption darstellt, wenn
auch mit eingeschränkter Bedeutung bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis
und begrenzten Belegen zur Dokumentierung der tatsächlichen Ansprechrate bei Patienten, die auf
frühere systemische Behandlungen nicht angesprochen haben.
In Anbetracht dessen leitete die Europäische Kommission ein Verfahren gemäß Artikel 20 der
Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein. Die Europäische Kommission ersuchte den CHMP am 16. Januar
2009, die oben genannten Bedenken und ihre Auswirkungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis für
Raptiva zu beurteilen und ein Gutachten über die erforderlichen Maßnahmen, um die sichere und
wirksame Anwendung von Raptiva zu gewährleisten, sowie zu der Frage, ob die Genehmigung für das
Inverkehrbringen für dieses Arzneimittel aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen
werden sollte, abzugeben.
Auf der Sitzung des CHMP im Januar 2009 war der Ausschuss der Ansicht, dass Unsicherheiten in
Bezug auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Raptiva bestanden. Der CHMP forderte den Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen auf, weitere Daten zu den oben genannten
Sicherheitsbedenken vorzulegen. Die Gesamtbewertung dieser Daten bestätigte die früheren
Sicherheitsbedenken für Raptiva, und es wurden keine Untergruppen mit einem möglicherweise
günstigeren Nutzen-Risiko-Verhältnis ermittelt.
Der CHMP überprüfte sämtliche verfügbaren Daten, die vom Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen zu den gestiegenen Sicherheitsbedenken und deren Auswirkungen auf das NutzenRisiko-Verhältnis von Raptiva eingereicht wurden, und gelangte zu folgenden Schlussfolgerungen:
Wirksamkeit
Auf der Grundlage der fünf klinischen Phase-III-Studien, die zum Zeitpunkt der Genehmigung für das
Inverkehrbringen eingereicht wurden, und der zusätzlichen Daten, die seither vorgelegt wurden, ist der
Ausschuss der Ansicht, dass die Wirksamkeit von Efalizumab bei Psoriasis mäßig ist.
Auch ist es, wie vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingeräumt wird, nicht
möglich, eine Psoriasis-Patientenpopulation zu bestimmen, die ausschließlich von Efalizumab
profitiert und auf andere Therapien gegen Psoriasis nicht anspricht.
Die schwere Psoriasis ist zwar eine ernst zu nehmende Krankheit mit potenziell negativer Auswirkung
auf das Sozialleben des Patienten, doch sie ist nicht lebensbedrohlich.
Sicherheit
Wie oben bereits dargelegt, geben die jüngsten Fälle von PML Anlass zur Sorge. Vor kurzem wurden
vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vier Fälle gemeldet. Drei dieser Fälle wurden
bestätigt und zwei davon führten zum Tod des Patienten.
Um diesen Sicherheitsfragen nachzugehen, hat der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zusätzliche Maßnahmen zur Risikominderung wie etwa die Beschränkung der Daueranwendung auf 2
Jahre, der Ausschluss von Non-Respondern nach 3 Monaten, die vorsichtige Anwendung bei älteren
Patienten, eine intensive Überwachung, die Kontraindikation der gleichzeitigen Anwendung von
Immunsuppressiva und Fortbildungsprogramme für Ärzte und Patienten vorgeschlagen.
Es ist fraglich, ob diese Risikominderungen von Nutzen sind. Einige Fragen werden bereits in der
aktuellen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels berücksichtigt, d. h. Raptiva wird nicht
in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln gegen Psoriasis empfohlen, und die
Behandlung sollte nur von einem Dermatologen eingeleitet werden. Eine häufige Überwachung auf
Infektionen wird bereits empfohlen. Bei PML ist es fraglich, ob eine häufige Überwachung zur
Früherkennung von PML wirksam ist, und wenn PML als Folgeerscheinung erst einmal diagnostiziert
ist, bildet sie sich selten zurück. Dies schränkt den Wert der häufigen Überwachung auf PML ein. Der
Ausschluss von Non-Respondern nach 3 Monaten ist tatsächlich bereits gängige Praxis, d. h. wenn
sich keine Wirkung einstellt, wird die Behandlung nicht fortgesetzt. Die Beschränkung der
Anwendung durch Begrenzung der Behandlungsdauer auf höchstens 2 Jahre stützt sich auf die vier
einzelnen PML-Fälle. Diese können jedoch nicht als Belege, um die Beschränkung der Behandlung
auf 2 Jahre zu empfehlen, betrachtet werden. Zudem ist es höchst unwahrscheinlich, dass die
Behandlung nach 2 Jahren abgebrochen wird, wenn die Therapie noch wirksam ist und keine
Alternativen zur Verfügung stehen, und vor allem aber werden dadurch die anderen Risiken nicht
beseitigt.
Daher werden die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen empfohlenen zusätzlichen
Maßnahmen zur Risikominderung nicht als ausreichend betrachtet, um die sichere Anwendung von
Raptiva zu gewährleisten, und verändern somit das derzeitige Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht
wesentlich.
Weitere vorgeschlagene Optionen waren die Beschränkung der Indikation auf Last-Line-Patienten,
d. h. Patienten, die auf TNF-alpha-Blocker nicht ansprechen, und Patienten, bei denen TNF-alphaBlocker kontraindiziert sind. Es gibt derzeit keine Daten, die dies untermauern.
Die Ansprechraten bei Non-Respondern auf TNF-alpha sind bestenfalls gleich wie für die allgemeine
Psoriasis-Population. Mangels Belegdaten ist es nicht möglich, von vornherein eine PsoriasisPopulation zu identifizieren, die auf Efalizumab anspricht.
Darüber hinaus spricht nichts dafür, dass das Risiko bei solchen therapieresistenten Patienten
verändert ist. Ganz im Gegenteil deutet das Nichtansprechen auf TNF-alpha-Blocker darauf hin, dass
das Immunsystem bei diesen Patienten verändert ist, was die Frage aufwirft, ob diese Patienten nicht
sogar noch anfälliger für die Entwicklung von „immunologischen“ unerwünschten Wirkungen sind.
Ferner hätten diese Patienten bereits zuvor andere immunsuppressive Behandlungen erhalten, die ihr
Immunsystem verändert haben könnten. Das Entscheidende ist, dass sich das Immunsystem dieser
gegen TNF-alpha-Blocker resistenten Patienten von dem in der nicht eingeschränkten Population
unterscheidet.
Deshalb ist die Beschränkung der Indikation auf diese Population nicht als eine Option zu betrachten,
da der Nutzen bestenfalls der gleiche wie für die nicht eingeschränkte Population ist, doch
möglicherweise mit einem höheren Risiko. Außerdem wird festgestellt, dass Raptiva nicht frei von
kardiovaskulären Risiken und Tuberkulose-Risiken ist, und eine Umstellung auf Efalizumab wegen
der Kontraindikation für die anderen biologischen Arzneimittel zu einer Selektion einer
Risikopopulation mit Efalizumab führen würde.
Nutzen-Risiko-Verhältnis
Die Wirksamkeit von Raptiva bei Psoriasis ist mäßig.
Die neu aufgetauchten Sicherheitssignale (insbesondere PML) in Verbindung mit dem bekannten
Risiko für opportunistische Infektionen beeinträchtigen das Nutzen-Risiko-Verhältnis. Seit der
Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen sind Sicherheitsfragen aufgekommen, die zur
Aufnahme einer Reihe von Warnhinweisen in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
geführt haben, wie z. B. bezüglich aseptischer Meningitis, immunvermittelter hämolytischer Anämie,
Antikörperentwicklung bei Impfungen, interstitieller Pneumonitis, Arthritis, Erythema multiforme,
entzündlicher Polyradikuloneuropathie (Miller-Fisher-Syndrom), Gesichtslähmung und Bell-Lähmung
sowie schwerer Infektionen, Malignomen während der Langzeitanwendung, einschließlich
schwerwiegender (tödlicher) Ereignisse wie z. B. opportunistische Infektionen und Guillain-BarréSyndrom (GBS). Außerdem informierte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vor
kurzem die EMEA über 3 Fälle von Enzephalopathie und 5 Fälle von Enzephalitis.
Aufgrund einer vergleichenden Bewertung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen scheint
Raptiva darüber hinaus ein ungünstiges Sicherheitsprofil verglichen mit den anderen biologischen
Arzneimitteln in Bezug auf Todesfälle, tödliche Infektionen, Neoplasien und neurologische Störungen
zu haben.
Der CHMP stellt in Frage, ob eine Psoriasis-Population identifiziert werden kann, die ausschließlich
von Efalizumab profitiert. Nach Angaben der Sachverständigen könnte eine kleine Gruppe von
Patienten von der Anwendung von Raptiva profitieren. Allerdings war der CHMP der Ansicht, dass
weitere Maßnahmen zur Risikominderung für diese Gruppe nicht wirksam wären. Zudem könnte es
sein, dass diese Gruppe von Patienten von Natur aus ein höheres Risiko hätte.
Deshalb kam der CHMP zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Raptiva als negativ
zu betrachten ist.
Gesamtschlussfolgerungen
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat zusätzliche Maßnahmen zur
Risikominderung einschließlich einer Anwendungsbeschränkung durch Beschränkung der
Behandlungsdauer, die Förderung einer Rotationsbehandlung und eine häufige Überwachung
vorgeschlagen. Es ist jedoch fraglich, ob eine Beschränkung der Anwendungsdauer das Auftreten von
PML bei den Anwendern verhindert.
Seit der Zulassung wurden mehrere zusätzliche Warnhinweise und schwerwiegende Nebenwirkungen
in die Produktinformation aufgenommen, und es erscheint nicht angemessen, weitere
Vorsichtsmaßnahmen aufzunehmen.
In Anbetracht dessen, dass die mittelschwere bis schwere Psoriasis keine lebensbedrohliche Krankheit,
die Wirksamkeit von Efalizumab mäßig, das Sicherheitsprofil bedenklich ist und Meldungen von
tödlicher PML, Enzephalopathie und Enzephalitis beinhaltet, und dass alternative Behandlungen zur
Verfügung stehen, empfiehlt der CHMP daher ein Aussetzen der Genehmigung für das
Inverkehrbringen von Raptiva (Efalizumab) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit
mittelschwerer bis schwerer chronischer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ.
BEGRÜNDUNG DER EMEA FÜR DAS AUSSETZEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
Der Ausschuss prüfte sämtliche verfügbaren Daten zum Nutzen und den Risiken von Raptiva
einschließlich aller abgeschlossener Studien sowie der Post-Marketing-Daten.
Der Ausschuss war der Ansicht, dass die Wirksamkeit von Raptiva bei der Behandlung der Psoriasis
mäßig ist. Nach Ansicht des Ausschusses unterscheidet sich der Wirkungsmechanismus von
Efalizumab zwar von dem anderer biologischer Arzneimittel, doch diese Eigenschaft an sich reicht
nicht aus, um die Anwendung von Raptiva zu rechtfertigen.
Der Ausschuss ist der Auffassung, dass das Sicherheitsprofil von Raptiva in Anbetracht der jüngsten
Fälle von PML besorgniserregend ist. Zudem wurden seit der Zulassung mehrere zusätzliche
Warnhinweise und schwerwiegende Nebenwirkungen in die Produktinformation aufgenommen, und
eine weitere Risikominderung wird nicht als wirksam angesehen.
Der Ausschuss gelangte angesichts der vorliegenden Daten zu der Schlussfolgerung, dass die Risiken,
die mit der Anwendung von Raptiva zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis
schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ, bei denen andere systemische Therapien einschließlich
Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht
vertragen wurden, gegenüber den Vorteilen überwiegen. Außerdem war der Ausschuss der Ansicht,
dass die derzeitigen und vorgeschlagenen Maßnahmen zur Risikominderung nicht ausreichen, um die
Risiken auf ein annehmbares Maß zu senken oder vorherzusagen, welche Patienten möglicherweise
ein erhöhtes Risiko tragen.
Der Ausschuss befand, dass in der eingeschränkteren Indikation, die vom Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen vorgeschlagen wird, Daten sowohl zur Wirksamkeit als auch zur Sicherheit
fehlen und deshalb keine Schlussfolgerungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser
Patientenpopulation gezogen werden können.
Der Ausschuss kam infolgedessen zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Raptiva
unter den genehmigten Anwendungsbedingungen nicht positiv ist.
Der CHMP hat deshalb das Aussetzen der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Raptiva
empfohlen, bis der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Patientenpopulation
identifizieren kann, bei der die klinischen Vorteile gegenüber den Risiken überwiegen.
ANHANG II
BEDINGUNGEN FÜR DIE AUFHEBUNG DER AUSSETZUNG DER GENEHMIGUNG
Damit die Aussetzung der Genehmigung für das Inverkehrbringen aufgehoben werden kann, hat der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen dem Ausschuss Folgendes vorzulegen:
•
Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei Patienten, die auf alle folgenden Therapien nicht
angesprochen haben, diese nicht vertragen oder therapieresistent und/oder -refraktär dagegen sind
oder bei denen alle folgenden Therapien kontraindiziert sind: Ciclosporin, Methotrexat, PUVA und
TNF-alpha-Blocker.