Chemotherapie-assoziierte Osteonekrosen im Kindes

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Osteonekrosen
Chemotherapie-assoziierte
Osteonekrosen im Kindesund Jugendalter
H. Delbrück1; M. Vogt1; M. Tingart1; R. Mertens2
1Klinik
für Orthopädie, Universitätsklinikum Aachen; 2Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
Universitätsklinikum Aachen
Schlüsselwörter
Osteonekrose, Chemotherapie, Glukokortikoide
Zusammenfassung
Symptomatische Chemotherapie-assoziierte
Osteonekrosen bei Kindern und Jugendlichen
mit malignen Erkrankungen treten je nach
Studiendesign mit einer Inzidenz von bis zu
ca. zehn Prozent auf – schließt man die
asymptomatischen Fälle ein, in bis zu 73 Prozent. Im Rahmen der multifaktoriellen Pathogenese gilt die Glukokortikoidgabe, insbesondere von Dexamethason, als ein gesicherter ursächlicher Faktor. Weitere Risikofaktoren sind ein höheres Patientenalter bei Diagnosestellung, weibliches Geschlecht, Adipositas und eine Knochenmarktransplantation im
Rahmen der Therapie. Diskutiert werden zusätzlich genetische Faktoren. Ein Großteil der
Patienten, bei denen in der Magnetresonanztomografie Osteonekrosen nachweisbar sind,
bleibt asymptomatisch. Die Schmerzsymptomatik korreliert nicht regelhaft mit dem Ausmaß der Nekrose. Am häufigsten sind Hüftund Kniegelenke, meist auch beidseits, betroffen.
Korrespondenzadresse
Dr. med. Heide Delbrück
Universitätsklinikum Aachen, AÖR
Medizinische Fakultät der RWTH Aachen
Orthopädie
Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen
E-Mail: [email protected]
Aktuell ist die Magnetresonanztomografie insbesondere das in Frühstadien überlegene diagnostische Verfahren. Kausale Therapiekonzepte sind bislang nicht entwickelt. Konservative Therapieversuche bestehen je nach Symptomausprägung in Entlastung, Physiotherapie
und
Gabe
von
nichtsteroidalen
Antirheumatika. Andere konservative Therapieansätze wie hyperbare Sauerstofftherapie
(HBO), Iloprost- und Bisphosphonatgabe sowie der Einsatz von Statinen sind bisher nur in
wenigen klinischen Studien untersucht worden. Die operativen Methoden im Falle der
Chemotherapie-assoziierten Osteonekrosen
differieren nicht von denen anderer Ätiologie
und werden beschwerde- und stadienabhängig eingesetzt.
Keywords
Osteonecrosis, chemotherapy, glucocorticoid
Summary
Depending on the design of the study, symptomatic chemotherapy-associated osteonecrosis
in children and adolescents with malignant illChemotherapy-associated osteonecrosis in childhood and adolescence
Osteologie 2012; 21: 279–284
eingereicht: 1. August 2012
angenommen: 8. August 2012
Epidemiologie
Die Inzidenz von Osteonekrosen variiert in
der Kinderonkologie von 0,43 bis 72 %, je
nach Studiendesign, primärer Diagnose,
Einschluss auch asymptomatischer Fälle
und Definition der Osteonekrose (1–5). Im
Rahmen der US Childhood Cancer Survivor Study Database wurde zwischen 1970
und 1986 bei 9261 Patienten, die ihr Krebsleiden überlebten, eine Inzidenz der Osteonekrose von 0,43 % herausgearbeitet (4).
nesses occur with an incidence of up to approximately 10 %, including the asymptomatic cases in up to 73 %. Within the scope
of the multifactorial pathogenesis, medication with glucocorticoids, especially dexamethasone, is considered to be a verified
cause. Further risk factors are a higher patient age on diagnosis, female gender, obesity and a bone marrow transplant as part of
the therapy. Genetic factors are also being
discussed. Most of the patients in whom osteonecrosis are detectable via magnetic resonance tomography remain asymptomatic.
The pain symptoms do not correlate regularly
with the extent of the necrosis. Hip and knee
joints are most frequently affected, generally
on both sides. At present magnetic resonance
tomography is the superior diagnostic
method, particularly in the early stages. No
causal therapy concepts have been developed to date. Depending on the nature of the
symptoms, conservative therapy options
comprise relieving the extremities, physiotherapy and the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Other conservative therapy approaches such as hyperbaric oxygen
therapy (HOT), iloprost and bisphosphonate
administration, as well as the use of statins,
have been examined in so far just a few clinical studies. The operative methods for cases
of chemotherapy-associated osteonecrosis
do not differ from those of other aetiology
and are deployed in line with the complaints
and the severity of the disease.
Die akute lymphatische Leukämie (ALL)
ist die häufigste maligne Erkrankung des
Kindesalters mit Überlebensraten von
90 %. Die berichtete Inzidenz von symptomatischen Osteonekrosen beträgt hier bis
zu 9,3 % (1, 2). Unabhängig von der klini-
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schen Symptomatik finden sich jedoch unter MRT-Monitoring wesentlich höhere Inzidenzen von bis zu 72 % (5). Das Risiko
des Auftretens einer Osteonekrose im Rahmen der Erkrankung und Behandlung von
soliden malignen Tumoren ist eher gering,
es sei denn hohe Dexamethasondosen
müssen im Rahmen der Behandlung gegeben werden (6). Te Winkel et al. berechneten anhand der Daten von 694 Patienten,
behandelt im Rahmen des Dexamethason
basierten Dutch Child Oncology GroupALL9- Protokolls, über eine geschätzte kumulative Inzidenz von symptomatischen
Osteonekrosen nach drei Jahren von 6,1 %.
Das mittlere Intervall zwischen der Diagnose der ALL und der Osteonekrose betrug
1,2 Jahre (7).
Ätiologie und Risikofaktoren
Die Ursachen der Entstehung von Osteonekrosen bei Kindern und Jugendlichen im
Rahmen einer onkologischen Therapie
sind multifaktoriell und sowohl erkrankungs- als auch therapiebedingt. Ein höheres Patientenalter bei Beginn der onkologischen Therapie wurde als ein Risikofaktor
herausgearbeitet. Auch sind Mädchen
zweimal häufiger betroffen. In der prospektiven Studie von Te Winkel et al.
(694 Patienten) wurde das mediane Alter
bei Diagnosestellung der ALL bei Patienten, die eine Osteonekrose entwickelten
mit 13,5 Jahren beziffert. Das mediane Alter der Kinder, die keine Osteonekrose entwickelten, betrug laut Te Winkel und Mitarbeitern 4,7 Jahre (7, 8). Während der Pubertät tragen vermutlich die höheren Spiegel von Geschlechtshormonen und die beschleunigte skelettale Reifung zur höheren
Osteonekroseinzidenz in dieser Altersgruppe bei (1).
Der Zusammenhang zwischen Glukokortikoideinnahme, insbesondere Dexamethason, und der Entwicklung von Osteonekrosen ist lange Zeit bekannt
(1, 2, 4, 7, 9). Grund hierfür sind komplexe
Interaktionen in verschiedenen Pathways
(10). Ein therapieinduziertes Stadium der
Hyperkoagulabilität als Ergebnis eines erniedrigten Levels von Antithrombin und
Protein S, trägt möglicherweise zur Entste-
hung der Osteonekrosen bei (11). Die Dexamethasonplasmaspiegel sind höher bei
Patienten mit Grad-3- und -4-Osteonekrosen (5). Patienten, die Dexamethason erhalten, haben eine 30 % höhere Wahrscheinlichkeit, Osteonekrosen zu entwickeln, als Patienten, die Prednison bekommen (4). Geringere Albumin- und erhöhte
Cholesterolspiegel sind ebenfalls mit symptomatischen Osteonekrosen assoziiert (12).
Weiterhin spielt eine ischämische Komponente in der Pathogenese eine Rolle. Unklar ist, ob diese das initiale Ereignis oder
die Folge sekundärer Schäden ist. Erhöhte
Spiegel angiogenetischer Proteine wie z. B.
VEGF (vascular endothelial growth factor)
in Biopsieproben scheinen Folge der lokalen Hypoxie zu sein und die Einleitung von
Reparaturprozessen
widerzuspiegeln
(12, 13). Als weitere Risikofaktoren werden
diskutiert: Adipositas (1) sowie eine gonadale Radiatio (4). Möglicherweise ist der
Blutfluss im Knochenmark durch hypertrophe Fettzellen bei Adipositas reduziert
(7). Variierend werden bisher genetische
Risikofaktoren bewertet, die die Entwicklung von Osteonekrosen begünstigen.
Polymorphismen im Plasminogen-Aktivator-Inihibitor (PAI)-1-Gen waren mit einem 2,8fach erhöhten Osteonekroserisiko
verbunden (Children´s Cancer Group
CCG1882 Study) (14, 15). Es wurde angenommen, dass die erhöhten PAI-1-Level,
die mit diesem Polymorphismus verbunden sind, zu einer reduzierten Fibrinolyse
führen und diese wiederum zu einem erhöhten intraossären venösen Druck, der
den Blutfluss kompromittiert und somit
die Knochennekrose begünstigt. In späteren Arbeiten stellten sich diese genetischen
Veränderungen jedoch nicht als signifikant
dar.
Entsprechend einer Arbeit von Sharma
beträgt die Inzidenz von Osteonekrosen
nach allogener Knochenmarktransplantation 3,9 bis 44,2 %, während die Prävalenz
vorher 23,7 % betrug (16).
Klinik
Ein Großteil der Patienten, bei denen
durch MRT Osteonekrosen nachweisbar
sind, bleibt asymptomatisch. Die Schmerzsymptomatik korreliert nicht regelhaft mit
dem Ausmaß der Nekrose. In einer Arbeit
von Kaste et al. zeigten sich bei 21 % der
Patienten mit einer Osteonekrose am Hüftgelenkskopf Stadium III nach ARCO (Association Research Circulation Osseous)
keine Symptome, während 28 % der untersuchten Personen mit Stadium I symptomatisch auffällig waren. Am häufigsten
waren zumeist bilateral Knie- und Hüftgelenke betroffen (1, 4). Symptome treten im
Allgemeinen zwischen sechs Monaten und
vier Jahren nach Einleitung der Chemotherapie auf, wobei die Knochenschädigung vermutlich früher eintritt. Vora beschreibt bei 60 % der Osteonekrosefälle eine Hüft- und bei 50 % eine Kniebeteiligung, zu 35 % sind multiple Gelenke betroffen (▶ Abb. 1) (12, 16, 17).
Diagnostik
Die konventionelle Röntgendiagnostik ist
wenig sensitiv in den Frühstadien der
Osteonekrose, in denen allerdings die
Effektivität möglicher Interventionen am
höchsten ist. Die MRT-Diagnostik ist die
sensitivste und spezifischste Methode für
Diagnostik und Verlaufskontrolle. In
T1-gewichteten und STIR-Sequenzen
(▶ Abb. 2) lässt sich die Osteonekrose gut
abgrenzen, ergänzende knorpelspezifische
Sequenzen können sekundäre Veränderungen darstellen. Die intravenöse Kontrastmittelgabe bringt keine Zusatzinformationen für die Erkennung und Charakterisierung der Osteonekrose (1, 18). Durch diffusions- und perfusionsgewichtete Sequenzen lässt sich möglicherweise die Entwicklung einer Osteonekrose zu einem früheren
Zeitpunkt feststellen (1, 19, 20). Die Computertomografie spielt bei der frühen Diagnose von Osteonekrosen im Kindesalter
nicht zuletzt aufgrund der Strahlenbelastung eine untergeordnete Rolle, da erst im
fortgeschrittenen Stadium mit dieser Technik ein eventuell eintretender subchondraler Kollaps dargestellt werden kann. Die
MRT-Diagnostik ist auch der Skelettszintigrafie, die lange Zeit als sensitive Methode
eingesetzt wurde, überlegen. In der Positronenemissionstomografie zeigt sich bei
Osteonekrosen eine metastasenähnliche
metabolische Aktivität, umfassende Untersuchungen im pädiatrischen Krankengut
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fehlen aber noch (1, 21, 22). Auch ist mit
der MRT eine gute Abgrenzung der Osteonekrose zu anderen im Knochenmark auftretenden Läsionen, insbesondere zu denen, die im Rahmen der Grunderkrankung
auftreten, möglich. Weiterhin werden unspezifische Knochenmarksveränderungen
bei Kindern mit Leukämie in Kniegelenksnähe beschrieben, die nicht unbedingt mit
einer Osteonekrose assoziiert sein müssen,
aber dennoch schmerzhaft sein können:
unspezifische 1–3 mm große punktuelle
Läsionen, unspezifische fleckförmige Ödeme und diffuse Markheterogenitäten (1).
Therapie
Je nach Symptomausprägung und Ausmaß
des radiologischen Befundes werden zunächst konservative, im fortgeschrittenen
Stadium auch operative Maßnahmen not-
a
c
e
b
d
f
Abb. 1 17-jähriger Patient mit Prä-B-ALL, Zustand nach Chemotherapie
und allogener Stammzelltransplantation. Zwei Jahre nach Erstdiagnose
Röntgendiagnostik beider Kniegelenke mit ausgedehnten Osteonekrosen im
rechten (a) und linken (b) Kniegelenk femoral. In der zusätzlichen MRT-Untersuchung (T1, frontal) erkennbare Osteonekroseareale femoral rechts (c) und
links (d) ersichtlich. Röntgenkontrolle beider Kniegelenke nach retrograder
Anbohrung der Hauptosteochondrosezonen des rechten Kniegelenkes im
Bereich der medialen Femurkondyle (e) sowie Umkehrspongiosaplastik im
Bereich der linken medialen Femurkondyle (f).
wendig. Entlastung der Extremität, physiotherapeutische Maßnahmen und nichtsteroidale Antirheumatika werden zur
symptomatischen Therapie eingesetzt. Gesicherte Ergebnisse über einen positiven
Therapieeffekt im Hinblick auf den Progress der Osteonekrose liegen allerdings
nicht vor. Andere konservative Therapieansätze wie hyperbare Sauerstofftherapie
(HBO), Iloprost- und Bisphosphonatgabe
Fig. 1 17-year-old male patient with pre-B ALL, condition after chemotherapy and allogeneic stem cell transplantation. Two years after the initial diagnosis, X-ray diagnosis of both knee joints with extended osteonecroses in the
right (a) and left (b) femoral knee joint. In the additional MRI examination
(T1, frontal) recognisable areas of femoral osteonecrosis right (c) and left (d).
X-ray control of the two knee joints after retrograde tapping of the main
osteochondrosis zones of the right knee joint in the area of the medial femoral condyle (e) and reverse spongioplastic surgery in the area of the left
medial femoral condyle (f).
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sind bisher nur sporadisch beschrieben
und an niedrigen Fallzahlen untersucht (9).
In einer Studie von Bernbeck et al. erhielten 19 von 27 Patienten mit einem
Knochenmarködem oder einer aseptischen
Osteonekrose im kinderonkologischen
Krankengut eine HBO-Therapie mit
durchschnittlich 45 Behandlungseinheiten.
Bei elf dieser Patienten wurde die Schmerzintensität regelmäßig dokumentiert. Während der ersten 15 Behandlungseinheiten
zeigte sich eine deutliche Reduktion der
a
Schmerzintensität, gemessen mittels VAS.
Statistisch signifikante radiologische Veränderungen konnten nicht nachgewiesen
werden (23).
Die pharmakokinetischen Effekte von
Iloprost, einem vasoaktivem Prostacyclinanalogon, sind vielfältig: Es führt zur Vasodilatation, verbessert die Mikrozirkulation
durch Beeinflussung der rheologischen Eigenschaften der Endstrombahn, reduziert
die Kapillarpermeabilität, hemmt die
Thrombozytenaggregation und vermindert
b
Abb. 2 21-jährige Patientin mit Hüftkopfnekrose beidseits bei Zustand nach Chemotherapie bei AML.
Primäre Röntgendiagnostik des Beckens a. p. vor der Hüftkopfanbohrung beidseits (a) und MRT-STIRSequenz frontal ein Monat nach Hüftkopfanbohrung beidseits (b).
Fig. 2 21-year-old female patient with necrosis of the femoral head on both sides, condition after
chemotherapy for AML. Primary X-ray diagnosis of the pelvis a. p. prior to tapping the femoral head on
both sides (a) and MRI-STIR sequence frontal one month after tapping the femoral head on both sides
(b).
a
b
die Konzentration von freien Sauerstoffradikalen und Leukotrienen. Jäger et al. behandelten acht Patienten über fünf Tage
ohne schwere Nebenwirkungen mit diesem
Medikament und erzielten dabei eine
Schmerzreduktion und Verbesserung der
Gelenkfunktion (24).
Statine zeigen in präklinischen Untersuchungen eine Aktivität gegen ALL-Zellen.
Da anscheinend auch erhöhte Cholesterolspiegel die Osteonekroseentstehung begünstigen, ist diese Medikamentengruppe
hinsichtlich nebenwirkungsarmer Therapie
der ALL vielversprechend (25).
Auch die publizierten Arbeiten hinsichtlich der optimalen gelenkerhaltenden
operativen Therapie sind in ihren Fallzahlen begrenzt. Ziel der operativen
gelenkerhaltenden Therapie ist es, den
endoprothetischen Gelenkersatz zu vermeiden, zumindest jedoch hinauszuzögern. Die Indikation hierfür beschränkt
sich auf die Frühstadien der Osteonekrose,
d. h. ARCO I, II und teilweise III. Die verwendeten Methoden im Falle der chemotherapie- bzw. tumorassoziierten Osteonekrosen differieren dabei nicht von denen
anderer Ätiologie: Retrograde Anbohrung
(„core-decompression“, ▶ Abb. 3), Spongiosaplastiken, Transplantation von autologen Progenitorzellen aus dem humanen
Knochenmark (bone marrow aspiration
concentrate – BMAC), Transplantation
von osteochondralen Autografts, autologe
c
Abb. 3 15-jähriger Patient mit Hüftkopfnekrose links bei Zustand nach Chemotherapie bei ALL. MRT-STIR-Sequenz Becken frontal vor (a) und nach der
Hüftkopfanbohrung links (b). Zusätzlich erkennbar in der frontalen T1-gewichteten Sequenz des linken Kniegelenkes (c): kleine Mikroinfarkte mit residuellen
Blutabbauprodukten im Rahmen der Hochdosisimmunsuppression.
Fig. 3 15-year-old male patient with necrosis of the femoral head left, condition after chemotherapy for ALL. MRI-STIR sequence pelvis frontal before (a)
and after (b) tapping the femoral head left. Additionally visible in the frontal T1-weighted sequence of the left knee joint (c): small microinfarcts with residual
blood decomposition products within the context of high-dose immunosuppression.
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Transplantation von Periostlappen, biomechanische Entlastung des betroffenen
Gelenkabschnittes durch Umstellungsosteotomien und Schaffung einer neuen
gleitfähigen Gelenkoberfläche durch Implantate (Teilgelenkersatz).
Die Arthroskopie spielt eine Rolle bei
der Entfernung freier Gelenkkörper und in
der Behandlung der Begleitsynovialitis
(26, 27).
Bei der retrograden Anbohrung werden
bei der Modifikation der ursprünglichen
Methode Outcome-Verbesserungen berichtet, so z. B. durch die lokale Applikation
von Ibandronat und BMP-2 (Bone morphogenetic protein-2) (28).
In der Arbeit von Te Winkel et al. wurden von den 38 symptomatischen
Osteonekrosen, die unter den 694 behandelten Patienten auftraten, sieben Patienten
(18 %) operiert, fünf erhielten eine gelenkerhaltende Therapie im Sinne von Kniearthroskopie mit Anbohrung (n = 2), CoreDekompression an der Hüfte (n = 2) und
Osteotomie an der Hüfte (n = 1), zwei
Patienten erhielten einen Hüftgelenksersatz. Alle operierten Patienten blieben
während des zwei Jahre andauernden
Nachbeobachtungszeitraumes symptomatisch (7).
Einige Arbeiten beschreiben, dass die
diskontinuierliche Gabe anstatt einer kontinuierliche Gabe von Kortikosteroiden das
Risiko von Osteonekrosen trotz einer
höheren Kumulativdosis reduziert (7, 29).
In der EORTC-Studie 58951 wurde bei 411
Patienten allerdings nachgewiesen, dass die
Rate an Osteonekrosen zweiten und dritten
Grades in der Gruppe mit Vincristin- und
Kortikoidpulsen leicht anstieg, (4,4 % versus 2 % bei ungepulster Gabe), bei letztlich
jedoch verbesserter Überlebensrate (30).
Bei schmerzhaften Deformierungen und
Kollaps des Hüftgelenkkopfes werden
rekonstruktive Gelenkoperationen notwendig. Ein Ansatz, um die Implantation
einer Hüfttotalendoprothese hinauszuzögern, sind knochensparende oberflächenersetzende Hemiarthroplastien. Hierbei wird weder am Azetabulum noch im
Femurschaft wesentlich Knochen abgetragen und somit die spätere Implantation
einer Totalendoprothese nicht verbaut.
Karimova et al. untersuchten 20 derartige
Implantate bei 14 Patienten. Die Wahr-
scheinlichkeit, dass nach drei Jahren kein
Wechsel auf eine Totalendoprothese erfolgen musste, betrug laut dieser Forschungsarbeit 66 % (31).
Natürlicher Verlauf und
Prognose
Die Häufigkeit des Gelenkkollapses wird in
der Arbeit von Karimova et al., in der
109 Patienten mit knienahen Ostenonekrosen nachuntersucht wurden, mit 22 % angegeben. Als Risikofaktoren für das Auftreten desselben wurden ein Alter > 11,5 Jahre, Schmerzen bei Diagnosestellung und eine Nekroseausdehnung bis zur Gelenkoberfläche herausgearbeitet (32). Läsionen,
die < 30 % der Gelenkfläche des Hüftkopfes
einnehmen, heilen in der Regel ohne Kollaps der Gelenkfläche. Bei darüberhinausgehender Ausdehnung kommt es bei 80 %
der Fälle zum Gelenkkollaps innerhalb der
nächsten zwei Jahre, was in 50 % der Fälle
mit der Notwendigkeit einer endoprothetischen Versorgung verbunden ist (1, 33).
Das Ausmaß der epiphysären Beteiligung
hat Vorhersagewert für die spätere Gelenkdestruktion. Epiphysäre Läsionen um
900 mm2, Läsionen, die mehr als ein Drittel einer Femurkondyle einnehmen sowie
Läsionen mit einem Nekrosewinkel von
mehr als 250 ° sind potenziell dauerhaft gelenkdestruktiv und führen meist zum Gelenkersatz (34–36).
Eine routinemäßige MRT-Kontrolle bei
asymptomatischen Patienten unter elf Jahren wird aufgrund der geringen Häufigkeit
des Auftretens und der geringen Komplikationsrate in dieser Altersgruppe nicht als
indiziert angesehen. Bei älteren Patienten
unter Glukokortikoidtherapie oder Knochenmarktransplantation sollte dies jedoch
auch bei Symptomfreiheit erfolgen (1).
Vierundzwanzig der 38 betroffenen symptomatischen Patienten bei Te Winkels Studie konnten radiologisch über 3,4 Jahre
nachuntersucht werden: 25 % der Patienten
(6) hatten partiell oder komplett rückläufige Läsionen, 54 % (13) zeigten unveränderte Läsionen und 21 % (5) Patienten hatten progressive Veränderungen, wobei in
letzterer Gruppe bei allen Patienten die
Symptome persistierten und in den ande-
ren beiden Gruppen die Symptome nur
teilweise zurückgingen (7).
Interessenkonflikt
Die korrespondierende Autorin gibt an,
dass kein Interessenkonkflikt besteht.
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Osteologie 4/2012
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