Immunologie des Asthma Bronchiale Epidemiologie
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Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwochs 10.15 Uhr Bergmannsheil, Pathologie Hörsaal 1 Immunologie des Asthma Bronchiale Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Epidemiologie Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 1 Prävalenz für Asthmasymptome weltweit Germany ISAAC Lancet 1998; 351: 1225-1232 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35 2 Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma Mikrobielle Last/Hygienehypothese Prävalenz: Infektion 15 % Allergie/Sens. Persistenz 20 40 60 Alter Genetik Umweltschadstoffe Klinik und Pathophysiologie Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 3 Definition Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch, chemisch, pharmakologisch, immunologisch) Symptome • • • • • • Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer Husten Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium Atemnot Thorakales Engegefühl Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit Hochgezogene Schultern 4 Diagnostik • • • • • Anamnese Körperliche Untersuchung Ausschluss DD (z.B. Röntgen, Schweißtest...) Allergologische Diagnostik Lungenfunktion – in Ruhe – ggf. Bronchospasmolysetest – ggf. unspezifische Provokation Pathophysiologie 5 Sofortreaktion / Schleimhautödem P. Howarth P 6 Sofortreaktion / Bronchokonstriktion 10 Minuten nach Allergenprovokation vor P. Howarth P Sensibilisierung Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 7 Sensibilisierung Allergen Epithelzellen IgE Mastzelle IgG B-Zelle Th2 Tc1/2 APZ IgG Tr1 T-Zelle IgE Th1 Immunologische Synapse und T-Zellen Cytokine milieu Viren Co-stim. Bakterien Proteine Toxine DZ1 IL-12 (DC1), IFN-α (pDC2) CD40, CD80 + Tnaiv MHC-TCR Th1 Th1 Th1 Th1 kurz oder hohe Affinität IL-10 (DC1) Antigene, Micromilieu DZ2 CD86, OX40L, ICOS-L lang + Th2 T naiv Th2 Th2 Th2 oder niedrige Affinität Keine Kostimulation DZ1 IL-10 (DC1), IFN-α (pDC2) + Tnaiv Tr1 Tr1 Tr1 Modified from Jacob, Grage-Griebenow et.al, Allergo Journal, 2003. 8 T-Zellprogrammierung und Allergie Tc1 Tc1 Tnaiv Tc1 Zelluläre Abwehr, Inflammation Tc1 Th1 Th1 Tnaiv Th1 Th1 Allergie Th2 T naiv Th2 Th2 Th2 Zelluläre Abwehr, Inflammation Humorale Abwehr, Inflammation Keine Allergie Tr1 Tr1 Tnaiv Tr1 Toleranz, Anti-inflammation Modified from Jacob, GrageGriebenow et.al, Allergo J, 2003. Die verstärkte Th2-Antwort führt zu vermehrter Produktion von IgE Th2 IL-3, IL-4, IL-5 IL-13, GM-CSF TGF-β IgE IgG4 IgG1 Th0 Th1 IL-2, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF DTH 9 Entzündung Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Entzündung beim Asthma bronchiale 10 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Schleimproduktion Epithelzellen Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Schleimproduktion Nekrose Epithelzellen Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Eosinophil. Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) IL-5 e ki n mo e Ch Th2-Zelle 11 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Makrophage Schleimproduktion Epithelzellen Nekrose Remodeling DC Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) IFN-γ Chemokine TNF-α IL-3 GM-CSF Eosinophil. Th1-Zelle Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) IL-5 ine ok m e Ch Th2-Zelle Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Makrophage Schleimproduktion Epithelzellen Glatter Muskel Nekrose Remodeling DC Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) IFN-γ Chemokine TNF-α IL-3 GM-CSF Eosinophil. Th1-Zelle Neuropeptide Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) NGF Nerv IL-5 e ki n mo e Ch Th2-Zelle 12 Risikofaktoren Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Risikofaktoren Genetische Faktoren Umweltfaktoren Vorhandensein spezifischer HLA Allele Sensibilisierungen Polymorphismus des Fc€ RI-ß geringe Geschwisterzahl exzessive Hygiene Polymorphismus der Zytokine Interleukin 4 Polymorphismus des CD14 Antibiotika in den ersten 2 Lebensjahren Polymorphismen anderer Genorte geringere Anzahl von Infekten Atopie Erkrankungen der Zielorganen Triggerfaktoren Bronchialepithel Virusinfektionen Haut Allergenexposition Gastrointestinaltrakt Rauchen indoor und outdoor Schadstoffe TH2 – vermittelte allergische Entzündung 13 Genetik Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 14 Luftschadstoffe Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Passivrauchen Tabakrauch-Exposition von Schulkindern 80 60 40 39,3 46,1 61,3 20 0 10,1 Dresden 16,3 München 11 ausländ. Kinder München mütterliche Raucher Rauchen im Haushalt Kabesch M., v.Mutius E. ACI Internat. 12/4 (2000) 15 Allergene und Sensibilisierung Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Abfall des FEV1 (als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition 16 Prävalenz für „wheezing“ bei Kindern mit jedem „wheezing“ im Schulalter (5-7), - nicht atopisch und atopisch Atopisch (n=94) Nicht-Atopisch (n=59) Illi, S. et al. (2006) Lancet 368:763-770 Western Lifestil (Lebensgewohnheiten) Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 17 Lebensgewohnheiten Geschwister Tagesstätte Ball et al. NEJM 2000 Infektionen Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 18 Risiko für Hyperreaktivität und Sensibilisierung steigt nach einer RSV-Bronchiolitis Schauer, U. et al. (2002) Eur Respir J; 20:1277-1283 Geringeres Risiko für Sensibilisierung von Kindern mit wiederholter Rhinitis vor dem 3. Lebensjahr n = 1314 Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:390-95 19 Der Bauern-Effekt www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Bochum 08.07.09 Schützende Faktoren aus ländlicher Umwelt (DER BAUERNHOF-EFFEKT) Big animals Molds Bacteria everywhere Plant products Animal products Hairs, flakes, inorganic materials Small animals 20 Therapie des Asthma Bochum 08.07.09 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene Dauertherapie Stufe 4 Persistierend, schwer Stufe 1 Intermittierend Keine Stufe 3 Wie Stufe 3 Persistierend, mittelgradig ICS hohe Dosis Stufe 2 ICS, niedrige / mittlere Dosis Persistierend, leicht + LABA ICS, niedrige Dosis Alternativ Cromon CS systemisch + Theophyllin + Montelukast ICS mittlere / hohe Dosis Bedarfstherapie Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika) 21 Spezifische Immuntherapie (SIT) oder Hyposensibilisierung 5 Spezifische Immuntherapie WHO 1998 • Behandlung, bei der in langsam ansteigenden Dosen ein Allergen einem Allergiker zugeführt wird, um die Symptome, die bei einem erneuten Allergenkontakt auftreten können, zu verringern • Spezifische Immuntherapie ist eine therapeutische Impfung gegen allergische Erkrankungen 22 Prinzip der Hyposensibilisierung Dosis 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Induktionsphase 1. 2. 3. 4. Erhaltungsphase 5. 6. 7. 8. 9. 10. Injektionen Immunologische Veränderungen während der SIT Mastzellen und Eosinophile im Gewebe Verlauf der Spätreaktion T-regs Mastzell- und Basophilen Aktivität Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Akdis, M. JACI 2007 119:780-791 23 Immunologische Veränderungen während der SIT Sofortreaktion der Haut (z.B. PRICK) IgE IgG1/4 IgGA Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Akdis, M. JACI 2007 119:780-791 T-Zellprogrammierung nach SIT B-Zelle IL-4, IL-13 IgE-Induktion IL-2, IFN-g IgG-Induktion Th2 IL-10, TGF-ß Tr1 IL-3, IL-4, IL-5 IFN-g, TNF-a, Zellschaden Th1 IL-10, TGF-ß Mukusproduktion Epithelzellen Akdis, M. JACI 2007 119:780-791 Mastzelle Basophiler Eosinophiler 24 Kernfragen beantwortet ? • Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung • Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung • Immuntherapeutische Möglichkeiten • Ja ! • Ja ! • Ja ! 25