Aus der Unfallchirurgischen Klinik
Werbung
Aus der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover (Direktor: Prof. Dr. C. Krettek, FRACS) ÜBERLEBENSRATE NACH OPERATIVER BEHANDLUNG VON CHONDROSARKOMEN DES STAMMES UND DER EXTREMITÄTEN VERGLEICH DER ERGEBNISSE DER MEDIZINISCHEN HOCHSCHULE HANNOVER MIT DER LITERATUR Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Hanna Langhorst aus Berlin Hannover 2010 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 22. November 2010 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. D. Bitter-Suermann Betreuer der Arbeit: PD Dr. Thomas Gösling Referent: Prof. Dr. med. Oliver Bock Koreferent : PD. Dr. med. Christoph Reuter Tag der mündlichen Prüfung: 22. November 2010 Prüfungsausschussmitglieder: Herr Prof. Dr. med. Alexander Kapp Herr Prof. Dr. med. Stefan Kubicka Herr PD Dr. med. Lorenz Grigull Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG..............................................................................1 1.1 Das Chondrosarkom.............................................................................................................. 1 1.1.1 Einteilung knorpelbildender Tumoren............................................................................. 1 1.1.2 Pathogenese und Epidemiologie.................................................................................... 2 1.1.3 Definition und Morphologie............................................................................................. 4 1.1.4 Lokalisation.....................................................................................................................7 1.1.5 Klinik und Diagnostik...................................................................................................... 7 1.1.6 Therapie und Prognose.................................................................................................. 9 1.2 Abhängigkeit der Operationsergebnisse vom prozeduralen Volumen der Klinik...................11 1.3 Fragestellung dieser Arbeit...................................................................................................15 2 MATERIAL UND METHODEN................................................................................................ 17 2.1 Studiendesign ......................................................................................................................17 2.2 Zusammensetzung des Patientenkollektivs......................................................................... 17 2.3 Erhebung der klinischen Daten............................................................................................ 18 2.3.1 Aktenrecherche ............................................................................................................18 2.3.2 Telefonfragebogen........................................................................................................ 19 2.3.3 Diagnostisch relevante Angaben der jetzigen Auswertung........................................... 19 2.4 Betrachtete Parameter zur Beurteilung des Behandlungserfolges ...................................... 21 2.5 Dokumentation und Statistik.................................................................................................21 3 ERGEBNISSE.........................................................................................................................23 3.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs......................................................................... 23 3.1.1 Tumorkategorien........................................................................................................... 23 3.1.2 Geschlechtsverteilung.................................................................................................. 24 3.1.3 Altersverteilung............................................................................................................. 25 3.1.4 Lokalisation des Tumors............................................................................................... 26 3.1.5 Grading......................................................................................................................... 28 3.1.6 Präoperative Diagnostik................................................................................................30 3.1.7 Therapie des Primärtumors.......................................................................................... 31 3.1.8 Lokoregionäre Rezidive................................................................................................ 34 3.1.9 Metastasen................................................................................................................... 34 3.1.10 Nachbeobachtung und klinischer Verlauf....................................................................35 3.2 Verläufe der Erkrankung.......................................................................................................37 3.2.1 Überleben, Rezidive und Metastasen........................................................................... 37 3.2.2 Einflüsse auf Überleben, Rezidive und Metastasen......................................................41 3.2.2.1 Überleben............................................................................................................................... 41 3.2.2.2 Rezidive..................................................................................................................................44 3.2.2.3 Metastasen............................................................................................................................. 44 4 DISKUSSION.......................................................................................................................... 47 5 ZUSAMMENFASSUNG.......................................................................................................... 56 6 LITERATURVERZEICHNIS.................................................................................................... 58 7 ANHANG.................................................................................................................................67 7.1 Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen........................................................................... 67 7.2 Fragebogen.......................................................................................................................... 70 ................................................................................................................................................. 71 8 DANKSAGUNG...................................................................................................................... 73 9 LEBENSLAUF........................................................................................................................ 74 Einleitung und Problemstellung 1 Einleitung und Problemstellung 1.1 Das Chondrosarkom -1- 1.1.1 Einteilung knorpelbildender Tumoren Das Chondrosarkom wird zu den knorpelbildenden Tumoren des Skeletts gezählt. Die meist verwendete Klassifikation von Knochengeschwülsten ist die revidierte WHOKlassifikation nach SCHAJOWICZ (1994), der vor allem die vom Tumor gebildete Matrix bzw. Interzellularsubstanz als Bezug für die Einordnung zugrunde liegt. Demnach werden knorpelbildende Tumoren wie folgt gegliedert: A Benigne 1. Chondrom: Benigner Tumor, der reifen Knochen bildet. Charakteristika des Chondrosarkoms (Zellreichtum, pleomorphe Zellen und Vorhandensein von Doppelkernen und Mitosen) fehlen, Verwechslungen sind jedoch möglich. a) Enchondrom; Wachstum überwiegend im Inneren des Knochens. b) Periostales (juxtakortikales) Chondrom; Wachstum ausgehend vom Periost. 2. Osteochondrom (kartilaginäre Exostose): Kappenartig mit Knorpelgewebe überzogener Vorsprung an der Außenseite des Knochens. In seltenen Fällen wurden sarkomatöse Transformationen beobachtet. 3. Chondroblastom: Gutartiger Tumor, der durch ein sehr zellreiches und verhältnismäßig undifferenziertes Gewebe charakterisiert ist. Er setzt sich zusammen aus chondroblastenähnlichen Zellen mit scharfer Begrenzung und multinukleären Riesenzellen vom osteoklastischen Typ. Das spärliche Stroma ist von knorpeliger interzellulärer Matrix mit fokalen Kalzifikationen durchzogen. Einleitung und Problemstellung -2- 4. Chondromyxoidfibrom: Benigner Tumor, der durch läppchenartige Strukturen mit spindelförmigen Zellen und reichlich myxoide bzw. chondroide Interzellularsubstanz gekennzeichnet ist. Dazwischen findet sich zellreiches Gewebe mit einer variierenden Anzahl mehrkerniger Riesenzellen. Verwechslungen mit dem Chondrosarkom durch das Vorkommen großer pleomorpher Zellen sind möglich. B Maligne 1. Chondrosarkom (konventionelles; primär, sekundär) 2. Dedifferenziertes Chondrosarkom 3. Periostales (juxtakortikales) Chondrosarkom 4. Mesenchymales Chondrosarkom 5. Klarzellchondrosarkom Zur Definition der malignen Tumoren s. Kapitel 1.1.2 und 1.1.3. Der Übergang zwischen den benignen Formen chondrogener Tumoren, insbesondere des Chondroms und des Chondroblastoms, und dem klassischen Chondrosarkom wird als histologisch fließend betrachtet (WELKERLING et al. 1996). 1.1.2 Pathogenese und Epidemiologie Pathogenese Obwohl das Chondrosarkom bereits 1939 durch EWING und kurz darauf von LICHTENSTEIN und JAFFÉ (1943) beschrieben wurde, ist seine Pathogenese bis heute weitgehend unklar geblieben. Einleitung und Problemstellung -3- Man unterscheidet primäre Chondrosarkome, die in einem Knochen ohne präexistente Läsion entstehen, von sekundären Chondrosarkomen, welche von einer gutartigen knorpeligen Vorschädigung erwachsen. Der genaue Pathomechanismus, durch den die Transformation benigner Zellen zur malignen Tumormasse erfolgt, ist bislang nicht vollständig geklärt. Einzelne Erklärungsmodelle liegen zwar vor, geben aber keinen Aufschluss über den Ursprungszelltyp und die Bedingungen zur Entstehung der invasiven Zellklone. Durch jüngere immunhistochemische Untersuchungen konnten jedoch gemeinsame Faktoren gefunden werden, die sich bei nahezu allen Chondrosarkomen finden lassen. Durch die Überregulation verschiedener Metalloproteinasen, Kathepsine und Plasminogenaktivatoren sowie deren Inhibitoren kann der genaue Entstehungsmechanismus der Chondrosarkome zwar nicht mit letzter Sicherheit erklärt werden, jedoch geben sie wichtige Anhaltspunkte für Differentialdiagnostik und Prognose (BRIEN et al. 1997, LEE et al. 1999, HÄCKEL et al. 2000). Häufigkeit Die knorpelbildenden Skeletttumoren insgesamt machen ca. 43 % aller Knochengeschwülste aus, wobei 33 % auf die benignen und ca. 10 % auf die malignen Formen entfallen. Das Chondrosarkom nimmt damit nach dem Osteosarkom den Platz des zweithäufigsten malignen Knochentumors beim Menschen ein (DAHLIN 1981, SCHAJOWICZ 1994, DORFMAN und CZERNIAK 1995, BRIEN et al. 1997). Von den insgesamt im Jahr 2007 verzeichneten Todesfällen durch Neubildungen (217289 bzw. 26,3 % der Todesfälle) entfielen allerdings nur 395 (1,8 %) auf Tumoren des Knochens und des Gelenkknorpels (STATISTISCHES BUNDESAMT 2009), so dass das Chondrosarkom insgesamt eher selten ist. Einleitung und Problemstellung -4- Geschlechtsverteilung Verschiedene größere Studien zeigten eine leichte Prädominanz des männlichen Geschlechts beim Chondrosarkom von 1,5-2:1 (EVANS et al. 1977, DAHLIN 1981), allerdings spielt bei differentialdiagnostischen Überlegungen das Geschlecht des Knochentumorträgers keine Rolle (FREYSCHMIDT et al. 1998). Altersverteilung Das Alter der Patienten ist in der klinisch-praktischen Differentialdiagnostik von Knochentumoren ein richtungweisendes Merkmal. Chondrosarkome gelten im Allgemeinen als Tumoren des mittleren und höheren Lebensalters, mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen der 4. und 6. Dekade. Das durchschnittliche Erkrankungsalter wird von unterschiedlichen Autoren zwischen dem 51. und dem 56. Lebensjahr angegeben (DAHLIN 1981, DELLING 1986, FREYSCHMIDT et al. 1998, WELKERLING et al. 2003). 1.1.3 Definition und Morphologie Die WHO–Definition beschreibt das Chondrosarkom als einen „malignen Tumor, dessen Zellen Knorpel, aber keinen Knochen bilden. Der Tumor unterscheidet sich vom Chondrom durch stärkeren Zellreichtum und Pleormorphie sowie durch das Vorkommen von plumpen Zellen mit großen Kernen und/oder deutlicher Doppelkernzahl, Mitosen sind selten“ (SCHAJOWICZ 1994). Makroskopisch weisen Chondrosarkome einen knorpeligen Aufbau mit lobulärer Struktur auf, welche besonders deutlich in den Randbezirken zu erkennen ist. Kennzeichnend sind zudem Verknöcherungen und Verkalkungen in den Tumoren. Der betroffene Knochen wirkt meist aufgetrieben. Der Tumorausbruch aus dem Knochen führt häufig zur Einleitung und Problemstellung -5- Mitbeteiligung benachbarter Strukturen, eventuell mit Einbruch in angrenzende Gelenke. Histologische Kriterien dienen beim Chondrosarkom zur Abgrenzung des Tumors vom Chondrom (LICHTENSTEIN und JAFFÉ 1943) und zur Graduierung innerhalb der malignen Formen aufgrund der Zytologie, der proliferierenden Grundsubstanz und der Invasivität des Tumors (EVANS et al. 1977). Als Malignitätskriterien bei der schwierigen histologischen Beurteilung chondromatöser Geschwulste gelten laut LICHTENSTEIN und JAFFÉ (1943): vergrößerte, plumpe Zellkerne Vorliegen von zwei oder mehr Nucleoli Riesenzellen mit bizarren Kernen. Aufgrund ihres Differenzierungsgrades werden die klassischen Chondrosarkome aus therapeutischen und prognostischen Gründen nach einer WHO-Klassifizierung in 3 Grade eingeteilt. Gut differenzierte Grad I-Tumoren (50 % der Fälle) sind histologisch besonders schwer von Chondromen zu unterscheiden. Sie zeigen vergrößerte, weniger dicht strukturierte Kerne mit teilweise erkennbarer Chromatinstruktur. Mitosen sind nicht erkennbar. Häufig bei Chondrosarkomen des Grades I sind Verknöcherungen und Kalzifizierung. Zur differentialdiagnostischen Abgrenzung sind zusätzlich die Klinik und die radiologischen Befunde zu berücksichtigen. Tumoren mittleren Differenzierungsgrades (Grad II; 42 % d. F.) zeigen eine deutliche Pleomorphie, ein größeres Zellreichtum, häufiger Doppel- bzw. Mehrkernigkeit und eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation (Abbildung 1). Einleitung und Problemstellung -6- Abbildung 1: Schnittpräparat eines Chondrosarkoms Grad II1 Geringdifferenzierte Chondrosarkome (Grad III; 8 % d. F.) kommen seltener vor. Bei ihnen bestehen ein hoher Zellreichtum, mäßige Anaplasie und Polymorphie sowie nahezu aufgehobene chondroblastische Differenzierung. Zudem sind gehäuft Mitosen sichtbar (WELKERLING et al. 1996, FREYSCHMIDT et al. 1998, WELKERLING et al. 2003). Neben den oben beschriebenen konventionellen Chondrosarkomen werden folgende weitere Formen klassifiziert: 1 Dedifferenzierte Chondrosarkome weisen häufig verschiedene Anteile niedrigmaligner, fibromatöser und spindelzelliger Gewebe auf, zwischen denen abrupte Übergangszonen bestehen. Das Bild wurde mir freundlicherweise von Herrn PD Dr. Gösling überlassen. Einleitung und Problemstellung -7- Das mesenchymale Chondrosarkom besteht aus undifferenzierten, spindelzellartigen Zellen mit Inseln chondroiden Gewebes. Klarzellchondrosarkome setzen sich aus Anteilen eines klassischen Chondrosarkoms und Bereichen mit schwach anfärbbaren, klaren Zellen zusammen. Zusätzlich kommen Kernatypien, osteoklastische Riesenzellen, chondroblastomartige Zellen und chondroosteoide Grundsubstanz vor (FREYSCHMIDT et al. 1998). 1.1.4 Lokalisation Im Gegensatz zu Chondromen, die eher in den peripheren Skelettanteilen, insbesondere in den Phalangen und den Ossa metacarpales auftreten, findet man Chondrosarkome bevorzugt an den zentralen und großen Knochen. Im Skelett sind vor allem Femur (23 % d. F.) und Os ilium (19 % d. F.) betroffen. Rippen und Humerus stellen je ca. 10 % der Fälle dar. Tibia und Schambein folgen mit je 5-6 % der Tumorlokalisationen (DAHLIN 1978, MARCOVE 1984, SCHAJOWICZ 1994, BRIEN et al. 1997). Nicht außer Acht zu lassen ist jedoch, dass Chondrosarkome generell in jedem Skelettabschnitt sowie seltener auch in knorpelig vorgebildeten nichtskelettären Körperteilen, wie etwa den Bronchien, dem Cricoid oder anderen Weichteilstrukturen, vorkommen (FREYSCHMIDT et al. 1998). 1.1.5 Klinik und Diagnostik Einleitung und Problemstellung -8- Die klinische Symptomatik von Chondrosarkomen ist vor allem durch Schmerzen und Schwellung des betroffenen Körperteils gekennzeichnet. Wenn bei vorbestehender Exostose von einem neuartig aufgetretenen Schmerz berichtet wird, muss immer ein maligner Tumor ausgeschlossen werden (GARRISON et al. 1982). Vor allem beim klassischen, zentralen Chondrosarkom steht der Schmerz im Vordergrund der Symptomatik und weist auf ein aggressives Tumorwachstum hin (CAMPANACCI et al. 1975, DAHLIN 1981, DOMINOK und KNOCH 1982). Chondrosarkome entwickeln sich jedoch nicht selten relativ langsam und symptomarm, wodurch die Anamnesezeit bis zur endgültigen Diagnose insbesondere bei nicht sichtbaren Tumoren des Beckens bis zu mehreren Jahren dauern kann (CAMPANACCI et al. 1975, DAHLIN 1981). Lokalrezidive treten vor allem bei wenig differenzierten Chondrosarkomen oder bei Chondrosarkomem der Grade I und II mit inadäquater Behandlung auf. Spätrezidive nach über 5 Jahren werden relativ häufig beobachtet (EVANS et al. 1977, DAHLIN 1981, GITELIS et al. 1981, WELKERLING et al. 2003). Metastasen sind bei hoch differenzierten Chondrosarkomen selten und erst bei weit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf zu finden (DAHLIN 1956, EVANS et al. 1977, BJÖRNSSON et al. 1998). Bei wenig differenzierten Tumoren hingegen findet häufig eine frühe hämatogene Metastasierung in die Lunge statt. Seltener sind Metastasen in Leber, Nieren und Lymphknoten zu beobachten (SPJUT et al. 1971, FREYSCHMIDT et al. 1998). Für die Diagnostik eines Knochentumors stehen primär bildgebende Verfahren zur Verfügung. Ein konventionelles Röntgenbild des entsprechenden Skelettabschnitts (in zwei Ebenen mit angrenzenden Gelenken) zeigt bei einem zentralen Chondrosarkom einen osteolytischen Prozess mit begleitender Matrixossifikation. Meist ist die Kortikalis beteiligt, wobei sie sowohl verdickt, verdünnt, als auch teilweise ganz aufgehoben sein kann. Häufig verleihen unregelmäßig versprengte Kalzifikationen dem Tumorgebiet ein fleckförmiges Erscheinungsbild. Das Muster der Knochendestruktion kann nach der LODWICK-Klassifikation (1980) beschrieben werden (DAHLIN 1981, ROSENTHAL et al. 1984, BRIEN et al. 1997, FREYSCHMIDT et al. 1998, BRIEN et al. 1999). Die Computertomographie nimmt präoperativ eine wichtige Rolle zur genauen Lokalisierung des Tumors ein. Zudem können Matrixkalzifikationen und Kortikalisveränderungen besser dargestellt werden (ROTTE et al. 1986, BRIEN et al. 1997). Einleitung und Problemstellung -9- MRT–Aufnahmen zeigen gut Weichteilausbreitung sowie kortikale Beteiligung auf. Vor allem in komplexen anatomischen Regionen wie der Beckenregion ist dies von Vorteil (VARMA et al. 1992, BAUR et al. 2004). Die Skelettszintigraphie kann zusätzliche differentialdiagnostische Hinweise geben und Skip-Läsionen sichtbar machen. Bei Verdacht auf einen malignen Prozess empfiehlt es sich, die Ausbreitungsdiagnostik (d. h. CT-Staging und/oder MRT und Skelettszintigraphie) vor der Biopsie bzw. Operation vorzunehmen, damit es nicht zu Fehlinterpretationen durch biopsiebedingte Veränderungen kommt. Die endgültige Diagnosesicherung per Biopsie erfolgt offen oder durch perkutane Stanzbiopsie. Das kontaminierte Biopsiegewebe wird bei der Operation mit entsprechendem Sicherheitsabstand am Präparat verbleibend reseziert. Idealerweise wird die Biopsie durch den späteren Operateur vorgenommen oder aber in einem Zentrum durchgeführt, welches sich schwerpunktmäßig mit der Behandlung von Knochentumoren beschäftigt. Der Biopsiezugang orientiert sich an der späteren Resektion. Ein falscher Biopsiezugang kann die Resektion deutlich erschweren oder sogar unmöglich machen (MANKING et al. 1982, BAUR et al. 2004, RECHL und ISSELS 2004, BRUNS et al. 2006). 1.1.6 Therapie und Prognose Da es bislang kein adäquates Chemotherapieschema für die Behandlung von Chondrosarkomen gibt und nur begrenzt positive Erfahrungen mit hochenergetischer Radiatio existieren (NGUYEN und CHANG 2008), gilt die Chirurgie – ggf. in Kombination mit adjuvanter Strahlen- und/oder Chemotherapie – als Therapie der Wahl (RIEDEL et al. 2009). Bei niedrigmalignen Tumoren (G 1-G 2) wird im Allgemeinen Extremitäten erhaltend, bei G 1-Tumoren eventuell auch intraläsional (z. B. LEERAPUN et al. 2007), operiert; dieses Vorgehen ist allerdings nicht unumstritten (ETCHEBEHERE et al. 2005). Ab einem Grading G 2 darf weder der Tumor selbst noch dessen charakteristische kalzifizierte Pseudokapsel eröffnet werden, und die Resektion sollte ausreichend weit im Gesunden erfol- Einleitung und Problemstellung - 10 - gen. Bei wenig differenzierten Tumoren (G III) oder bei einer Kompaktabeteiligung besser differenzierter Chondrosarkome wird die Amputation bzw. Exartikulation mit anschließendem Prothesenersatz, eventuell auch die neoadjuvante Chemotherapie, empfohlen (MARCOVE 1977, DAHLIN 1981, SCHAJOWICZ 1994, SAUER und ISSELS 2004, RIEDEL et al. 2009). Einzig die Sonderform des mesenchymalen Chondrosarkoms ist chemo- und strahlensensibel, so dass die exakte histologische Diagnose hier aufgrund des unterschiedlichen Therapiekonzeptes besonders wichtig ist (HUVOS et al. 1983, SAUER und ISSELS 2004). Bei klassischen Chondrosarkomen spielen (neo-)adjuvante Therapiemaßnahmen nur in Einzelfällen eine Rolle. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder hochmalignen, metastasierten Chondrosarkomen kommen chemotherapeutische Ansätze in Frage. Die Strahlentherapie wird in der Regel nur als Palliativbehandlung eingesetzt (FREYSCHMIDT et al. 1998, SAUER und ISSLES 2004). Die Tumornachsorge ist besonders wichtig zur Früherkennung von Lokalrezidiven und Fernmetastasen (s. Kapitel 1.1.5). Sie sollte interdisziplinär nach einem schematisch gestaffelten Programm verlaufen. Es wird empfohlen, den Patienten zur Nachkontrolle des Lokalbefundes in den ersten zwei Jahren alle drei bis sechs Monate dem Chirurgen bzw. Orthopäden vorzustellen und eine Kontrolle der Bildgebung durch den Radiologen während der ersten beiden Jahre alle sechs Monate sowie mindestens drei und fünf Jahre nach der Operation durchführen zu lassen. Je nach Malignitätsgrad des Tumors sollte ein engmaschigeres und längerfristigeres Follow-up durchgeführt werden (ABENHARDT und ZELLMANN 2004). Als prognostische Faktoren für den Krankheitsverlauf bei Chondrosarkomen gelten (EVANS et al. 1977, SCHAJOWICZ 1994, FREYSCHMIDT et al.1998, CHOW 2007): histologische Differenzierung (Grading), Tumorausdehnung und –lokalisation, Radikalität der Operationstechnik (Weite der Resektionsränder). Es ist zu erwarten, dass durch die wachsenden Möglichkeiten der histochemischen Diagnostik zukünftig prognostische Biomarker hinzukommen, die auch eine Voraussage Einleitung und Problemstellung - 11 - über das Therapieansprechen zulassen. Solche Stratifizierungsmöglichkeiten haben aber derzeit noch eher experimentellen Charakter und sind noch kein Leitlinienbestandteil. Zur 5-Jahres-Überlebensrate bei Chondrosarkomen insgesamt schwanken die Literaturangaben erheblich mit 48 % bis 72,7 % (EVANS et al. 1977, SANERKIN und GALLAGHER 1979, MCKENNA et al. 1966, DORFMAN und CZERNIAK 1995). Die 10-Jahres-Überlebensrate wurde früher mit etwa 40 % angegeben (HENDERSON und DAHLIN 1963, EVANS et al. 1977, FREYSCHMIDT et al. 1998), liegt aber in neueren Untersuchungen meist deutlich höher. In den Untersuchungen von EVANS et al. (1977) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate bei gut differenzierte Tumoren (G 1) 90 %, bei mäßig Differenzierten (G 2) 81 %, während von den Patienten mit gering differenzierten Tumoren (G 3) nach 5 Jahren nur 29 % überlebt hatten. Eine schlechtere Prognose besteht ebenso für Chondrosarkome mit kompliziertem operativen Zugang (z. B. Becken, Rippen und Wirbelsäule) [SANERKIN und GALLAGHER 1979] und Sonderformen wie dedifferenzierte oder mesenchymale Tumoren (DAHLIN 1978, SAUER und ISSELS 2004). 1.2 Abhängigkeit der Operationsergebnisse vom prozeduralen Volumen der Klinik 2 In der Chirurgie spielt anerkanntermaßen das manuelle Geschick des Operateurs bei der Durchführung eine mindestens ebenso große Rolle wie die richtige Indikationsstellung für eine Maßnahme; allen chirurgischen Eingriffen ist daher per definitionem eine sogenannte „Lernkurve“ zu eigen, d. h. die Ergebnisse verbessern sich mit zunehmender Erfahrung (CHEADLE et al. 2004). 2 beit“ Abgeleitet von griech. χεiρ (Hand) und ε ρ γ ω (arbeiten), wörtlich also die „Handar- Einleitung und Problemstellung - 12 - Neben den o. g. „klassischen“ Prognoseparametern ist in der Chirurgie allgemein und damit auch in der operativen Behandlung des Chondrosarkoms die persönliche und institutionelle Erfahrung mit der Operation von Bedeutung; diese wird tendenziell, aber nicht vollständig, durch das Operationsaufkommen einer Klinik abgebildet. Zweifellos steht das Operationsaufkommen in der Chirurgie generell in einem positiven Zusammenhang mit der Ergebnisqualität (SHAHIAN und NORMAND 2003), und bei relativ seltenen Erkrankungen wie dem Chondrosarkom stellt sich daher die Frage, ob das prozedurale Volumen einer regionalen Klinik ausreichend ist, um einen hohen Qualitätsstandard zu erreichen bzw. zu halten. Vor diesem Hintergrund wurden in Deutschland mit der Novelle des Sozialgesetzbuches V (SGB V, §§ 135a, 137) zum 1.1.2004 unter anderem für einige chirurgische Eingriffe (z. B. Lebertransplantation, Nierentransplantation, Stammzelltransplantation, Komplexe Eingriffe am Organsystem Pankreas oder Ösophagus) Mindestmengen eingeführt, bei deren Unterschreiten das Krankenhaus die Leistung grundsätzlich nicht mehr erbringen darf: § 137 (3) führt dazu aus „Der Gemeinsame Bundesausschuss fasst für zugelassene Krankenhäuser auch Beschlüsse über […] einen Katalog planbarer Leistungen nach den §§ 17 und 17b des Krankenhausfinanzierungsgesetzes, bei denen die Qualität des Behandlungsergebnisses in besonderem Maße von der Menge der erbrachten Leistungen abhängig ist sowie Mindestmengen für die jeweiligen Leistungen je Arzt oder Krankenhaus und Ausnahmetatbestände“ (siehe http://bundesrecht.juris.de/sgb_5/BJNR024820988.html, letzter Zugriff am 6.11.2009). Zu diesen Eingriffen zählt die operative Behandlung des Chondrosarkoms allerdings nicht. Die den in der Literatur publizierten Überlebenszeitanalysen zugrunde liegenden Zahlen stammen in der Hauptsache aus großen, häufig tertiären Zentren mit entsprechend hohem Operationsaufkommen und wurden unter Studienbedingungen erzielt; sie sind daher nicht ohne Weiteres auf Alltagsbedingungen und Kliniken mit einem geringeren Operationsaufkommen übertragbar. Eine vergleichende Betrachtung der Operationsergebnisse des Chondrosarkoms in Abhängigkeit vom Operationsaufkommen ist allerdings auf der Basis der vorliegenden Literatur nicht immer möglich, da in einigen Studien zwar die Gesamtfallzahl genannt wird, nicht aber der Zeitraum, in dem diese Patienten behandelt wurden (z. B. AHMED et al. 2003, ETCHEBEHERE et al. 2005). Einleitung und Problemstellung - 13 - Studien, bei denen diese Berechnung möglich ist, kommen zu sehr unterschiedlichen Operationsfrequenzen, und ein unmittelbarer Zusammenhang der Prognose mit dem Operationsaufkommen ist aus der Übersicht in Tabelle 1 nicht zu erkennen. Nach dieser Übersicht ist von einem relativ hohen Operationsaufkommen bereits ab etwa 4 Fällen/Jahr auszugehen, und es ist eine 10-Jahres-Überlebensrate in der groben Größenordnung von 70-90 % zu erwarten, wobei diese natürlich maßgeblich von der Zusammensetzung der Stichprobe – und dabei besonders dem Anteil von G 3-Tumoren – abhängt. Tabelle 1: Übersicht über Operationsaufkommen und –ergebnisse in der Literatur (Auswahl) Autor(en), Jahr Land Zeitraum Fallzahl/Fre- Ergebnis quenz pro Jahr SANERKIN und UK 1946-1973 62/2,2 58 %¥ USA 1970-1992 67/2,9 65 %¥ GALLAGHER (1979) SHETH et al. (1996) nur Becken BJÖRNSSON et al. USA 1912-1992 344/4,3 77 %$ Schweden 1983-1996 22/1,6 77 % überle- nur Brustwand bend nach Ø (1998) JÖNSSON et al. (1998) 36 Monaten LEE et al. (1999) USA 1972-1994 227/9,9 80 %¥ andere 45 %¥ Becken WIRBEL et al. (2000) Deutsch- 1978-1998 land 51/2,4 61 % überle- nur Becken bend nach Ø 73 Monaten BERGH et al. (2001) Schweden 1967-1999 69/2,2 67 %¥ BRUNS et al. (2001) Deutsch- 1970-1995 42/1,7 64 %¥ 1990-2003 13/1,0 mediane Über- land BRUNS et al. (2001) Deutsch- Einleitung und Problemstellung Autor(en), Jahr Land - 14 - Zeitraum Fallzahl/Fre- Ergebnis quenz pro Jahr land nur dedifferenziert lebenszeit 9,7 Monate PRING et al. (2001) USA 1975-1996 64/2,9 80 %¥ nur Becken BRICCOLI et al. Italien 1981-2000 16/0,8 (2002) FONG et al. (2004) 86 % nach Ø 54 Monaten Taiwan 1986-2000 24/1,6 92 %$ nur Brustwand BUCHNER et al. Deutsch- (2005) land DONATI et al. (2005) Italien 1985-2002 6/0,4 84 %* 1971-1999 124/6,5 92 %$ 88 %¥ LEE et al. (2005) PANT et al. (2005) Südkorea USA 1990-2002 1954-1994 8/0,6 87,5 % wäh- nur Kopf und Hals rend Beob. 29/0,7 86 %‡ nur Scapula PAPAGELOPOULOS et USA 1912-1992 al. (2006) STAALS et al. (2006) 24/0,3 83 %§ nur periostale C. Italien 1969-2003 123/2,7 24 %§ nur dedifferenziert TZORTZIDIS et al. USA 1986-2005 (2006) 47/2,4 32 %¥ nur Schädelbasis CESARI et al. (2007) Italien 1959-2003 26/0,6 27 %¥ LEERAPUN et al. USA 1980-2001 70/3,2 89 %§ (2007) nur Grad 1, intraläsionale OP MOURIKIS et al. USA 1972-1996 (2007) 31/1,3 96 % nach Ø nur proximaler Hu- >15 Jahren merus CHO et al. (2008) Südkorea 1991-2005 11/0,7 80 %§ DRILON et al. (2008) USA/UK 1975-2008 87/2,6 82 %$ Einleitung und Problemstellung Autor(en), Jahr Land - 15 - Zeitraum Fallzahl/Fre- Ergebnis quenz pro Jahr nur extraskelettale 65 %¥ myxoide C. PRADO et al. (2009) Brasilien 1953-2002 19/0,4 56,4 %$ nur Kopf und Hals PURI et al. (2009) Indien 2000-2004 45/9,0 40 %§ STREITBÜRGER et al. Deutsch- 1972-2004 80/2,4 3 Todesfälle, 2 (2009) land nur Grad 1 Rezidive, 4 Metastasen $ Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate, ¥ Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate, ‡ rezidivfreie 10Jahres-Überlebensrate, *Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate, alle Knochenmalignome, § rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate 1.3 Fragestellung dieser Arbeit Das Chondrosarkom ist eine seltene Erkrankung, die zumeist in spezialisierten Zentren behandelt wird. Während in Deutschland jedoch prinzipiell in jeder Klinik eine Behandlung möglich ist, findet diese in einigen Ländern, z. B. in Großbritannien oder in den Niederlanden, durch die Zentralisierung der Versorgung ausschließlich in hoch spezialisierten Zentren statt. Die Unfallchirurgische Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover versteht sich als ein überregionales Zentrum für Niedersachsen und angrenzende Regionen in der Versorgung von Patienten mit Knochentumoren. Ein bundesweites Einzugsgebiet ist nicht gegeben. Angesichts der Seltenheit des Auftretens dieser Erkrankung bleibt die Gesamtfallzahl jedoch limitiert. Die vorliegende Arbeit soll zur eigenen Qualitätssicherung beitragen, indem sie folgende Fragestellung beleuchtet: Einleitung und Problemstellung - 16 - ⇒ Unterscheidet sich die Überlebensrate der an der MHH behandelten Patienten von der anderer Zentren? Der Schwerpunkt soll dabei auf einem Vergleich der eigenen Ergebnisse mit den Angaben aus der Literatur liegen. Des Weiteren sollen prognostische Faktoren im eigenen Krankengut untersucht werden. Material und Methoden 2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign - 17 - Im ersten Teil dieser retrospektiven Studie wurden die Krankenakten von Patienten ausgewertet, die im Zeitraum von September 1989 bis Juli 2006 aufgrund eines histologisch gesicherten Chondrosarkoms in der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover bzw. in der Orthopädischen Klinik II des Annastifts in Hannover behandelt wurden. Dabei wurden neben den in den oben genannten Kliniken erhobenen Daten auch Arztbriefe und Befunde aus anderen Kliniken und von niedergelassenen Ärzten berücksichtigt, da nicht alle Patienten ihre Erstdiagnose und Therapie in Hannover erhalten hatten, sondern sich teilweise für eine spätere Behandlung in die Betreuung der genannten Zentren begeben haben. Der Krankheitsverlauf von Patienten, die sich im Juli 2006 hier nicht mehr in Behandlung befanden, wurde durch direkte telefonische Kontaktaufnahme zu deren Familien und/oder Hausärzten nachverfolgt. Der zweite Teil dieser Studie beschäftigt sich mit der Analyse der aktuellen Literatur und den Ergebnissen größerer Zentren in der Behandlung von Chondrosarkomen (gemäß der in Kapitel 1.2 (Seite 11ff) ausgeführten Unterteilung. 2.2 Zusammensetzung des Patientenkollektivs Die vorliegenden Untersuchungen basieren auf dem Patientengut der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und dem der Privatsprechstunde von Prof. Wirth des Annastifts Hannover. Material und Methoden - 18 - Voraussetzung für eine Aufnahme in die Studie war ein histologisch gesichertes Chondrosarkom, dessen Erstbehandlung bis Juni 2005 erfolgt sein sollte, um einen Zeitraum der Nachbeobachtung von mindestens einem Jahr zu gewährleisten. Patienten, die ab 1989 wegen eines Rezidivs in den genannten Kliniken betreut wurden, sind bis zur Primärtherapie zurückverfolgt worden. Chondrosarkome der Hand und des Schädels sowie primär extraskelettale Tumoren wurden aufgrund ihres besonderen biologischen Verhaltens von den Erhebungen ausgeschlossen. 2.3 Erhebung der klinischen Daten 2.3.1 Aktenrecherche Bei der Krankenblattanalyse wurden der Aufnahme- und der Entlassungsbefund, der Operationsbericht, die Ambulanzbriefe und die Dokumentationen der interdisziplinären Knochen- und Weichteiltumorkonferenz gesichtet. Die Abklärung unklar gebliebener histologischer Diagnosen erfolgte mittels Durchsicht der Befunde des Pathologischen Institutes der Medizinischen Hochschule Hannover (Leiter: Prof. Dr. H.-H. Kreipe). Material und Methoden - 19 - 2.3.2 Telefonfragebogen Nach dem Erstellen eines Erhebungsbogens (s. Anhang, Seite 70f) wurden zwischen Juli 2006 und August 2006 alle Patienten (bzw. deren Angehörige bei Versterben) telefonisch zu ihrem aktuellen Befinden, dem Befund des letzten ambulanten Untersuchungstermins, nachträglich stattgefundenen Behandlungsmaßnahmen, Tumorrezidiven und -progression sowie Metastasen und eventuellem Versterben mit dessen Ursache befragt. Bei allen 53 Patienten konnte die Befragung der Betroffenen selbst bzw. dem/der Lebenspartner(in) oder eines Angehörigen 1. Grades stattfinden. In Fällen, in denen die Patientenanamnesen lückenhaft waren, wurden noch fehlende Daten über die weiterbehandelnden Ärzte erfragt. 2.3.3 Diagnostisch relevante Angaben der jetzigen Auswertung Die für die Studie relevanten Angaben wurden in einem Stammbogen (s. Anhang) für jeden Patienten festgehalten. Im Folgenden soll die Aufbereitung der so erhaltenen Angaben beschrieben werden. Anamnestische Angaben und klinische Untersuchungsbefunde Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der endgültigen Diagnosestellung ermittelt. Hierzu wurde das Datum der Erstbiopsie mit Schnellschnittuntersuchung bzw. das Datum der endgültigen pathologischen Diagnose zugrunde gelegt. Material und Methoden - 20 - Präoperative Diagnostik Die vorliegenden Daten der präoperativen Diagnostik wurden den entsprechenden Befunden der Krankenakten entnommen. Bei Unklarheiten wurde eine Überprüfung vorgenommen. Sofern die entsprechenden Daten nicht verfügbar waren (etwa bei auswärts durchgeführten Untersuchungen), wurden sie als „fehlende Angaben“ bezeichnet. Eine Gesamtbetrachtung des präoperativen Stagings, der Tumorgröße und des Weichteilanteils war aufgrund der uneinheitlichen Orte der Erstdiagnostik nur für einen Teil des Gesamtkollektivs durchführbar. Therapeutisches Vorgehen und pathologische Diagnosesicherung Der chirurgische Therapieansatz wurde vor allem bei der Primäroperation näher betrachtet. Dabei wurden Gruppen der gängigen operativen Verfahren der Extremitäten erhaltenden Chirurgie (Kürettage, Resektion mit/ohne Rekonstruktion), der ablativen Chirurgie (Amputation) und spezieller Verfahren (Hemipelvektomie) gebildet. Die Beschreibung der Radikalität erfolgte hierbei aus Gründen möglichst hoher Objektivität und Genauigkeit nicht anhand der Operationsprotokolle, sondern basierend auf den pathologischen Befunden (mit den gängigen Bezeichnungen R0–R2). Unklare Resektionsränder wurden hierbei mit „Rx“ beschrieben. Krankheitsverlauf und Outcome Es wurden ausschließlich Patienten aufgenommen, deren Krankheitsverlauf über mindestens 12 Monate nach der Primärtherapie verfolgt werden konnte. Der Erfolg des therapeutischen Vorgehens wurde durch Evaluation der klinischen Nachuntersuchungen (Sichtung der Ambulanzakten) überprüft. Waren diese Informationen nicht zu erhalten, so wurden sie durch telefonische Nachfrage beim Hausarzt eruiert. Anfragen bei anderen Kliniken blieben leider in den meisten Fällen ergebnislos. Alle Patienten wurden zusätzlich selbst zum Verlauf ihrer Erkrankung und dem aktuellen Gesundheitszustand befragt. War dies nicht möglich (z. B. bei Versterben des Patienten), so wurden die engs- Material und Methoden - 21 - ten auffindbaren Angehörigen kontaktiert. In einigen Fällen war es notwendig, den Aufenthaltsort des Patienten durch das Einwohnermeldeamt herauszufinden. Trotz aller Bemühungen konnten einige Verläufe nicht eruiert werden. Die Überlebenszeit bezeichnet in den folgenden Kapiteln den Zeitraum in Monaten vom Datum der endgültigen Diagnosestellung bis zum Todesdatum bzw. dem Datum des letzten Kontakts. Da zu allen Patienten im Juli 2006 eine telefonische Kontaktaufnahme durchgeführt wurde, definiert sich der gemeinsame Endpunkt als der 15.07.2006. 2.4 Betrachtete Parameter zur Beurteilung des Behandlungserfolges Die verwendeten Kriterien zur Erfolgsbeurteilung zeigt Tabelle 2: Tabelle 2: Zielparameter und Einflussgrößen Zielparameter (abhängig) Einflussgröße (unabhängig) Überlebensstatus des Patienten bei der letzten Beob- Geschlecht achtung, ggf. Zeitpunkt und Ursache des Todes Auftreten und ggf. Zeitpunkt von lokoregionären Rezi- Alter diven bzw. Metastasen Klinisches Outcome der überlebenden Patienten Grading Gesamt-, rezidiv- und metastasenfreie Überlebenszeit Metastasierung (für GesamtÜberlebenszeit) 2.5 Dokumentation und Statistik Material und Methoden - 22 - Die Daten wurden retrospektiv mit Hilfe eines strukturierten Formbogens aus den Patientendaten erhoben und in eine EXCEL-Datei eingegeben. Die Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm STATISTICA der Firma StatSoft. Parameter auf Intervallskalenniveau (zum Beispiel Alter oder Abstand zwischen Erstdiagnose und Operation in Tagen) wurden durch die Angabe von Mittelwert und Standardabweichung charakterisiert. Für nominalskalierte Daten (zum Beispiel Geschlecht, Tumorgrading, Vorliegen von Metastasen) wurden Häufigkeitsverteilungen berechnet. Im Zentrum der statistischen Auswertung stand die Frage nach möglichen Einflüssen auf die Überlebenszeit der Patienten sowie auf die Zeit bis zum Auftreten von Rezidiven oder Metastasen. Zur generellen Darstellung dieses Zusammenhanges wurde das Verfahren nach Kaplan und Meier verwendet, bei dem der Anteil nicht verstorbener Patienten in Abhängigkeit von der Zeit seit Erstdiagnose dargestellt wird. Unterschiedlich lange Beobachtungsdauern werden hier durch die „Zensierung“ nicht abgeschlossener Fälle (die also zum Ende der Beobachtungsdauer noch nicht verstorben waren) berücksichtigt. Diese Fälle gehen also nur bis zum Ende ihrer jeweiligen Beobachtungszeit in die Auswertung ein und werden ab diesem Zeitpunkt als „fehlende Werte“ behandelt. Die Untersuchung potenzieller Einflussfaktoren auf den Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten erfolgte mit dem Verfahren der Cox-Regression. Die Cox-Regression erlaubt die gleichzeitige Berücksichtigung mehrerer Einflussgrößen bei der Überlebenszeitanalyse, wobei deren gegenseitige Abhängigkeiten in der Auswertung berücksichtigt werden. Zudem kann aus den Ergebnissen direkt ein Schätzwert für das generelle relative „Versterbensrisiko“ abgelesen werden. Dieser Wert gibt an, um das Wievielfache das Risiko zu versterben in einer von zwei Gruppen höher ist als in der anderen (bei zwei zu vergleichenden Gruppen) bzw. um das Wievielfache das Risiko bei Erhöhung der Einflussgröße um eine Einheit steigt (bei mehr als 2 Gruppen bzw. bei intervallskalierten Werten) [RASCH et al. 1998]. : Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Zusammensetzung des Patientenkollektivs - 23 - 3.1.1 Tumorkategorien Insgesamt fanden sich 59 Patienten mit Chondrosarkomen, von denen in einem Fall die erste histologische Diagnose revidiert wurde (Enchondrom). Fünf Patienten waren unbekannt verzogen und nicht mehr kontaktierbar, so dass die Nachbeobachtung nicht dokumentierbar war. Diese Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen. In die Auswertung konnten damit Daten von insgesamt 53 Patienten aufgenommen werden, bei denen zwischen 1969 und 2005 ein Chondrosarkom diagnostiziert worden war. 46 Patienten wurden in der Abteilung Unfallchirurgie der Medizinischen Hochschule betreut, 7 befanden sich in Behandlung im Annastift in Hannover. Die Tabelle 3 zeigt die dokumentierten Sarkomtypen. In 48 Fällen (90,6 %) handelte es sich um ein primäres Chondrosarkom, bei 3 weiteren Patienten (5,7 %) war ein sekundäres Chondrosarkom dokumentiert. Für 36 Patienten (67,9 %) war der Grund der Aufnahme ins Krankenhaus eine Erstdiagnose und –behandlung (Tabelle 4). In den übrigen Fällen waren Erstdiagnose und/oder die Operation des Sarkoms an einem anderen Krankenhaus erfolgt, und die Patienten wurden zur Weiterbehandlung an die MHH bzw. das Annastift überwiesen. Davon betrafen 7 Fälle (13,2 %) die Rezidivbehandlung. In einem Fall waren Ort der Erstdiagnose und Umfang der Vorbehandlung nicht eindeutig zu klären. Ergebnisse Tabelle 3: - 24 - Chondrosarkomtypen der untersuchten Patienten Histologische Einteilung der Chondrosarkome Primäres Chondrosarkom Anzahl der Fälle (n) 48 Sekundäres Chondrosarkom (Sarkom, das nicht sofort als maligner Prozess diagnostiziert wird, sondern sekundär entsteht, nachdem zunächst ein benigner Tumor [meist Enchondrom] 3 diagnostiziert worden war) Klarzellsarkom 1 Mesenchymales Chondrosarkom 1 Summe 53 Tabelle 4: Aufnahmegrund in den beteiligten Kliniken Grund der Erstaufnahme in der MHH / Annastift Erstdiagnose und Behandlung Erstdiagnose auswärts; Einweisung zur Therapieplanung und Weiterbetreuung Erstdiagnose und OP auswärts, Revision und Weiterbehandlung in MHH/Annastift Erstdiagnose und neoadjuvante Therapie auswärts, OP in MHH/Annastift Erstdiagnose und OP auswärts, Rezidivbehandlung in MHH/Annastift Erstdiagnose und OP auswärts, Metastasenbehandlung in MHH/Annastift Anzahl der Fälle (n) 36 6 1 1 7 1 Unklar 1 Summe 53 3.1.2 Geschlechtsverteilung Von den 53 untersuchten Patienten waren 25 weiblich (47,2 %) und 28 männlich (51,8 %). Das entspricht einem Verhältnis von 1:1,12 (Abbildung 2). Ergebnisse - 25 - Abbildung 2: Geschlechtsverhältnis der untersuchten Patienten 3.1.3 Altersverteilung Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung der 53 untersuchten Patienten lag bei 51,2 ± 17,2 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichung); der jüngste Patient war 15,1 Jahre, der älteste Patient 90,4 Jahre alt. Männer (51,8 ± 16,2 Jahre) und Frauen (50,7 ± 18,7 Jahre) waren zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel etwa gleich alt. Die Abbildung 3 zeigt, dass die meisten Diagnosen bei Patienten im Alter zwischen 50 und 59 Jahren (24,5 % aller Sarkome) sowie zwischen 60 und 69 Jahren (18,9 %) zu verzeichnen waren. Dabei überwogen die männlichen Patienten zwischen 50 und 59 Jahren Ergebnisse - 26 - (28,6 % männlich vs. 20,0 % weiblich) und die weiblichen in der Altersgruppe der 60bis 69-Jährigen (24,0 % weiblich vs. 14,3 % männlich). Ein weiteres lokales Maximum zeigte sich in der Altersgruppe zwischen 30 und 39 Jahren (18,9 %). In diesem Altersintervall war das Chondrosarkom bei männlichen und weiblichen Patienten etwa gleich häufig. Abbildung 3: Altersverteilung der untersuchten Chondrosarkompatienten 3.1.4 Lokalisation des Tumors Die Tumoren wiesen die in Tabelle 5 und Abbildung 4 angegebenen Lokalisationen auf. Danach war in 25 Fällen (47,2 %) ein zentraler Tumorsitz dokumentiert (davon 12 im Ergebnisse - 27 - Bereich des Beckens und 7 Fälle im Bereich der Thoraxwand). Bei 28 Tumoren (52,8 %) lag der Tumor peripher, wobei der Femur mit 18 Fällen in dieser Kategorie die häufigste Lokalisation darstellte. Tabelle 5: Tumorlokalisationen Anzahl der Fälle (n) Zentraler Tumorsitz (n=25) Thoraxwand (Rippen/Sternum) 7 Scapula 4 Halswirbelsäule 1 Brustwirbelsäule 1 Os Sacrum 3 Os Pubis 2 Os Ilium 3 Acetabulum 4 Peripherer Tumorsitz (n=28) Femur 18 davon proximal 12 davon distal 6 Tibia / Fibula 5 Humerus (proximal) 4 Ulna / Radius 1 Summe 53 Ergebnisse - 28 - Scapula (4) Prox Humerus (4) HWS (1) Sternum / Rippen (7) Ulna /Radius (1) BWS (1) Os Ilium (3) Os Sacrum (3) Acetabulum (4) Os Pubis (2) Prox. Femur (12) Tibia / Fibula (5) dist. Femur (6) Abbildung 4: Lokalisation der Ersttumoren bei 53 untersuchten Chondrosarkompatienten 3.1.5 Grading Die histologische Untersuchung der Probeexzision ergab in Ergebnisse - 29 - • 21 Fällen (39,6 %) ein Chondrosarkom Grad 1, • 19 Fällen (35,8 %) ein Chondrosarkom Grad 2, • 8 Fällen (15,1 %) ein Chondrosarkom Grad 3 (davon 1 Mesenchymales Chondrosarkom), • 5 Fällen (9,4 %) die Bezeichnung Gx, davon ⇒ 1 Klarzellsarkom, ⇒ 1 Chondroblastom, ⇒ 1 Enchondrom. Abbildung 5: Häufigkeitsverteilung des Grading der Probeexzision bei Erstdiagnose Ergebnisse - 30 - Im Verlauf mussten einige der Erstdiagnosen revidiert werden. Aus dem Chondroblastom ergab sich in der Histologie einer Rezidivbiopsie ein Chondrosarkom Grad III und bei dem Enchondrom entstand ein Chondrosarkom Grad I. Gemeinsam mit einem G2-Tumor, der auf dem Boden einer langjährig bestehenden kartilaginären Exostose bioptisch gesichert werden konnte, wurden insgesamt drei Fälle sekundärer Chondrosarkome beobachtet. In zwei Fällen wurden Tumoren, die bei der Erstdiagnose mit Grad I klassifiziert worden waren, in Rezidivbiopsien zu Chondrosarkomen des Grades II-III bzw. Grad III hochgestuft. 3.1.6 Präoperative Diagnostik In 50 von 53 Fällen (94,3 %) wurde der Tumorverdacht durch eine Nativröntgenaufnahme erhärtet. Bei einem Patienten wurde der Tumor durch einen intraoperativen Zufallsbefund ausschließlich histologisch diagnostiziert, in zwei Fällen fehlten die zugehörigen Angaben. Alle Diagnosen wurden endgültig durch eine Probeentnahme gesichert. In 35 Fällen (66,0 %) erfolgte eine Biopsie vor der Therapieeinleitung, in 17 Fällen (32,1 %) wurde das Untersuchungsmaterial durch eine intraoperative Exzisionsbiopsie gewonnen. In einem Fall (1,9 %) eines auswärts diagnostizierten Tumors blieb das Vorgehen unklar. Ein präoperatives Staging wurde bei 32 der Patienten durchgeführt (60,4 %), welches mindestens aus einem Thorax-Röntgenbild, einer CT-Aufnahme und einer Skelettszintigraphie bestand. Bei 3 Patienten (5,6 %) wurde darauf verzichtet. In 18 Fällen (34,0 %) waren keine Stagingbefunde dokumentiert, so dass hierüber keine Aussage gemacht werden kann. Ergebnisse - 31 - Primäre Metastasen wurden in zwei Fällen (3,8 %) nachgewiesen (1x lokoregionär in der Axilla, 1x in der Lunge), in einem weiteren Fall zeigten CT und MRT eine ausgedehnte Blaseninfiltration. 3.1.7 Therapie des Primärtumors Chirurgische Therapie Bei 52 der untersuchten Patienten erfolgte eine operative Therapie. In einem Fall verstarb der Patient unabhängig von seinem Tumorleiden (Herzversagen) nach der Probeentnahme, ohne dass eine definitive chirurgische Therapie stattfinden konnte. Die mit Abstand häufigste Operation war eine Resektion des befallenen Gewebes mit (n=14; 26,9 %) bzw. ohne (n=28; 53,8 %) Prothese. Deutlich seltener fand eine Hemipelvektomie (n=6; 11,5 %) statt (Tabelle 6). Der mittlere Abstand zwischen der Erstdiagnose und der Operation des Tumors lag zwischen 1 und 305 Tagen und betrug im Mittel 39,3 ± 62,6 (Median 21) Tage. Bei dem Patienten mit 305 Tagen Latenz lag ein Tumor am proximalen Femur vor, der zunächst als Chondroblastom diagnostiziert worden war; der Patient wies ein Rezidiv auf und lebte bei Ende der Bobachtung (ca. 3 Jahre nach dem Eingriff). Das Resektat des Tumors wurde histologisch in 33 Fällen (62,2 %) als R0 eingestuft (Tabelle 7). In weiteren 6 Fällen (11,5 %) reichte das Tumorgewebe bis an den Rand des Resektats (R1) und in 3 Fällen (5,8 %) war bereits während der Operation zu erkennen, dass keine vollständige Entfernung des Tumors möglich war (R2). Bei insgesamt 10 Sarkomen (19,2 %) war der Grad der Tumorresektion entweder unklar (RX) oder es lagen keine Daten dazu vor. Ergebnisse Tabelle 6: - 32 - Chirurgische Therapiemaßnahmen Operatives Vorgehen Anzahl der Fälle (n) Resektion mit Prothesenersatz 14 Tumorresektion ohne Prothese 28 Amputation 1 Kürettage 3 Hemipelvektomie 6 Summe 52 Tabelle 7: Resektionsränder der OP-Präparate Weite der Resektionsränder Anzahl der Fälle (n) R0 33 R1 6 R2 3 Rx 5 Keine Angaben 5 Summe 52 Die folgenden Übersichten zeigen Einzelheiten zu den Fällen mit neoadjuvanter Chemotherapie (n=3), Strahlentherapie (n=7) und postoperativer Chemotherapie (n=2) des Primärtumors. Ergebnisse Neoadjuvante Chemotherapie: Anzahl der Fälle (n = 3) • 1x bei einem G1-Tumor des Beckens • 1x bei einem G2-Tumor des Beckens; (jeweils ohne primäre Metastasen) • 1x bei einem G3-Tumor des Beckens Strahlentherapie: Anzahl der Fälle (n = 7) • 1x bei einem G2 Rx-Tumor des Beckens • 1x bei einem G2 R0-Tumor der Scapula • 2x bei einem G3 R1-Tumor des Femurs • 1x bei einem G2 R2-Tumor des Femurs • 1x bei einem G2 R1-Tumor der Brustwirbelsäule • 1x bei einem G1 R0-Tumor der Thoraxwand Postoperative Chemotherapie: Anzahl der Fälle (n) = 2 • 1x bei einem G2 R0-Tumor des Unterschenkels • 1x bei einem G3 R0-Tumor der Thoraxwand - 33 - Ergebnisse - 34 - 3.1.8 Lokoregionäre Rezidive In insgesamt 17 (32,1%) von 53 Fällen traten lokoregionäre Rezidivtumoren auf. Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen der Erstdiagnose und dem Feststellen eines Rezidivs betrug 3,3 Jahre (39 Monate). Das früheste Rezidiv trat dabei nach 0,4 Jahren (5 Monate), das späteste nach 23,8 Jahren (285 Monate) auf. Maßgebliche Hinweise in der Rezidivdiagnostik lieferten CT (8x), MRT (5x), Szintigraphie (3x) und Sonographie (2x). Eine PE wurde in 11 Fällen entnommen, in 3 Fällen fehlten hierzu die Angaben. Die Therapie der Rezidive sah in 12 Fällen (22,6 %) eine operative Resektion vor, in 2 Fällen (3,8 %) wurde bestrahlt und bei 3 weiteren Fällen (5,7 %) erfolgte eine ausschließliche Beobachtung. Zu Zweitrezidiven kam es in 8 der 12 Fälle (66,7 %). Durchschnittlich vergingen 7,2 Jahre (86 Monate) vom Datum der Erstdiagnose bis zum Feststellen des Zweitrezidivs. Zwischen dem Auftreten des ersten und des zweiten Rezidivs vergingen durchschnittlich 2,8 Jahre (34 Monate). Zu einem dritten Rezidiv kam es in 2 Fällen. Sie traten 3,6 Jahre (43 Monate) bzw. 24,9 Jahre (298 Monate) nach der Erstdiagnose und im Abstand von 2,3 Jahren (27 Monate) bzw. 0,7 Jahren (8 Monate) zum Zweitrezidiv auf. 3.1.9 Metastasen Neben 2 Fällen von primären Metastasen (s. Kap. 3.1.6) kam es in 13 Fällen (24,5 %) zur Fernmetastasierung im Verlauf. Metastasen wurden erstmalig durchschnittlich 6,5 Jahre (78 Monate) nach der Tumordiagnose festgestellt. In 5 von 13 Fällen (38,5 %) Ergebnisse - 35 - folgte zu einem späteren Zeitpunkt eine zweite Metastasenbildung. Diese trat im Mittel 17,9 Jahre nach Erstdiagnose auf. Die Tabelle 8 zeigt die Lokalisation aller 18 Metastasen. Diese waren am häufigsten in der Lunge (7 Fälle, 41,2 %) sowie im Skelett- und Wirbelsäulenbereich (5 Fälle, 29,4 %). Tabelle 8: Gesamtverteilung der Metastasen auf die verschiedenen Lokalisationen Lokalisation Anzahl der Fälle (n) Lunge 7 Knochen / Wirbelsäule 5 Leber 3 Weichteile / unklar Haut 2 1 3.1.10 Nachbeobachtung und klinischer Verlauf Dokumentationen über interdisziplinäre Nachsorgeuntersuchungen bzw. regelmäßige Follow-up-Untersuchungen bei entsprechenden auswärtigen Fachärzten lagen vor für: • 26 der Patienten für eine Dauer von mindestens 5 Jahren, • 5 der Patienten für eine Dauer von mindestens 2 Jahren, • 9 der Patienten für eine Dauer von mindestens 1 Jahr. In 13 Fällen fehlte die lückenlose Dokumentation des Follow up bzw. die Patienten waren für einen Nachuntersuchungszeitraum von weniger als 12 Monaten erschienen. Insgesamt verstarben 15 Patienten im Nachbeobachtungszeitraum. In 10 Fällen waren Rezidiv bzw. Filiarisierung der Chondrosarkomerkrankung als Ursache auszumachen, wobei in einem Fall der Tod durch eine OP-Komplikation in Form einer ausgedehnten Infektion verursacht wurde. Ergebnisse - 36 - Ursachen der übrigen 5 Todesfälle waren Bronchial-CA (2x), kardiogener Schock (2x) und Folgen eines M. Hodgkin (1x). Die Tabelle 9 gibt einen Überblick über den Zustand der Patienten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle. Tabelle 9: Überleben und Todesursachen Zustand des Patienten bei letzter Kontrolle Anzahl der Fälle (n) Patient lebt 38 an Chondrosarkomfolgen gestorben 10 andere Todesursachen 5 Summe 53 Von den 38 überlebenden Patienten zeigten 27 keinerlei subjektive oder objektive Krankheitszeichen in den Nachuntersuchungen. In 6 Fällen wurden Rezidive vollständig reseziert. 5 Patienten lebten zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung mit Lokalrezidiv oder Fernmetastasierung (Abbildung 6). Der Abstand zwischen der Erstdiagnose und der letzten dokumentierten Kontrolluntersuchung (bzw. dem Tod des Patienten) lag zwischen 11 und 8894 Tagen (24,4 Jahre). Im Mittel betrug dieser Abstand 2315 ± 1885 Tage (6,3 Jahre). Ergebnisse - 37 - Abbildung 6: Klinisches Outcome der bei Ende der Beobachtung überlebenden Patienten 3.2 Verläufe der Erkrankung 3.2.1 Überleben, Rezidive und Metastasen Der Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten in Abhängigkeit von der Zeit seit Diagnose ist in Abbildung 7 dargestellt. Der Anteil sank in den ersten 2 Jahren nach der Diagnose stetig auf 84,8 %. In diesen Zeitraum fielen 7 der 10 Todesfälle, die auf das Ergebnisse - 38 - Chondrosarkom zurückzuführen waren. Daran schloss sich eine etwa 10-jährige Phase mit einem vergleichsweise langsamen Rückgang des Anteils überlebender Patienten an, in der weitere 3 Todesfälle zu verzeichnen waren. Die rechnerische Überlebensrate lag zu diesem Zeitpunkt bei 67,5 % und verringerte sich bis zum Studienende (nach 24 Jahren) nicht weiter. Abbildung 7: Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt) Ergebnisse - 39 - Abbildung 8 zeigt den entsprechenden Verlauf für die Entwicklung eines Rezidivs. Auch hier waren die meisten Fälle (12 von 17, entspricht 70,6 %) in den ersten beiden Jahren zu verzeichnen. Der Anteil nicht rezidivierter Chondrosarkome lag zu diesem Zeitpunkt bei 73,9 %. Er sank im weiteren Verlauf deutlich langsamer als in den ersten 24 Monaten und erreichte nach 12 Jahren einen Wert von 44,4 %. Abbildung 8: Verlauf des Anteils der Patienten ohne Rezidiv mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt) Ergebnisse - 40 - Der Anteil der in den ersten beiden Jahren aufgetretenen Metastasen war mit 53,8 % (7 von 13) niedriger als der der Rezidive. Der Anteil der nicht metastasierten Fälle sank in diesem Zeitraum lediglich auf 84,6 %. Der Rückgang war dann im weiteren Verlauf deutlich ausgeprägter als bei den Rezidiven. Etwa 14 ½ Jahre nach der Erstdiagnose betrug der rechnerische Anteil der Patienten ohne Metastasen nur 30,2 % (Abbildung 9). Abbildung 9: Verlauf des Anteils der Patienten ohne Metastasen mit der Zeit (zensierte Daten sind als „+“ dargestellt) Ergebnisse - 41 - 3.2.2 Einflüsse auf Überleben, Rezidive und Metastasen 3.2.2.1 Überleben Als potentielle Einflüsse auf das Überleben wurden das Geschlecht der Patienten, das Alter bei der Diagnose sowie das Tumor-Grading und eine Metastasierung des Chondrosarkoms untersucht. Da für 10 Patienten keine Angaben zur Radikalität der Operation vorlagen, wurde dieser Parameter nicht mit in die Auswertung aufgenommen. Die Tabelle 10 zeigt die Ergebnisse der multivariaten Cox-Regression. Insgesamt lieferte die Cox-Regression ein statistisch deutlich signifikantes Resultat (p = 0,0008). Dabei erwiesen sich die beiden Parameter Geschlecht und Alter der Patienten als nicht statistisch bedeutsam (p jeweils größer als 0,05). Zwar verstarben insgesamt deutlich weniger Frauen (3 von 25, entspricht 12,0 %) als Männer (7 von 28, entspricht 25,0 %), so dass das relative Versterbensrisiko der Frauen nach der Cox-Regression nur 0,52-mal so hoch war wie das der Männer (Tabelle 10). Die Stichprobengröße reichte für den Nachweis der statistischen Signifikanz dieses Unterschiedes allerdings nicht aus. Ebenso konnte das Alter nicht als statistisch signifikante Einflussgröße nachgewiesen werden. Das relative Versterbensrisiko stieg mit dem Diagnosealter um etwa 4 % pro Lebensjahr (RR = 1,04 in Tabelle 10). Entsprechend lag das mittlere Diagnosealter der 10 verstorbenen Patienten mit 55,6 ± 19,7 Jahren über dem der nicht verstorbenen Patienten (50,2 ± 16,7 Jahre). Allerdings war dieser Unterschied nicht groß genug, um im Rahmen dieser Analyse als statistisch bedeutsam nachgewiesen zu werden. Tumorgrading (p = 0,010) und das Auftreten von Metastasen (p = 0,014) waren dagegen deutlich statistisch signifikante Einflussgrößen (Tabelle 10). Von den 21 Patienten mit gut differenzierten Tumoren (G1) verstarb lediglich einer (4,8 %). In der Gruppe G2 verstarben 16,7 % (3 von 18) und in der Gruppe G3 62,5 % (5 von 8). Zusätzlich war ein Todesfall in der Gruppe GX zu verzeichnen. In der Cox-Regression ergab sich aus diesen Zahlen eine deutlich Zunahme des Versterbensrisikos mit abnehmender Differenzierung. Rechnerisch stieg das Versterbensrisiko um den Faktor 3,9 pro Grading-Kategorie. Abbildung 10 zeigt den rechnerischen Verlauf des Anteils nicht verstorbener Pati- Ergebnisse - 42 - enten in Abhängigkeit von der Grading-Kategorie. Daraus ergibt sich, dass der Anteil überlebender Patienten ab 12 Jahre nach der Erstdiagnose bei 90,3 % (G1), 54,2 % (G2) bzw. 2,6 % (G3) lag. Tabelle 10: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Tod des Patienten. – RR: Relatives Risiko Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Tod des Patienten (p = 0,00008) Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau Geschlecht weiblich 0,52 0,37 n.s. Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,04 0,18 n.s. Tumorgrading (pro Stufe) 3,94 0,010 * Metastasen ja 7,74 0,014 * Abbildung 10: Rechnerischer Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit für die Grading-Kategorien G1, G2 und G3 (Cox-Regression). Ergebnisse - 43 - Von den 40 Patienten ohne Metastasen verstarben 2 (5,0 %). Von den 13 Patienten mit Fernmetastasen waren dagegen 8 verstorben (61,5 %). Entsprechend lag das durch die Cox-Regression ermittelte rechnerische Versterbensrisiko beim Vorliegen von Fernmetastasen um das 7,7-Fache höher als bei Patienten ohne Fernmetastasen. In Abbildung 11 sind die rechnerischen Verläufe der Anteile nicht verstorbener Patienten mit der Zeit nach Cox-Regression dargestellt. Auch hier war, ähnlich wie bei den verschiedenen Grading-Kategorien, eine deutliche Spreizung des Verlaufs der Kurven gegeben. Ab 12 Jahre nach Erstdiagnose ergab sich in der Gruppe der Patienten mit Metastasen danach ein Anteil von 15,3 % Überlebender und in der Gruppe ohne Metastasen ein solcher von 76,8 %. Abbildung 11: Rechnerischer Verlauf des Anteils nicht verstorbener Patienten mit der Zeit für metastasierte/nicht metastasierte Chondrosarkome (Cox-Regression). Ergebnisse 3.2.2.2 - 44 - Rezidive Für das Auftreten von Rezidiven konnte mittels Cox-Regression kein statistisch signifikanter Einflussparameter ermittelt werden (Tabelle 11). Weder für die Gesamtanalyse (p = 0,12) noch für einen der Einzelparameter unterschritt die Irrtumswahrscheinlichkeit der Analyse die Grenze von p = 0,05. Die relativen Risiken (Spalte RR in Tabelle 11) ergaben zwar ähnliche Werte wie in Kap. 3.2.2.1, die Stichprobengröße reichte für den Nachweis der statistischen Signifikanz dieser Einflüsse allerdings nicht aus. Aus der vorliegenden Auswertung konnte damit nicht auf einen Einfluss auf das Auftreten von Rezidiven geschlossen werden. Tabelle 11: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Rezidiv. – RR: Relatives Risiko Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Rezidiv (p = 0,12) Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau Geschlecht weiblich 0,52 0,23 n.s. Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,02 0,24 n.s. Tumorgrading (pro Stufe) 1,78 0,17 n.s. 3.2.2.3 Metastasen Die Cox-Regression lieferte für das Auftreten von Metastasen einen tendenziell statistisch signifikanten Einfluss (Tabelle 12; p = 0,087). Von den einbezogenen Einflussgrößen erwies sich das Tumorgrading als statistisch bedeutsam (p = 0,019). Patienten mit Chondrosarkomen der Gruppe G1 (gut differenzierte Tumore) waren zu 19,0 % von Metastasen betroffen (4 von 21). In der Gruppe G2 (mäßig differenziert) betrug der Anteil der metastasierten Sarkome 16,7 % (3 von 18) und in Gruppe G3 (schwach differenziert) erreichte deren Anteil 50,0 % (4 von 8). Weitere 2 Metastasen wurden bei Patienten der Kategorie GX festgestellt. Mittels Cox-Regression wurden für den Zeitpunkt ab etwa 15 Jahre nach der Diagnose die Anteile der nicht metastasierten Sarkome mit 86,5 % (G1), 59,5 % (G2) bzw. 15,5 % (G3) berechnet (Abbildung 12). Ergebnisse - 45 - Für das Geschlecht ergab sich dagegen ein nahezu ausgeglichenes Verhältnis der metastasierten (weiblich: 24,0 %; 6 von 25; männlich: 25,0 %; 7 von 28) und nicht metastasierten Sarkome. Auch das mittlere Diagnosealter der Patienten unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nur geringfügig. Patienten mit metastasierten Sarkomen waren durchschnittlich 49,8 ± 19,4 Jahre alt, Patienten ohne Metastasen dagegen 51,7 ± 16,7 Jahre. Tabelle 12: Ergebnis der Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Metastase. – RR: Relatives Risiko Cox-Regression zum Einfluss auf das Ereignis Metastase (p = 0,087) Parameter Kategorie bzw. Einheit RR p Signifikanzniveau Geschlecht weiblich 0,79 0,67 n.s. Alter bei Diagnose (pro Jahr) 1,00 0,91 n.s. Tumorgrading 3,59 0,019 * (pro Stufe) Ergebnisse - 46 - Abbildung 12: Rechnerischer Verlauf des Anteils der Patienten ohne Metastasen mit der Zeit in Abhängigkeit vom Grading der Chondrosarkome (Cox-Regression) Diskussion 4 - 47 - Diskussion In der vorliegenden Untersuchung wurde bei der chirurgischen Behandlung des Chondrosarkoms bei 53 Patienten insgesamt eine 10-Jahres-Überlebensrate von ca. 80 % und eine rezidiv- und metastasenfreie Überlebensrate von ca. 60 % erzielt; die 5-JahresÜberlebensraten lagen bei ca. 82 % (Gesamt) bzw. ca. 75 % (rezidiv- und metastasenfrei). Durchschnittlich gut 6 Jahre nach der Operation waren 10 Patienten (18,9 %) an der Grunderkrankung und weitere 5 Patienten (9,5 %) interkurrent verstorben; von den überlebenden 38 Patienten waren 27 (71,1 %) frei von Krankheitszeichen, 5 hatten aktuell ein Rezidiv oder Metastasen, und bei weiteren 6 waren dieselben erfolgreich behandelt worden. Die Behandlung erfolgte überwiegend rein chirurgisch, adjuvante und neoadjuvante Chemo- und Strahlentherapie kamen nur bei relativ wenigen Patienten zur Anwendung. Bezüglich der wichtigen prognostischen Parameter Lokalisation und Malignitätsgrad war das Patientenkollektiv wie folgt zusammengesetzt: • Deutlich häufigste Lokalisation war der Femur mit 18 Fällen (34,0 %), davon allein 12-mal (22,6 %) der proximale Femur. Weitere wichtige Lokalisationen waren Brustwand (n=7; 13,2 %), Unterschenkel (n=5; 9,4 %) sowie Humerus und Scapula (je n=4; 7,5 %). • Der Anteil von G 1-Tumoren betrug 39,6 % (n=21), G 2-Tumoren machten 35,8 % (n=19) der Stichprobe aus, und 15,1 % (n=8) der Tumoren wiesen den – prognostisch ungünstigsten – Malignitätsgrad 3 auf. Die Lokalisation hatte in der vorliegenden Untersuchung keinen Einfluss auf die Prognose; bei der multivariaten Auswertung zeigten sich lediglich das Grading und das Vorhandensein von Metastasen als unabhängige Einflussgrößen auf die Überlebenszeit. Besonders der Malignitätsgrad war von erheblicher Bedeutung (auch für das Metastasierungsrisiko): Pro Grad vervierfachte sich das relative Risiko zu versterben, und bei G 1-Tumoren lag die 10-Jahres-Überlebensrate bei über 95 %, während sie bei G 3-Tumoren weniger als 35 % betrug. Diskussion - 48 - In 17 Jahren wurden in der Medizinischen Hochschule Hannover 53 Patienten wegen eines Chondrosarkoms operiert, das entspricht – trotz der Tatsache, dass es sich um eine Klinik der Tertiärversorgung handelt – lediglich ca. 3 Eingriffen pro Jahr. Dieses Operationsaufkommen ist aber durchaus typisch, wie die Übersicht in Tabelle 1 (Seite 13ff) zeigt: Die meisten Studien sind retrospektiv und umfassen einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten, und typischerweise werden lediglich 0,5-2 Operationen/Jahr durchgeführt. Eine deutlich höhere Frequenz von Eingriffen wird nur in Ausnahmefällen (z. B. in der Harvard Medical School [LEE et al. 1999] mit 9,9, im Istituto Ortopedico Rizzoli Bologna [DONATI et al. 2005] mit 6,5 oder der Mayo-Klinik Rochester [BJÖRNSSON et al. 1998] mit 4,3 Operationen/Jahr) berichtet. Bereits aus der Tabelle 1 (Seite 13ff) geht hervor, dass eine einfache Gleichsetzung einer hohen Operationsfrequenz mit besseren Ergebnissen nicht gerechtfertigt ist; dies bestätigt die graphische Darstellung der Gegenüberstellung von Operationsaufkommen und Überlebensraten, sofern diese möglich ist (Abbildung 13): Bezüglich der 10-JahresÜberlebensraten scheint sich zwar eine solche Beziehung anzudeuten, bei den 5-JahresÜberlebensraten dagegen ist der Trend eher umgekehrt. Abbildung 13: Beziehung zwischen Operationsaufkommen und Überlebensraten, Zahlen aus Tabelle 1 (Seite 13ff), soweit anwendbar (Pfeile: eigene Ergebnisse) Diskussion - 49 - Eine differenziertere Betrachtung der Ergebnisse im Vergleich mit denen der vorliegenden Untersuchung erfordert darüber hinaus die Einbeziehung prognostisch wichtiger Kriterien der Tumorbiologie, aber in bestimmten Fällen auch der Lokalisation der Tumoren. So sind etwa die Ergebnisse der Arbeit von TZORTZIDIS et al. (2006) mit einer 10Jahres-Überlebensrate von lediglich 32 % nach Operation von Tumoren an der Schädelbasis oder auch die von BRUNS et al. (2001 [mediane Überlebenszeit 9,7 Monate]) sowie STAALS et al. (2006 [5-Jahres-Überlebensrate 24 %]) nach Operation ausschließlich dedifferenzierter Tumoren nicht mit denen unselektierter Kohorten vergleichbar. Umgekehrt bestätigt die Untersuchung von MOURIKIS et al. (2007) mit 96 % Überlebenden durchschnittlich über 15 Jahre nach der Operation von Chondrosarkomen am proximalen Humerus (Teildaten aus der Harvard-Studie [LEE et al. 1999]), dass die Kombination einer guten diagnostischen und chirurgischen Zugänglichkeit die Prognose dramatisch verbessern kann. Der Versuch einer synoptischen, aber dennoch differenzierten Darstellung der an nicht selektierten Patientenkollektiven erzielten Ergebnisse findet sich in Tabelle 13. Insgesamt zeigt sich in dieser Darstellung, dass die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung in einer im internationalen Vergleich mehr als zufriedenstellenden Größenordnung liegen. Dabei entspricht die Zusammensetzung des Kollektivs bezüglich des – insgesamt prognostisch auch nach der vorliegenden Literatur ausschlaggebenden – Gradings (besonders bezüglich des Anteils an G 3-Tumoren) weitgehend der in anderen Studien (z. B. WELKERLING et al. 2003, DONATI et al. 2005). Diskussion - 50 - Tabelle 13: Überlebensraten nach Behandlung des Chondrosarkoms in unselektierten Kohorten, Vergleich der eigenen Ergebnisse mit der Literatur (zum Erhebungszeitraum s. Tabelle 1, Seite 13) Autor(en), Jahr Fallzahl/Frequenz signifikante pro Jahr/Klinik Prognosekriterien SANERKIN und GALLAGHER (1979) 62/2,2 Bristol Royal Infirmary, UK Grading Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 58 % „high grade“ 75 % Metastasen, 88 % Mortalität „medium grade“ 14 % Metastasen, 60 % Mortalität „low grade“ 5 % Metastasen, 29 % Mortalität BJÖRNSSON et al. (1998) 344/4,3 Mayo-Klinik, Rochester MN, USA Grading, Lokalisation, intraoperative Tumoreröffnung Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 77 % (G 1: 92 %) Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 65 % (G 1: 80 %) LEE et al. (1999) 227/9,9 Harvard Medical School, Boston, MA, USA Grading G 1 (37,9 %) G 2 (45,4 %) G 3 (7,9 %) dediff. (8,8 %) rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate >90 % rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 74 % rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 20 % rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 26 % Lokalisation Becken (22,4 %) andere (77,6 %) rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 26 % rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 73 % RIZZO et al. (2000) 108/6 Duke University Medical Center, Durham, NC, USA Positive Resektionsränder, Ø signifikanter Einfluss des Grading Ergebnis rezidivfreie 2-Jahres-Überlebensrate 90 % (low grade) bzw. 80 % (high grade), Unterschied nicht signifikant Diskussion Autor(en), Jahr - 51 Fallzahl/Frequenz signifikante pro Jahr/Klinik Prognosekriterien BERGH et al. (2001) 69/2,2 Universität Göteborg, Schweden Grading, Alter, Primärversorgung in peripherem Krankenhaus, positive Resektionsränder Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 72 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 67 % BRUNS et al. (2001) 42/1,7 UKE, Hamburg, Deutschland Grading Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 64 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 64 % 25 % Metastasen innerhalb eines Jahres BRICCOLI et al. (2002) 16/0,8 Rizzoli Institut, Bologna, Italien Freie Resektionsränder Überleben 86 % nach median 54 Monaten WELKERLING et al. (2003) 35/1,9 Universität Heidelberg, Deutschland Grading G 1 (51 %) G 2 (31 %) G 3 (17 %) 20 % Mortalität und 25,7 % Lokalrezidive innerhalb der Beobachtungsperiode (keine exakte Angabe zu deren Länge) DONATI et al. (2005) 124/6,5 Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italien 124/6,5 Ergebnis Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 92 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 88 % Diskussion Autor(en), Jahr DONATI et al. (2005) (Fortsetzung) - 52 Fallzahl/Frequenz signifikante pro Jahr/Klinik Prognosekriterien Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italien Grading G 1 (32,3 %) G 2 (53,2 %) G 3 (14,5 %) Lokalisation zentral (50,8 %) peripher (49,2 %) PURI et al. (2009) 45/9,0 Tata Memorial Hospital, Mumbai, Indien G 2 (51,1 %) G 3 (24,4 %) 1160/3,5 Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 100 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 90 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 45 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 96 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 78 % (alle G 3 lagen zentral) Überlebensraten nach Ø 43 Monaten: Gesamt-Überlebensrate 73 % rezidivfreie Überlebensrate 44 % Grading G 1 (24,4 %) Durchschnitt Ergebnis Fast einheitlich Grading Gesamt-Überlebensrate 82 % rezidivfreie Überlebensrate 64 % Gesamt-Überlebensrate 74 % rezidivfreie Überlebensrate 39 % Gesamt-Überlebensrate 64 % rezidivfreie Überlebensrate 36 % Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate ~76 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate ~70 % Diskussion Autor(en), Jahr Eigene Ergebnisse (2009) - 53 Fallzahl/Frequenz signifikante pro Jahr/Klinik Prognosekriterien 53/3,1 Medizinische Hochschule Hannover, Deutschland Ergebnis Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 82,2 % rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate 68,0 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 78,7 % rezidivfreie 10-Jahres-Überlebensrate 59,2 % Grading: G 1 (39,6 %) G 2 (35,8 %) G 3 (15,1 %) Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 97,4 % metastasenfreie 10-Jahres-Überlebensrate 96,2 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 83,3 % metastasenfreie 10-Jahres-Überlebensrate 87,7 % Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 34,1 % metastasenfreie 10-Jahres-Überlebensrate 61,5 % Diskussion - 54 - Im Vergleich mit der vorliegenden Literatur liegen – bei insgesamt ähnlichen Voraussetzungen bezüglich der etablierten Prognosekriterien – die Überlebensraten im Patientengut der vorliegenden Untersuchung eher etwas höher (s. Tabelle 13): • Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate 82,2 % vs. 76 % als Mittelwert in der Literatur • Gesamt-10-Jahres-Überlebensrate 78,7 % vs. 70 % als Mittelwert in der Literatur Dabei ist naturgemäß die Ermittlung eines ungewichteten Durchschnittswerts methodisch unzuverlässig, da größere Studien wie etwa die von DONATI et al. (2005), in der bei praktisch identischem Anteil von G 3-Tumoren noch etwas bessere Ergebnisse als in der vorliegenden Untersuchung berichtet wurden, nicht ausreichend gewichtet werden. Damit sollten die Schlussfolgerungen nicht allzu weitgehend formuliert werden; es lässt sich aber mit hinreichender Sicherheit sagen, dass in einem Zentrum mit mittlerem Operationsaufkommen Ergebnisse erzielt werden, die auf dem gleichen Standard wie die größerer Kliniken liegen. Es erscheint demnach nicht sinnvoll, Mindestfallzahlen für die Behandlung des Chondrosarkoms zu definieren; ohne den Stellenwert eines hohen prozeduralen Volumens in der Chirurgie für die Ergebnisqualität – der seit LUFT et al. (1979) in dem Konzept „practice makes perfect“ zum Ausdruck kommt – per se in Frage stellen zu wollen, gibt es doch bei Weitem keine ausreichende Evidenz dafür, diesen auch für die Behandlung des Chondrosarkoms zu konstatieren. Noch weniger wäre es aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse möglich, eine bestimmte Zahl von Eingriffen pro Jahr zu nennen, ab der eine Ergebnisqualität auf dem aktuellen Standard erzielt werden könnte. Diese eher zurückhaltende Bewertung der Bedeutung des Operationsaufkommens entspricht auch der in den letzten Jahren zu dieser Frage international entwickelten Auffassung, nach der das prozedurale Volumen für den erzielten Qualitätsstandard nicht allein ausschlaggebend ist; in den USA wurde der rein volumenbasierte sogenannte „Leapfrog“-Standard (BIRKMEYER et al. 2001, BETENSKY et al. 2006) mittlerweile umgestellt und beinhaltet auch die risikoadjustierte Mortalität und wichtige Kenngrößen der Prozessqualität einer Institution (BIRKMEYER und DIMICK 2004); diese werden in Form der „selektiven Zuweisung“ umgesetzt (GREENBERG und ZINNER 2007). Diskussion - 55 - In vielen Studien wird zudem auch das Chondrosarkom mit anderen benignen und/oder malignen Knochentumoren gemeinsam untersucht (z. B. KINOSHITA et al. 2002, LANGLAIS et al. 2003, BUCHNER et al. 2005, MAYIL VAHANAN et al. 2007, WAGNER et al. 2009); Mindestfallzahlen für das Chondrosarkom allein wären vor diesem Hintergrund realitätsfremd, da chirurgische und onkologische Aufgabenstellung und Erfolgskriterien z. B. bei Osteosarkom – bei deutlichen Unterschieden im konkreten Behandlungsprotokoll, z. B. in Bezug auf die Chemotherapie – durchaus Ähnlichkeiten aufweisen (WEBER et al. 2008). Maßgeblich hängt die Prognose des Chondrosarkoms nach der vorliegenden Literatur und auch den eigenen Ergebnissen von der Tumorbiologie und der Lokalisation ab. Während weniger differenzierte Tumoren direkt in Form einer früheren und häufigeren Metastasierung prognostisch ungünstig sind, ist die zentrale Lage eines Chondrosarkoms hauptsächlich deshalb ungünstig, da sie die Diagnosestellung oft verzögert und zudem den chirurgischen Zugang für eine radikale Sanierung erheblich erschweren kann. Es gibt zudem in der Literatur Hinweise darauf, dass beide Faktoren koinzidieren, das heißt zentral gelegene Chondrosarkome gehäuft einen Malignitätsgrad G 3 aufweisen (s. DONATI et al. 2005). Auf die Tatsache, dass die unkritische Anwendung der Leapfrog-Kriterien Zentren mit hoher Versorgungs- und Ergebnisqualität inakzeptabel benachteiligen kann, wiesen bereits CHRISTIAN et al. (2003) hin; nach der vorliegenden Untersuchung ist dem für das Chondrosarkom in jedem Fall zuzustimmen, und in einem weiteren Sinne wird dies möglicherweise um so mehr zutreffen, je seltener eine Erkrankung und je chirurgisch diffiziler ihre Behandlung ist. Zusammenfassung 5 - 56 - Zusammenfassung In der vorliegenden Untersuchung wurden retrospektiv die Ergebnisse der Behandlung des Chondrosarkoms an der Medizinischen Hochschule Hannover in den Jahren 1969 bis 2005 analysiert. In die Studie wurden insgesamt 53 Patienten (25 [47,2 %] weiblich und 28 [51,8 %] männlich) mit einem durchschnittlichen Alter von 51,2 ± 17,2 Jahren bei Diagnosestellung einbezogen. Die Auswertung der Gesamt- und rezidiv- sowie metastasenfreien Überlebenszeiten erfolgte mit dem Kaplan-Meier-Verfahren und der multivariaten Cox-Regression. Zentraler und peripherer Tumorsitz waren in etwa gleich häufig, und die häufigste Einzellokalisation war der proximale Femur. Der histopathologische Malignitätsgrad war in 21 Fällen (39,6 %) G 1, in 19 Fällen (35,8 %) G 2 und in 8 Fällen (15,1 %) G 3 (davon 1 mesenchymales Chondrosarkom). Insgesamt ergab sich eine 10-Jahres-Überlebensrate von 78,7 % und eine rezidiv- und metastasenfreie Überlebensrate von 59,2 %; die 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 82,2 % (Gesamt) bzw. 68,5 % (rezidiv- und metastasenfrei). Durchschnittlich gut 6 Jahre nach der Operation waren 10 Patienten (18,9 %) an der Grunderkrankung und weitere 5 Patienten (9,5 %) interkurrent verstorben; von den überlebenden 38 Patienten waren 27 (71,1 %) frei von Krankheitszeichen, 5 hatten aktuell ein Rezidiv oder Metastasen, und bei weiteren 6 waren dieselben erfolgreich behandelt worden. Maßgeblichen prognostischen Einfluss hatte in unserem Patientengut das Grading: Pro Grad vervierfachte sich das relative Risiko zu versterben, und bei G 1-Tumoren lag die 10-JahresÜberlebensrate bei über 95 %, während sie bei G 3-Tumoren weniger als 35 % betrug. Das jährliche Operationsaufkommen lag in der Medizinischen Hochschule Hannover im Beobachtungszeitraum bei etwa 3 Eingriffen und damit insgesamt in etwa im Durchschnitt; ein deutlich höheres Aufkommen wird nur in wenigen Zentren (Harvard, MayoKlinik Rochester und Rizzoli-Institut Bologna) berichtet. Die Ergebnisse der eigenen Untersuchung liegen auf dem hohen internationalen Standard, und die Auswertung der Literatur ergab keine Evidenz für einen systematischen Zusammenhang zwischen Ope- Zusammenfassung - 57 - rationsaufkommen und Ergebnisqualität. Die Festlegung von Mindestmengen für die Operation des Chondrosarkoms scheint daher nicht sinnvoll. Literaturverzeichnis 6 - 58 - Literaturverzeichnis Abenhardt W, Zellmann K. Ambulante Therapie, Nachsorge, Rehabilitation und Dokumentation. In: Manual Knochentumoren und Weichteilsarkome. München: Tumorzentrum München und W. Zuckerschwerdt Verlag; 2004. p. 116-8. Ahmed AR, Tan TS, Unni KK, Collins MS, Wenger DE, Sim FH. Secondary chondrosarcoma in osteochondroma: report of 107 patients. Clin Orthop Relat Res 2003;411:193-206. Baur A, Wörtler K, Helmberger T, Dressel S, Reiser M. Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Knochen- und Weichteiltumoren. In: Manual Knochentumoren und Weichteilsarkome. München: Tumorzentrum München und W. Zuckerschwerdt Verlag; 2004. p. 4-7. Bergh P, Gunterberg B, Meis-Kindblom JM, Kindblom LG. Prognostic factors and outcome of pelvic, sacral, and spinal chondrosarcomas: a center-based study of 69 cases. Cancer 2001;91:1201-12. Betensky RA, Christian CK, Gustafson ML, Daley J, Zinner MJ. Hospital volume versus outcome: an unusual example of bivariate association. Biometrics 2006;62:598-604. Birkmeyer JD, Dimick JB. Potential benefits of the new Leapfrog standards: effect of process and outcomes measures. Surgery 2004;135:569-75. Birkmeyer JD, Finlayson EVA, Birkmeyer CM. Volume standards for high-risk surgical procedures: potential benefits of the Leapfrog initiative. Surgery 2001;130:41522. Björnsson J, McLeod RA, Unni KK, Ilstrup DM, Pritchard DJ. Primary chondrosarcoma of long bones and limb girdles. Cancer 1998;83:2105-19. Literaturverzeichnis - 59 - Briccoli A, De Paolis M, Campanacci L, Mercuri M, Bertoni F, Lari S, Balladelli A, Rocca M. Chondrosarcoma of the chest wall: a clinical analysis. Surg Today 2002;32:291-6. Brien EW, Mirra JM, Kerr R. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: Their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. I. The intramedullary cartilage tumors. Skeletal Radiol 1997;26:325-53. Brien EW, Mirra JM, Luck JV Jr. Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint: their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology. II. Juxtacortical cartilage tumors. Skeletal Radiol 1999;28:1-20. Bruns J, Elbracht M, Niggemeyer O. Chondrosarcoma of bone: an oncological and functional follow-up study. Ann Oncol 2001;12:859-64. Bruns J, Yazigee O, Werner M Delling G, Hossfeld DK. Bioptische Sicherung muskuloskelettaler Tumoren. Onkologe 2006;12:119-27. Buchner M, Bernd L, Zahlten-Hinguranage A, Sabo D. Knochen- und Weichteiltumoren des Fußes und Sprunggelenkes. Chirurg 2005;76:391-7. Campanacci M, Guernelli N, Leonessa C, Boni A. Chondrosarcoma – A study of 133 cases, 80 with long term follow up. Ital J Orthop Traumatol 1975;1:387-414. Cesari M, Bertoni F, Bacchini P, Mercuri M, Palmerini E, Ferrari S. Mesenchymal chondrosarcoma. An analysis of patients treated at a single institution. Tumori 2007;93:423-7. Cheadle WG, Franklin GA, Richardson JD, Polk HC jr. Broad-based general surgery training is a model of continued utility for the future. Ann Surg 2004;239:62736. Cho YH, Kim JH, Khang SK, Lee JK, Kim CJ. Chordomas and chondrosarcomas of the skull base: comparative analysis of clinical results in 30 patients. Neurosurg Rev 2008;31:35-43. Literaturverzeichnis - 60 - Chow WA. Update on chondrosarcomas. Curr Opin Oncol 2007;19:371-6. Christian CK, Gustafson ML, Betensky RA, Daley J, Zinner MJ. The Leapfrog volume criteria may fall short in identifying high-quality surgical centers. Ann Surg. 2003;238:447-57. Dahlin DC. Chondrosarcoma, a surgical and pathological problem. J Bone Joint Surg Am 1956;38:1025-38. Dahlin DC. Bone tumors. Springfield/Illinois: Charles C. Thomas; 1978. Dahlin DC. Bone tumors - General aspects and data on 6.221 cases. Springfield/Illinois: Charles C. Thomas; 1981. Delling H. Knochentumoren im Alter. Z Orthop 1986;124:481-6. Dominok GW, Knoch HG. Knochengeschwülste und geschwulstähnliche Knochenerkrankungen. Jena: Gustav Fischer Verlag; 1982. Donati D, El Ghoneimy A, Bertoni F, Di Bella C, Mercuri M. Surgical treatment and outcome of conventional pelvic chondrosarcoma. J Bone Joint Surg Br 2005; 87:1527-30. Dorfman HD, Czerniak B. Bone cancers. Cancer 1995;75:203-19. Drilon AD, Popat S, Bhuchar G, D'Adamo DR, Keohan ML, Fisher C, Antonescu CR, Singer S, Brennan MF, Judson I, Maki RG. Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a retrospective review from 2 referral centers emphasizing long-term outcomes with surgery and chemotherapy. Cancer 2008;113:3364-71. Etchebehere M, de Camargo OP, Croci AT, Oliveira CR, Baptista AM. Relationship between surgical procedure and outcome for patients with grade I chondrosarcomas. Clinics 2005;60:121-6. Evans HL, Ayala AG, Rohmsdahl MD. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone A clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer 1977;40:818-31. Literaturverzeichnis - 61 - Ewing J. A review of the classification of bone tumors. Surg Gynecol Obstet 1939;68:971-6. Fong YC, Pairolero PC, Sim FH, Cha SS, Blanchard CL, Scully SP. Chondrosarcoma of the chest wall: a retrospective clinical analysis. Clin Orthop Relat Res 2004;427:184-9. Freyschmidt J, Ostertag H, Jundt G. Knochentumoren – Klinik, Radiologie, Pathologie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1998. Garrison RC, Unni KK, McLeod RA, Pritchard DJ, Dahlin DC. Chondrosarcoma arising in osteochondroma. Cancer 1982;49:1890-7. Gitelis S, Bertoni F, Picci P, Campanacci M. Chondrosarcoma of bone. The experience at the Instituto Ortopedico Rizzoli. J Bone Joint Surg Am 1981;63:1248-57. Greenberg CC, Zinner MJ. Chirurgische Fallzahl. Die amerikanische Perspektive. Chirurg 2007;78:1028-36. Häckel CG, Krueger S, Grote HJ, Oshiro Y, Hodges S, Johnston DA, Johnson ME, Roessner A, Ayala AG, Czerniak B. Overexpression of cathepsin B and urokinase plasminogen activator is associated with increased risk of recurrence and metastasis in patients with chondrosarcoma. Cancer 2000;89:995-1003. Henderson ED, Dahlin DC. Chondrosarcoma of bone. A study of two hundred and eighty-eight cases. J Bone Joint Surg Am 1963;45:1450-8. Huvos AG, Rosen G, Dabaska M, Marcove RC. Mesenchymal Chondrosarcoma: A clinicopathologic analysis of 35 patients with emphasis on treatment. Cancer 1983,51:1230-7. Jönsson P, Gyllstedt E, Hambraeus G, Lillogil R, Rydholm A. Chest wall sarcoma: outcome in 22 patients after resection requiring thoracic cage reconstruction. Sarcoma 1998;2:143-7. Kinoshita G, Matsumoto M, Maruoka T, Shiraki T, Tsunemi K, Futani H, Maruo S. Bone and soft tissue tumours of the foot: review of 83 cases. J Orthop Surg 2002;10:173-8. Literaturverzeichnis - 62 - Langlais F, Lambotte JC, Collin P, Thomazeau H. Long-term results of allograft composite total hip prostheses for tumors. Clin Orthop Relat Res 2003;414: 197-211. Lee FY, Mankin HJ, Fondren G, Gerhardt MC, Springfield DS, Rosenberg AE, Jennings AL. Chondrosarkoma of bone: An assesment of outcome. J Bone Joint Surg 1999;81A:326-38. Lee SY, Lim YC, Song MH, Seok JY, Lee WS, Choi EC. Chondrosarcoma of the head and neck. Yonsei Med J 2005;46:228-32. Leerapun T, Hugate RR, Inwards CY, Scully SP, Sim FH. Surgical management of conventional grade I chondrosarcoma of long bones. Clin Orthop Relat Res 2007;463:166-72. Lichtenstein L, Jaffé HL. Chondrosarcoma of bone. Am J Pathol 1943;19:553-89. Lodwick GS, Wilson AJ, Farrell C, Virtama P, Dittrich F. Determining growth rates of focal lesions of bone from radiographs. Radiology 1980;134:577-83. Luft HS, Bunker JP, Enthoven AC. Should operations be regionalized? The empirical relation between surgical volume and mortality. N Engl J Med 1979;301:1364-9. Manking HJ, Lange TA, Spanier SS. The hazards of biopsy in patients with malignant primary bone and soft tissue tumors. J Bone Joint Surg Am 1982;64:1121-7. Marcove RC. Chondrosarcoma: Diagnosis and treatment. Orthop Clin North Am 1977;8:811-9. Marcove RC. The surgery of tumors of bone and cartilage. London: Grune & Stratton; 1984. Mayil Vahanan N, Mohanlal P, Bose JC, Gangadharan R, Karthisundar V. The functional and oncological results after scapulectomy for scapular tumours: 2-16-year results. Int Orthop 2007;31:831-6. Literaturverzeichnis - 63 - McKenna RJ, Schwinn CP, Soong KKY, Higinbotham NL. Sarcomata of the osteogenic series (osteosarcoma, fibrosarcoma, chondrosarcoma, periosteal osteogenic sarcoma and sarcoma arising in abnormal bone) - An analysis of 552 cases. J Bone Joint Surg Am 1966;48:1-26. Mourikis A, Mankin HJ, Hornicek FJ, Raskin KA. Treatment of proximal humeral chondrosarcoma with resection and allograft. J Shoulder Elbow Surg 2007;16:519-24. Nguyen QN, Chang EL. Emerging role of proton beam radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of the skull base. Curr Oncol Rep 2008;10:338-43. Pant R, Yasko AW, Lewis VO, Raymond K, Lin PP. Chondrosarcoma of the scapula: long-term oncologic outcome. Cancer 2005;104:149-58. Papagelopoulos PJ, Galanis EC, Mavrogenis AF, Savvidou OD, Bond JR, Unni KK, Sim FH. Survivorship analysis in patients with periosteal chondrosarcoma. Clin Orthop Relat Res 2006;448:199-207. Prado FO, Nishimoto IN, Perez DE, Kowalski LP, Lopes MA. Head and neck chondrosarcoma: analysis of 16 cases. Br J Oral Maxillofac Surg 2009;47:555-7. Pring ME, Weber KL, Unni KK, Sim FH. Chondrosarcoma of the pelvis. A review of sixty-four cases. J Bone Joint Surg Am 2001;83:1630-42. Puri A, Shah M, Agarwal MG, Jambhekar NA, Basappa P. Chondrosarcoma of bone: does the size of the tumor, the presence of a pathologic fracture, or prior intervention have an impact on local control and survival? J Cancer Res Ther 2009;5:14-9. Rasch D, Herrendörfer G, Bock J, Victor N, Guiard V (Hrsg.): Verfahrensbibliothek Versuchsplanung und –auswertung. Band I und II. München: Oldenbourg; 1998. Rechl H, Issels R. Probeexzision von Knochen- und Weichteiltumoren. In: Manual Knochentumoren und Weichteilsarkome. München: Tumorzentrum München und W. Zuckerschwerdt Verlag; 2004. p. 8-11. Literaturverzeichnis - 64 - Riedel RF, Larrier N, Dodd L, Kirsch D, Martinez S, Brigman BE. The clinical management of chondrosarcoma. Curr Treat Options Oncol 2009;10:94-106. Rizzo M, Ghert MA, Harrelson JM, Scully SP. Chondrosarcoma of the bone. Analysis of 108 cases and evaluation of predictors of outcome. Clin Orthop Relat Res 2000;391:224-33. Rosenthal DI, Schiller AL, Mankin HJ. Chondrosarcoma: Correlation of radiological and histologic grade. Radiology 1984;150:21-6. Rotte KH, Schmidt-Peter P, Kriedemann E. CT evaluation of osseous tumors. Eur J Radiol 1986;6:5-8. Sanerkin NG, Gallagher P. A review of the behaviour of chondrosarcoma of bone. J Bone Joint Surg 1979;61B:395-400. Sauer H, Issels R. Chondrosarkom. In: Manual Knochentumoren und Weichteilsarkome. München: Tumorzentrum München und W. Zuckerschwerdt Verlag; 2004. p. 86-7. Schajowicz F. Tumors and tumorlike lesions of bone. Berlin, Heidelberg, New York: Springer; 1994. Shahian DM, Normand SL. The volume-outcome relationship: from Luft to Leapfrog. Ann Thorac Surg 2003;75:1048-58. Sheth DS, Yasko AW, Johnson ME, Ayala AG, Murray JA, Romsdahl MM. Chondrosarcoma of the pelvis. Prognostic factors for 67 patients treated with definitive surgery. Cancer 1996;78:745-50. Spjut HJ, Dorfman HD, Fechner RE, Ackermann LV. Tumors of bone and cartilage. Atlas of tumor pathology. Fasc.5. Washington DC: Armed forces institute of Pathology; 1971. Staals EL, Bacchini P, Mercuri M, Bertoni F. Dedifferentiated chondrosarcomas arising in preexisting osteochondromas. J Bone Joint Surg Am 2007;89:987-93. Literaturverzeichnis - 65 - Statistisches Bundesamt. Todesursachen in Deutschland. Wiesbaden: Statistisches Bundesamt; 2009. (Download unter https://www-ec.destatis.de/csp/shop/sfg/bpm.html.cms.cBroker.cls?cmspath=struktur,vollanzeige.csp&ID=1022599 [letzter Zugriff 26.11.2009]) Streitbürger A, Ahrens H, Balke M, Buerger H, Winkelmann W, Gosheger G, Hardes J. Grade I chondrosarcoma of bone: the Münster experience. J Cancer Res Clin Oncol 2009;135:543-50. Tzortzidis F, Elahi F, Wright DC, Temkin N, Natarajan SK, Sekhar LN. Patient outcome at long-term follow-up after aggressive microsurgical resection of cranial base chondrosarcomas. Neurosurgery 2006;58:1090-8. Varma DGK, Ayala AG, Carrasco CH. MR-imaging with pathologic correlation. Radiographics 1992;12:687. Wagner TD, Kobayashi W, Dean S, Goldberg SI, Kirsch DG, Suit HD, Hornicek FJ, Pedlow FX, Raskin KA, Springfield DS, Yoon SS, Gebhardt MC, Mankin HJ, Delaney TF. Combination short-course preoperative irradiation, surgical resection, and reduced-field high-dose postoperative irradiation in the treatment of tumors involving the bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:259-66. Weber K, Damron TA, Frassica FJ, Sim FH. Malignant bone tumors. Instr Course Lect 2008;57:673-88. Welkerling H, Werner M, Dellin G. Zur histologischen Gradeinteilung der Chondrosarkome – Eine qualitative und quantitative Analyse an 74 Fällen des Hamburger Knochentumorregisters. Pathologe 1996;17:18-25. Welkerling H, Kratz S, Ewerbeck V, Delling G. A reproducible and simple grading system for classical chondrosarcomas. Analysis of 35 chondrosarcomas and 16 enchondromas with emphasis on recurrence rate and radiological and clinical data. Virchows Arch 2003;443:725-33. Wirbel RJ, Schulte M, Maier B, Koschnik M, Mutschler WE. Chondrosarcoma of the pelvis: oncologic and functional outcome. Sarcoma 2000;4:161-8. Literaturverzeichnis - 66 - Anhang 7 Anhang 7.1 Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen - 67 - TABELLE 1: ÜBERSICHT ÜBER OPERATIONSAUFKOMMEN UND –ERGEBNISSE IN DER LITERATUR (AUSWAHL)..........................................................................................................13 TABELLE 2: ZIELPARAMETER UND EINFLUSSGRÖSSEN..................................................21 TABELLE 3: CHONDROSARKOMTYPEN DER UNTERSUCHTEN PATIENTEN....................24 TABELLE 4: AUFNAHMEGRUND IN DEN BETEILIGTEN KLINIKEN.....................................24 TABELLE 5: TUMORLOKALISATIONEN................................................................................. 27 TABELLE 6: CHIRURGISCHE THERAPIEMASSNAHMEN..................................................... 32 TABELLE 7: RESEKTIONSRÄNDER DER OP-PRÄPARATE..................................................32 TABELLE 8: GESAMTVERTEILUNG DER METASTASEN AUF DIE VERSCHIEDENEN LOKALISATIONEN....................................................................................................................35 TABELLE 9: ÜBERLEBEN UND TODESURSACHEN............................................................. 36 TABELLE 10: ERGEBNIS DER COX-REGRESSION ZUM EINFLUSS AUF DAS EREIGNIS TOD DES PATIENTEN. – RR: RELATIVES RISIKO................................................................. 42 TABELLE 11: ERGEBNIS DER COX-REGRESSION ZUM EINFLUSS AUF DAS EREIGNIS REZIDIV. – RR: RELATIVES RISIKO........................................................................................ 44 TABELLE 12: ERGEBNIS DER COX-REGRESSION ZUM EINFLUSS AUF DAS EREIGNIS METASTASE. – RR: RELATIVES RISIKO................................................................................ 45 TABELLE 13: ÜBERLEBENSRATEN NACH BEHANDLUNG DES CHONDROSARKOMS IN UNSELEKTIERTEN KOHORTEN, VERGLEICH DER EIGENEN ERGEBNISSE MIT DER LITERATUR (ZUM ERHEBUNGSZEITRAUM S. TABELLE 1, SEITE 13)................................ 50 Anhang - 68 - ABBILDUNG 1: SCHNITTPRÄPARAT EINES CHONDROSARKOMS GRAD II........................ 6 ABBILDUNG 2: GESCHLECHTSVERHÄLTNIS DER UNTERSUCHTEN PATIENTEN...........25 ABBILDUNG 3: ALTERSVERTEILUNG DER UNTERSUCHTEN CHONDROSARKOMPATIENTEN............................................................................................. 26 ABBILDUNG 4: LOKALISATION DER ERSTTUMOREN BEI 53 UNTERSUCHTEN CHONDROSARKOMPATIENTEN............................................................................................. 28 ABBILDUNG 5: HÄUFIGKEITSVERTEILUNG DES GRADING DER PROBEEXZISION BEI ERSTDIAGNOSE.......................................................................................................................29 ABBILDUNG 6: KLINISCHES OUTCOME DER BEI ENDE DER BEOBACHTUNG ÜBERLEBENDEN PATIENTEN............................................................................................................................... 37 ABBILDUNG 7: VERLAUF DES ANTEILS NICHT VERSTORBENER PATIENTEN MIT DER ZEIT (ZENSIERTE DATEN SIND ALS „+“ DARGESTELLT)....................................................38 ABBILDUNG 8: VERLAUF DES ANTEILS DER PATIENTEN OHNE REZIDIV MIT DER ZEIT (ZENSIERTE DATEN SIND ALS „+“ DARGESTELLT)............................................................ 39 ABBILDUNG 9: VERLAUF DES ANTEILS DER PATIENTEN OHNE METASTASEN MIT DER ZEIT (ZENSIERTE DATEN SIND ALS „+“ DARGESTELLT)....................................................40 ABBILDUNG 10: RECHNERISCHER VERLAUF DES ANTEILS NICHT VERSTORBENER PATIENTEN MIT DER ZEIT FÜR DIE GRADING-KATEGORIEN G1, G2 UND G3 (COXREGRESSION).......................................................................................................................... 42 ABBILDUNG 11: RECHNERISCHER VERLAUF DES ANTEILS NICHT VERSTORBENER PATIENTEN MIT DER ZEIT FÜR METASTASIERTE/NICHT METASTASIERTE CHONDROSARKOME (COX-REGRESSION).......................................................................... 43 ABBILDUNG 12: RECHNERISCHER VERLAUF DES ANTEILS DER PATIENTEN OHNE METASTASEN MIT DER ZEIT IN ABHÄNGIGKEIT VOM GRADING DER CHONDROSARKOME (COX-REGRESSION).......................................................................... 46 Anhang - 69 - ABBILDUNG 13: BEZIEHUNG ZWISCHEN OPERATIONSAUFKOMMEN UND ÜBERLEBENSRATEN, ZAHLEN AUS TABELLE 1 (SEITE 13FF), SOWEIT ANWENDBAR (PFEILE: EIGENE ERGEBNISSE)...........................................................................................................................48 7.2 Fragebogen Danksagung 8 - 73 - Danksagung Ich danke Herrn PD Dr. Thomas Gösling für die Überlassung des Promotionsthemas sowie für seine Unterstützung und die Zuversicht, die er mir während der gesamten Entstehungsphase dieser Arbeit vermittelt hat. Dr. Eric Hesse hat mir über transatlantische Distanz hinweg wertvolle Tipps gegeben. Sein unermüdliches Engagement hat mich motiviert, auch schwierige Phasen bei der Promotionsarbeit mit seiner Beharrlichkeit zu meistern. Meinem Dank an meine Eltern und meine Schwester Eva für die Unterstützung und Liebe, mit der sie mich all die Jahre durch mein Studium begleitet haben, möchte ich Ausdruck verleihen, indem ich Ihnen diese Arbeit widme. Ebenso sei allen ein Dankeschön ausgesprochen, die nicht namentlich Erwähnung fanden, aber direkt oder indirekt zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Lebenslauf 9 - 74 - Lebenslauf Persönliche Daten Hanna Langhorst, geboren am 20.05.1980 in Hannover, ledig, keine Kinder Schulbildung 1986 - 1999 Grundschule Wunstorf, Orientierungsstufe Wunstorf, HöltyGymnasium Wunstorf, Oberstufe der IGS Garbsen, Abschluss mit der Allgemeinen Hochschulreife Hochschulausbildung 1999 – 2000 Studium der Diplombiologie an der Universität Göttingen 2000 – 2007 Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover 2003 – 2004 Auslandsstudium an der Université de Lausanne (CH) 09/02 Ärztliche Vorprüfung 08/03 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 03/06 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 06/07 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Approbation Berufliche Tätigkeit Seit 10/07 Assistenzärztin der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe im Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum, Berlin Erklärung - 75 - Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel Überlebensrate nach operativer Behandlung von Chondrosarkomen des Stammes und der Extremitäten - Vergleich der Ergebnisse der Medizinischen Hochschule Hannover mit der Literatur in der Unfallchirurgischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover unter der Betreuung von Privatdozent Dr. med. Thomas Gösling ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe. Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden P ichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt. Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe. Hannover, den 15.01.2010 ...........................................
