German Cisapride
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN DES ARZNEIMITTELS, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER STÄRKEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER ART DER ANWENDUNG, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1 BELGIEN BELGIEN ÖSTERREICH ÖSTERREICH ÖSTERREICH ÖSTERREICH ÖSTERREICH Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria Janssen-Cilag Pharma GmbH Pfarrg. 75 A-1232 Wien Austria 20 mg 5 mg 1 mg/ml Prepulsid 20 mg Tabletten Prepulsid Prepulsid 2 10 mg Prepulsid 10 mg Tabletten 1 mg/ml Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension 5 mg 1 mg/ml Prepulsid 1 mg/ml - orale suspension Prepulsid 5 mg Tabletten Stärke Handelsname Suspension zum Einnehmen (Erwachsene) Tablette Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Darreichungsfor m Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Darreichungsform Flasche Folienstreifen Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Beutel Flasche Verpackung 100 ml 30 UD 20 Beutel à 5 ml 50 Beutel à 5 ml 20 Beutel à 10 ml 50 Beutel à 10 ml 10 20 30 50 10 20 30 50 20 Verpackungs größe 100 ml CISAPRIDE HALTIGE ARZNEIMITTEL MIT EINER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DER EUROPÄISCHEN UNION Mitgliedstaat DÄNEMARK DÄNEMARK BELGIEN BELGIEN BELGIEN BELGIEN BELGIEN BELGIEN Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Roderveldlaan B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark 10 mg 20 mg 10 mg 1 mg/ml 1 mg/ml 1 mg/ml 10 mg Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid 3 1 mg/ml Prepulsid Tablette Oral zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen (Kinder) Brausetablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Blisterpackung PVC-PE-PVDC/ Alu Flasche (Glas) Beutel Flasche Folienstreifen Folienstreifen Beutel 50 100 200 ml 50 Beutel à 10 ml 100 ml 20 100 50 Tabletten 100 U.D. Tabletten 100 20 Beutel à 5 ml FINNLAND FINNLAND FINNLAND FINNLAND FINNLAND DÄNEMARK DÄNEMARK DÄNEMARK Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken 19 3460 Birkerød Denmark Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland 10 mg 20 mg 5 mg 10 mg 20 mg 1 mg/ml 30 mg Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid 4 20 mg Prepulsid Zäpfchen Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Lyophilisat zum Einnehmen Lyophilisat zum Einnehmen Tablette rektal zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen PVC/HDPE Blisterpackung Flasche (Glas) Blisterpackung Alu/PVC/PVDC Blisterpackung Alu/PVC/PVDC Blisterpackung Alu/PVC/PVDC Blisterpackung PVC-PE / Alu Blisterpackung PVC-PE / Alu Blisterpackung PVC-PE-PVDC/ Alu 6 100 ml 200 ml 60 50 100 30 Nicht anwendbar weil nicht vermarktet Nicht anwendbar weil nicht vermarktet 50 100 Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France FRANKREICH Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France FRANKREICH FRANKREICH FRANKREICH FINNLAND FINNLAND FINNLAND 1 mg/ml 5 5 mg/5 ml 1 mg/ml Suspension zum Einnehmen 10 mg Prepulsid 10 mg, comprimé Prepulsid adultes 1 mg/ml suspension buvable en flacon Prepulsid enfants et nourrissons 1 mg/ml suspension buvable en flacon Prepulsid 5 mg/5 ml suspension buvable en sachet Tablette 20 mg Prepulsid Quicklet Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Lyophilisat zum Einnehmen Lyophilisat zum Einnehmen 10 mg Prepulsid Quicklet Lyophilisat zum Einnehmen 5 mg Prepulsid Quicklet zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Beutel Papier/Alu/ Polyethelen/ surlyn Durchstechflasche (Glas) Durchstechflasche (Glas) PVC/PVDC/ Aluminium/ Polythylen Blisterpackung Blisterpackung aclar/Alu Blisterpackung aclar/Alu Blisterpackung aclar/Alu Beutelà5 ml 20 40 100 ml 200 ml 40 28 56 28 56 28 56 Prepulsid 10 mg/10 ml suspension buvable en sachet Alimix Alimix 5mg, Tabletten Alimix 10mg, Tabletten Janssen -Cilag 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 Issy les Moulineaux Cedex 9 France Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND FRANKREICH 6 10 mg Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen 1 mg/ml 5 mg Suspension zum Einnehmen 10 mg/10 ml zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung Beutel (Glas) Beutel Papier/Alu/ Polyethelen/ surlyn 100ml, 200ml, 5x100ml (Krankenhaus packung), 5x200ml (Krankenhaus packung), 100ml (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 20 40 Beutel à10 ml Alimix 20mg, Tabletten CisapridJanssen 5 mg, Tabletten Propulsin Propulsin 5mg, Tabletten Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND 5 mg 7 1 mg/ml 5 mg 20 mg Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung Flasche (Glas) Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf ) 100ml, 200ml, 5x100ml (Krankenhaus packung), 5x200ml (Krankenhaus packung), 100ml (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 10 mg/10ml Propulsin Beutel 10ml Propulsin lingual 5 mg, Lutschtabletten Propulsin lingual 10 mg, Lutschtabletten Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND DEUTSCHLAND 5 mg/5ml Propulsin Beutel 5ml Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND 8 10 mg 5 mg 20 mg Propulsin 20mg, Tabletten Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND 10 mg Propulsin 10mg, Tabletten Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND Lutschtablette Lutschtablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Alu/Alu Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung Aclar/Alu Blisterpackung Aclar/Alu Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung PVC-PEPVDC/Alu Blisterpackung 20 48 20 (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 100 20 50 200(10x20) (Krankenhaus packung) 20 (nicht zum Verkauf) 20X5ml, 50X5ml, 20X5ml (nicht zum Verkauf) 20X10ml 50X10ml, 20X10ml (nicht zum Verkauf) 20 48 20 (nicht zum Verkauf) 5 mg/5 ml 5 mg 10 mg 10 mg 5 mg/5 ml 10 mg Lirebin Lirebin Lirebin Systilan Systilan Circocric GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND 9 10 mg Evifix GRIECHENLAND 10 mg Propulsin Lösungstablette n 10mg Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany Cosmopharm Ltd P.O.Box 42 Korinthos 20100 Greece Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece Help Ltd 14 Valaoritou Str. 14452 Metamorhosi - Athens Greece Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece DEUTSCHLAND 20 mg Propulsin lingual 20 mg, Lutschtabletten Janssen-Cilag Raiffeisenstr. 8 41470 Neuss Germany DEUTSCHLAND Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Brausetablette Lutschtablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Blisterpackung Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Flasche Blisterpackung Alu/Alu Blisterpackung Aclar/Alu Blisterpackung 50 (5 x 10) 100 ml 200 ml 50 (5 x 10) 50 (2x25) 30 500 (10 x 50) 100 ml 200 ml 50 (5 x 10) 20 20 48 20 (nicht zum Verkauf ) GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND Biomedica - Chemica S.A. 25 G. Lyra str. 14564 Kiphisia Greece Uni-Pharma 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia – Athens Greece Uni-Pharma 14th Km Athens-Lamia 14564 Kifisia – Athens Greece Chrispa 16th Km Marathona 15344 Palini Athens Greece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Grece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece 5 mg/5 ml 10 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg/5 ml 5 mg/5 ml Oferin Oferin Bozaxtral Alimix Alimix Alimix Alimix 10 5 mg/5 ml Circocric Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Beutel Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Flasche Flasche 20 Beutel à 5 ml 50 beutelen à 5 ml 20 Beutel à 10 ml 50 Beutel à 10 ml 100 ml 200 ml 50 (2 x 25) 30 50 (5 x 10) 50 (5 x 10) 200 ml 100 ml 200 ml GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Janssen-Cilag 56 Irinis Ave. 15121 Perxi - Athens Greece Rafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece Rafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece Rafarm A.E.B.E. Kapodistriov and 12 Kopinthou Str. GR-15451 N. Psychiko - Athens Greece Genepharm S.A. 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis Greece Genepharm S.A. 18th Km Athens Marathona Ave. GR-15344 Palini - Attikis Greece BROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece 20 mg 10 mg 10 mg 5 mg/5 ml 20 mg 5 mg/5 ml 10 mg 5 mg/5 ml Alimix Alimix Ruvetine Ruvetine Ruvetine Dolyzinax Dolyzinax Lamafer 11 30 mg Alimix Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Zäpfchen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Brausetabletten zum Einnehmen rektal Flasche Blisterpackung Flasche Blisterpackung Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung 100 ml 200 ml 50 (5 x 10) 150 ml 60 (3 x 20) 100 ml 200 ml 50 (2 x 25) 20 56 60 (3 x 20) 6 GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND BROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece BROS Ltd Galinis and 15 Argis Str. 15464 N. Kiphisia Greece Kleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece Kleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki GREECE Kleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece Kleva Ltd 189 Parnithos Ave. GR-13671 Acharnai - Attiki Greece Faran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece Faran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece Faran ABEE Achaias and Trizinias 14564 N. Kiphisia - Athens Greece 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg/5 ml 20 mg 5 mg 10 mg 5 mg/5 ml Lamafer Kinussen Kinussen Kinussen Kinussen Cefanyl Cefanyl Cefanyl 12 5 mg Lamafer Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung 200 ml 50 (5 x 10) 30 (3 x 10) 60 (3 x 20) 200 ml 50 (5 x 10) 30 (3 x 10) 50 (5 x 10) 30 (3 x 10) 10 mg 5 mg/5 ml 10 mg 5 mg/5 ml 5 mg/5 ml 5 mg Nastilox Spabucol Spabucol Minsk Minsk Elpegon Elpegon Farmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece Finifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens Greece Finifarm Ltd 5 Anavritis Str. 11143 Athens Greece Anfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens Greece Anfarm Hellas S.A. 442 Acharnon Str. 11143 Athens Greece Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND 13 10 mg 5 mg Nastilox GRIECHENLAND GRIECHENLAND 5 mg/5 ml Nastilox Farmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece Farmaten Ltd 68 Menanorou Str. 10432 Athens Greece GRIECHENLAND Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Blisterpackung Flasche Flasche Blisterpackung Flasche Blisterpackung Flasche 30 (3 x 10) 100 ml 200 ml 200 ml 50 (5 x 10) 200 ml 250 500 1000 50 (5 x 10) 250 500 1000 50 (5 x 10) Flasche Blisterpackung 30 (3 x 10) 100 ml 200 ml Blisterpackung Flasche GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND Elpen S.A. Pharmaceutical Industry 21st Km Marathona Ave. GR-19009 Pikermi - Attiki Greece Remedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece Remedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece Remedina ABEE 25 Gounari 13451 Kamatero - Attiki Greece Antor Ltd 4 Omirou 15126 Marousi Greece Zikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens Greece Zikides N.G. 45 Victoros Ougo 104 37 Athens Greece Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece 5 mg 10 mg 5 mg/5 ml 10 mg 5 mg/5 ml 10 mg 5 mg 10 mg Zenopar Zenopar Zenopar Cevilor Epasan Epasan Cisapride/ Hexal Cisapride/ Hexal 14 10 mg Elpegon Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung Flasche Blisterpackung Flasche Blisterpackung Blisterpackung Blisterpackung 50 (5 x 10) 30 (3 x 10) 50 (5 x 10) 200 ml 50 (5 x 10) 100 ml 200 ml 50 (5 x 10) 30 (3 x 10) 50 (5 x 10) IRLAND IRLAND IRLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND GRIECHENLAND Hexal Hellas 189 Parnithos Ave. 13671 Athens Greece Medichrom S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki Greece Medichrom S.A. 26th Km Markopoulou Ave. 19003 Koropi - Attiki Greece Komep S.A. Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens Greece Komep S.A. Pireos and 64 Aristovoulou Str. 11853 Athens Greece Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom 1 mg/1 ml 10 mg 1 mg/1 ml 10 mg 1 mg/ml 1 mg/ml 5 mg Gastridol Gastridol Saprimix Saprimix Prepulsid Suspension Prepulsid Pediatric Suspension Prepulsid Tablets 5mg 15 5 mg/5 ml Cisapride/ Hexal Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Alu/PVC/PE/ PVDC Blisterpackung Flasche (Glas) Flasche (Glas) Blisterpackung Flasche Blisterpackung Flasche Flasche 6 10 60 84 100 ml 200 ml 500 ml 50 (5 x 10) 100 ml 200 ml 50 (5 x 10) 200 ml 200 ml 10 mg 1 mg/1 ml 10 mg 5 mg 10 mg Cipril Cipril Cipril Cipril Cipril ITALIEN ITALIEN ITALIEN ITALIEN ITALIEN 16 10mg/10 ml Alimix ITALIEN 5mg/5 ml Alimix J.C. Healthcare S.R.L. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy J.C. Healthcare S.R.L. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy ITALIEN 10 mg Prepulsid Tablets 10mg Janssen-Cilag Ltd Saunderton, High Wycombe, Buckinghamshire, HP 14 4HJ, United Kingdom IRLAND Kautablette Kautablette Brausegranulat Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Beutel Flasche Blisterpackung Beutel Beutel Alu/PVC/PE/ PVDC Blisterpackung 28 28 30 100 ml 200 ml 30 30 Beutel à 10 ml 10 30 60 84 90 100 112 120 30 beutelen von 5 ml Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium ITALIEN LUXEMBURG LUXEMBURG ITALIEN ITALIEN ITALIEN ITALIEN ITALIEN Italchimici SPA Via G. Winckelmann, 2 20146 Milano MI Italy Janssen Cilag S.P.A. Via Michelangelo Buonarroti, 23 20093 Cologno Monzese MI Italy ITALIEN 5 mg 10 mg 5 mg/5 ml 10 mg/10 ml 5 mg 1 mg/ml Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Cyprid Cyprid 17 10 mg 1 mg/1 ml Prepulsid Prepulsid 5 mg/5 ml Cipril Lösung zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Kautablette Kautablette Brausegranulat Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Flasche Folienstreifen Beutel Beutel Blisterpackung Blisterpackung Beutel Flasche Beutel 100 ml 20 30 30 Beutel à 10 ml 30 Beutel à 5 ml 28 28 30 100 ml 200 ml 30 Beutel von 5 ml LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG LUXEMBURG Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium 5 mg 10 mg 20 mg 1 mg/ml 30 mg 10 mg 10 mg/10 ml 10 mg Cyprid Quicklet Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Quicklet 18 5 mg/5 ml Cyprid Tablette zum Einnehmen solution Brausetablette Zäpfchen Lösung zum Einnehmen Tablette Tablette Tablette Lösung zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen rektal zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Blisterpackung Beutel Folienstreifen Flasche Folienstreifen Folienstreifen Blisterpackung Beutel 20 56 100 50 Beutel von 10 ml 20 100 6 100 ml 50 100 40 100 20 20 Beutel von 5 ml PORTUGAL PORTUGAL NIEDERLANDE NIEDERLANDE NIEDERLANDE NIEDERLANDE NIEDERLANDE LUXEMBURG Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands Laboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal Laboratório B A Farma, Lda Rua Prof. Sousa da Câmara, nº 207 a 211 Apartado 15087 1074-803 Lisboa Portugal Janssen-Cilag n.v. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgium Janssen-Cilag B.V. Dr. Paul Janssenweg 150 5026 RH Tilburg Netherlands 10 mg 20 mg 30 mg 10 mg 1 mg/ml Prepulsid Tabletten 10 mg Prepulsid Tabletten 20 mg Prepulsid Zetpillen 30 mg Ciside Ciside 19 5 mg 1 mg/ml Prepulsid suspensie voor oraal gebruik 1 mg/ml Prepulsid Tabletten 5 mg 20 mg Prepulsid Quicklet Suspension zum Einnehmen Tablette Zäpfchen Tablette Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen rektal zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Flasche (Glas) PVC/Aluminium Blisterpackung Folienstreifen Folienstreifen Folienstreifen Folienstreifen Flasche Blisterpackung 200 ml 10 60 20 56 100 PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A Estrada Nacional 117 2 Alfragide 2724-503 Amadora Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A Campo de Besteiros Apartado 7 3465-051 Tondela Portugal 10 mg 30 mg 1 mg/ml 10 mg 1 mg/ml Clotioride Clotioride Clotioride Hagasical Hagasical 20 5 mg Clotioride Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Zäpfchen Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen rektal zum Einnehmen zum Einnehmen Flasche (Glas) PVC/Aluminium Blisterpackung Flasche (Glas), PVC/Aluminiumv erschluss PVC Polyethylene alveol PVC/Aluminium Blisterpackung PVC/Aluminium Blisterpackung 200 ml 60 200 ml 10 60 10 60 PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 30 mg 1 mg/ml Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid 21 5 mg Prepulsid Suspension zum Einnehmen Zäpfchen Tablette Brausegranulat Brausetablette Tablette Tablette zum Einnehmen rektal zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Flasche (Glas) PVC and Polyethylene PVC/PVDC/PE/ Aluminium Blisterpackung Polyethylene, Aluminium und Papierbeutel Beutel Aluminium/ Aluminium PVC/PVDC/PE/ Aluminium Blisterpackung PVC/PVDC/PE/ Aluminium Blisterpackung 100 ml 200 ml 6 60 20 20 56 10 60 10 20 60 Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain SPANIEN SPANIEN PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Janssen Farmacêutica Portugal, Lda Estrada Consiglieri Pedroso, 69-a, Queluz de Baixo 2749-503 Barcarena Portugal Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain PORTUGAL 5 mg 10 mg 20 mg 10 mg Prepulsid Quicklet Prepulsid Quicklet Prepulsid Quicklet Arcasín 22 10 mg/10 ml 10 mg/10 ml Prepulsid Arcasín 5 mg/5 ml Prepulsid Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen Beutel (Papier) Blisterpackung Blisterpackung Aclar/Aluminium Blisterpackung Aclar/Aluminium Blisterpackung Aclar/Aluminium Polyethylene/ Aluminium/Papie r/ionomer Beutel Polyethylene/ aluminium/paper/ ionomer Beutel 50 50 16 28 56 16 28 56 16 28 56 20 and 50 Beutel of 10 ml 20 and 50 Beutel à 5 ml SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain Lab. Dr. Esteve S.A. Avda. Mare de Deu de Monserrat, 221 0841 Barcelona Spain S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de llobregat Barcelona Spain S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain S.A.L.V.A.T., S.A. Gall, 30-36 08950 Esplugues de Llobregat Barcelona Spain 1 mg/1 ml 5 mg 10 mg 10 mg/10 ml 1 mg/1 ml 5 mg Arcasín Arcasín Fisiogastrol Fisiogastrol Fisiogastrol Fisiogastrol 23 20 mg Arcasín Tablette Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen PVC/AL Blisterpackung Flasche Beutel PVC/AL Blisterpackung Blisterpackung Flasche Blisterpackung 30 60 500 100 ml 200 ml 50 500 50 500 30 60 100 ml 200 ml 30 SCHWEDEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN SPANIEN Quimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain Quimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain Quimifar, S.A. Comandran, 37 08210 Barcelona Spain Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Janssen Cilag, S.A. Paseo de las doce estrellas, 5-7 28042 Madrid Spain Janssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden 5 mg 1 mg/1 ml 10 mg 10 mg/10 ml 20 mg 1 mg/1 ml 5 mg 10 mg Kelosal Kelosal Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid Prepulsid 24 10 mg Kelosal Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen PVC/ALU Blisterpackung Blisterpackung Flasche (Plastik) Blisterpackung Beutel Blisterpackung Flasche (glas) PVC/PVDC/AL Blisterpackung PVC/PVDC/AL Blisterpackung 50 100 250 100 (Einzeldosenv erpackung) 30 60 100 ml 200 ml 30 50 50 100 ml 200 ml 30 60 50 VEREINIGTES KÖNIGREICH VEREINIGTES KÖNIGREICH VEREINIGTES KÖNIGREICH VEREINIGTES KÖNIGREICH VEREINIGTES KÖNIGREICH SCHWEDEN SCHWEDEN Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden Janssen Cilag AB Rotebergsvägen 1 Box 7073 SE-19207 Sollentuna Sweden Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ 10 mg Prepulsid Quicklet Tablets 25 5 mg 10 mg Prepulsid Tablets Prepulsid Quicklet Tablets 5mg Prepulsid Tablets 1mg/ml 1 mg/ml Prepulsid Prepulsid Suspension 1 mg/ml 20 mg Prepulsid Quicklet Tablette Quicklet Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette Tablette Suspension zum Einnehmen Tablette zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen zum Einnehmen ALU/aclar foil Blisterpackung Alu/aclar foil Blisterpackung Flasche (Glas) Alu/PE/PVC/ PVDC Blisterpackung Alu/PE/PVC/ PVDC Blisterpackung Flasche (Glas) PVC/Alu Blisterpackung 8 16 28 56 120 8 16 28 56 120 10 30 60 84 90 100 112 120 200ml 500ml 6 10 60 84 200 ml 100 VEREINIGTES KÖNIGREICH Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Bucks HP14 4HJ Prepulsid Quicklet Tablets 26 20 mg Quicklet Tablette zum Einnehmen ALU/aclar foil Blisterpackung 8 16 28 56 120 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN 27 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR ARZNEIMITTEL, DIE CISAPRID ENTHALTEN Cisaprid ist ein Peristaltikanreger, der seit 1988 in den EU-Mitgliedstaaten für die Behandlung von motilitätsbezogenen gastrointestinalen Störungen zugelassen ist. Die Anwendungsgebiete, für die Cisaprid zugelassen ist, weichen in den Mitgliedstaaten voneinander ab und umfassen gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) bei Erwachsenen und Kindern, Gastroparese, funktionelle Dyspepsie, intestinale Pseudoobstruktion und Obstipation. In den letzten fünf Jahren kamen nach Meldungen über schwerwiegende QT-Verlängerung, Herzarrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes (TdP), mit tödlichen Ausgang und plötzlichem Herztod bei Patienten, die Cisaprid einnehmen, Bedenken auf. Aufgrund dessen erörterte die Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz des CPMP seit 1997 das mit Cisaprid verbundene kardiale Risiko einschließlich Risikofaktoren für derartige unerwünschte kardiale Wirkungen. In der Folge wurden die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC) von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, in mehreren EU-Mitgliedstaaten national geändert. Des Weiteren wurden von Mitgliedstaaten andere Maßnahmen wie Rote-Hand-Briefe und Aufklärungsprogramme durchgeführt. Am 3. Mai 2000 trat eine Ad-hoc-Expertengruppe des CPMP zu Cisaprid mit dem Ziel zusammen, Risiken und Nutzen vor dem Hintergrund der wachsenden Sorge um die Sicherheit im Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls und Meldungen schwerwiegender und tödlicher Herzarrhythmien sowie im Lichte der Maßnahmen von Zulassungsbehörden in Nicht-EU-Ländern zu prüfen. Angesichts des oben Gesagten und der Verfügbarkeit von wirksamen Alternativen empfahl die Ad-hoc-Expertengruppe des CPMP die Einschränkung der Anwendungsgebiete für Cisaprid. Daraufhin wurden von den Mitgliedstaaten verschiedene Entscheidungen zu Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, getroffen: In Österreich, Belgien, Finnland, Frankreich, Griechenland, Italien, den Niederlanden, Portugal, Spanien und Schweden wurden die Anwendungsgebiete eingeschränkt, und in Deutschland, Luxemburg und im Vereinigten Königreich wurden die Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorübergehend aufgehoben. Am 29. Juni 2000 hat Deutschland für Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, ein Verfahren gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates, einschließlich Änderungen, beantragt und den CPMP um Stellungnahme ersucht, für welche Anwendungsgebiete Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, noch gerechtfertigt seien. Deutschland war der Auffassung, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, Anlass zu Bedenken gebe, da die Substanz eine erhebliche Verlängerung des QT-Intervalls bewirken könne, die zu potenziell lebensbedrohlichen Herzarrhythmien führt. ÜBERSICHT ÜBER DIE WIRKSAMKEIT Auf der Grundlage der Bewertungsberichte des Berichterstatters und der Mitberichterstatter und der von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten fand im CPMP eine Diskussion über die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, statt. Die Überlegungen dazu sind nachfolgend zusammengefasst. WIRKSAMKEIT VON CISAPRID BEI ANWENDUNGSGEBIETEN FÜR ERWACHSENE GASTROÖSOPHAGEALE REFLUXKRANKHEIT (GERD) HEILUNG DER REFLUXÖSOPHAGITIS UND LINDERUNG DER GERD-SYMPTOME Der CPMP bewertete mehrere veröffentlichte und unveröffentlichte Studien zur Anwendung von Cisaprid bei diesem Anwendungsgebiet einschließlich placebokontrollierten Studien (in niedriger, hoher und Standarddosis) und verumkontrollierten Studien. 28 Zu den vom CPMP bewerteten verumkontrollierten Studien zählten Studien zum Vergleich von Cisaprid mit H2-Antagonisten, Studien zum Vergleich von Cisaprid mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) und Studien zum Vergleich von Cisaprid mit anderen Peristaltikanregern. Auf die Auswertung dieser Studien hin kam der CPMP zu folgenden Schlüssen: Bei den Studien zum Vergleich von Cisaprid mit H2-Antagonisten ergab keine der Studien mit kleinem bis mittelgroßen Stichprobenumfang einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Cisaprid und Cimetidin bzw. Ranitidin. Bei den Studien zum Vergleich von Cisaprid mit Protonenpumpeninhibitoren zeigten die ausgewerteten Studien, dass Cisaprid gegenüber PPIs hinsichtlich der Besserung von GERDSymptomen eindeutig weniger wirksam ist. Bei den Studien zum Vergleich von Cisaprid mit anderen Peristaltikanregern konnten auf der Basis der ausgewerteten Studien keine Schlüsse gezogen werden, da keine der verwendeten Vergleichspräparate (Domperidon und Metoclopramid) bei der Behandlung von GERD als zuverlässige Therapeutika angesehen werden können. Des Weiteren wurde eine 1998 von Iskedijan veröffentlichte Metaanalyse zu Cisaprid, Omeprazol und Ranitidin zur Behandlung von GERD ausgewertet. Diese Metaanalyse spricht in gewisser Hinsicht für Cisaprid bei der Behandlung von GERD. Jedoch gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass die Aussagekraft dieser Metaanalyse beschränkt ist, da die Ergebnisse Widersprüchlichkeiten aufwiesen, ein Ansprechen in den Studien nicht mit Placebo verglichen wurde und mehrere Cisapridstudien nicht aufgenommen worden waren. Von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen wurden auch andere Studien, einschließlich Studien zu Cisaprid an Patienten, die auf andere Therapien schlecht ansprachen, vorgelegt. Man gelangte zu der Auffassung, dass diese Studien hinsichtlich Einschlusskriterien, Vergleichspräparaten und Stichprobenumfang sehr heterogen waren. Es wurde keine Studie an Patienten mit Therapieversagen nach Behandlung mit dem therapeutischen Standard, nämlich Protonenpumpeninhibitoren, vorgelegt. Daher kann aus diesen Studien kein Schluss gezogen werden. Es wurden auch Studien zu Cisaprid als Add-on-Therapie zu PPIs und H2-Blockern berücksichtigt. Aus den verfügbaren Datenstudien, in denen Cisaprid in einer Dosis von 40 mg täglich als Add-onTherapie zu H2-Blockern bei Patienten mit GERD zum Einsatz kam, wurden positive Ergebnisse vorgelegt. Allerdings ist die Kombinationstherapie H2-Blocker/Cisaprid anderen therapeutischen Alternativen wie der Behandlung mit PPIs immer noch unterlegen. In den verfügbaren Studien mit Cisaprid als Add-on-Therapie zu PPIs ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied für die Addon-Therapiegruppe gegenüber der Monotherapie feststellen. Schlussfolgernd mangelt es bei Betrachtung der oben genannten Daten Cisaprid als Monotherapie bei der Behandlung von GERD an therapeutischer Wirksamkeit: Es wurde eine erhebliche Zahl an negativen Studien dokumentiert, und die Zahl der Patienten in Studien mit positivem Ansprechen im Vergleich mit Placebo ist mit der Zahl der Patienten in Studien vergleichbar, in denen keine statistisch signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden konnten. Eine Äquivalenz mit H2-Blockern wurde nicht nachgewiesen. Die GERD-Behandlung mit Cisaprid ist der Therapie mit PPIs deutlich unterlegen, und die höhere Wirksamkeit einer Add-on-Therapie zu PPIs ist nicht erwiesen. Daher ist laut den verfügbaren Daten das Anwendungsgebiet „gastroösophageale Refluxkrankheit“ aufgrund einer nicht ausreichend nachgewiesenen Wirksamkeit nicht gerechtfertigt. Außerdem birgt Cisaprid ein ausreichend dokumentiertes Risiko, das es zu berücksichtigen gilt, und es stehen andere äquivalente oder höherwertige therapeutische Alternativen zur Verfügung. PRÄVENTION EINES REZIDIVS EINER REFLUXÖSOPHAGITIS In den verfügbaren placebokontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Cisaprid im Vergleich mit Placebo hinsichtlich der Prävention eines Rezidivs einer Refluxösophagitis oder der Symptome einer GERD nicht nachgewiesen. Außerdem wurden verumkontrollierte Studien ausgewertet, deren Wert aber unklar ist und die nicht die Wirksamkeit von Cisaprid für dieses Anwendungsgebiet untermauern. 29 Die Metaanalyse von Iskedijan (1998) zur Rezidivprävention wurde ebenfalls beurteilt. Die Ergebnisse scheinen Cisaprid zu begünstigen (das Ranitidin überlegen ist). Allerdings stellt der CPMP fest, dass nur Studien mit positiven Ergebnissen und die kleinsten der negativen Studien aufgenommen wurden. Daher stufte der CPMP diese Metaanalys als unzuverlässig ein. Berücksichtig man die obigen Ausführungen, mangelt es Cisaprid an Wirksamkeit bei der Prävention des Rezidivs einer Refluxösophagitis. GASTROPARESE Für die Gastroparese wurden die verfügbaren Daten zur Anwendung von Cisaprid vom CPMP geprüft. Für die Behandlung von diabetischer Gastroparese wurden mehrere placebokontrollierte und verumkontrollierte (vs. Metoclopramid, Domperidon oder Erythromycin) Studien ausgewertet. Bei den Kurzzeit-Vergleichsstudien bei diabetischer Gastroparese waren die Ergebnisse von Cisaprid hinsichtlich der Magenentleerung und der Symptom-Scores mit Domperidon, Erythromycin und Metoclopramid vergleichbar. Der CPMP schloss, dass obwohl die verfügbaren Daten beschränkt sind (kleine Kollektive), Cisaprid bei der Behandlung der akuten diabetischen Gastroparese einen Platz hat. Die Wirkung von Cisaprid bei Patienten mit idiopathischer Gastroparese wurden ebenfalls auf der Basis einer kleinen Zahl von Studien bewertet. Auch wenn keine signifikante Besserung von Symptomen mit Cisaprid im Vergleich zu Placebo klar nachgewiesen wurde, gibt es einige Anhaltspunkte dafür, dass Cisaprid zu einer beschleunigten Magenentleerung führen könnte. Corinaldesi et al. (1987) werteten Patienten mit chronisch idiopathischer Dyspepsie und Gastroparese aus. Cisaprid bewirkte bei einigen Patienten eine Beschleunigung der Magenentleerung, und die Autoren errechneten eine statistische Signifikanz. Andere unveröffentlichte Studien zeigten ähnliche Ergebnisse (schnellere Magenentleerung unter Cisaprid als unter Placebo). Bei der Wirkung von Cisaprid auf Patienten mit „anderen Ursachen einer Gastroparese“ stammen die verfügbaren Daten von kleinen Patientenzahlen und wiesen keine Überlegenheit gegenüber Placebo aus, oder aber sie umfassten heterogene Patientenkollektive. Daher können diese Daten die Wirksamkeit von Cisaprid bei diesen Krankheitsbildern nicht nachweisen. Es wurden vom CPMP auch einige Metaanalysen mit Patienten mit Gastroparese verschiedener Ursachen ausgewertet, jedoch wurde deren Aussagekraft als sehr eingeschränkt angesehen. Daher gelangte der CPMP trotz der Tatsache, dass die verfügbaren Daten einige Argumente zugunsten der Wirksamkeit von Cisaprid bei der Behandlung von diabetischer und idiopathischer Gastroparese liefern, zu der Auffassung, dass nach wie vor Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von Cisaprid bei diesen Erkrankungen bestehen, und kam daher überein, die Anwendungsgebiete (Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) folgendermaßen einzuschränken: „Behandlung einer akuten und schweren Exazerbation einer nachgewiesenen chronischen idiopathischen oder diabetischen Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsoptionen.“ Dieses Anwendungsgebiet wurde von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen akzeptiert, die in der CPMP-Sitzung vom November 2001 angehört wurden. Außerdem war der CPMP der Auffassung, dass ein Bedarf an klinischen Studien besteht, um die Wirksamkeit von Cisaprid in den oben erwähnten beschränkten Anwendungsgebieten besser zu definieren. Die Prüfpläne für derartige klinische Studien bei Erwachsenen mit Gastroparese sollten folgenden Empfehlungen entsprechen: Kollektiv durch das Anwendungsgebiet der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels definiert; placebokontrolliertes, randomisiertes Design. Die Studie sollte nicht nach dem so genannten „enrichment design“ durchgeführt werden; Beurteilung der Symptome als primärer Endpunkt und unterstützende pathophysiologische Beurteilung als sekundärer Endpunkt. 30 Von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sind Vorschläge für derartige Studien eingegangen, auf die im Abschnitt „Zusammenfassende Schlussfolgerung zum Nutzen-RisikoVerhältnis“ näher eingegangen wird. FUNKTIONELLE DYSPEPSIE Der CPMP beurteilte eine größere Zahl von klinischen Studien zur Anwendung von Cisaprid bei funktioneller Dyspepsie. Allerdings war der Stichprobenumfang in den meisten Studien klein oder die Dauer der Behandlung unzureichend, und die Methodik war unangemessen. Dies gilt besonders für die Verwendung von niedrig dosiertem Cisaprid. Die Wirksamkeit von Cisaprid in einer Dosis von 3-mal täglich 10 mg gegenüber Placebo bei der Behandlung von funktioneller Dyspepsie wurde nicht in Studien nachgewiesen, die akzeptierten Standards entsprechen. Da es keine allgemein anerkannte Vergleichssubstanz bei der Behandlung der funktionellen Dyspepsie gibt, können aus kontrollierten Studien, in denen Cisaprid mit alternativen Behandlungen verglichen wird, keine Schlüsse gezogen werden. Aus diesem Grund sind auch Metaanalysen zu funktioneller Dyspepsie nicht relevant. Es bestehen keine zuverlässigen alternativen medikamentösen Behandlungen für dieses Anwendungsgebiet. Berücksichtigt man jedoch den fehlenden Nachweis der Wirksamkeit, die Art der Erkrankung und das dokumentierte Risiko, ist das Anwendungsgebiet „funktionelle Dyspepsie“ für Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, nicht gerechtfertigt. INTESTINALE PSEUDOOBSTRUKTION AKUTE INTESTINALE PSEUDOOBSTRUKTION Es wurden mehrere placebokontrollierte Studien zur akuten intestinalen Pseudoobstruktion ausgewertet. Diese Studien zeigen aus folgenden Gründen nicht, dass Cisaprid bei dieser Erkrankung wirksam ist: Keine der Studien verfolgte einen lege artis bestätigten Ansatz, und daher waren die Stichprobenumfänge nur sehr klein. Alle diese Studien untersuchten Endpunkte von unbekannter klinischer Relevanz und waren definitiv nicht validiert (gastrointestinale Motilität, Wirkung auf nasogastrische Intubation). Für höhere zum Einnehmene Cisapriddosen (d. h. 4-mal täglich 20 mg) konnte keine Überlegenheit gegenüber Placebo nachgewiesen werden (Loick et al. 1995). Bei der „größten“ kürzlich durchgeführten Studie (Brown et al. 1999), die andeutete, dass Cisaprid einen Vorteil gegenüber Placebo hinsichtlich der Dauer des stationären Aufenthalts haben könnte, wurde eine hohe Dosis zum Einnehmenes Cisaprid (4-mal täglich 20 mg) verwendet, die nicht zugelassen ist. Außerdem wurden die Ergebnisse der Studie nicht für verschiedene statistische Untersuchungen angepasst. Somit ist der Befund eines statistisch signifikanten Unterschiedes nur von hypothetischem Wert. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten haben Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, daher keine ausreichende Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit akuter intestinaler Pseudoobstruktion. CHRONISCHE INTESTINALE PSEUDOOBSTRUKTION Die für die chronische intestinale Pseudoobstruktion ausgewerteten Studien weisen keine Überlegenheit von Cisaprid gegenüber Placebo bei Patienten mit chronischer intestinaler Pseudoobstruktion nach. Daher schloss der CPMP, dass Cisaprid bei diesem Anwendungsgebiet nicht wirksam ist. OBSTIPATION Es wurden mehrere randomisierte kontrollierte Studien zur chronischen funktionellen Obstipation von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegt und vom CPMP geprüft, aber 31 nur drei davon umfassten mindestens 15 Patienten pro Behandlungsgruppe. Diese Studien umfassten 140 Patienten, die Cisaprid in Dosen von 10 mg bis 40 mg täglich erhielten. Aus diesen Studien ging hervor, dass Cisaprid eine Wirkung bei Patienten mit funktionaler Obstipation ausübt, aber ein Nachweis gemäß derzeit akzeptierten diagnostischen Kriterien wurde nicht erbracht. Außerdem wurden vom CPMP zwei Studien zum Reizkolon mit Obstipation als dominantem Symptom ausgewertet, die mindestens 15 Patienten pro Behandlungsgruppe umfassten. In diesen beiden Studien wurden 51 Patienten untersucht, denen Cisaprid in Dosen von 7,5 mg bis 30 mg täglich verabreicht wurde. Die Ergebnisse anderer vorliegender Studien waren uneinheitlich und können daher nicht zum Nachweis der Wirksamkeit von Cisaprid beitragen. Schlussfolgernd zeigte Cisaprid in den beiden oben erwähnten Studien eine Wirkung bei Patienten mit Reizkolon mit Obstipation als dominantem Symptom, aber ein Nachweis gemäß derzeit akzeptierten diagnostischen Kriterien wurde nicht erbracht. Es wurden einige randomisierte, kontrollierte Studien zu neurologisch induzierter chronischer Obstipation vom CPMP ausgewertet. Jede umfasste weniger als 11 Patienten pro Behandlungsgruppe. Diese Studien zeigen einen Trend zur Wirksamkeit von Cisaprid bei Patienten mit chronischer, durch neurologische Störungen verursachter Obstipation, aber ein eindeutiger Nachweis der Wirksamkeit steht noch aus. Schlussfolgernd ist die Wirksamkeit von Cisaprid bei der Behandlung von chronischer Obstipation nach aktuellen wissenschaftlichen Standards nicht nachgewiesen. WIRKSAMKEIT VON CISAPRID BEI ANWENDUNGSGEBIETEN FÜR KINDER GASTROÖSOPHAGEALE REFLUXKRANKHEIT (GERD) Die Epidemiologie und Pathophysiologie der pädiatrischen GERD unterscheiden sich von der GERD im Erwachsenenalter und sind selbst innerhalb der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen unterschiedlich. Die Daten bestätigen, dass es sich bei der GERD bei Frühgeborenen, Säuglingen und Kindern bis zu ca. 36 Monaten primär um eine motorische Störung handelt. Die Pathophysiologie von GERD bei älteren Kindern entspricht weitgehend der bei Erwachsenen. FRÜHGEBORENE (SCHWANGERSCHAFTSALTER BIS ZU 36 WOCHEN) Der CPMP wertete die veröffentlichten kontrollierten klinischen Studien: Enriquez, 1998; McClure, 1999; Reddy, 1999; Craig, 1998, sowie weitere unveröffentlichte Studien aus. Der pathophysiologische Mechanismus der GERD bei Frühgeborenen liegt in der unausgereiften Motilität des Ösophagus, was bedeutet, das die Ad-hoc-Behandlung mit einem Peristaltikanreger erfolgt. Das Ziel einer die Peristaltik anregenden Behandlung wie Cisaprid bei Frühgeborenen ist die rasche Erhöhung der Toleranz der zum Einnehmenen Fütterung mit Muttermilch. In den verfügbaren Studien ist die Wirksamkeit von Cisaprid bei der Behandlung von GERD in diesem Kollektiv nicht nachgewiesen. Nach den aktuellen medizinischen Richtlinien wie den Richtlinien der ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) und NASPGAN (North American Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition) wird Cisaprid jedoch als die einzige medikamentöse Option für Frühgeborene mit gastrointestinalen Motilitätsstörungen angesehen. Der CPMP stellte fest, dass keine kontrollierten Studien zu alternativen Behandlungen bei Frühgeborenen vorliegen und dass es kein Arzneimittel gibt, dass in der EU für dieses Anwendungsgebiet in dieser Altersgruppe zugelassen ist. Da Daten aus Sicherheitsstudien den Schluss nahe legen, dass dieses Subkollektiv ein höheres Risiko von Arrhythmien trägt, gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass Cisaprid zur Anwendung bei Frühgeborenen nicht zu empfehlen ist und einigte sich darauf, dass folgender Wortlaut in Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen werden soll: 32 „Frühgeborene Die Verabreichung von Cisaprid an Frühgeborene ist im Allgemeinen nicht zu empfehlen. Falls unbedingt erforderlich, sollte die Behandlung von Frühgeborenen auf spezialisierte Intensivstationen beschränkt werden, und Cisaprid sollte nur unter konstanter Überwachung der Herzaktivität verabreicht werden. Die maximale tägliche Dosis sollte 0,8 mg/kg/Tag nicht überschreiten (bei Säuglingen und Kindern sollte die Suspension zum Einnehmen verwendet werden). Die Tagesdosis sollte auf mehrere Einzelgaben verteilt werden, jede Gabe sollte < 0,2 mg/kg betragen.“ NEUGEBORENE, SÄUGLINGE UND KLEINKINDER IM ALTER BIS ZU 36 MONATEN Bei Säuglingen und Kleinkindern ist die GERD eine Motilitätsstörung, die sich in der Pathophysiologie und im klinischen Verlauf von der GERD bei Erwachsenen unterscheidet und unter bestimmten Umständen die Anwendung von Peristaltikanregern rechtfertigt. Bei Säuglingen muss ein gastroösophagealer Reflux wegen drohender Folgeerkrankungen und potenzieller Langzeitwirkungen wirksam behandelt werden. Der CPMP wertete veröffentlichte (Van Eygen, 1989; Vandenplas, 1991; Cucchiara, 1990; Cohen, 1999; Scott, 1997) und unveröffentlichte placebokontrollierte Studien und verumkontrollierte Studien im Vergleich mit Metoclopramid (Bravo Matus, 1995; Rode, 1987; Gonzalez, 1992; Mundo, 1990) und Verdickungsmitteln (Greally, 1992; Moya, 1999; Rode, 1992) und Cimetidin (Evans, 1990; Orenstein, 2000) aus. In einigen der ausgewerteten placebokontrollierten Studien wurden für den primären Endpunkt bei Kindern positive Ergebnisse erzielt, und es zeigte sich ein Nutzen bei Kindern, die nicht auf Lagerungs- und diätetische Maßnahmen ansprachen. Dabei wurde eine mittlere Cisapriddosis von 0,6 mg/kg/Tag verabreicht. Der CPMP stellte allerdings fest, dass in den meisten veröffentlichten Studien die Randomisierung in „First-line“-Absicht erfolgte, ohne vorherige elterliche Beruhigung und diätetische Maßnahmen, was den veröffentlichten Therapieempfehlungen widerspricht. Außerdem nahm der CPMP eine kürzlich veröffentlichte Arbeit zur Kenntnis, in der alle verfügbaren Daten für Kinder, die für die Cochrane Collaboration erhoben wurden, durchgesehen wurden (Gilbert RE et al., Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children: A systematic review of randomized controlled trials. J. Paediatr. Child Health (2000) 36, 524-529). Diese Auswertung kommt zu dem Schluss, dass es keinen klaren Hinweis darauf gibt, dass Cisaprid die Symptome eines gastroösophagealen Refluxes reduzierte. Bei den verumkontrollierten Studien ist bei den Schlussfolgerungen zu berücksichtigen, dass Cisaprid nicht allein mit den Wirkungen des Vergleichspräparats verglichen wurde. Im Vergleich mit Metoclopramid erscheint die Wirksamkeit von Cisaprid vergleichbar. Neben den klinischen Studien berücksichtigte der CPMP die Empfehlungen der internationalen und nationalen Leitlinien zur Behandlung von pädiatrischer GERD. Die European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), die North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN) sowie andere nationale pädiatrische Gesellschaften sind der Auffassung, dass Cisaprid in der Behandlung von gastroösophagealem Reflux bei Kindern im Alter bis zu 3 Jahren einen Platz hat. Trotz der Tatsache, dass die veröffentlichten Daten einige Argumente zugunsten der Wirksamkeit von Cisaprid bei pädiatrischer GERD liefern und mehrere klinische Empfehlungen für die Anwendung von Cisaprid bei diesem Anwendungsgebiet in dieser Altersgruppe bestehen, war der CPMP der Auffassung, dass nach wie vor Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von Cisaprid bestehen und beabsichtigte daher, die Anwendungsgebiete für Cisaprid folgendermaßen einzuschränken (Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels): 33 „Behandlung einer nachgewiesenen pathologischen gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern im Alter bis zu 36 Monaten.“ Dieses Anwendungsgebiet wurde von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen angenommen, die in der CPMP-Sitzung vom November 2001 angehört wurden. Des Weiteren war der CPMP der Auffassung, dass eine Notwendigkeit zur Durchführung klinischer Studien besteht, um die Wirksamkeit von Cisaprid im oben genannten eingeschränkten Anwendungsgebiet besser zu definieren. Der Prüfplan einer klinischen Studie an Neugeborenen mit GERD sollte folgenden Empfehlungen entsprechen: Kollektiv durch das Anwendungsgebiet der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels definiert; placebokontrolliertes, randomisiertes Design; Zeit bis zur enteralen Fütterung als primärer Endpunkt. Die klinische Studie an Kleinkindern im Alter bis zu 36 Monaten mit GERD sollte folgenden Empfehlungen entsprechen: Kollektiv durch das Anwendungsgebiet der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels definiert; placebokontrolliertes, randomisiertes Design; Beurteilung der Symptome als primärer Endpunkt. Von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sind Vorschläge für derartige Studien eingegangen, auf die im Abschnitt „Zusammenfassende Schlussfolgerung zum Nutzen-RisikoVerhältnis“ weiter eingegangen wird. KINDER ÜBER 36 MONATE Es wurden einige placebokontrollierte Studien in dieser Altersgruppe ausgewertet. In den meisten war Cisaprid Placebo nicht überlegen. Des Weiteren ist darauf hinzuweisen, dass es sich bei Kindern über 36 Monaten bei der GERD nicht mehr um eine Motilitätsstörung handelt. Bei diesem Kollektiv induziert das Fortbestehen einer GERD eine erosive Ösophagitis. Es sind andere therapeutische Ansätze wie Lagerungs- und Diätmaßnahmen, H2-Antagonisten, Protonenpumpeninhibitoren angezeigt. Ein Peristaltikanreger ist in dieser Altersgruppe nicht indiziert. Daher gelangt der CPMP unter Berücksichtigung der nicht nachgewiesenen Wirksamkeit in dieser Altersgruppe sowie der Verfügbarkeit von therapeutischen Alternativen zu der Auffassung, dass Cisaprid bei Kindern über 36 Monaten nicht zur Behandlung einer GERD verwendet werden sollte. FUNKTIONELLE DYSPEPSIE Anhand der verfügbaren Daten kam der CPMP zu dem Schluss, dass es für die Anwendung von Cisaprid bei funktioneller Dyspepsie bei Kindern keine Grundlage gibt. 34 INTESTINALE PSEUDOOBSTRUKTION Anhand der verfügbaren Daten kam der CPMP zu dem Schluss, dass es für die Anwendung von Cisaprid bei intestinaler Pseudoobstruktion bei Kindern keine Grundlage gibt. OBSTIPATION Anhand der verfügbaren Daten kam der CPMP zu dem Schluss, dass es für die Anwendung von Cisaprid bei Obstipation bei Kindern keine Grundlage gibt. ÜBERBLICK ÜBER DIE SICHERHEIT Der CPMP untersuchte das Gesamtsicherheitsprofil von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten. Als Hauptsicherheitsaspekt kristallisierte sich die kardiovaskuläre Wirkung heraus, deren Beurteilung auf Informationen über elektrophysiologische Daten, klinische Studien, Spontanmeldungen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und pharmakoepidemiologischen Studien beruht. Die Schlussfolgerungen des CPMP sind nachfolgend aufgeführt. Elektrophysiologische Daten Der CPMP wertete die verfügbaren Daten aus elektrophysiologischen In-vitro-Studien aus. Aus diesen Studien geht eindeutig hervor, dass Cisaprid ein hochpotenter Blocker von HERG-Kanälen mit einer Wirkungsstärke ist, die derjenigen des Klasse-III-Antiarrhythmikums Dofetilid entspricht. Daher besitzt Cisaprid Eigenschaften von Klasse-III-Antiarrhythmika, und die arrhythmogenen Eigenschaften von Cisaprid verstärken sich deutlich unter Bedingungen einer metabolischen Inhibition (gleichzeitige Inhibition von CYP3A4, z. B. durch Imidazolantimykotika, Makrolidantibiotika, HIVProteaseinhibitoren), die zu einer Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentrationen führt (bis zu 1,6 µM). Liegt keine metabolische Inhibition vor, befinden sich die therapeutisch freien Plasmakonzentrationen von Cisaprid im nanomolaren Bereich (ca. 2,4-3,4 nM) und sind daher geringfügig niedriger als die halbmaximalen inhibitorischen Konzentrationen von Cisaprid zur Blockierung der IKr- und HERG-Kanäle (6,5-44,5 nM). Dann scheint Cisaprid selbst ohne metabolische Inhibition arrhythmogene Eigenschaften zu haben, insbesondere unter Bedingungen, die das Auftreten von Torsade de Pointes (TdP) und Arrhythmien begünstigen (z. B. Hypokaliämie, Bradykardie, erbliches QT-Syndrom, gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern). Klinische Studien In den meisten Studien am Menschen verursachten Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, eine mittlere QTc-Erhöhung. Der Effekt ist besonders deutlich, wenn Cisaprid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die den Metabolismus hemmen oder eine QTc-Verlängerung bewirken. Von zahlreichen Arzneimitteln ist bekannt, dass sie mit Cisaprid interagieren, die meisten sind weit verbreitet und haben in der täglichen Praxis große Bedeutung. Bei Kindern wird das arrhythmogene Potenzial von Cisaprid durch spezifische klinische Studien untermauert. Diese lassen vermuten, dass kleine Kinder ein höheres Risiko einer QT-Verlängerung tragen. Eine Überdosis sowie die Anwendung einer kontraindizierten Begleitmedikation wurden in den Studien eindeutig als Risikofaktoren identifiziert. Selbst wenn bei Kindern wahrscheinlich weniger der häufig verwendeten kontraindizierten Arzneimittel (Makrolide, Antimykotika) als bei Erwachsenen zum Einsatz kommen, dürfte in der klinischen Praxis die Notwendigkeit für die Verordnung von Antibiotika bei einem Kind, dem zuvor Cisaprid verordnet wurde, nicht ungewöhnlich sein. Frühgeburt wurde ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass das pharmakokinetische Profil in diesem pädiatrischen Kollektiv variabel ist, was zusätzlich Bedenken aufkommen lässt. 35 Spontanmeldungen von unerwünschten kardialen Arzneimittelwirkungen Die meisten vom CPMP geprüften spontanen Meldungen betrafen die kardiale Sicherheit, im Wesentlichen im Hinblick auf QT-Verlängerung, Herzarrhythmien und plötzlichen Herztod. Die Fälle von schwerer ventrikulärer Arrhythmie, plötzlichem Herztod und schwerer QT-Verlängerung wurden geprüft (Meldungen von der Markteinführung bis zum 30. Juni 2000). Daneben wurden auch weitere Sicherheitsdaten, die von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegt wurden und einen Berichtszeitraum bis zum 31. März 2001 abdecken, geprüft. Cisaprid ist in der EU seit 1988 auf dem Markt, in den USA seit 1993; es bestehen erhebliche Unterschiede bei der Meldefrequenz zwischen den USA und Europa: In den USA ist die Meldefrequenz 10-mal so hoch. Bis Juni 2000 gingen insgesamt 386 spontane Meldungen von schweren ventrikulären Arrhythmien unter Anwendung von Cisaprid ein (USA: 267; EU: 63). 125 Fälle gingen tödlich aus. Es wurden 50 Fälle von plötzlichem Tod gemeldet, und über eine QTVerlängerung wurde in 221 Fällen berichtet. Bei den Meldungen von schweren ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Tod wurden von den Patienten in den USA wesentlich häufiger als in Europa hohe Dosen Cisaprid (> 40 mg täglich) eingenommen (28,7 % vs. 14,2 %). Annähernd ein Viertel der Patienten mit schwerer ventrikulärer Arrhythmie (n=89) aus den USA nahm eine Begleitmedikation mit einer Substanz ein, die die CYP-3A4-Aktivität hemmt. In den gemeldeten Fällen war eine Begleitmedikation mit Substanzen, die das QT-Intervall verlängern in der EU häufiger (25 %) als in den USA (14 %). Meldungen, in denen eine QT-Verlängerung dokumentiert war, wurden separat ausgewertet. 126 Meldungen stammen aus den USA und 61 aus der EU. In fünf Fällen aus den USA hatte diese Wirkung einen tödlichen Ausgang; aus der EU wurde kein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet. Eine auf Kinder bezogene Auswertung ergab, dass seit der Markteinführung bis zum 30. Juni 2000 weltweit insgesamt 120 Fälle von schwerer ventrikulärer Arrhythmie (n=25), plötzlichem Tod (n=15) und QT-Verlängerung (n=80) gemeldet wurden. Unter den 25 Fällen von schwerer ventrikulärer Arrhythmie war der Ausgang in 8 von 25 Fällen positiv, in 4 von 25 Fällen waren die Patienten nicht genesen und 13 der 25 Fälle endeten tödlich. Unter den 80 Fällen von QT-Verlängerung wurde bei einem Frühgeborenen ein Todesfall aufgrund von Sepsis gemeldet. 98/120 (82 %) dieser Meldungen beschreiben Kinder mit ausgewiesenen Risikofaktoren für derartige Ereignisse. Jedoch wurden QTVerlängerung und Arrhythmie auch von Kindern berichtet, bei denen keine bekannten Risikofaktoren bestanden. In der EU traten 41 % der Fälle von QT-Verlängerung, schwerer ventrikulärer Arrhythmie und plötzlichem Tod, die von der Markteinführung bis zum 30. Juni 2000 vorkamen, bei Kindern < 16 Jahren auf. Bei den meisten dieser Fälle handelte es sich um eine QT-Verlängerung (n=42/56). Neben dem oben erwähnten deuteten die jüngsten von den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten (die den Zeitraum vom 1. April 2000 bis zum 31. März 2001 abdecken) eine Vervierfachung der spontanen Meldungen von ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Tod an. In diesem Zeitraum betrug die Gesamtzahl der Todesfälle, die nachweislich auf Herzstillstand oder schwerer ventrikulärer Arrhythmie beruhen, 25 Fälle. Die Gesamtzahl anderer Todesarten, bei denen arrhythmischer Tod für möglich gehalten wurde, betrug 13 Fälle. Insgesamt wurden 64 Fälle von schwerer ventrikulärer Arrhythmie gemeldet (Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Herzstillstand, Asystolie); alle diese Fälle sind ärztlich bestätigt und gingen nicht tödlich aus. Der CPMP stellte fest, dass die tatsächliche Inzidenz für unerwünschte kardiale Wirkungen, ventrikuläre Arrhythmie, QT-Verlängerung oder Tod bei Patienten, die Cisaprid einnahmen, nicht anhand der Zahl der spontanen Meldungen oder der Meldefrequenz ausgedrückt werden kann. Schlussfolgernd bestätigt die Auswertung der spontan gemeldeten Vorfälle von unerwünschten kardialen Arzneimittelwirkungen, die aus den formalen klinischen und elektrophysiologischen Studien stammende Information, dass Cisaprid ein deutliches Potenzial für eine Verlängerung des QTIntervalls hat. Cisaprid selbst kann schwere ventrikuläre Arrhythmien verursachen, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Dieser Effekt ist dosisabhängig, und verschiedene Risikofaktoren, d. h. Begleitmedikation oder der individuelle Zustand des Patienten, erhöhen das Risiko erheblich. Der CPMP stellte fest, dass viele dieser kontraindizierten Situationen (z. B. Diabetes; akute Behandlung mit Insulin; Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypomagnesiämie, 36 Hypokaliämie, Hypokalzämie; Erbrechen; ischämische Herzkrankheit in der Anamnese etc.) häufig sind, nicht sofort diagnostiziert werden und von hoher Relevanz sind; es handelt sich häufig um Begleiterscheinungen der Anwendungsgebiete, für die Cisaprid verwendet wird (z. B. GERD, Gastroparese, intestinale Pseudoobstruktion). Pharmakoepidemiologische Studien Studie mit Prescription Event Monitoring (PEM) Cisaprid wurde durch Prescription Event Monitoring (PEM) bei 13.234 Patienten untersucht, denen Cisaprid zwischen Oktober 1990 und April 1991 von Allgemeinärzten in England verordnet wurde. Die Ereignisse wurden mit den gepoolten Daten von einem Kollektiv von 332.402 Patienten in 33 PEM-Studien einschließlich Studien zu Omeprazol, Nizatidin und Famotidin verglichen, die dazu benutzt wurden, Schätzungen von Backgroundraten vorzunehmen. Die PEM-Studie (Inman, 1993) wurde nicht speziell dazu konzipiert, das Risiko einer schweren ventrikulären Arrhythmie von Cisaprid zu beurteilen, sondern sollte mehr Daten zur Gesamtsicherheit des Arzneimittels nach der Markteinführung in England liefern. Störungen des Herzrhythmus wurden bei 2,8/1000 Patienten mit Cisapridexposition und 3,3/1000 Patienten berichtet, die die anderen Arzneimittel einnahmen, die in der Vergangenheit durch das PEM-System überwacht wurden. Ein Herzstillstand trat bei 3,8/10.000 Patienten unter Cisapridexposition auf. In dieser Studie wurde das PEM-System verwendet, das nicht für die Detektion von seltenen Ereignissen ausgelegt ist. Dementsprechend ist die Fähigkeit, ein erhöhtes Risiko eines so seltenen Ereignisses wie der schweren ventrikulären Arrhythmie zu entdecken, sehr beschränkt. Die Ergebnisdefinition „Herzrhythmusstörung“ ist zu breit gefasst, um aussagekräftige Ergebnisse zu liefern, da sie zahlreiche nicht ventrikuläre Rhythmusstörungen wie z. B. Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardie mit einschließt. Die daraus resultierende Fehlklassifikation verdeckt erhöhte Risiken. Der CPMP kommt zu dem Schluss, dass diese Studie aufgrund ihrer Einschränkungen keine aussagekräftigen Informationen über das Mehr an Risiko einer schweren ventrikulären Arrhythmie unter Cisaprid liefert. Studien auf der Grundlage der General Practice Research Database (GPRD) und der Saskatchewan Health Database Die Ergebnisse von zwei Kohortenstudien mit hierarchischer Fallkontrollauswertung zum Zusammenhang zwischen Cisaprid und ventrikulären Arrhythmien wurden zusammen als gepoolte Ergebnisse in einer Arbeit veröffentlicht. Die eine Kohortenstudie wurde in Großbritannien mit der GPRD-Datenbank durchgeführt, die andere in Saskatchewan mit der Saskatchewan Health Database. In beide Studien wurden Patienten aufgenommen, die zwischen 1990 und 1995 mindestens einmal Cisaprid verordnet bekommen (GPRD) oder erhalten (Saskatchewan) haben. Die GPRD-Kohorte umfasste 18.571 Patienten und die entsprechende Saskatchewan-Kohorte 18.172 Patienten. Beide Studien sind offensichtlich gut konzipiert. Sie wurden mit Datenbanken durchgeführt, von denen in einer Reihe von Validierungsstudien gezeigt wurde, dass sie Daten von guter Qualität liefern. Jedoch ist nur eine gepoolte Metaanalyse der beiden Studienergebnisse veröffentlicht. Dies ist nicht akzeptabel, da in einer Metaanalyse die einzelnen Studienergebnisse wichtig für die Beurteilung dessen sind, ob die Studien kombinierbar sind oder nicht. Dies ist in dieser Metaanalyse besonders deswegen von Bedeutung, weil sich die Wirkungen in den beiden Ländern erheblich unterschieden (p=0,03 laut letztem Abschnitt des Kapitels „Ergebnisse“). Die Studie hat eine eingeschränkte Güte, was die Fähigkeit anbelangt, ein erhöhtes Risiko auszuschließen. Es war unmöglich, diese Daten im Hinblick auf eine etwaige Erhöhung des Risikos unter Cisaprid und potenziell interagierenden Arzneimitteln zu interpretieren. Der CPMP bezog auch andere unveröffentlichte pharmakoepidemiologische Studien mit ein. Die allgemeine Schlussfolgerung lautet jedoch, dass die zur Beurteilung des Risikos durchgeführten pharmakoepidemiologischen Studien in der Regel keine ausreichende Güte besaßen und keine definitiven Schlüsse zuließen. 37 Zusammenfassende Schlussfolgerung zur Sicherheit Nach Prüfung aller verfügbarer Daten zur kardialen Sicherheit von Cisaprid schloss der CPMP, dass Cisaprid mit einem kardiotoxischen Risiko behaftet ist: Cisaprid ist in der normalen klinischen Praxis mit dem Risiko einer QTc-Verlängerung, schwerer ventrikulärer Arrhythmie und plötzlichem Herztod verbunden. Cisaprid hat einen plausiblen Wirkmechanismus zur Erzeugung einer abnormen kardialen Repolarisation und Induktion einer QTc-Verlängerung. Hierbei spielen wahrscheinlich gleichrichtende Kaliumströme ein Rolle, und die Wirkstärke kann derjenigen eines anerkannten Antiarrhythmikums ähneln. Das Risiko einer QTc-Verlängerung und schwerer ventrikulärer Arrhythmien wurde nicht nur durch spontane Meldungen aufgezeigt sondern auch in klinischen Studien. Das Risiko einer Kardiotoxizität erhöht sich durch die Verabreichung einer Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie mit Cisaprid interagiert, und durch die Verabreichung an Patienten mit anderen bekannten Risikofaktoren. Cisaprid kann auch bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren schwere Herzarrhythmien hervorrufen. Es ist nicht davon auszugehen, dass EKG-Screening oder -Überwachung eine erfolgreiche präventive Maßnahme darstellen. Infolgedessen einigte sich der CPMP auf zahlreiche Änderungen, die im Wesentlichen in Abschnitt 4.2 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, eingebaut werden sollen: Die Verordnung soll auf eine Therapieeinleitung im stationären Umfeld beschränkt werden, und die Therapie mit Cisaprid soll über die gesamte Behandlung durch einen Facharzt überwacht werden, der in der Behandlung der indizierten Erkrankungen erfahren ist. Weitere Änderungen betreffen Abschnitt 4.4 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten. Außerdem gelangte der CPMP angesichts des oben beschriebenen Sicherheitsprofils zu der Auffassung, dass alle mit Cisaprid behandelten Patienten eng überwacht und daher entweder in eine Studie zur klinischen Sicherheit aufgenommen werden sollten, in der die kardiovaskuläre Sicherheit der Patienten geprüft wird, oder in ein Register behandelter Patienten oder in die vom CPMP geforderten Studien zur klinischen Wirksamkeit. ZUSAMMENFASSENDE SCHLUSSFOLGERUNG ZUM NUTZEN-RISIKO-VERHÄLTNIS Was die Wirksamkeit anbelangt, fehlt es Cisaprid an therapeutischer Wirksamkeit für die Anwendungsgebiete GERD, funktionelle Dyspepsie, intestinale Pseudoobstruktion und Obstipation bei Erwachsenen. Hinsichtlich der Wirksamkeit von Cisaprid bei der Behandlung von Gastroparese gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass Cisaprid laut den verfügbaren Daten bei der Behandlung von akuter und schwerer Exazerbation von nachgewiesener chronischer idiopathischer oder diabetischer Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsoptionen einen Platz hat. Hinsichtlich der Wirksamkeit von Cisaprid bei der Behandlung von Kindern kam der CPMP zu der Auffassung, dass laut den verfügbaren Daten (klinische Studien und Konsensrichtlinien) Cisaprid bei der Behandlung von gesicherter pathologischer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern im Alter bis zu 36 Monaten wirksam sein kann. Da der CPMP jedoch nach wie vor Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von Cisaprid hat, sollen die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen weitere klinische Studien mit erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den empfohlenen eingeschränkten Anwendungsgebieten durchführen. Was die Sicherheit anbelangt, zeigen Daten aus elektrophysiologischen Studien, klinischen Studien, spontanen Meldungen und epidemiologischen Studien, dass Cisaprid mit dem Risiko einer QTcVerlängerung, schwerer ventrikulärer Arrhythmie und plötzlichem Herztod behaftet ist. Die QTcVerlängerung ist dosisabhängig. Das Risiko einer Kardiotoxizität erhöht sich außerdem durch die Verabreichung einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen mit Cisaprid interagiert, sowie durch die Verabreichung an Patienten mit anderen bekannten Risikofaktoren. Aufgrund dieser Sicherheitsbedenken schloss der CPMP, dass alle Patienten, die mit Arzneimitteln, die Cisaprid 38 enthalten, behandelt werden, in eine klinische Sicherheitsstudie (Clinical Safety Study - CSS) zur kardiovaskulären Sicherheit der Patienten, in ein Register behandelter Patienten oder in die vom CPMP geforderten Wirksamkeitsstudien aufgenommen werden sollen. Somit gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, in den vereinbarten eingeschränkten Anwendungsgebieten für Erwachsene und Kinder günstig ist und befürwortet das Fortbestehen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen im Einklang mit: 1. der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wie in Anhang III des CPMP-Gutachtens aufgeführt, unter spezieller Berücksichtigung folgender Punkte: - Anwendungsgebiete bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von akuter und schwerer Exazerbation einer nachgewiesenen chronischen idiopathischen oder diabetischen Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsoptionen. bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung von gesicherter pathologischer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern bis zum Alter von 36 Monaten. - Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung mit Cisaprid sollte nur unter stationären Bedingungen eingeleitet werden und während der gesamten Behandlungsdauer von einem in der Behandlung der indizierten Erkrankungen erfahrenen Facharzt überwacht werden. - Spezielle Warnhinweise Verstärkung der Warnhinweise im Hinblick auf die Überwachung des Herzrisikos. 2. den in Anhang IV des CPMP-Gutachtens aufgeführten CPMP-Anforderungen im Hinblick auf: - Klinische Studien Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten in den eingeschränkten Anwendungsgebieten für Erwachsene und Kinder klinische Studien durchführen. Diese Studien sollten in Übereinstimmung mit den CPMP-Empfehlungen durchgeführt werden. Einige Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen legten Entwürfe für Prüfpläne für derartige Studien vor. Der CPMP gelangte zu der Auffassung, dass diese Entwürfe die CPMPAnforderungen erfüllen. Die endgültigen Prüfpläne sollten dem CPMP innerhalb von 6 Monaten, mit einer zwischenzeitlichen Aktualisierung innerhalb von 3 Monaten nach Verabschiedung des CPMP-Gutachtens vorgelegt werden. - Studie zur klinischen Sicherheit (Clinical Safety Study - CSS) Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten eine Studie zur klinischen Sicherheit durchführen, in der die kardiovaskuläre Sicherheit geprüft wird. Von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen wurde ein Prüfplanentwurf für eine solche Studie vorgelegt. Der CPMP gelangte zu der Auffassung, dass der vorgeschlagene Entwurf akzeptabel ist. Der endgültige Prüfplan sollte dem CPMP innerhalb von 6 Monaten, mit einer zwischenzeitlichen Aktualisierung innerhalb von 3 Monaten nach Verabschiedung des CPMP-Gutachtens, vorgelegt werden. - Register behandelter Patienten Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten ein Register der mit Cisaprid behandelten Patienten einrichten. Von einigen Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen wurden Vorschläge für ein derartiges Register eingereicht. Der CPMP erachtete diese Vorschläge als akzeptabel. 39 Der CPMP schloss, dass alle mit Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, behandelten Patienten in eine Studie zur klinischen Sicherheit (Clinical Safety Study - CSS), in ein Register behandelter Patienten oder in die Studien zur klinischen Wirksamkeit aufgenommen werden sollten. Dem CPMP sollen halbjährliche Updates zum Fortgang aller klinischen Studien und Registeraufzeichnungen vorgelegt werden. - Daten aus der Anwendungserfahrung Dem CPMP sollten halbjährlich Periodic Safety Update Reports vorgelegt werden. In die Studie zur klinischen Sicherheit und das Register behandelter Patienten sollen folgende Daten aufgenommen werden: Zahl der aufgenommenen und beobachteten Patienten, demografische Ausgangsdaten, Anwendungsgebiet, Schätzung der Exposition insgesamt in kumulierten Patientenmonaten der Cisaprideinnahme und Zahl der behandelten Patienten, Angaben zum Ausgang, Ansprechquote gemäß Arzturteil, Sicherheitsinformationen, Häufigkeitstabelle aller kumulierter schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Zahl und Art schwerer Herzarrhythmien, QT-Verlängerungen und plötzlicher Tod, Zahl und Ursachen von Klinikeinweisungen, Zahl und Ursachen von Todesfällen sowie Tabelle der Gründe für den Abbruch der Cisapridbehandlung während der Studie. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN - Der Ausschuss befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 12 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates, einschließlich Änderungen, für Arzneimittel, die Cisaprid enthalten. - Der Ausschuss war sich einig, dass Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, bei der Behandlung von GERD, funktioneller Dyspepsie, intestinaler Pseudoobstruktion und Obstipation bei Erwachsenen nicht ausreichend therapeutisch wirksam sind. - Der Ausschuss war sich einig, dass Arzneimittel, die Cisaprid enthalten, einen Platz bei der Behandlung von akuten und schweren Exazerbationen einer chronischen idiopathischen oder diabetischen Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Erwachsenen sowie bei der Behandlung von nachgewiesener pathologischer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern im Alter bis zu 36 Monaten haben. - Der Ausschuss war sich einig, dass hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, ernsthafte Bedenken bestehen. Cisaprid ist mit dem Risiko einer dosisabhängigen QTc-Verlängerung, schwerer ventrikulärer Arrhythmie und plötzlichem Herztod behaftet. - Infolgedessen gelangte der Ausschuss zu der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, bei erwachsenen Patienten bei der Behandlung von akuten und schweren Exazerbationen einer nachgewiesenen chronischen oder idiopathischen oder diabetischen Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsoptionen sowie bei pädiatrischen Patienten in der Behandlung von nachgewiesener pathologischer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) nach Versagen anderer Behandlungsoptionen bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern im Alter bis zu 36 Monaten günstig ist. Daher schloss der Ausschuss, dass die Genehmigungen für das Inverkehrbringen für diese Arzneimittel nach Änderung gemäß der in Anhang III dargelegten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und unter den in Anhang IV aufgeführten Bedingungen fortbestehen soll. Infolgedessen empfahl der CPMP das Fortbestehen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen für Arzneimittel, die Cisaprid enthalten (siehe Anhang I) einschließlich Änderungen in Übereinstimmung mit der in Anhang III dargelegten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und unter den in Anhang IV aufgeführten Bedingungen. 40 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 41 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS SUSPENSION ZUM EINNEHMEN FÜR KINDER 42 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS <Produktbezeichnung> 2. ZUSAMMENSETZUNG (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge) Cisaprid 1 mg / ml. Für 100 / 200 / 500 ml: Cisaprid …..mg (als Cisaprid Monohydrat: ……………..entsprechend zu vervollständigen) Die Suspension enthält ……mg Saccharose pro ml. (entsprechend zu vervollständigen) Hilfsstoffe siehe 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Suspension zum Einnehmen. Entsprechend zu vervollständigen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Suspension zum Einnehmen für Kleinkinder und Kinder: NUR FÜR DEN GEBRAUCH BEI KINDERN BESTIMMT. Zur Behandlung von nachgewiesener pathologischer gastro-ösophagealer Reflux-Erkrankung (GERD) bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis zu einem Alter von 36 Monaten, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Diese Darreichungsform ist nur für die Anwendung bei Kindern bestimmt. Die Behandlung mit Cisaprid sollte ausschließlich im Krankenhaus begonnen werden und es sollte eine engmaschige Therapiekontrolle durch in dem angegebenen Anwendungsgebiet erfahrene Ärzte erfolgen. Cisaprid soll 15 Minuten vor den Mahlzeiten verabreicht werden und - falls eine vierte Dosis notwendig ist - vor dem Schlafen gehen. Die Anwendung von Cisaprid erfolgt mittels Dosierpipette. Die Dosis pro Einnahme beträgt 0,2 mg/kg (z.B. 1 ml/5 kg) 3-4 x pro Tag und soll eine maximale Tagesdosis von 0,8 mg/kg/Tag nicht übersteigen. (Jede Markierung der Dosierpipette entspricht der Dosis pro Kilogramm und pro Einnahme; z.B. entspricht die Markierung 4 der Dosis pro Einnahme für ein Kind von 4 kg). Cisaprid sollte nicht zusammen mit Grapefruit-Saft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 43 Leber- und Nierenschädigung Bei Leber- und Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Tagesdosis zu halbieren. 4.3 Gegenanzeigen <Produktbezeichnung> ist in folgenden Situationen kontraindiziert: - bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cisaprid oder einem der sonstigen Bestandteile bei gleichzeitiger Anwendung von oralen oder parenteralen Formen potenter Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) hemmender Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“), wie: · Azol-Antimykotika · Makrolid-Antibiotika · HIV-Proteaseinhibitoren · Nefazodon - bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Torsade de Pointes hervorrufen und/oder das QT Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie klinisch signifikanter Bradykardie anderen klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen dekompensierter Herzinsuffizienz bekanntem kongenitalem langen QT Intervall oder Familienanamnese eines kongenitalen langen QT Syndroms bei Fruktose Intoleranz, Glukose und Galaktose Malabsorption Syndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel - Dieses Arzneimittel sollte nicht verwendet werden, wenn die Stimulation der gastrointestinalen Motilität schädlich sein könnte: organische Okklusionen. Die Verabreichung dieses Arzneimittels an Frühgeborene ist im Allgemeinen nicht ratsam (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung WARNUNG: Vor der Verschreibung von <Produktbezeichnung>, ist es notwendig das potentielle Risiko von Arrhythmien, die schwerwiegend oder letal sein könnten, in Betracht zu ziehen und zu bewerten. Cisaprid darf nicht zur Behandlung von Regurgitationen eingesetzt werden. Frühgeborene Grundsätzlich ist die Anwendung von Cisaprid bei Frühgeborenen nicht ratsam. Falls absolut notwendig muss die Behandlung bei Frühgeborenen auf speziellen intensivmedizinischen Stationen unter ständiger Kontrolle der Herzfunktionen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 0,8 mg/kg/Tag nicht überschreiten (bei Kleinkindern und Kindern sollte die zum Einnehmene Suspension verwendet werden). Die Gesamttagesdosis sollte auf mehrere Einzelgaben von weniger als 0,2 mg/kg pro Gabe aufgeteilt werden. 44 Neugeborene, Kleinkinder und Kinder bis zu 36 Monate Die Nutzen-Risiko-Abwägung einer Behandlung mit Cisaprid muss für Patienten neu bestimmt werden, die folgende prädisponierende Faktoren für kardiale Arrhythmien aufweisen oder bei denen die Möglichkeit für das Auftreten von solchen besteht: Als Risiko-Patienten für Herzrhythmusstörungen werden Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (ventrikuläre Arrhythmie, AV-Block II. oder III. Grades, Sinusknotendysfunktion, ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz), mit einer Familienanamnese von plötzlichem Herztod, mit Niereninsuffizienz, schwerwiegenden pulmonalen Erkrankungen, respiratorischer Insuffizienz, mit Risikofaktoren für Störungen des Elektrolythaushaltes (speziell bei Patienten, die Diuretika einnehmen, die eine Hypokaliämie verursachen können und Patienten, die mit Insulin auf Notfallsbasis behandelt werden), sowie Patienten mit Erbrechen und/oder lang anhaltender Diarrhoe, definiert. Bei allen behandelten Patienten sollte ein EKG und eine Laboruntersuchung vor und während der Behandlung durchgeführt werden. Alle Patienten sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden, um das Auftreten von Risikosituationen wie Erbrechen oder lang anhaltene Diarrhoe zu identifizieren. Cisaprid sollte nicht bei Patienten mit einem QTc Intervall > 450 msec oder nicht korrigierten Störungen des Elektrolythaushaltes angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Im Fall einer Fruktose Intoleranz, eines Glukose und Galaktose Malabsorption Syndroms oder eines Saccharase-Isomaltase-Mangels, darf <Produktbezeichnung> zum Einnehmene Suspension wegen des Vorhandenseins von Saccharose nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“) (entsprechend zu vervollständigen) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Im Falle einer Nieren- oder Leberinsuffizienz wird empfohlen, die Tagesdosis zu halbieren. Im Falle von Diabetes oder einer zuckerarmen Diät, sollte der Saccharose-Gehalt berücksichtigt werden: .... ml der zum Einnehmenen Suspension beinhalten ... mg von Saccharose (entsprechend zu vervollständigen). Dieses Arzneimittel enthält ...mg/ml Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine strenge natriumarme Diät einhalten, berücksichtigt werden (entsprechend zu vervollständigen). Vorsicht ist angebracht im Falle der Anwendung bei Patienten, die mit zum Einnehmenen Antikoagulantien behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Cisaprid hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Propranolol. Kontraindizierte Kombinationen: Cisaprid wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige zum Einnehmene oder parenterale Anwendung von potenten Inhibitoren dieses Cytochroms kann zu einem Anstieg des Plasmaspiegels von Cisaprid und des Risikos einer QT-Verlängerung sowie schwerer kardialer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“): 45 - Orale oder parenterale Formen von Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Fluconazol Orale oder parenterale Formen von Makrolid-Antibiotika: vor allem Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin HIV-Protease-Inhibitoren: Ritonavir und Indinavir einschließlich analoger Substanzen, die in In-vitro Studien einen starken inhibitorischen Effekt auf CYP3A4 bewiesen haben, Saquinavir hingegen scheint ein schwacher Inhibitor zu sein Nefazodon Arzneimittel, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind und/oder Torsade de Pointes induzieren: Klasse IA Anti-Arrhythmika (Chinidin, Dihydrochinidin, Disopyramid, Procainamid) und Klasse III Anti-Arrhythmika (Amiodaron, Sotalol); Bepridil, Halofantrin, bestimmte Gyrasehemmer (vor allem Sparfloxacin, Grepafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin), tri- und tetrazyklische Antidepressiva (Amytriptilin, Maprotilin); Vincamin; Neuroleptika (wie Phenotiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Droperidol, Sultoprid); Ziprasidon; Diphemanil; bestimmte Antihistaminika (wie Astemizol und Terfenadin) Kombinationen, die nicht zu empfehlen sind: Wiederholtes Trinken von Grapefruit-Saft während der Verwendung von Cisaprid ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cisaprid nicht ratsam (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Kombinationen, die mit Vorsicht angewendet werden müssen: Orale Antikoagulanzien (beschrieben für Acenocoumarol): gleichzeitige Behandlung kann eine Erhöhung des antikoagulativen Effekts und des Risikos einer Hämorrhagie verursachen. Eine häufigere Kontrolle der Prothrombin-Zeit und Thromboplastinzeit (INR) sind notwendig. Eine Dosisanpassung zum Einnehmener Antikoagulantien sollte während der Behandlung mit Cisaprid und 8 Tage nach Beendigung erwogen werden. Kombinationen, auf die geachtet werden muss: Eine transiente Erhöhung der sedativen Effekte von Diazepam kann aufgrund einer Erhöhung der Resorptionsrate auftreten. Cimetidin: Es besteht eine leichte Erhöhung in der Bioverfügbarkeit von Cisaprid, die nicht als klinisch relevant beurteilt wird. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Dieses Produkt ist ausschließlich für Kinder indiziert. Es wird darauf hingewiesen, dass es im Tierversuch keinen Effekt auf die primäre Fertilität, keine primäre Embryotoxizität und keinen teratogenen Effekt gab. Aus einer großangelegten Bevölkerungsstudie am Menschen geht hervor, dass unter Cisaprid keine Erhöhung an fetalen Anomalien beobachtet wurde. Dennoch sollte der antizipierte therapeutische Nutzen gegen potentielle Risiken abgewogen werden, bevor <Produktbezeichnung> während der Schwangerschaft verabreicht wird, speziell während des ersten Trimenons. Trotz einer nur minimalen Ausscheidung in die Muttermilch, wird Frauen abgeraten, während der Einnahme von <Produktbezeichnung> zu stillen. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Dieses Produkt ist ausschließlich für Kinder indiziert. Es wird darauf hingewiesen, dass <Produktbezeichnung> keine Auswirkungen auf die psychomotorische Funktion hat und keine Sedierung oder Benommenheit induziert. 46 <Produktbezeichnung> kann jedoch die Resorption von ZNS dämpfenden Stoffen, wie Barbiturate und Alkohol, beschleunigen. Daher ist bei der Einnahme von <Produktbezeichnung> Vorsicht geboten. 4.8. Nebenwirkungen Einige Fälle einer QT-Verlängerung wurden bei Frühgeborenen bei einer Dosis, die im Allgemeinen 0,8 mg/kg/Tag überstieg, berichtet. Fälle einer QT-Verlängerung und/oder schwere und manchmal letale ventrikuläre Arrhythmien, wie Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern, wurden berichtet. In den meisten Fällen erhielten die Patienten zahlreiche andere Arzneimittel, einschließlich CYP3A4 Inhibitoren und/oder hatten eine bereits bestehende Herzerkrankung oder Risikofaktoren für Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“, Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ und Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Über folgende Nebenwirkungen wurden berichtet: Häufig (>1/100 <1/10) Aufgrund der pharmakologischen Wirkung des Produktes können vorübergehend abdominelle Krämpfe, Darmgeräusche und Diarrhoe auftreten. Bei Auftreten von Durchfall bei Kindern sollte die Dosis reduziert werden. Gelegentlich (>1/1000 <1/100) Fälle von Überempflindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus, leichten und vorübergehenden Kopfschmerzen oder leichte Benommenheit wurden gelegentlich berichtet. Ebenso wurde über eine dosisabhängige häufigere Harnausscheidung berichtet. Sehr selten (<1 in 10 000) Es liegen Einzelfallmeldungen über Krampfanfälle und extrapyramidale Effekte vor. Seltene reversible Fälle von Gynäkomastie und Galaktorrhoe, manchmal im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie, wurden ebenfalls berichtet. Reversible Leberfunktionsstörungen mit und ohne Cholestase wurden berichtet. Bronchospasmus. 4.9 Überdosierung Symptome: Die nach einer Überdosierung auftretenden Symptome sind abdominelle Krämpfe und erhöhte Stuhlfrequenz. Eine QT-Intervall-Verlängerung sowie schwere ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, können ebenfalls auftreten. Bei Kleinkindern (< 1 Jahr) wurden auch leichte Sedierung, Apathie und Atonie beobachtet. Behandlung: Im Falle einer Überdosierung ist eine Behandlung im Krankenhaus notwendig. Es wird eine klinische Überwachung einschließlich EKG empfohlen. Prädisponierende Faktoren für eine QTVerlängerung wie Störungen des Elektrolythaushaltes (insbesondere Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) und Bradykardie müssen untersucht und behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika ATC Code: A03F A02 In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cisaprid ein Serotonin (5-HT4)-Rezeptoragonist ist. 47 Cisaprid erhöht die gastro-intestinale Motilität. Der Wirkmechanismus von Cisaprid basiert hauptsächlich auf einer Erhöhung der physiologischen Freisetzung von Acetylcholin am Auerbachschen Plexus. Cisaprid stimuliert weder die Muskarin- oder Nikotin-Rezeptoren noch hemmt es die Acetylcholinesterase Aktivität. Cisaprid hat in therapeutischen Dosen keine blockierende Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren. Wirkungen auf die gastro-intestinale Motilität Oesophagus: Cisaprid verstärkt die oesophageale Peristaltik; es erhöht den Tonus im Bereich des unteren Oesophagussphinkters bei Freiwilligen wie auch bei Patienten mit gastrooesophagealem Reflux und verbessert die oesophageale Clearance. Magen: Cisaprid erhöht die Kontraktilität und verbessert die Entleerung des Magens und des Duodenums: Cisparid fördert die intestinale Peristaltik und beschleunigt die Dünn- und Dickdarmpassage. Der Beginn der pharmakologischen Wirkung von Cisaprid setzt ca. 30 bis 60 Minuten nach der zum Einnehmenen Einnahme ein. Andere Wirkungen Durch das Fehlen einer direkten cholinomimetischen Wirkung erhöht Cisaprid nicht die basale oder Pentagastrin-induzierte Magensäure-Sekretion. Infolge seiner niedrigen Affinität zu dopaminergen Rezeptoren erhöht Cisaprid selten die Prolaktin-Spiegel. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach oraler Einnahme wird Cisaprid sehr schnell und vollständig resorbiert, aber seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt, aufgrund eines intensiven intestinalen Metabolismus und eines hepatischen First-Pass-Effekts, 40 bis 50 %. Maximale Plasma-Spiegel werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Eine bessere Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Einnahme 15 Minuten vor den Mahlzeiten erfolgt. Cisaprid wird hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 und hauptsächlich durch oxidative NDealkylierung und aromatische Hydroxilierung metabolisiert. Norcisaprid ist einer der Hauptmetaboliten. Die Eliminations-Halbwertzeit von Cisaprid beträgt rund 10 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt nahezu zu gleichen Teilen über Stuhl und Urin und beinahe vollständig als Metaboliten. Seine Ausscheidung über die Muttermilch ist sehr gering. Das pharmakokinetische Verhalten von Cisaprid ist linear im Dosisbereich zwischen 5 und 20 mg. Im Fließgleichgewicht bewegen sich die morgendlichen Plasmaspiegel vor der Applikation und die abendlichen maximalen Plasmaspiegel zwischen 10-20 ng/ml und 30-60 ng/ml für 5 mg Cisaprid dreimal täglich und zwischen 20-40 ng/ml und 50-100 ng/ml für 10 mg Cisaprid dreimal täglich. Bei wiederholter Anwendung findet weder eine Akkumulation noch eine Änderung der Metabolisierung statt. Die kinetischen Parameter werden durch eine Niereninsuffizienz mit Ausnahme einer Norcisaprid Akkumulation nicht beeinflusst. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung kann die Plasma-Eliminationshalbwertzeit, ohne Veränderung der Bioverfügbarkeit, erhöht sein. Bei älteren Patienten sind die steady-state Plasmaspiegel im Allgemeinen höher (mäßiger Anstieg der Bioverfügbarkeit). Die therapeutischen Dosen sind jedoch ähnlich wie bei jüngeren Patienten. 48 Cisaprid wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (97,5 %). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Kardio-elektrophysiologische in-vitro-und-in-vivo Studien haben gezeigt, dass Cisaprid unter bestimmten Umständen die Repolarisation am Herzen verlängern kann. Das kann unter diesen Bedingungen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe entsprechend zu vervollständigen. 6.2 Inkompatibilitäten entsprechend zu vervollständigen. 6.3 Dauer der Haltbarkeit entsprechend zu vervollständigen. 6.4 Besondere Lagerungshinweise entsprechend zu vervollständigen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses entsprechend zu vervollständigen. 6.6 Hinweise für die Handhabung entsprechend zu vervollständigen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER entsprechend zu vervollständigen 8. ZULASSUNGSNUMMER entsprechend zu vervollständigen. 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG entsprechend zu vervollständigen. 10. STAND DER INFORMATION entsprechend zu vervollständigen. 49 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS FORMULIERUNGEN FÜR DIE ANWEDUNG 50 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS <Produktbezeichnung> 2. ZUSAMMENSETZUNG (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge) Jede Tablette / Filmtablette / Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen / Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen / Brausetablette / Kautablette / Lyophilisat zum Einnehmen / Lutschtablette / Beutel (entsprechend) enthält : Cisaprid 5 mg (als Cisaprid Monohydrat: ... entsprechend zu vervollständigen) Cisaprid 10 mg (als Cisaprid Monohydrat: ... entsprechend zu vervollständigen) Cisaprid 1 mg/ml. Für 100 / 200 / 500 ml: Cisaprid … mg (als Cisaprid Monohydrat: … entsprechend zu vervollständigen) Die Suspension enthält ... mg Saccharose per ml (entsprechend zu vervollständigen) Hilfsstoffe siehe 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette / Filmtablette / Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen / Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen / Brausetablette / Kautablette / Lyophilisat zum Einnehmen / Brausegranulat / Suspension zumEinnehmen (wie zutreffend) Entsprechend zu vervollständigen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete ERWACHSENE: Zur Behandlung akuter und schwerer Exazerbation einer nachgewiesenen chronischen idiopathischen oder diabetischen Gastroparese nach Versagen anderer Behandlungsmethoden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Diese Darreichungsform ist nur für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Die Behandlung mit Cisaprid sollte ausschließlich im Krankenhaus begonnen werden und es sollte eine engmaschige Therapiekontrolle durch in dem angegebenen Anwendungsgebiet erfahrene Ärzte erfolgen. Cisaprid soll zusammen mit etwas Flüssigkeit 15 Minuten vor den Mahlzeiten verabreicht werden und - falls eine vierte Dosis notwendig ist - vor dem Schlafen gehen. Die folgende Dosierung wird empfohlen: 10 mg 3x täglich bis 10 mg 4x täglich. Die maximale Tagesdosis von 40 mg sollte nicht überschritten werden. Cisaprid sollte nicht zusammen mit Grapefruit-Saft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 51 Cisaprid sollte nur für kurze Zeit angewendet werden. Ältere Patienten Normalerweise sind bei älteren Patienten die Steady-state Plasmaspiegel aufgrund einer geringgradigen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit höher. Die therapeutischen Dosen sind jedoch ähnlich denen, die für jüngere Patienten verwendet werden. Leber- und Nierenschädigung Bei Leber- und Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Tagesdosis zu halbieren. 4.3 Gegenanzeigen <Produktbezeichnung> ist in folgenden Situationen kontraindiziert: - bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cisaprid oder einem der sonstigen Bestandteile bei gleichzeitiger Anwendung von oralen und parenteralen Formen potenter Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) hemmender Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“), wie: · Azol-Antimykotika · Makrolid-Antibiotika · HIV-Proteaseinhibitoren · Nefazodon - gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Torsade de Pointes hervorrufen und/oder das QT Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie klinisch signifikanter Bradykardie anderen klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen dekompensierter Herzinsuffizienz bekanntem kongenitalem langen QT Intervall oder Familienanamnese eines kongenitalen langen QT Syndroms bei Fruktose Intoleranz, Glukose und Galaktose Malabsorption Syndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel (entsprechend zu vervollständigen) - Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Stimulation der gastrointestinalen Motilität schädlich sein könnte: organische Okklusionen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung WARNUNG: Vor der Verschreibung von <Produktbezeichnung> ist es notwendig, das potentielle Risiko von Arrhythmien, die schwerwiegend oder letal sein könnten, in Betracht zu ziehen und zu bewerten. Die Nutzen-Risiko-Abwägung einer Behandlung mit Cisaprid muss für Patienten neu bestimmt werden, die folgende prädisponierende Faktoren für kardiale Arrhythmien aufweisen oder bei denen die Möglichkeit für das Auftreten von solchen besteht: Als Risiko-Patienten für Herzrhythmusstörungen werden Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (ventrikuläre Arrhythmie, AV-Block II. oder III. Grades, Sinusknotendysfunktion, ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz), mit einer Familienanamnese von plötzlichem Herztod, mit Niereninsuffizienz, schwerwiegenden pulmonalen Erkrankungen, respiratorischer Insuffizienz, mit Risikofaktoren für Störungen des Elektrolythaushaltes (speziell bei Patienten, die Diuretika einnehmen, die eine Hypokaliämie verursachen können und Patienten, die mit Insulin auf 52 Notfallsbasis behandelt werden) sowie Patienten mit Erbrechen und/oder lang anhaltender Diarrhoe, definiert. Bei allen behandelten Patienten sollte ein EKG und eine Laboruntersuchung vor und während der Behandlung durchgeführt werden. Alle Patienten sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden, um das Auftreten von Risikosituationen wie Erbrechen oder lang anhaltende Diarrhoe zu erkennen. Cisaprid sollte nicht Patienten mit einem QTc Intervall > 450 msec oder nicht korrigierten Störungen des Elektrolythaushaltes verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Im Fall einer Fruktose Intoleranz, eines Glukose und Galaktose Malabsorption Syndroms oder eines Saccharase-Isomaltase-Mangels, darf <Produktbezeichnung> wegen des Vorhandenseins von Saccharose nicht verwendet werden ((entsprechend zu vervollständigen) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Im Falle einer Nieren- oder Leberinsuffizienz wird empfohlen die Tagesdosis zu halbieren. Im Falle von Diabetes oder einer zuckerarmen Diät, sollte der Saccharose Gehalt berücksichtigt werden: .... ml enthält/enthalten... g Saccharose (entsprechend zu vervollständigen). Dieses medizinische Produkt enthält ...mg/ml Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine strenge natriumarme Diät einhalten, berücksichtigt werden (entsprechend zu vervollständigen). Vorsicht ist angebracht im Falle der Anwendung bei Patienten, die mit zum Einnehmenen Antikoagulantien behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Patienten, denen Cisaprid verschrieben wird, müssen eindeutig instruiert werden, jede Änderung in ihrer Medikation, auch solcher, die sie ohne ärztliche Verschreibung einnehmen, ihrem Arzt oder Apotheker in Hinsicht auf mögliche Wechselwirkungen mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.5. „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Cisaprid hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Propranolol. Kontraindizierte Kombinationen: Cisaprid wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige zum Einnehmene oder parenterale Anwendung von potenten Inhibitoren dieses Cytochroms kann zu einem Anstieg des Plasmaspiegels von Cisaprid und des Risikos einer QT-Verlängerung sowie schwerer kardialer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de Pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“): - Orale oder parenterale Formen von Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Fluconazol Orale oder parenterale Formen von Makrolid-Antibiotika: vor allem Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Troleandomycin HIV-Protease-Inhibitoren: Ritonavir und Indinavir einschließlich analoger Substanzen, die in In-vitro Studien einen starken inhibitorischen Effekt auf CYP3A4 bewiesen haben, Saquinavir hingegen scheint ein schwacher Inhibitor zu sein Nefazodon Arzneimittel, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind und/oder Torsade de Pointes induzieren: Klasse IA Antiarrhythmika (Chinidin, Dihydrochinidin, Disopyramid, 53 Procainamid) und Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol); Bepridil, Halofantrin, bestimmte Gyrasehemmer (vor allem Sparfloxacin, Grepafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin), tri- und tetrazyklische Antidepressiva (Amytriptilin, Maprotilin); Vincamin; Neuroleptika (wie Phenotiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Droperidol, Sultoprid); Ziprasidon; Diphemanil; bestimmte Antihistaminika (wie Astemizol und Terfenadin). Kombinationen, die nicht zu empfehlen sind: Wiederholtes Trinken von Grapefruit-Saft während der Verwendung von Cisaprid ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cisaprid nicht ratsam (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Kombinationen, die mit Vorsicht angewendet werden müssen: Orale Antikoagulanzien (beschrieben für Acenocoumarol): gleichzeitige Behandlung kann eine Erhöhung des antikoagulantiven Effekts und des Risikos einer Hämorrhagie verursachen. Eine häufigere Kontrolle der Prothrombin-Zeit und Thromboplastinzeit (INR) sind notwendig. Eine mögliche Dosisanpassung zum Einnehmener Antikoagulantien sollte während der Behandlung mit Cisaprid und 8 Tage nach Beendigung erwogen werden. Kombinationen, auf die geachtet werden muss: Durch eine verstärkte Absorption kann es vorübergehend zu verstärkten sedativen Effekten von Diazepam kommen. Cimetidin: Es besteht eine leichte Erhöhung in der Bioverfügbarkeit von Cisaprid, die nicht als klinisch relevant beurteilt wird. Die sedierende Wirkung von Alkohol kann beschleunigt auftreten. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Im Tierversuch gab es keine Auswirkungen auf die primäre Fertilität, keine primären embryotoxischen und keine teratogene Effekte . Aus einer großangelegten Bevölkerungsstudie am Menschen geht hervor, dass unter Cisaprid keine Erhöhung an fetalen Anomalien beobachtet wurde. Dennoch sollte der antizipierte therapeutische Nutzen gegen potentielle Risiken abgewogen werden, bevor <Produktbezeichnung> während der Schwangerschaft verabreicht wird, speziell während des ersten Trimenons. Trotz einer nur minimalen Ausscheidung in die Muttermilch, wird Frauen abgeraten, während der Einnahme von <Produktbezeichnung> zu stillen. 4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen <Produktbezeichnung> hat keine Auswirkungen auf die psychomotorische Funktion und induziert keine Sedierung oder Benommenheit . Dennoch kann <Produktbezeichnung> die Resorption von ZNS dämpfenden Stoffen wie Barbiturate und Alkohol, beschleunigen. Daher ist bei der Einnahme mit diesen Stoffen Vorsicht geboten. 4.8. Nebenwirkungen Fälle einer QT-Verlängerung und/oder schwere und manchmal letale ventrikuläre Arrhythmien, wie Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern, wurden berichtet. In den meisten Fällen erhielten die Patienten zahlreiche andere Arzneimittel, einschließlich CYP3A4 Inhibitoren und/oder hatten eine bereits bestehende Herzerkrankung oder Risikofaktoren für Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“, Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ und Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Über folgende Nebenwirkungen wurde berichtet: Häufig (>1/100 <1/10) 54 Aufgrund der pharmakologischen Wirkung des Produktes können vorübergehend abdominale Krämpfe, Darmgeräusche und Diarrhoe auftreten. Gelegentlich (>1/1000 <1/100) Fälle von Überempflindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus, leichten und vorübergehenden Kopfschmerzen oder leichte Benommenheit wurden gelegentlich berichtet. Ebenso wurde über eine dosisabhängige häufigere Harnausscheidung berichtet. Sehr selten (<1 in 10 000) Es liegen isolierte Berichte über Krampfanfälle und extrapyramidale Effekte vor. Seltene reversible Fälle von Gynäkomastie und Galaktorrhoe, manchmal im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie, wurden berichtet. Reversible Leberfunktionsstörungen mit und ohne Cholestase wurden berichtet. Bronchospasmus. 4.9 Überdosierung Symptome: Die nach einer Überdosierung auftretenden Symptome sind abdominale Krämpfe und erhöhte Stuhlfrequenz. Eine QT-Intervall-Verlängerung sowie schwere ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, können ebenfalls auftreten. Behandlung: Im Falle einer Überdosierung ist eine Behandlung im Krankenhaus notwendig. Die Anwendung von Aktivkohle sowie eine klinische Überwachung einschließlich EKG wird empfohlen. Prädisponierende Faktoren für eine QT-Verlängerung wie Störungen des Elektrolythaushaltes (insbesondere Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) und Bradykardie müssen untersucht und behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika ATC Code: A03F A02 In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Cisaprid ein Serotonin (5-HT4)-Rezeptoragonist ist. Cisaprid erhöht die gastro-intestinale Motilität. Der Wirkmechanismus von Cisaprid basiert hauptsächlich auf einer Erhöhung der physiologischen Ausschüttung von Acetylcholin am Auerbachschen Plexus. Cisaprid stimuliert weder die Muskarin- oder Nikotin-Rezeptoren noch hemmt es die Acetylcholinesterase Aktivität. Cisaprid hat in therapeutischen Dosen keine blockierende Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren. Wirkungen auf die gastro-intestinale Motilität Oesophagus: Cisaprid verstärkt die oesophageale Peristaltik; es erhöht den Tonus im Bereich des unteren Oesophagussphinkters bei Freiwilligen wie auch bei Patienten mit gastrooesophagealem Reflux und verbessert die oesophageale Clearance. Magen: Cisaprid erhöht die Kontraktilität und verbessert die Entleerung des Magens und des Duodenums Darm: Cisparid fördert die intestinale Peristaltik und beschleunigt die Dünn- und Dickdarmpassage. 55 Der Beginn der pharmakologischen Wirkung von Cisaprid setzt ca. 30 bis 60 Minuten nach der zum Einnehmenen Einnahme ein. Andere Wirkungen Durch das Fehlen einer direkten cholinomimetischen Wirkung erhöht Cisaprid nicht die basale oder Pentagastrin-induzierte Magensäure-Sekretion. Infolge seiner niedrigen Affinität zu dopaminergen Rezeptoren erhöht Cisaprid selten die Prolaktin-Spiegel. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Nach oraler Einnahme wird Cisaprid schnell und vollständig resorbiert, aber seine absolute Bioverfügbarkeit beträgt, aufgrund eines intensiven intestinalen Metabolismus und eines hepatischen First-Pass-Effekts, 40 bis 50 %. Maximale Plasma-Spiegel werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Eine bessere Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Einnahme 15 Minuten vor den Mahlzeiten erfolgt. Cisaprid wird hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 und hauptsächlich durch oxidative NDealkylierung und aromatische Hydroxilierung metabolisiert. Norcisaprid ist einer der Hauptmetaboliten. Die Eliminations-Halbwertzeit von Cisaprid beträgt rund 10 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt nahezu zu gleichen Teilen über Stuhl und Urin und beinahe vollständig als Metaboliten. Seine Ausscheidung über die Muttermilch ist sehr gering. Das pharmakokinetische Verhalten von Cisaprid ist linear im Dosisbereich zwischen 5 und 20 mg. Im Fließgleichgewicht bewegen sich die morgendlichen Plasmaspiegel vor der Applikation und die abendlichen maximalen Plasmaspiegel zwischen 10-20 ng/ml und 30-60 ng/ml für 5 mg Cisaprid dreimal täglich, und zwischen 20-40 ng/ml und 50-100 ng/ml für 10 mg Cisaprid dreimal täglich. Bei wiederholter Anwendung findet weder eine Akkumulation noch eine Änderung der Metabolisierung statt. Die kinetischen Parameter werden durch eine Niereninsuffizienz mit Ausnahme einer NorcisapridAkkumulation nicht beeinflusst. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung kann die Plasma-Eliminationshalbwertzeit, ohne Veränderung der Bioverfügbarkeit, erhöht sein. Bei älteren Patienten sind die Steady-state Plasmaspiegel im Allgemeinen höher (mäßiger Anstieg der Bioverfügbarkeit). Die therapeutischen Dosen sind jedoch ähnlich wie bei jüngeren Patienten. Cisaprid wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (97,5 %). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Kardio-elektrophysiologische in vitro und in vivo Studien haben gezeigt, dass Cisaprid unter bestimmten Umständen die Repolarisation am Herzen verlängern kann. Das kann unter diesen Bedingungen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe entsprechend zu vervollständigen. 6.2 Inkompatibilitäten entsprechend zu vervollständigen. 56 6.3 Dauer der Haltbarkeit entsprechend zu vervollständigen. 6.4 Besondere Lagerungshinweise entsprechend zu vervollständigen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses entsprechend zu vervollständigen. 6.6 Hinweise für die Handhabung entsprechend zu vervollständigen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER entsprechend zu vervollständigen 8. ZULASSUNGSNUMMER entsprechend zu vervollständigen. 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG entsprechend zu vervollständigen. 10. STAND DER INFORMATION entsprechend zu vervollständigen. 57 ANHANG IV BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 58 Bedingungen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen CPMP-Anforderungen für klinische Studien und Patientenregister Klinische Studien Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten klinische Studien mit erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den eingeschränkten Anwendungsgebieten durchführen. Das Design der Studien soll den CPMP-Empfehlungen entsprechen. Die endgültigen Prüfpläne sollten dem CPMP innerhalb von 6 Monaten, mit einer zwischenzeitlichen Aktualisierung innerhalb von 3 Monaten nach Verabschiedung des CPMP-Gutachtens, vorgelegt werden. Clinical Safety Study (CSS) Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten eine CSS zur kardiovaskulären Sicherheit durchführen. Der endgültige Prüfplan sollte dem CPMP innerhalb von 6 Monaten, mit einer zwischenzeitlichen Aktualisierung innerhalb von 3 Monaten nach Verabschiedung des CPMPGutachtens, vorgelegt werden. Register behandelter Patienten Die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen sollten ein Register der mit Cisaprid behandelten Patienten einrichten. Alle mit Arzneimitteln, die Cisaprid enthalten, behandelten Patienten sollten entweder in eine Studie zur klinischen Sicherheit (Clinical Safety Study - CSS), in das Register behandelter Patienten oder in klinische Studien zur Wirksamkeit aufgenommen werden. Dem CPMP sollen halbjährliche Updates zum Fortgang aller klinischen Studien und Registeraufzeichnungen vorgelegt werden. Daten aus der Anwendungserfahrung Dem CPMP sollten halbjährlich Periodic Safety Update Reports vorgelegt werden. In die Studie zur klinischen Sicherheit und das Register behandelter Patienten sollen folgende Daten aufgenommen werden: Zahl der aufgenommenen und beobachteten Patienten, demografische Ausgangsdaten, Anwendungsgebiet, Schätzung der Exposition insgesamt in kumulierten Patientenmonaten der Cisaprideinnahme und Zahl der behandelten Patienten, Angaben zum Ausgang, Ansprechquote gemäß Arzturteil, Sicherheitsinformationen, Häufigkeitstabelle aller kumulierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Zahl und Art schwerer Herzarrhythmien, QT-Verlängerungen und plötzlicher Tod, Zahl und Ursachen von Klinikeinweisungen, Zahl und Ursachen von Todesfällen sowie Tabelle der Gründe für den Abbruch der Cisapridbehandlung während der Studie. 59
