Doktorarbeit su2 - Deutsche Digitale Bibliothek

Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Ärztlicher Direktor: Hr. Prof. Dr. med. R. Kreienberg
Das Mammakarzinom der älteren Frau - Hat
das Alter einen Einfluss auf Prognose und
Therapieentscheidung?
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen
Fakultät der Universität Ulm
vorgelegt von
Susanne Godde
geboren in Bad Friedrichshall
2007
Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin
1. Berichtserstatter: Prof. Dr. med. Rolf Kreienberg
2. Berichtserstatter: Prof. Dr. med. Thomas Wiegel
Tag der Promotion: 29. Mai 2008
Diese Arbeit ist meinem Ehemann Felix gewidmet, der mir stets mit guten
Ratschlägen zur Seite stand und alle meine Launen mit Geduld ertragen hat.
Inhaltsverzeichnis
1. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ......................................................................... III
2. EINLEITUNG ...................................................................................................... 1
2.1.EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................. 1
2.2. TUMORBIOLOGIE........................................................................................... 3
2.3. THERAPIE....................................................................................................... 7
2.4. MULTIMORBIDITÄT ...................................................................................... 11
2.5. FRAGESTELLUNG........................................................................................ 12
3. MATERIAL UND METHODEN ......................................................................... 13
3.1. DURCHGEFÜHRTE ANALYSEN .................................................................. 13
3.2. METHODEN .................................................................................................. 14
4. ERGEBNISSE .................................................................................................. 20
4.1. KOLLEKTIVBESCHREIBUNG....................................................................... 20
4.2, DESKRIPTIVE STATISTIK ............................................................................ 22
4.3. ANALYTISCHE STATISTIK: ALTER ............................................................. 46
4.4. ANALYTISCHE STATISTIK: ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE ................... 81
4.5. ANALYTISCHE STATISTIK: DAUER ZWISCHEN OP UND START
CHEMOTHERAPIE............................................................................................... 91
4.6. ÜBERLEBENSANALYSEN............................................................................ 95
5. DISKUSSION ................................................................................................. 104
5.1. PATIENTENKOLLEKTIV ............................................................................. 104
5.2. ZUSAMMENHANG ALTER UND VERSCHIEDENE FAKTOREN ............... 110
5.3. ZUSAMMENHANG CHEMOTHERAPIE UND VERSCHIEDENE
FAKTOREN ........................................................................................................ 116
5.4. EINFLUSS VON FAKTOREN AUF DIE DAUER ZWISCHEN OP UND
START DER CHEMOTHERAPIE ....................................................................... 119
5.5. GESAMTÜBERLEBEN UND REZIDIVFREIES ÜBERLEBEN..................... 120
I
5.6. SCHLUSSFOLGERUNG ............................................................................. 128
6. ZUSAMMENFASSUNG.................................................................................. 130
7. LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................... 132
8. DANKSAGUNG.......................................................................................... 13251
9. LEBENSLAUF................................................................................................ 132
II
1. Abkürzungsverzeichnis
A.
Arteria
ABD
Abdominal
AC
Kombinationstherapie mit Adriamycin und Cyclophosphamid
ACE
Angiotensin Converting Enzyme
ASA
American Society of Anaesthesiologists
BET
Brusterhaltende Therapie
CER
Cerebral
CMF
Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat und
Fluorouracil
DCIS
Duktales Carcinoma in situ
DE
Diagnostische Exzision
ER
Östrogenrezeptor
EU
Europäische Union
FAC
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil, Doxorubicin und
Cyclophosphamid
FEC
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil, Epirubicin und
Cyclophosphamid
G
Grading
GnRH
Gonadotropin-releasing hormone
HEP
Hepatisch
HR
Hazard Ratio
HT
Hormontherapie
JÜR
Jahres-Überlebensrate
IRS
immuno-reactive score (immunhistochemischer Score zur
Beurteilung des Hormonrezeptorstatus)
KHK
Koronare Herzkrankheit
KI
Konfidenzintervall
KONTRA
Kontralateral
LYM
Lymphatisch
ME
Mastektomie
NR
Nachresektion
NYHA
New York Heart Association
III
OP
Operation
OR
Odds Ratio
Pat.
Patientin
PE
Probeexzision
PHA
proportional hazards assumption
pM
Postoperative Klassifikation von Fernmetastasen
pN
Postoperative histopathologische Klassifikation regionärer
Lymphknoten
PR
Progesteronrezeptor
pT
Postoperative histopathologische Klassifikation des Primärtumors
pTNM
postoperative histopathologische Erweiterung der
Stadieneinteilung maligner Tumore (Primärtumor/regionäre
Lymphknoten/Fernmetastasen)
TAM
Tamoxifen
TNM
Stadieneinteilung maligner Tumore (Primärtumor/regionäre
Lymphknoten/Fernmetastasen)
UFK
Universitätsfrauenklinik Ulm
vs
versus
IV
2. Einleitung
2.1. Epidemiologie
In den industrialisierten Ländern ist das Mammakarzinom der häufigste maligne
Tumor der Frau [42]. In Deutschland erkrankt schätzungsweise jede 10. Frau im
Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. Nach der 5.Lebensdekade steigt
das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken rapide an [139]. Außerdem ist
das Mammakarzinom in den Vereinigten Staaten die zweithäufigste [23] und in der
EU sogar die häufigste Todesursache bei den Malignomen der Frau [90]. Die
Gesamtüberlebensrate für Mammakarzinompatientinnen beträgt für alle
Altersgruppen zusammen nach 5 Jahren 73,5%, nach 10 Jahren 54,5% und nach
15 Jahren nur noch 41,8% [42]. Zwischen den verschiedenen Altersgruppen gibt
es allerdings Unterschiede im Bezug auf das relative Gesamtüberleben. Beim
relativen Gesamtüberleben wird das beobachtete Überleben im Bezug zum
erwarteten Gesamtüberleben gesetzt. So haben Frauen zwischen 40 und 49
Jahren die beste Prognose und Frauen über 75 Jahren dagegen die schlechteste
Überlebensrate [1]. Zieht man einen weiteren Vergleich der 5Jahresüberlebensraten, diesmal zwischen Patientinnen über 70 Jahre mit den
Patientinnen zwischen 50 und 69 Jahren, so ergibt sich eine niedrigere 5Jahresüberlebensrate der älteren Patientinnen mit 80% gegenüber der jüngeren
mit 85%.
Über 47.500 Frauen erkranken jährlich am Mammakarzinom in Deutschland [59].
Bezüglich der Inzidenz lassen sich 2 Höhepunkte im Bezug auf das Alter finden,
wobei die höchste Inzidenz bei älteren Frauen zu finden ist [137].
1
.
350
Anzahl Pat. in 100 000
300
250
200
150
100
50
85-100
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
15-34
0
Altersgruppe (Jahre)
Abbildung 1:
Schätzung der altersspezifischen Brustkrebs-Inzidenz in
Deutschland 2000 [59] (Pat. bedeutet Patientinnen)
Generell steigt die Inzidenz für Brustkrebs mit dem Alter an [137] und ist bei
Frauen über 65 Jahre bereits dreimal so hoch wie bei Frauen im Alter von 45
Jahren [82]. Zwei Drittel der Neuerkrankungen an Brustkrebs finden sich demnach
bei Patientinnen im Alter über 60 Jahren, die Hälfte bei Patientinnen über 65
Jahre. Das Mammakarzinom ist damit eine Erkrankung vorwiegend des höheren
Lebensalters. Da die Bevölkerungen weiter altern, wird auch der Anteil an älteren
Patientinnen mit einem Mammakarzinom weiter zunehmen [45]. Damit ist das
Alter einer der größten Risikofaktoren am Mammakarzinom zu erkranken [131].
Als weitere Risikofaktoren neben dem Alter gelten für die Entstehung des
Mammakarzinoms [5,91,124,134]:
•
Späte Menopause (über 54 Jahre) [124,127]
•
Hormonersatztherapie mit einer Dauer von über 5 Jahren [85]
•
Positive Familienanamnese ( v. a. bei positiven Genmutationen), spielt
besonders beim Mammakarzinom im frühen Lebensalter unter 65 Jahren
eine entscheidende Rolle
•
Späte 1.Schwangerschaft (über 30 Jahre)
•
Nullipara
2
Bei diesen Risikofaktoren spielt allerdings die positive Familienanamnese die
Hauptrolle. Bei den restlichen Faktoren liegt das relative Risiko an Brustkrebs zu
erkranken unter 2.
Studien in den Vereinigten Staaten haben einen Rückgang der BrustkrebsInzidenz in den letzten Jahren festgestellt [110]. Als Ursache wird derzeit die
Beendigung der früher häufig durchgeführten postmenopausalen
Hormonersatztherapie diskutiert.
Auch die Mortalität steigt mit zunehmendem Alter an [82]. Bis zum 55. Lebensjahr
sind jedoch keine Unterschiede der alterspezifischen Mortalitätsraten zu erkennen,
erst in der Postmenopause lässt sich ein Anstieg der Mortalitätsrate vor allem in
der Altersgruppe der über 75-Jährigen erkennen [42].
Bei der Betrachtung des Überlebens älterer Patientinnen, die an einem
Mammakarzinom erkrankt sind, muss die Lebenserwartung und die Anzahl der
Todesursachen aufgrund anderer Erkrankungen mit herangezogen werden [16].
2.2. Tumorbiologie
2.2.1. Östrogen- und Progesteron-Rezeptor
Patientinnen im Alter über 70 Jahre haben einen höheren Anteil an Östrogen- und
Progesteronrezeptor positiven Tumoren [68,128]. Betrachtet man den
Menopausenstatus im Zusammenhang mit dem Östrogenrezeptor, so konnte in 3
Studien keine Korrelation zwischen positivem Östrogenrezeptor und dem
Postmenopausenstatus gefunden werden [31,71,84]. In diesen Studien wurden
prä- und postmenopausale Patientinnen einer Altersgruppe verglichen. Insgesamt
kann der Einfluss des Alters auf das Auftreten von positiven Rezeptoren nicht
ganz sicher ausgeschlossen werden, da es nur sehr wenige Patientinnen gibt, die
unter 45 Jahren schon post- und über 55 Jahren noch prämenopausal sind [68].
2.2.2. Histopathologischer Befund
Nach der WHO-Klassifikation von 1981 werden die Mammakarzinome nach dem
histologischen Typ unterteilt.
3
Tabelle 1:
Darstellung der verschiedenen Histologien mit ihrer
Häufigkeitsverteilung [88]
Tumorhistologie
Häufigkeitsverteilung bezogen
auf nicht-invasive Karzinome
Nicht-invasiv:
Intraduktales Karzinom (DCIS)
50-70%
Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS)
30-50%
Tumorhistologie
Häufigkeitsverteilung bezogen
auf alle invasive Karzinome
Invasive Tumore:
Invasives duktales Karzinom
65-80%
Invasives duktales Karzinom mit
prädominierender intraduktaler Komponente
Invasives lobuläres Karzinom
6-15%
Muzinöses Karzinom
1-2%
Medulläres Karzinom
ca.3%
Invasives papilläres Karzinom
1-7%
Tubuläres Karzinom
1-15%
Adenoid-zystisches Karzinom
< 1%
Sekretorisches (juveniles) Karzinom
< 1%
Apokrines Karzinom
< 1%
Karzinom mit Metaplasie
< 1%
Karzinom mit osteoklastenartigen
< 1%
Riesenzellen
Zystisch-hypersekretorisches Karzinom – mit
< 1%
Invasion
Karzinom mit endokriner Differenzierung
< 1%
Glykogenreiches Karzinom
< 1%
Lipidreiches (lipidbildendes) Karzinom
< 1%
Invasives kribiformes Karzinom
< 1%
4
Prognostisch günstig sind das tubuläre, papilläre und muzinöse Karzinom mit
einer 5-Jahres Überlebensrate von ungefähr 95% [14].
Im Bezug auf das Alter der Patientin gibt es hinsichtlich der Tumorhistologie und
der Tumorlokalisation keine Unterschiede [25,107].
2.2.3. Das TNM-Stadium
Das Stadium des Mammakarzinoms wird postoperativ anhand der pTNMKlassifikation angegeben.
Tabelle 2:
pTNM-Klassifikation des Mammakarzinoms [88]:
pT
Primärtumor
pTX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
pT0
kein Anhalt für Primärtumor
pTis
Carcinoma in situ: intraduktales Karzinom oder lobuläres Carcinoma in
situ oder M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor
pT1
Tumor 2cm oder weniger in größter Ausdehnung
pT1a 0,5 cm oder weniger in größter Ausdehnung
pT1b mehr als 0,5 cm, aber nicht mehr als 1 cm in größter
Ausdehnung
pT1c mehr als 1 cm, aber nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung
pT2
Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
pT3
Tumor mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
pT4
Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut
pN
Regionäre Lymphknoten
pNX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
pN0
Keine regionäre Lymphknotenmetastasen
pN1
Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten
pN1mic
Mikrometastasen >0,2 mm ≤ 2mm
pN1a
1-3 axilläre Lymphknoten
pN1b
A. mammaria interna, klinisch nicht erkennbar
pN1c
pN1a und pN1b
5
- Fortsetzung Tabelle 2 pN2
Metastasen in ipsilateralen axillären Lymphknoten, untereinander oder
an andere Strukturen fixiert
pN2a 4-9 axilläre Lymphknoten
pN2b A. mammaria interna, klinisch erkennbar, keine axillären
Lymphknoten
pN3
Metastasen in Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna
pN3a ≥ 10 axilläre oder infraclaviculäre Lymphknoten
pN3b A. mammaria interna, klinisch erkennbare oder >3 klinisch nicht
erkennbare axilläre und A. mammaria interna-Lymphknoten
pN3c supraclaviculäre Lymphknoten
pM
Fernmetastasen
pMX
Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
pM0
keine Fernmetastasen
pM1
Fernmetastasen
Bei älteren Patientinnen wird im Gegensatz zu jüngeren Patientinnen bei
Diagnosestellung häufiger ein fortgeschrittenes Stadium ihrer Tumorerkrankung
festgestellt [69] oder das Stadium ist unbekannt [25,55,138]. Dies resultiert
wahrscheinlich aus der Tatsache, dass bei älteren Patientinnen seltener ein
Screening mittels Mammografie und Untersuchung der Brust durchgeführt wird
[28,54]. Oftmals kann bei älteren Patientinnen das Stadium nicht vollständig
festgelegt werden, da entweder aufgrund von Komorbidität auf eine diagnostische
Axilladissektion verzichtet wird (dann Nx), oder die Staginguntersuchungen
aufgrund mangelnder Compliance nicht durchgeführt werden (dann Mx).
Anhand von Studien wurde nachgewiesen, dass sich ein fortgeschrittenes
Stadium und der Tumorbefall von Lymphknoten negativ auf das Gesamtüberleben
und die rezidivfreie Zeit auswirken [18,100,137].
6
2.2.4. Grading:
Mittels Grading wird die Differenzierung des Karzinoms beschrieben, G1 bedeutet
eine gute, G2 eine mäßige und G3 eine schlechte Differenzierung. Die Prognose
für G3-Tumore ist am Schlechtesten [97].
Die Häufigkeit der G3-Tumore ist bei älteren Patientinnen niedriger als bei
jüngeren [97]. Patientinnen im Alter zwischen 20 und 44 Jahren haben
höhermaligne Tumore verglichen mit Patientinnen, die älter sind [52]. Der Anteil an
schlecht-differenzierten Karzinomen sinkt mit steigendem Alter der Patientin [131].
2.2.5. Zusammenfassung:
Die Tumorbiologie ist bei älteren Patientinnen bezüglich einiger Parameter
günstiger als bei jüngeren, es zeigt sich z.B. eine bessere Differenzierung des
Karzinoms, die Rezeptoren für Progesteron und Östrogen sind häufiger positiv
und die Konzentration dieser Hormonrezeptoren ist höher [31,68,134]. Allerdings
sind manche Parameter auch ungünstiger, so z.B. das häufiger bei älteren
Patientinnen bestehende fortgeschrittene Stadium bei Diagnosestellung [68].
2.3. Therapie
Die Kombination aus einer älter werdenden Bevölkerung und der steigenden
Inzidenz des Mammakarzinoms in höherem Lebensalter führt dazu, dass in den
kommenden Jahren eine größere Anzahl an Patientinnen im höheren Lebensalter
mit Mammakarzinom behandelt werden muss [98].
Obwohl besonders ältere Frauen an Brustkrebs erkranken, werden Frauen im
Alter über 65 Jahre meistens auf Grund ihres hohen Alters aus Therapiestudien
ausgeschlossen [34,74,131,134]. Somit finden sich nur sehr wenige Studien an
denen Frauen über 70 Jahre teilgenommen haben. Die mangelhafte DatenSituation bezüglich der besten Therapie für ältere Patientinnen führt dazu, dass
noch immer häufig eine suboptimale [44,73,136] oder gar keine Therapie [4,61,64]
bei älteren Patientinnen durchgeführt wird.
7
Bei der Therapie des Mammakarzinoms soll, wenn möglich, zuerst die Operation
entweder als BET oder als modifizierte ME erfolgen [134]. Bei brusterhaltender
Operation und in bestimmten Fällen nach ME schließt sich eine Radiatio der
Mamma, bzw. der Brustwand sowie, falls nötig, der Lymphabflußwege an. Da es
im hohen Lebensalter nicht zu einer Herabsetzung der Strahlensensibilität des
Tumors kommt, ist auch bei älteren Patientinnen eine kurative Radiatio indiziert
[78].
Als weitere adjuvanten Therapiemöglichkeiten kommen dann in Betracht:
•
eine zytotoxische Chemotherapie
•
eine antiöstrogene Therapie (Tamoxifen, GnRH-Analoga,
Aromatasehemmer)
Das Ziel der adjuvanten Therapie ist es, das Auftreten eines Lokalrezidivs oder
von Fernmetastasen zu verhindern und die brustkrebsbedingte Mortalität zu
verringern.
Laut den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft erfolgt die Therapie des
nodalnegativen Mammakarzinoms anhand der Einteilung in Risikogruppen, nach
Rezeptor- und Menopausenstatus [83].
8
Tabelle 3:
Standard-Systemtherapie des nodalnegativen Mammakarzinom (St.
Gallen 2003) [83] (TAM: Tamoxifen, CT: Chemotherapie, GnRH:
Gonadotropin-releasing hormone, Rez.: Rezeptor)
Rez.positiv/
Rez.positiv/ Rez.negativ/ Rez.negativ/
Prä-
Postmeno-
Prä-
menopausal
pausal
menopausal menopausal
Niedriges Risiko
TAM oder
TAM oder
Nicht
Nicht
(Tumorgröße<2cm,
keine
keine
definiert
definiert
PR/ER positiv, G1,
adjuvante
adjuvante
Alter≥35 Jahre)*
Therapie
Therapie
CT
CT
Risikogruppe
Durchschnittliches/ - Ovarektomie
TAM***
hohes Risiko
(oder
oder
(Tumorgröße>2cm,
GnRH-
CT → TAM
PR/ER negativ, G2-
Agonist)
G3, Alter<35Jahre)**
+TAM, evtl.
Post-
+CT
oder
- CT → TAM,
evtl. +
Ovarektomie
(oder
GnRHAgonisten)
oder
- Ovarektomie
(oder
GnRHAgonist)
*Alle Faktoren müssen erfüllt sein.
**mind. 1 Faktor muss erfüllt sein.
***Anastrozol bei Tamoxifen-Unverträglichkeit zur Kontraindikation
9
Bei der Therapie des nodalpositiven Mammakarzinoms erfolgt die Differenzierung
der Therapie ausschließlich nach dem Rezeptor- und Menopausenstatus [83].
Tabelle 4:
Standard-Systemtherapie des nodalnegativen Mammakarzinoms [83]
(TAM: Tamoxifen, CT: Chemotherapie, Rez.: Rezeptor, GnRH:
Gonadotropin-releasing hormone)
Nodalpositiv
Rez.positiv/
Rez.positiv/
Rez.negativ/
Rez.negativ/
Prä-
Post-
Prä-
Post-
menopausal
menopausal
menopausal
menopausal
- CT+TAM,
- CT →TAM
CT
CT
evtl.
oder
Ovarektomie
- TAM/
(oder GnRH-
Anastrozol
Agonisten)
oder
- Ovarektomie
(oder GnRHAgonisten),
evtl. mit
Chemotherapie
Als Chemotherapieregime kommen verschiedene in Frage. In der
Erstlinientherapie sind die Gebräuchlichsten sechsmal ein CMF-/FEC-/FAC- oder
viermal ein AC-Schema [80,83].
Eine endokrine Therapie wird bei positivem Östrogen- und /oder ProgesteronRezeptor durchgeführt, da besonders hier ein günstiger Effekt nachzuweisen ist
[96]. Als Substanzen werden Tamoxifen (unabhängig vom Alter der Patientin, des
vorliegenden Stadiums und des vorherigen Erhalts einer Chemotherapie) und
GnRH-Agonisten (z.B. Goserelin) bei prämenopausalen Patientinnen empfohlen.
Tamoxifen soll 5 Jahre lang, die GnRH-Agonisten mindestens 2 Jahr lang
eingenommen werden [80,83]. Postmenopausale Frauen erhalten für 5 Jahre
Tamoxifen. Bei Kontraindikationen kann auch eine Therapie mit Anastrozol für 5
Jahre durchgeführt werden. Alternativ kann nach 2 bis 3 jähriger Gabe von
10
Tamoxifen Exemestan gegeben werden oder nach 5 jähriger Tamoxifen-Gabe
sich eine Therapie mit Letrozol für weitere 2 bis 5 Jahre anschließen [83]. Die
adjuvante Hormontherapie (mit Tamoxifen) reduziert das Auftreten von Rezidiven
und auch das Risiko am Mammakarzinom zu versterben. Dieser Umstand ist
besonders bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Karzinomen zu
beobachten [20]. Patientinnen mit hormonrezeptornegativen Tumoren erhalten
üblicherweise allerdings keine Hormontherapie.
2.4. Multimorbidität
Der Gesundheitszustand der älteren Patientinnen ist häufig durch Multimorbidität
bzw. Komorbidität gekennzeichnet [86,138,139]. Durchschnittlich finden sich 1,8
Begleiterkrankungen, wobei die hypertensiven kardiovaskulären Erkrankungen mit
60% die führenden Begleiterkrankungen sind [72,95]. Die Prävalenz der
Komorbidität nimmt mit dem Alter der Krebspatientinnen zu. So treten 2 oder mehr
Erkrankungen bei Frauen zwischen 60 und 69 Jahren mit einer Häufigkeit von
45%, mit 61% bei Frauen zwischen 70 und 79 Jahren und mit 70% bei Frauen
über 79 Jahren auf [67]. Dies erklärt, dass das Risiko an anderen Ursachen als
dem Mammakarzinom zu versterben mit zunehmendem Alter ansteigt [19,114].
Patientinnen mit 3 oder mehr Erkrankungen haben eine 20fach höhere
Mortalitätsrate an anderen Ursachen als am Mammakarzinom zu versterben [115].
Zu den anderen Todesursachen zählen z.B. zerebrovaskuläre Ereignisse und
Herzerkrankungen, die in diesem Zusammenhang immer wichtiger werden [139].
Ältere Mammakarzinompatientinnen versterben damit nicht nur häufiger an ihrem
Tumor sondern auch an ihren weiteren chronischen Erkrankungen [114]. In einer
Studie, in der nur Patientinnen über 55 Jahre, die Brustkrebs hatten,
eingeschlossen waren, war Brustkrebs bei Frauen über 55 Jahre mit 51,3% zwar
die häufigste Todesursache, Herzerkrankungen mit 17,1% und frühere Karzinome
mit 8,4% hatten jedoch auch einen großen Anteil an der Todesursache [139].
Das Medianüberleben beträgt bei 75-jährigen Frauen 12 Jahre und bei den 85Jährigen 7 Jahre [82].
11
2.5. Fragestellung
Ziel der Arbeit war es, an einer retrospektiven klinik-basierten Kohorte von
Patientinnen mit primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom,
herauszuarbeiten, ob
1.)
die Faktoren Komorbidität (ausgedrückt durch ASA-, NYHA-Klasse, Anzahl
der Begleiterkrankungen, Anzahl der Medikamente), Tumorcharakteristika,
operative Therapie, adjuvante Therapie (Hormontherapie, Radiatio,
Chemotherapie, neoadjuvante Chemotherapie), Gesamt- und rezidivfreie
Überleben sowie die Lokalisation des Rezidivs durch das Alter der Patientin
beeinflusst werden.
2.)
das Alter, der präoperative Gesundheitsstatus, der postoperative Zustand
oder andere Faktoren die Entscheidung zu einer Chemotherapie
beeinflussen oder ihre Durchführung verzögern bzw. verhindern.
3.)
die Gesamtüberlebenszeit bzw. die rezidivfreie Überlebenszeit lediglich
von Faktoren des Tumors selbst oder auch vom Alter, der Komorbidität und
der gegebenen Chemotherapie abhängig ist.
12
3. Material und Methoden
3.1. Durchgeführte Analysen
Zur statistischen Auswertung erfolgte zunächst die Beschreibung der Daten,
gefolgt von der analytischen Statistik und schließlich die Überlebensanalyse. Im
Einzelnen wurden folgende Schritte durchgeführt:
3.1.1. Deskription
-
Überprüfung der Ein-/Ausschlusskriterien
-
Deskriptive Statistik des untersuchten Kollektivs
-
Darstellung aller untersuchten Variablen
-
Untersuchung, inwieweit die Variablen Komorbidität und Tumorstadium
vom Alter abhängen
3.1.2. Analytik
a) Beeinflusst das Alter unterschiedliche Faktoren
a. Untersuchung Alter versus Komorbidität und klinische Variablen
b. Korrelation Alter und Tumorcharakteristika
c. Korrelation Alter und operative Therapie
d. Korrelation Alter und adjuvante Therapie
e. Korrelation Alter und Rezidiv, Gesamtüberleben, rezidivfreies
Überleben
b) Beeinflussen Alter bzw. präoperativer Gesundheitszustand die
Entscheidung zu einer Chemotherapie
a. Korrelation Alter und Chemotherapie
b. Korrelation präoperative Gesundheit und Chemotherapie (ASA,
NYHA, Anzahl der Medikamente, Anzahl der Begleiterkrankungen)
c. Korrelation Tumorcharakteristika und Chemotherapie
d. Risikoberechnung für einzelne Faktoren
13
e. Risikoberechnung für alle Faktoren
c) Verzögern Alter bzw. präoperativer Gesundheitszustand den Beginn der
Chemotherapie
a. Korrelation Alter und Zeitdauer bis Beginn Chemotherapie
b. Korrelation präoperative Gesundheit und Zeitdauer bis Beginn
Chemotherapie
3.1.3. Überlebensanalyse
a) Ist die Überlebenszeit abhängig von Tumorstadium, Alter, Komorbidität
oder der Chemotherapie
b) Ist die rezidivfreie Zeit abhängig von Tumorstadium, Alter, Komorbidität
oder der Chemotherapie
3.2. Methoden
3.2.1. Grundgesamtheit und Dokumentation
Als Grundgesamtheit für die vorliegende Studie galten alle Patientinnen, die
zwischen März 1994 und August 1999 an der UFK Ulm wegen eines primären
Mammakarzinoms operiert wurden.
Die Daten zu den Patientinnen wurden aus der Dokumentation in der Krankenakte
entnommen (Anamnesebogen, Operationsbericht, Histologischer Befund,
Angaben zur geplanten Chemotherapie aus dem Tumorboard-Protokoll,
tatsächliche Therapie aus den Verlaufsprotokollen zur Chemotherapie). Alle
Angaben wurden entsprechend einem standardisierten Protokoll kodiert und in
einer Excel-Datei abgespeichert.
Für die Überlebenszeit wurden die Patientinnen bis Ende 2002 nachbeobachtet.
Sterbe- und Rezidivfälle wurden dokumentiert.
14
3.2.2. Untersuchtes Patientenkollektiv
Als Einschlusskriterien für die Studie wurden festgelegt:
•
primäres Mammakarzinom
•
primär an der UFK Ulm behandelt
•
keine Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
•
Daten zu Operation, adjuvanter Therapie und Nachbeobachtung verfügbar
•
Alter der Patientin über 40 Jahre
Spezielle Ausschlusskriterien:
Patientinnen, bei denen bereits früher ein Mammakarzinom oder sonstiges
viszerales Malignom festgestellt worden war, sowie Patientinnen, bei denen
zeitgleich mit der aktuellen Diagnose ein Zweitkarzinom festgestellt wurde, wurden
von der Studie ausgeschlossen. Dies war nötig, da ein Zweitkarzinom alle in der
Studie wichtigen Größen beeinflussen könnte, nämlich den präoperativen
Allgemeinzustand der Patientin, die Entscheidung zur bzw. die Art der adjuvanten
Therapie, und das Überleben. Nicht ausgeschlossen wurden Karzinome der
Schilddrüse und der Haut.
Patientinnen mit primär bilateralem Mammakarzinom wurden in die Analysen mit
einbezogen, da hier keine Abweichungen von den allgemeinen
Therapieprotokollen anzunehmen sind.
Weiter wurden Patientinnen ausgeschlossen, wenn die Art des operativen
Primäreingriffes nicht eindeutig eruiert werden konnte oder wenn Angaben zum Tund/oder N-Stadium fehlten, da letztere wichtige prognostische Größen sind.
3.2.3. Definition der Einflussvariablen und Endpunkte
Als Alter der Patientinnen bei Diagnose wurde das Alter zum Zeitpunkt des
primären operativen Eingriffes verwendet. Für manche Analysen wurden die
Patientinnen in Altersgruppen zu je 10 Jahren eingeteilt (40-49, 50-59, 60-69, 7079, 80 und darüber).
Als Größen zur Erfassung der Komorbidität einer Patientin wurden
Begleiterkrankungen sowie als Proxy die eingenommenen Medikamente
verwendet. (Anmerkung: Proxy ist ein Indikator zur indirekten Bestimmung einer
Messgröße.)
15
Um die Komorbidität der Patientinnen zu quantifizieren wurden Scores berechnet:
der „Krankheitsrisiko-Score“ gibt die Anzahl der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
bestehenden internistischen Begleiterkrankungen an; der „Medikamenten-Score“
ist die Anzahl der zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eingenommenen Medikamente.
Weiterhin wurden der präoperativ bestimmte ASA und der NYHA Score
dokumentiert. Diese Größen werden unterschiedlich definiert.
Der ASA-Score wurde von der American Society of Anesthesiologists (ASA)
definiert und unterteilt das Patientengut in 5 Risikogruppen, die nach dem
Gesundheitszustand des Patienten eingeteilt sind und das Risiko für das Auftreten
von intraoperativen Zwischenfällen (wie z.B. Blutdruckabfälle und Brady- bzw.
Tachykardien) wiedergeben.
Tabelle 5:
Darstellung der ASA-Klassen (American Society of Anesthesiologists) [108]
ASA I
normaler, gesunder Patient
ASA II
Leichte Allgemeinerkrankung ohne Leistungseinschränkung
ASA III
Schwerer Allgemeinkrankheit mit Leistungseinschränkung
ASA IV
Schwere, dauernd lebensbedrohliche Allgemeinerkrankung
ASA V
Moribunder Patient, dessen Tod innerhalb von 24h mit oder ohne
Operation zu erwarten ist
Der NYHA Score wurde von der New York Heart Association (NYHA) ins Leben
gerufen und ist eine Klassifikation der Patienten mit Herzerkrankungen, er
beschreibt die funktionelle Kapazität. Der NYHA Score wird wie in Tabelle 6
stehend definiert.
Tabelle 6 :
Darstellung der NYHA-Klassen (New York Heart Association)
NYHA I
Beschwerdefreiheit, keine Einschränkung der körperlichen Aktivität
bei normaler körperlicher Arbeit
NYHA II
Leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität. Normale
körperliche Belastung führt zu Ermüdung, Dyspnoe oder Angina
NYHA III
Starke Einschränkung der körperlichen Aktivität. Ermüdung, Dyspnoe
und Angina treten schon bei leichter Belastung auf
NYHA IV
Beschwerden schon in Ruhe
16
Beide Scores wurden an der UFK Ulm routinemäßig präoperativ von den
Anästhesisten bestimmt und im Prämedikationsprotokoll dokumentiert.
Folgende Tumor-spezifische Variablen wurden erhoben:
pTNM-Stadium, Grading, ER/PR, Histologie, Anzahl der befallenen Lymphknoten
und die Lokalisation des Tumors.
Das pT-Stadium wurde für die Berechnungen zunächst in pT1, pT2, pT3 und pT4
klassifiziert. Aufgrund der geringen Fallzahl in der pT4 Gruppe wurde diese mit
pT3 zusammengefasst.
Bei dem operativen Vorgehen wurde zwischen brusterhaltender Therapie und ME
unterschieden. Zudem wurde unterschieden, ob die Patientinnen primär
mastektomiert wurden oder ob die ME als Zweiteingriff durchgeführt wurde.
Weitere Variablen der Therapie waren die Gabe einer adjuvanten Hormontherapie
(ja/nein), einer Bestrahlungstherapie (ja/nein), und einer adjuvanten
Chemotherapie (ja/nein).
Für die Überlebensanalyse wurden Daten zum klinischen Follow-up erhoben. Als
Endpunkt im Gesamtüberleben wurde der Tod definiert. Für das rezidivfreie
Überleben zählte die Diagnose eines Rezidivs bzw. das Auftreten einer
Fernmetastase als Endpunkt der Betrachtung. Beim rezidivfreien Überleben wurde
das als erstes auftretende Rezidiv/Metastase als Ereignis gewertet.
Die Beobachtungszeit wurde in Monaten angegeben. Patientinnen, bei denen kein
Rezidiv bzw. kein Tod dokumentiert waren, gelten als „lost to follow-up“ und
wurden zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung zensiert.
17
3.2.4. Statistik
Um den Zusammenhang zwischen zwei kategorischen Variablen zu untersuchen
wurden Kontingenztafeln erstellt. Als statistischer Test für einen Zusammenhang
zwischen den untersuchten Variablen wurde der Chi-Quadrat Test verwendet. Im
Speziellen wurden die Variablen der Komorbidität und der Tumoreigenschaften
auf eine Abhängigkeit vom Alter untersucht.
Ein Schwerpunkt dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Alter oder Variablen
der Komorbidität und der Tumorcharakteristika mit der ärztlichen Verordnung einer
adjuvanten Chemotherapie, gemessen als ja/nein-Variable, zusammenhängen.
Als quantitatives Assoziationsmaß wurden mittels logistischer Regression
univariable und multivariable Odds Ratios, zusammen mit dem 95%
Konfidenzintervall berechnet. Diese Analyse wurde im Sinne einer eingebetteten
Fall-Kontroll-Studie innerhalb der untersuchten Kohorte durchgeführt. Dabei waren
Patientinnen, denen eine Chemotherapie verordnet wurde, die „Fälle“, und die
Patientinnen, denen keine Chemotherapie verordnet wurde, die „Kontrollen“.
Bei Variablen mit mehr als zwei Kategorien wurden den sukzessiven Kategorien
entsprechend die Werte 1,2,3 etc. zugeordnet und diese auf einen Trend
untersucht. Alter wurde als quantitativ kontinuierliche Variable verwendet, um
Kolinearität zu vermeiden.
Das multivariable Modell wurde konstruiert, indem zunächst alle in der
univariablen Analyse untersuchten Variablen eingeschlossen wurden. Für jede
einzelne Variable wurden dann die Modelle mit und ohne der Variablen mittels
Likelihood-Verhältnis Test verglichen. Sofern Stratum-spezifische Effekte der
kategorischen Variablen den Fit des Modells nicht verbesserten, wurde das
einfachere Modell bevorzugt, das von einem linearen Trend ausgeht. Das
endgültige Modell wurde auf Interaktionen zwischen den darin enthaltenen
Variablen untersucht.
Die zweite Fragestellung dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das Alter bzw.
der präoperative Gesundheitszustand den Beginn der Chemotherapie verzögern.
Hierzu wurde zunächst der Abstand in Tagen zwischen Operationsdatum und Tag
der Gabe des ersten Zyklus berechnet. Bei Patientinnen mit zweizeitigem
chirurgischem Vorgehen, wurde das Datum der zweiten OP verwendet.
18
Der Zusammenhang zwischen Alter (kontinuierlich) und der Zeitdauer zwischen
OP und Beginn der Chemotherapie wurde graphisch in einer Punktwolke
dargestellt. Der Pearson’s Korrelationskoeffizient wurde berechnet. Für den
Zusammenhang zwischen Zeitdauer und den kategorischen Variablen wurde eine
1-Weg Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt.
Für die Überlebensanalyse wurden Kaplan-Meier Kurven gedruckt und der logrank Test durchgeführt. Zur Risikobestimmung in den verschiedenen Gruppen
wurde die univariable und multivariable Cox-Regression angewendet. Für jede
Variable wurde die Annahme, dass sich das Risiko in den verschiedenen Gruppen
über die Zeit proportional verhält (engl.: proportional hazards assumption), mithilfe
der von Grambsch und Theneau [62] beschriebenen Methode überprüft.
Bei der Untersuchung kategorischer, geordneter Variablen wurde die jeweils
unterste Gruppe als Vergleichsgruppe herangezogen. Sukzessiven Kategorien
wurden entsprechend die Werte 1,2,3 etc. zugeordnet und die Variable auf einen
linearen Trend untersucht. Das lineare Modell mit einem Freiheitsgrad wurde
gegenüber dem stratum-spezifischen Modell mit k-1 Freiheitsgraden bevorzugt
(wobei k gleich die Anzahl Kategorien). Im multivariablen Modell wurden nur
Patientinnen berücksichtigt, zu denen vollständige Angaben zu allen im Modell
enthaltenen Variablen vorlagen.
Für NYHA mussten die Gruppen 2,3 und 4 zusammengefasst werden, aufgrund
der geringen Anzahl an Ereignissen (n=2). Ebenso wurden Grading 1 und 2
zusammengefasst, da in der Gruppe der G1 keine Ereignisse verzeichnet wurden.
Das Signifikanzniveau für alle Analysen lag bei 0,05.
Alle Analysen wurden mit dem Statistikprogramm Stata 8.0 [123] durchgeführt.
19
4. Ergebnisse
4.1. Kollektivbeschreibung
Es wurden die Daten von insgesamt 829 Patientinnen erfasst, die im
Beobachtungszeitraum wegen eines Mammakarzinoms an der
Universitätsfrauenklinik Ulm operiert wurden.
Einschlusskriterien:
•
Primäres Mammakarzinom
•
Primär an der UFK Ulm behandelte Patientinnen
Ausschlusskriterien:
•
nicht primäres Mammakarzinom:
Von den 829 Patientinnen, die erfasst wurden, hatten 720 Patientinnen ein
primäres Mammakarzinom. Ausgeschlossen wurden 109 Patientinnen
(13,15%), da bei ihnen kein primäres Mammakarzinom vorlag.
•
Metastasiertes Mammakarzinom bei Erstdiagnose:
Die noch verbliebenen 720 Patientinnen wurden hinsichtlich einer schon
vorliegenden Metastasierung betrachtet. Bei Erstdiagnose hatten bereits 45
Patientinnen ein primär metastasiertes Mammakarzinom und wurden
deshalb von der Auswertung ausgeschlossen.
•
anderes Malignom in der Anamnese:
Von den verbliebenen 675 Patientinnen hatten bereits 39 Patientinnen ein
früheres Karzinom (außer Schilddrüse und Haut) in der Anamnese und
wurden nicht in die Auswertung mit einbezogen.
20
•
OP-Art des Primäreingriffes unbekannt:
Ausgeschlossen wurden 13 Patientinnen bei denen die Art des
Primäreingriffes unbekannt war.
•
unvollständige Angaben zum pTNM-Stadium:
a) pT-Stadium
Bei 7 Patientinnen konnte das pT-Stadium aus den Akten nicht
entnommen werden. Diese 7 Patientinnen wurden somit von der
Auswertung ausgeschlossen.
b) pN-Stadium
Alle Patientinnen mit unbekanntem pN-Stadium mussten, sofern sie
nicht histologisch ein DCIS hatten, von der Auswertung
ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund wurden 8 Patientinnen
nicht in die Auswertung miteinbezogen.
Insgesamt:
Nachdem alle Ausschlusskriterien berücksichtigt wurden, verblieben noch 608 von
ursprünglich 829 Patientinnen in der Studie.
21
4.2. Deskriptive Statistik
Zur Auswertung kamen nach Berücksichtigung der Ausschlusskriterien 608
Patientinnen, die zusammen insgesamt 859 Operationen unterzogen wurden.
Anzahl der Eingriffe pro Patientin:
700
Anzahl der Patientinnen
608
600
500
400
300
216
200
100
31
4
0
1
2
3
4
Anzahl der Operationen
Abbildung 2:
Darstellung der Anzahl der Operationen, die die Patientinnen
erhielten
Bei 608 Patientinnen erfolgte eine Operation (70, 8%), bei 216 Patientinnen
(25,2%) erfolgte zusätzlich eine zweite, bei 31 Patientinnen (3,6%) noch eine dritte
und bei 4 Patientinnen (0,5%) noch eine vierte Operation. Somit wurden 357
Patientinnen ausschließlich einmal, 181 Patientinnen insgesamt zweimal, 27
Patientinnen dreimal und 4 Patientinnen viermal operiert.
22
4.2.1. Patientencharakteristika
Alter bei Erst-Operation:
Tabelle 7:
Darstellung der einzelnen Altersgruppen
Altersgruppe
Anzahl Patientinnen
Prozentualer Anteil
40-49 Jahre
104
17,1 %
50-59 Jahre
209
34,4 %
60-69 Jahre
142
23,3 %
70-79 Jahre
105
17,3 %
80 Jahre und älter
48
7,9 %
Im Median betrug das Alter der Patientinnen bei der ersten Operation 59,60 Jahre.
Die jüngste Patientin war 43 Jahre, die Älteste 90 Jahre alt. Bei der Erst-Operation
waren 104 Patientinnen (17,1%) zwischen 40 und 49 Jahren, 209 Patientinnen
(34,4%) zwischen 50 und 59 Jahren, 142 Patientinnen (23,3%) zwischen 60 und
69 Jahren, 105 Patientinnen (17,3%) zwischen 70 und 79 Jahren und 48
Patientinnen (7,9%) 80 Jahre und älter. Somit befand sich der Großteil der
Patientinnen, die operiert wurden, in der Altersgruppe der 50 bis 59 Jährigen.
Die Erst-Operationen wurden im Zeitraum vom 17. März 1994 bis 10. Juni 1999 an
der Universitätsfrauenklinik Ulm durchgeführt.
23
Menopausenstatus bei Erst-Operation:
Falls der Menopausenstatus nicht bekannt war, wurden Frauen über 55 Jahre als
postmenopausal gewertet. Somit ergab sich der in Abbildung 3 dargestellte
Menopausenstatus.
Anzahl der Patientinnen
160
144
142
140
120
105
100
80
60
48
47
40
20
8 12
10
38 43
11
unbekannt
postmenopausal
perimenopausal
prämenopausal
0
Menopausenstatus
40-49 Jahre
Abbildung 3:
50-59 Jahre
60-69 Jahre
70-79 Jahre
über 80 Jahre
Einteilung der Patientinnen der verschiedenen Altersgruppen
nach dem Menopausenstatus vor Operation
Bei der Erstoperation waren 47 Patientinnen (45,2 %) der 40 bis 49 Jährigen
prämenopausal, 8 Patientinnen (7,7 %) dieser Altersgruppe perimenopausal und
11 Patientinnen (10,6 %) postmenopausal. Bei 38 Patientinnen in der Altersgruppe
zwischen 40 und 49 Jahren konnte der Menopausenstatus nicht erhoben werden.
Bei den Patientinnen zwischen 50 und 59 Jahren waren 10 Patientinnen (4,8 %)
prämenopausal, 12 Patientinnen (5,7 %) perimenopausal und 144 (68,9 %)
Patientinnen postmenopausal. Bei 43 Patientinnen in dieser Altersgruppe konnte
der Menopausenstatus nicht eruiert werden. Alle Patientinnen die älter als 60
Jahre waren, waren postmenopausal. Insgesamt hatten somit 57 Patientinnen
(9,38%) einen prämenopausalen, 20 Patientinnen (3,3%) einen perimenopausalen
24
und 450 Patientinnen (74,0%) einen postmenopausalen Status. Bei 81
Patientinnen (13,3%) konnte der Menopausenstatus nicht erhoben werden.
Die meisten der Patientinnen waren somit bei der Erstoperation bereits in der
Menopause.
Komorbidität:
a) ASA-Klasse:
33; 5%
1; 0%
119; 20%
100; 16%
ASA-Klasse 1
ASA-Klasse 2
ASA-Klasse 3
ASA-Klasse 4
unbekannt
355; 59%
Abbildung 4:
Darstellung der Patientinnen in den einzelnen ASA-Klassen
[American Society of Anesthesiologists]
(genaue Anzahl; prozentual)
Die größte Anzahl der Patientinnen hatte die ASA-Klasse 2 (355 von 608
Patientinnen), danach folgten als nächstes die Patientinnen der ASA-Klasse 1
(119 Patientinnen). In der ASA-Klasse 3 waren 100 Patientinnen und in der ASAKlasse 4 nur 1 Patientin. Bei 33 Patientinnen war keine ASA-Klasse dokumentiert.
25
b) NYHA-Klasse:
93; 15%
10; 2%
NYHA 1
NYHA 2
329; 54%
176; 29%
Abbildung 5:
NYHA 3
unbekannt
Darstellung der einzelnen Patientinnen in den verschiedenen
NYHA-Klassen [New York Heart Association] (genaue Anzahl;
prozentual)
Die meisten Patientinnen befanden sich in der NYHA-Klasse 1 (329 Patientinnen,
54%). Zehn Patientinnen (2%) befanden sich in der NYHA-Klasse 3. Bei 93
Patientinnen konnte nicht eruiert werden in welcher NYHA-Klasse sie eingeteilt
worden waren.
Begleiterkrankungen:
Die Begleiterkrankungen wurden in Diabetes, Hypertonie, KHK, Adipositas,
frühere Karzinome und sonstige Krankheiten unterteilt. Zum Teil war in der
Patientenkartei nicht erhoben worden, ob eine bestimmte Erkrankung vorlag.
a) Hypertonie:
Zu Beginn der Erhebung hatten 225 Patientinnen (37,0%) eine Hypertonie, 355
Patientinnen hatten keine. Bei 28 Patientinnen konnte nicht mehr nachvollzogen
werden, ob sie eine Hypertonie hatten.
b) Adipositas:
146 Patientinnen waren adipös. Bei 434 Patientinnen lag keine Adipositas vor. Bei
28 Patientinnen gab es hinsichtlich der Adipositas keinerlei Angaben.
26
c) Diabetes:
Von den 608 Patientinnen hatten 54 Patientinnen (8,9%) einen Diabetes mellitus
als Begleiterkrankung. Bei 28 Patientinnen konnte nicht eruiert werden, ob sie
einen Diabetes mellitus hatten. Die restlichen 526 Patientinnen waren zu Beginn
der Erhebung nicht von dieser Stoffwechselerkrankung betroffen.
d) KHK:
Eine koronare Herzerkrankung konnte bei 37 Patientinnen erhoben werden. 543
Patientinnen hatten keine koronare Herzerkrankung als Begleiterkrankung und bei
weiteren 28 Patientinnen ist dies unklar.
e) Sonstige Krankheiten (nicht spezifiziert):
Weitere, nicht näher spezifizierte Erkrankungen hatten 234 Patientinnen. Bei 346
Patientinnen gab es keine sonstigen Erkrankungen. Bei den restlichen 28
Patientinnen konnte nicht geklärt werden, ob sie eine der nicht spezifizierten
Erkrankungen zu Beginn der Studie hatten.
f) Frühere Karzinome mit ihrer Lokalisation:
Bei 12 Patientinnen war anamnestisch ein Schilddrüsenkarzinom und bei einer
Patientin ein Hautkrebs bekannt.
27
Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen (Risiko-Score):
28; 5%
keine Begleiterkrankung
73; 12%
174; 29%
1 Begleiterkrankung
2 Begleiterkrankungen
123; 20%
3 und mehr
Begleiterkrankungen
unbekannt
210; 34%
Abbildung 6:
Darstellung der Patientinnen anhand der Anzahl ihrer
Begleiterkrankungen (genaue Anzahl; prozentual)
Zur Bestimmung des krankheitsbedingten Risikos (Risiko-Score) wurde die Anzahl
der Begleiterkrankungen, die eine Patientin hatte, ausgezählt. Zu den
Begleiterkrankungen zählten nicht die früheren Karzinome.
174 Patientinnen (29%) hatten keinerlei Begleiterkrankung. Eine
Begleiterkrankung wurde bei 210 Patientinnen (34%), 2 Erkrankungen bei 123
Patientinnen (20%) und 3 und mehr Erkrankungen bei 73 Patientinnen (12%)
diagnostiziert. Bei den restlichen 28 Patientinnen (5%) konnte nicht festgestellt
werden, ob sie Begleiterkrankungen hatten.
Somit hatte etwa ein Drittel der Patientinnen eine Begleiterkrankung.
Medikation:
Bei den Medikamenten wurde zwischen ACE-Hemmern, Digitalis, Beta-Blockern,
Calcium-Antagonisten, Insulin, Schilddrüsenmedikamenten, Gynäkologika (dies
sind z.B. Antidysmenorrhoika, Kontrazeptiva, Phytopharmaka, Präparate mit
Wirkung auf den Uterus, GnRH-Analoga) und Diuretika unterschieden.
28
a) ACE-Hemmer:
Von den 608 Patientinnen nahmen 44 Patientinnen einen ACE-Hemmer ein. Bei
29 Patientinnen gab es hinsichtlich der Einnahme eines ACE-Hemmers keine
Angabe. Die restlichen 535 Patientinnen nahmen keinen ACE-Hemmer.
b) Digitalis:
Digitalis nahmen 53 Patientinnen ein. 526 Patientinnen hatten kein Digitalis als
Medikation. Die verbleibenden 29 Patientinnen hatten keine Angabe zur Einnahme
von Digitalis oder anderen Medikamenten.
c) Beta-Blocker:
533 Patientinnen hatten keinen Beta-Blocker als Medikation zu Beginn der Studie.
46 Patientinnen wurden mit einem Beta-Blocker behandelt. Bei den übrigen 29
Patientinnen gab es hinsichtlich der Einnahme eines Beta-Blockers keine
Angaben.
d) Calcium-Antagonisten:
Bei 58 Patientinnen war die Einnahme eines Calcium-Antagonisten dokumentiert.
521 Patientinnen nahmen keinen Calcium-Antagonisten ein, bei 29 Patientinnen
war dies unbekannt.
e) Insulin:
Insulin spritzten sich 33 Patientinnen. 546 Patientinnen benötigten kein Insulin. Bei
den übrigen 29 Patientinnen wurde keine Angabe hierzu gefunden.
f) Schilddrüsenmedikation:
Schilddrüsenmedikamente mussten 169 Patientinnen einnehmen. 410
Patientinnen benötigten keine. Bei 29 Patientinnen war es unbekannt.
g) Gynäkologikum:
Ein Gynäkologikum hatten 113 Patientinnen, keines benötigten 466 Patientinnen.
Wiederum war bei 29 Patientinnen keinerlei Angabe diesbezüglich zu finden.
29
h) Diuretikum:
Ein Diuretikum als Medikament erhielten 48 Patientinnen, 531 Patientinnen
benötigten kein Diuretikum. Bei 29 Patientinnen war unklar, ob sie eines
einnahmen.
Fazit:
Als häufigstes Medikament mit 27,8% wurde ein Schilddrüsenmedikament
eingenommen, als zweithäufigstes mit 18,6% ein Gynäkologikum. Darauf folgte
die Einnahme eines Calcium-Antagonisten (9,5%), dann Digitalis (8,7%), Diuretika
(7,9%), Beta-Blocker (7,6%), ACE-Hemmer (7,5%) und am wenigsten häufig
wurde Insulin mit 5,4% als Medikament verabreicht.
Tabelle 8:
Darstellung der präoperativen Risikofaktoren bei Patientinnen mit
Mammakarzinom (N=608) [ACE: Angiotensin converting enzyme]
n
%
54
9.3
526
90.7
Ja
225
38.8
Nein
355
61.2
37
6.4
543
93.6
Ja
146
25.2
Nein
434
74.8
Ja
234
40.3
Nein
346
59.7
Begleiterkrankungen*
Diabetes
Ja
Nein
Hypertension
Koronare Herzkrankheit
Ja
Nein
Adipositas
Andere
30
- Fortsetzung Tabelle 8 Früheres Karzinom
Ja
13
2.2
566
97.8
29
-
44
7.6
535
92.4
53
9.2
526
90.8
53
7.9
526
92.1
58
10.0
521
90.0
33
5.7
546
94.3
Ja
169
29.2
Nein
410
70.8
48
8.3
531
91.7
Nein
unbekannt
Medikation*
ACE Hemmer
Ja
Nein
Digitalis
Ja
Nein
Beta-Blocker
Ja
Nein
Calcium-Antagonist
Ja
Nein
Insulin
Ja
Nein
Schilddrüsenmedikament
Diuretika
Ja
Nein
Gynäkologikum
Ja
113
Nein
19.5
466
80.5
* Bei 28 und 29 Patientinnen waren eventuell zu berücksichtigende Erkrankungen
und Medikationen unbekannt.
31
Anzahl der eingenommenen Medikamente (Medikamenten-Score):
29; 5%
12; 2%
kein Medikament
29; 5%
1 Medikament
70; 12%
2 Medikamente
294; 47%
3 Medikamente
174; 29%
Abbildung 7:
4 und mehr
Medikamente
unbekannt
Darstellung der Patientinnen anhand der Anzahl der
eingenommenen Medikamente (genaue Anzahl; prozentual)
Insgesamt nahmen 294 Patientinnen keinerlei Medikamente ein. Ein Medikament
hatten 174 Patientinnen (29%), 2 Medikamente hatten 70 Patientinnen (12%), 3
Medikamente 29 Patientinnen (5%) und 4 und mehr Medikamente hatten 12
Patientinnen (2%). Bei 29 Patientinnen (5%) war unklar, ob sie Medikamente
einnahmen.
Folglich nahm knapp die Hälfte der Patientinnen (47%), keine Medikamente ein.
32
4.2.2. Tumorcharakteristika
Seitenlokalisation des Tumors:
Anzahl der Patientinnen
350
300
292
306
250
200
150
100
8
50
2
0
links
rechts
beidseits
unbekannt
Lokalisation
Abbildung 8:
Einteilung der Patientinnen nach der Seitenlokalisation ihres
Karzinoms
Bei der Lokalisation des Tumors wurde zwischen links, rechts, beidseits und
unbekannt unterschieden. Bei 306 Patientinnen (50,3%) war der Tumor auf der
rechten Seite, bei 292 Patientinnen (48,0%) auf der linken Seite lokalisiert. Bei 8
Patientinnen (1,3%) wurde ein bilaterales Mammakarzinom diagnostiziert. Bei 2
Patientinnen (0,3%) war die Seitenlokalisation unbekannt.
33
TNM Stadium:
(N-/M-Stadium abzüglich der DCIS Fälle)
450
421
350
309
300
260
250
229
227
200
150
114
100
50
49
48
24
25
22
pM0
pMx
pN2
pN1
pN0
pT4
pT3
pT2
pT1
pTis
0
Stadium
Abbildung 9:
unbekannt
Anzahl der Patientinnen
400
Einteilung der Patientinnen nach dem pT- [Primärtumor], pN[Lymphknoten] und pM- [Metastasen] Stadium
Die Mehrzahl der Patientinnen hatte bei Diagnosestellung ein pT1 Stadium
(n=260), gefolgt von den Patientinnen mit einem pT2 Stadium (n=227). 24
Patientinnen hatten ein pT3 Stadium und 49 Patientinnen hatten pT4 Stadium. Bei
weiteren 48 Patientinnen wurde ein pTis Stadium diagnostiziert.
Beim pN-Stadium hatten die meisten Patientinnen (n=309) pN0, 229 Patientinnen
pN1 und 22 Patientinnen ein pN2 Stadium.
Beim M-Stadium hatten 421 Patientinnen und damit der Großteil der Patientinnen
ein pM0 Stadium, da die Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom aus
der Studie ausgeschlossen wurden. Bei 114 Patientinnen wurde zunächst Mx
angegeben, später wurden sie dann nach erfolgten Nachuntersuchungen als pM0
beschrieben. Bei 25 Patientinnen lag keine Angabe zum M-Stadium vor.
34
Grading (abzüglich der DCIS Fälle):
50; 9%
18; 3%
G1
G2
170; 30%
G3
unbekannt
322; 58%
Abbildung 10:
Darstellung der Patientinnen anhand des Gradings ihres
Tumors (genaue Anzahl; prozentual)
Für die Analyse des Gradings wurden Patientinnen mit einem DCIS
ausgeschlossen. Bei insgesamt 560 Patientinnen mit invasivem Karzinom war das
Grading wie folgt verteilt: 322 Patientinnen hatten G2 (n=322; 58%), 170 G3
(n=170; 30%) und 18 G1 (n=18; 3%). Bei 50 Patientinnen (9%) war das Grading
unbekannt.
35
Histologie:
419
400
350
300
250
200
150
100
3
10
17
ductulolobulär
20
DCIS
52
50
tubulär
Anzahl der Patientinnen
450
30
9
Legende:
DCIS
Abbildung 11:
keine Angabe
Histologie
sonstige
medullär
lobulär
ductal
0
Duktales Carcinoma in situ
Darstellung der Anzahl an Patientinnen anhand der Histologie
ihres Karzinoms
419 Patientinnen (74,8%) hatte ein duktales Karzinom. 52 Patientinnen hatten ein
lobuläres Karzinom, 20 Patientinnen ein medulläres Karzinom, 17 Patientinnen ein
duktulolobuläres Karzinom, 10 Patientinnen ein DCIS und 3 Patientinnen ein
tubuläres Karzinom. Die weiteren histologischen Formen (vgl. Tabelle 1) traten
vereinzelt auf; diese 30 Patientinnen wurden in eine Gruppe mit sonstigen
Histologien zusammengefasst. Bei 9 Patientinnen gab es keine Angaben zur
Histologie.
36
Hormonrezeptor-Status (IRS):
(Rezeptor positiv ab IRS=1)
Anzahl der Patientinnen
500
437
450
400
430
350
300
250
200
150
114
120
58
57
100
50
unbekannt
PR positiv
PR negativ
unbekannt
ER positiv
ER negativ
0
Rezeptor
Legende: ER Östrogenrezeptor
Abbildung 12:
PR Progesteronrezeptor
Anzahl der Patientinnen mit positivem bzw. negativem ER/PR
Die beiden Hormonrezeptoren für Östrogen und Progesteron wurden separat
untersucht. Beim ER überwiegten die Patientinnen (n=437) mit einem positiven
Rezeptor, gegenüber den Patientinnen (n=114) mit einem negativen Rezeptor. Bei
57 Patientinnen war der ER unbekannt. 430 Patientinnen hatten einen positiven
und 120 Patientinnen einen negativen PR. Bei 58 Patientinnen war der
Progesteronrezeptorstatus unbekannt.
37
4.2.3. Therapiearten
a) Operative Therapie
250
217
200
169
150
100
76
67
50
6
1
16
32
5
19
Legende:
Abbildung 13:
DE+NR+Axilla
DE+Ablatio+Axilla
Ablatio+Axilla
Ablatio
NR+Axilla
Nachresektion
DE/Axilla
Axilla
DE/PE
0
Quadrantektomie+Axilla
Anzahl der Patientinnen
OP-Art:
OP-Art
DE: Diagnostische Exzision
PE: Probeexzision
NR: Nachresektion
Axilla: Lymphonodektomie Axilla
Darstellung der Anzahl an Patientinnen anhand der OP-Arten
Bei den Operationsarten wurden folgende Arten unterschieden:
•
Quadrantektomie mit Lymphonodektomie der Axilla
•
Diagnostische (DE) oder Probeexzision (PE)
•
Nachresektion (NR)
•
Nachresektion mit Lymphonodektomie der Axilla
•
Ablatio
•
Ablatio mit Lymphonodektomie der Axilla
•
Diagnostische Exzision mit nachfolgender Ablatio und Lymphonodektomie
der Axilla
38
•
Diagnostische Exzision mit Nachresektion und Lymphonodektomie der
Axilla
Von den insgesamt 608 Patientinnen erhielten als Primäreingriff die meisten
(n=217; 35,7%) eine diagnostische Exzision und eine Axilladissektion. Danach
folgt der Anteil der Patientinnen (n= 169; 27,8%), die nur eine diagnostische bzw.
eine Probeexzision erhielten. 76 Patientinnen (12,5%) erhielten eine
Quadrantektomie mit Axilladissektion. Eine Ablatio mit Axilladissektion wurde bei
67 Patientinnen (11,0%), eine diagnostische Exzision mit entweder nachfolgender
Ablatio und Axilladissektion oder mit Nachresektion und Axilladissektion bei 32
(5,3%) bzw. 19 Patientinnen (3,1%) durchgeführt. Ausschließlich eine
Axilladissektion erhielten 6, eine Nachresektion 1 und eine Ablatio 5 Patientinnen.
OP-Art: einfache DE vs. ausgedehntere OP beim Ersteingriff
Für die Studie wurde als einfache DE die Entfernung eines kleinen Gewebeanteils
definiert, während eine ausgedehntere OP eine Quadrantektomie, eine ME,
jegliche Operationen der Mamma mit Axilladissektion und die alleinige
Axilladissektion beinhaltete. Beim Vergleich der Operationsarten einfache DE und
ausgedehnte OP zeigte sich, dass der größte Anteil der Patientinnen (n=438;
72,0%) eine ausgedehnte Operation erhielten. Nur 170 Patientinnen (28,0%)
bekamen eine einfache diagnostische Exzision.
OP-Art: Brusterhaltend (BET) vs. Mastektomie (ME) beim Ersteingriff
Beim Vergleich der BET mit einer primären ME beim Ersteingriff ergab sich, dass
82,9% der Patientinnen (n=504) eine BET bekamen. Bei 104 der 608
Patientinnen (17,1%) wurde eine primäre ME durchgeführt.
OP-Art: Mastektomie (ME) beim Zweiteingriff innerhalb 90 Tage
Von den 504 Patientinnen, die primär eine BET bekamen, wurde innerhalb von 90
Tagen bei 54 Patientinnen (10,7%) ein Zweiteingriff in Form einer ME
durchgeführt.
39
OP-Art: Mastektomie (ME)
Es wurde bei Addition der Patientinnen, die als Zweiteingriff eine ME erhielten, zu
den Patientinnen mit primärer ME also bei insgesamt 158 Patientinnen (26,0%)
eine ME durchgeführt. Damit verblieben 450 Patientinnen (74,0%) und damit der
größte Anteil an Patientinnen bei denen eine BET durchgeführt wurde.
b) Adjuvante Therapie
Hormontherapie:
Eine Hormontherapie wurde 403 Patientinnen empfohlen. Von diesen Patientinnen
erhielten 279 Patientinnen eine Hormontherapie und 7 Patientinnen keine. Bei den
restlichen 117 Patientinnen war unbekannt, ob bei ihnen nach Empfehlung einer
Hormontherapie diese auch durchgeführt wurde.
Keine Hormontherapie sollten 191 Patientinnen erhalten.
Ob eine Hormontherapie indiziert war, ist bei 14 Patientinnen unbekannt. Von
diesen Patientinnen hatte jedoch 1 Patientin eine Hormontherapie. Bei den
restlichen 13 Patientinnen war nicht bekannt, ob sie eine hatten.
Radiatio:
Eine Bestrahlung als Therapie nach erfolgter Operation war bei 444 Patientinnen
vorgesehen. Von diesen Patientinnen erhielten 346 Patientinnen eine Bestrahlung,
20 Patientinnen hatten keine und bei 78 Patientinnen war unbekannt, ob sie eine
bekamen. 156 Patientinnen wurde keine Bestrahlung empfohlen und bei all diesen
Patientinnen wurde auch keine durchgeführt. Bei 8 Patientinnen war unbekannt,
ob sie eine Bestrahlung bekommen sollten und dann eine erhalten haben.
Neoadjuvante Chemotherapie:
Eine neoadjuvante Chemotherapie wurde nur bei einem sehr geringen Anteil der
Patientinnen (n=21) durchgeführt. 579 Patientinnen hatten keine neoadjuvante
Chemotherapie. Bei den restlichen 8 Patientinnen gab es keine Angabe
diesbezüglich.
40
Adjuvante Chemotherapie:
(Ordination und Anzahl tatsächlich erhaltener Zyklen)
Keine Chemotherapie erhielten 438 Patientinnen. Bei 8 Patientinnen war nicht
ersichtlich, ob sie eine erhielten. Bei 162 Patientinnen war eine Chemotherapie
geplant. Es verblieben jedoch nur 96 Patientinnen, die dann tatsächlich mit einer
Chemotherapie behandelt wurden, die restlichen 66 Patientinnen erhielten keinen
Anzahl der Patientinnen
Chemotherapiezyklus.
70
66
60
50
40
30
32
6
7
30
17
20
10
1
1
1
2
14
1
0
0
3
4
5
Chemotherapiezyklen
Abbildung 14:
Einteilung der Patientinnen anhand der Anzahl an
Chemotherapiezyklen
Von den 96 Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie durchgeführt wurde,
erhielten 32 Patientinnen 7 Zyklen, gefolgt von 30 Patientinnen die 6 Zyklen
erhielten. 3 Zyklen wurden 17 Patientinnen verabreicht, 4 Zyklen 14 Patientinnen.
1 Zyklus, 2 Zyklen und 4 Zyklen einer Chemotherapie erhielten jeweils eine
Patientin.
41
4.2.4. Outcome
Rezidive:
33; 5%
104; 17%
kein Rezidiv
Rezidiv
Rezidivstatus unbekannt
471; 78%
Abbildung 15:
Darstellung der Patientinnen mit und ohne Rezidiv (genaue
Anzahl; prozentual)
Innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes bekamen von insgesamt 608
Patientinnen 104 ein Rezidiv. Bei 33 Patientinnen war unbekannt, ob sie ein
Rezidiv hatten. Somit zeigte sich, dass die Mehrzahl der Patientinnen (n= 471;
78%) während des Beobachtungszeitraums kein Rezidiv erlitten.
42
Anzahl der Patientinnen n
Lokalisation des Rezidivs:
35
30
30
25
22
20
15
9 9
10
6 6
3 3 2 2 2
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
5
LOKAL
OSSÄR
LYM
KONTRA RE
CEREBRAL
HEP
OVAR
KONTRA LI
PULMONAL
DERMAL
LOKAL, LYM
ABD
AXILLÄR
DERMAL, HEP, OSSÄR
OSSÄR, HEP
OSSÄR, LYM
OSSÄR, HEP, PULMONAL
OSSÄR, PLEURAL
PLEURAL
PLEURAL, LYM
PULMONAL, LYM, HEP
0
Rezidivlokalisation
Legende :
LYM : Lymphatisch
KONTRA RE/ LI :
Kontralateral rechts/ links
HEP:
ABD:
Abdominal
Hepatisch
Abbildung 16:
Verteilung der Anzahl an Patientinnen anhand der
Lokalisation ihrer Rezidive
Die Lokalisation der Rezidive war sehr unterschiedlich. 30 Patientinnen (28,9%)
bekamen ein lokales Rezidiv und 22 Patientinnen (21,2%) hatten ossäre
Metastasen. Jeweils 9 Patientinnen (8,7%) hatten ein lymphatisches oder ein auf
der rechten Seite lokalisiertes kontralaterales Rezidiv. Bei 6 Patientinnen (5,8%)
traten cerebrale und hepatische Metastasen auf. Ovarial und kontralateral auf der
linken Seite war das Rezidiv in jeweils 3 Fällen (2,9%) zu finden. Zweimal (1,9%)
trat das Rezidiv pulmonal, an der Haut und lokal mit lymphatischen Absiedelungen
auf. Verschiedene weitere Kombinationen der unterschiedlichen Lokalisationen
traten jeweils einmal (1,0%) auf (siehe Abbildung 16).
43
Fernmetastasen:
(d.h.: nicht an der Haut, lokal, axillär und an der kontralateralen Mamma)
33; 5%
48; 8%
keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
unbekannt
527; 87%
Abbildung 17:
Darstellung der Patientinnen mit und ohne Fernmetastasen
(genaue Anzahl; prozentual)
Unter den Rezidiven fanden sich auch solche, die als Fernmetastasen in
Erscheinung traten. Zu den Fernmetastasen zählten alle Rezidive, die nicht an der
Haut, lokal, in der Axilla oder in der kontralateralen Brust auftraten. 48
Patientinnen hatten Fernmetastasen. Bei 33 Patientinnen war unbekannt, ob sie
Fernmetastasen hatten oder nicht. Die restlichen 527 Patientinnen hatten keine
Fernmetastasen.
44
Überleben bzw. Tod:
13; 2%
68; 11%
Lebt
Gestorben
unbekannt
527; 87%
Abbildung 18:
Darstellung der Patientinnen, die am Ende des
Beobachtungszeitraums noch leben bzw. gestorben sind
Während des Beobachtungszeitraums verstarben insgesamt 68 Patientinnen. Bei
13 Patientinnen konnte nicht eruiert werden, ob sie verstorben waren. Damit lebte
der größte Anteil der Patientinnen (n=527) am Ende des Beobachtungszeitraums
noch.
45
4.3. Analytische Statistik: Alter
Anzahl der Patientinnen
250
209
200
142
150
105
104
100
48
50
0
40-49 Jahre 50-59 Jahre 60-69 Jahre 70-79 Jahre
80 Jahre
und älter
Altersgruppe
Abbildung 19:
Einteilung der Patientinnen nach ihrem Alter zu Beginn des
Beobachtungszeitraums
Im Bezug auf das Alter kamen 608 Patientinnen zur Auswertung. Im Median
waren die Patientinnen 59,6 Jahre alt. Die jüngste Patientin war 43, die älteste 90
Jahre alt. Die Unterteilung der Patientinnen erfolgt in 10-Jahres-Intervalle,
begonnen bei 40 Jahren. Alle Patientinnen über 80 Jahre wurden in einem
Intervall zusammengefasst.
46
4.3.1. Zusammenhang Alter und Komorbidität
ASA-Klasse:
Anteil der Patientinnen
100%
80%
2
12
19
40
53
28
131
60%
100
40%
20%
55
47
16
52
15
5
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+ Jahre
Altersgruppe
ASA 1
Abbildung 20:
ASA 2
ASA 3
Prozentualer Anteil an Patientinnen in den einzelnen ASAKlassen (American Society of Anesthesiologists) unterteilt in
die verschiedenen Altersgruppen (genaue Anzahl der
Patientinnen innerhalb der einzelnen Säulen)
Bei Betrachtung der Altersgruppen im Zusammenhang mit der ASA-Klasse ergab
sich folgender Zusammenhang: je älter die Patientinnen waren desto höher war
auch die Anzahl der Patientinnen in einer höheren ASA-Klasse. So waren nur
2,0% der Patientinnen zwischen 40 und 49 Jahren in der ASA-Klasse 3 zu finden,
jedoch 63,6% der Patientinnen über 80 Jahren. Dieser Zusammenhang war
statistisch signifikant (P<0,001).
47
NYHA-Klasse:
Anteil der Patientinnen
100%
5
6
32
4
55
80%
53
60%
31
81
138
40%
70
36
20%
4
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+ Jahre
Altersgruppe
NYHA 1
Abbildung 21:
NYHA 2
NYHA 3
Prozentualer Anteil an Patientinnen in den einzelnen
NYHA-Klassen (New York Heart Association) unterteilt in die
verschiedenen Altersgruppe (genaue Anzahl der Patientinnen
innerhalb der einzelnen Säulen)
Genauso wie bei der ASA-Klasse fand sich auch bei der NYHA-Klassifikation ein
Zusammenhang zwischen Alter und Klasse. Die älteren Patientinnen hatten zu
einem größeren Anteil eine höhere NYHA-Klasse. Auch dieser Zusammenhang
war signifikant (P<0,001).
48
Begleiterkrankungen:
Diabetes, Hypertonie und KHK
100%
Anteil der Patientinnen
•
80%
31
77
60%
101
194
123
40%
20%
0%
14
24
40-49
Jahre
11
4
1
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Pat. mit Diabetes
Abbildung 22:
Pat. ohne Diabetes
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Diabetes unterteilt in den verschiedenen Altersgruppen
(innerhalb der Säulen die genaue Anzahl an
Patientinnen)
49
Anteil der Patientinnen
100%
8
80%
42
74
141
60%
90
37
40%
59
60
20%
57
12
0%
40-49
Jahre
50-59 60-69 70-79
Jahre Jahre Jahre
Altersgruppe
Pat. mit Hypertonie
Abbildung 23:
80+
Jahre
Pat.ohne Hypertonie
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Hypertonie unterteilt in die verschiedenen
Altersgruppen (innerhalb der Säulen die genaue Anzahl
an Patientinnen)
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
102
195
128
3
6
82
36
19
9
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
KHK
Abbildung 24:
keine KHK
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
KHK (Koronare Herzkrankheit) unterteilt in die
verschiedenen Altersgruppen (innerhalb der Säulen
steht die genaue Anzahl an Patientinnen)
50
Bei all diesen Begleiterkrankungen bestand ein signifikanter
Zusammenhang (P-Wert <0,001) mit dem Alter. Je älter die Patientinnen
waren umso häufiger traten Diabetes, Hypertonie und KHK auf. Die
Hypertonie war bei der Gruppe der Patientinnen, die 80 Jahre und älter
waren, mit 82,2% (n=37) die häufigste Erkrankung.
Adipositas:
100%
Anteil der
Patientinnen
•
80%
60%
85
160
17
38
89
66
34
45
35
11
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Pat. mit Adipositas
Abbildung 25:
Pat. ohne Adipositas
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Adipositas unterteilt in die verschiedenen Altersgruppen
(innerhalb der Säulen ist die genaue Anzahl an
Patientinnen dargestellt)
Auch bei der Adipositas fand sich ein Zusammenhang zwischen Alter und
Häufigkeit der Adipositas. Je älter die Patientinnen waren, desto häufiger
wurde auch eine Adipositas diagnostiziert, wobei die Anzahl bei den über
80-Jährigen wieder leicht zurückging. Der Unterschied zwischen den
Gruppen war signifikant (P=0,002)
51
Sonstige Krankheiten (nicht spezifiziert):
Anteil der Patientinnen
•
100%
80%
60%
72
118
73
59
24
80
61
42
21
40%
20%
30
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Pat. mit sonstigen Erkrankung
Abbildung 26:
Pat. ohne sonstigen Erkrankung
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
sonstigen Erkrankungen unterteilt in die verschiedenen
Altersgruppen (innerhalb der Säulen ist die genaue
Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Bei den sonstigen Erkrankungen konnte zwischen den verschiedenen
Altersgruppen und der Häufigkeit des Auftretens einer sonstigen
Erkrankung kein signifikanter Unterschied gefunden werden (P=0,118).
52
Frühere Karzinome:
100%
Anteil der Patientinnen
•
80%
60%
102
193
132
97
42
4
2
4
3
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Vor-Carcinom
Abbildung 27:
kein Vor-Carcinom
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
früheren Karzinomen unterteilt in die verschiedenen
Altersgruppen (innerhalb der Säulen ist die genaue
Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Mit steigender Altersgruppe schien sich eine Zunahme der Häufigkeit eines
Zweitkarzinoms (hier nur der Haut und der Schilddrüse) abzuzeichnen.
Insgesamt trat bei 13 Patientinnen ein Zweitkarzinom auf. Jeweils 4
Patientinnen mit Zweitkarzinom waren zwischen 50 und 59 Jahren und
zwischen 70 und 79 Jahren alt. 3 Patientinnen befanden sich in der
Altersgruppe der über 80-Jährigen und 2 Patientinnen in der Altersgruppe
der 60 bis 69-Jährigen. Wegen der geringen Anzahl der Fälle erreichte der
P-Wert (P=0,088) jedoch nicht die Signifikanzschwelle.
53
Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen (Risiko-Score; frühere
Karzinome zählen hier nicht):
Anteil der Patientinnen
100%
80%
1
10
7
37
22
37
60%
27
16
37
27
86
12
40
40%
32
54
15
68
20%
35
15
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
2
70-79 80+ Jahre
Jahre
Altersgruppe
Abbildung 28:
keine Begleiterkrankung
1 Begleiterkrankung
2 Begleiterkrankungen
3+ Begleiterkrankungen
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit unterschiedlicher
Anzahl an bestehenden Begleiterkrankungen unterteilt in die
verschiedenen Altersgruppen (innerhalb der Säulen ist die
genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Internistische Erkrankungen traten häufiger in den höheren Altersgruppen auf.
Insbesondere zeigte sich, dass auch die Anzahl der Begleiterkrankungen mit dem
Alter der Patientinnen zunahm. So hatten nur 1,0% der Patientinnen zwischen 40
und 49 Jahren 3 und mehr Begleiterkrankungen, bei den über 80-Jährigen jedoch
35,6%. Dieser Zusammenhang erwies sich mit einem P-Wert von <0,001 als
signifikant.
54
Medikation:
ACE-Hemmer, Digitalis, Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten, Insulin,
Diuretikum:
Anteil der Patientinnen
•
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
101
192
1
5
40-49
Jahre
50-59
Jahre
120
87
14
14
60-69
Jahre
70-79
Jahre
35
10
80+
Jahre
Altersgruppe
ACE-Hemmer
Abbildung 29:
kein ACE-Hemmer
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
ACE- Hemmer (Angiotensin converting enzyme)
unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in den Säulen
ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
55
Anteil der Patientinnen
100%
80%
27
75
60%
102
128
194
40%
20%
18
26
6
3
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Digitalis
Abbildung 30:
kein Digitalis
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Digitalis unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in den
Säulen steht die genaue Anzahl an Patientinnen)
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
99
180
121
88
3
17
13
13
45
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Beta-Blocker
Abbildung 31:
kein Beta-Blocker
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Beta-Blocker unterteilt in die einzelnen Altersgruppen
(in den Säulen steht die genaue Anzahl an
Patientinnen)
56
Anteil der Patientinnen
100%
80%
60%
101
192
120
77
31
24
14
40%
20%
0%
1
40-49
Jahre
14
5
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Calcium-Antagonist
Abbildung 32:
kein Calcium-Antagonist
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Calcium-Antagonist unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen steht die genaue Anzahl
an Patientinnen)
57
Anteil der Patientinnen
100%
80%
60%
101
194
127
3
7
87
37
14
8
40%
20%
0%
1
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Insulin
Abbildung 33:
kein Insulin
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Insulin unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in den
Säulen steht die genaue Anzahl an Patientinnen)
58
Anteil der Patientinnen
100%
80%
60%
100
192
124
5
10
80
35
21
10
70-79
Jahre
80+
Jahre
40%
20%
0%
2
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
Altersgruppe
Diuretikum
Abbildung 34:
kein Diuretikum
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Diuretikum unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in
den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen
dargestellt)
Alle diese Medikamente nahmen die älteren Patientinnen häufiger ein als
die jüngeren Patientinnen. Mit einem P-Wert von <0,001 war dieser
Zusammenhang bei allen hier aufgezählten Medikamenten signifikant.
59
Schilddrüsenmedikation:
Anteil der
Patientinnen
•
100%
80%
60%
40%
20%
0%
78
138
84
76
34
24
59
50
25
11
40-49 50-59 60-69 70-79 80+
Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre
Altersgruppe
Schilddrüsenmedikament
Abbildung 35:
Kein Schilddrüsenmedikament
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Schilddrüsenmedikament unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen steht die genaue Anzahl
an Patientinnen)
Hier konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen
Altersgruppen und der Einnahme eines Schilddrüsenmedikaments
gefunden werden (P=0,118).
60
Gynäkologikum:
100%
Anteil der Patientinnen
•
80%
136
60%
89
100
98
43
3
2
40%
20%
61
34
13
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Gynäkologikum
Abbildung 36:
kein Gynäkologikum
Prozentualer Anteil an Patientinnen mit und ohne
Gynäkologikum unterteilt in die einzelnen Altersgruppen
(in den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen
dargestellt)
Beim Gynäkologikum konnte ein signifikanter Unterschied (P<0,001)
zwischen den Altersgruppen und der Einnahme gefunden werden.
Patientinnen über 70 Jahre nahmen deutlich seltener ein Gynäkologikum
ein als jüngere Patientinnen. Patientinnen zwischen 50 und 59 Jahren und
zwischen 60 und 69 Jahren nahmen am häufigsten ein Gynäkologikum ein.
61
Anzahl der eingenommenen Medikamente (Medikamenten-Score):
100%
4
1
12
9
90%
18
24
Anteil der Patientinnen
80%
10
70
70%
22
14
48
60%
50%
40%
21
22
74
10
114
30%
59
20%
36
11
10%
0%
40-49
Jahre
keine Medikamente
Abbildung 37:
50-59
Jahre
60-69
70-79
Jahre
Jahre
Altersgruppe
1 Medikament
2 Medikamente
80+ Jahre
3+ Medikamente
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand der Anzahl
ihrer eingenommen Medikamente unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl an
Patientinnen dargestellt)
Je älter die Patientinnen waren desto mehr Medikamente hatten sie. Dieser
Zusammenhang zwischen der Anzahl der eingenommenen Medikamente und dem
Alter war statistisch signifikant (P<0,001).
62
4.3.2. Zusammenhang Alter und Tumor-Charakteristika
TNM Stadium:
(pN-/M-Stadium abzüglich der DCIS Fälle)
Je älter die Patientinnen waren desto höher war der prozentuale Anteil der
Patientinnen, die ein höheres pT-Stadium hatten. Dieser Zusammenhang erwies
sich als signifikant (P=0,001).
100%
6
14
21
21
90%
Anteil der Patientinnen
80%
11
34
72
56
70%
44
60%
21
50%
40%
52
95
62
30%
39
20%
10%
12
21
10
1
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
12
4
80 Jahre
und älter
Altersgruppe
pTis
Abbildung 38:
pT1
pT2
pT3/4
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand des pTStadiums (Primärtumor) ihres Karzinoms unterteilt in die
einzelnen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl
an Patientinnen dargestellt)
63
Derselbe Zusammenhang ergab sich auch, wenn das pTis-Stadium aus der
Auswertung herausgenommen wurde (P=0,004).
Es ließ sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der Altersverteilung und dem
pN-Stadiums finden (P=0,388).
pN-Stadium
100%
2
4
6
6
4
55
45
18
71
53
22
60-69
Jahre
70-79
Jahre
Anteil der Patientinnen
90%
80%
40
71
70%
60%
50%
40%
30%
50
113
20%
10%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
80+ Jahre
Altersgruppe
pN0
Abbildung 39:
pN1
pN2
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand des pNStadiums (Lymphknoten) ihres Karzinoms unterteilt in die
einzelnen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl
an Patientinnen dargestellt)
64
Anteil der Patientinnen
Grading (abzüglich DCIS Fälle):
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
32
62
37
25
50
98
80
66
3
8
3
4
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
14
28
70-79 80+ Jahre
Jahre
Altersgruppe
G1
Abbildung 40:
G2
G3
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand des Gradings
ihres Karzinoms unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in
den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Beim Grading fand sich kein signifikanter Unterschied (P=0,513) der Häufigkeiten
der einzelnen Differenzierungen des Karzinoms im Zusammenhang mit dem Alter.
65
Hormonrezeptor-Status (IRS)(Rezeptorpositiv ab IRS=1):
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
24
9
5
30
46
137
108
94
38
60
50-59
Jahre
60-69
Jahre
60%
40%
20%
0%
40-49
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
ER pos
ER neg
Legende: ER Östrogenrezeptor
Abbildung 41 :
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand des ER
ihres Karzinoms unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in
den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
66
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
27
43
25
18
7
63
140
107
84
36
50-59
Jahre
60-69
Jahre
60%
40%
20%
0%
40-49
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
PR pos
PR neg
Legende: PR Progesteronrezeptor
Abbildung 42:
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand des PR
ihres Karzinoms unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in
den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Bei den Hormonrezeptoren ergaben sich zwei unterschiedliche Ergebnisse. Für
den Östrogenrezeptor konnte ein Zusammenhang zwischen dem Alter und dem
Vorhandensein des Rezeptors im Tumorgewebe gefunden werden. Je älter die
Patientinnen waren, desto häufiger trat ein ER-positiver Tumor auf, wobei jedoch
zwischen den 70-79 Jährigen und den über 80-Jährigen kein großer Unterschied
mehr zu finden war. Dieser Zusammenhang erwies sich als signifikant (P<0,001).
Beim PR jedoch fand sich kein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des PR
positiven Tumors und der Altersverteilung (P=0,179).
67
4.3.3. Zusammenhang Alter und Therapie
a) Operative Therapie
OP-Art: einfache DE vs. ausgedehntere OP beim Ersteingriff:
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
73
133
31
76
105
87
40
37
18
8
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
einfache DE
Axilla/Ablatio
Legende: DE Diagnostische Exzision
Abbildung 43 :
Prozentualer Anteil an Patientinnen, die entweder eine
einfache DE oder eine ausgedehntere OP beim Erst-Eingriff
erhielten unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in den
Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Bei der Betrachtung der OP-Art in Bezug auf das Alter ergab sich, dass je älter die
Patientinnen waren, desto häufiger wurde eine ausgedehnte Operation
durchgeführt. Dies war mit einem P-Wert von 0,002 signifikant.
68
OP-Art: Brusterhaltend (BET) vs. Mastektomie (ME) beim Ersteingriff:
Anteil der
Patientinnen
100%
17
11
18
80%
60%
40%
192
93
124
36
22
69
26
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
primär BET
Legende:
Abbildung 44 :
ME Mastektomie
primär ME
BET Brusterhaltende Therapie
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand der OP-Art
BET versus ME beim Erst-Eingriff unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl an
Patientinnen dargestellt)
Bei der Betrachtung der OP-Art BET versus ME beim Ersteingriff fiel auf, dass bei
älteren Patientinnen im Vergleich zu den jüngeren deutlich häufiger eine ME
durchgeführt wurde. So erhielten von den Patientinnen über 80 Jahre 45,8%
(n=26) eine ME während bei den Patientinnen zwischen 40 und 49 Jahren nur
10,6% (n=11) eine ME hatten. Dieser Zusammenhang war statistisch signifikant
(P<0,001).
Insgesamt erhielten in allen Altersgruppen die Patientinnen häufiger eine BET als
eine ME.
69
Anteil der Patientinnen
OP-Art: Mastektomie (ME) beim Zweiteingriff: Sekundäre ME versus BET
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
11
18
12
9
4
82
174
112
60
22
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
40-49
Jahre
Altersgruppe
BET
Legende:
Abbildung 45:
ME Mastektomie
Sekundäre ME
BET Brusterhaltende Therapie
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand der OP-Art
BET versus ME beim Zweit-Eingriff unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl an
Patientinnen dargestellt)
Beim Vergleich der BET versus ME beim Zweiteingriff konnte kein signifikanter
Unterschied (P=0,808) zwischen den Altersgruppen festgestellt werden.
70
OP-Art: Mastektomie (ME) versus BET:
Anteil der
Patientinnen
100%
22
35
30
80%
45
26
60
22
60%
40%
82
174
112
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
BET
Legende:
Abbildung 46:
ME
BET: Brusterhaltende Therapie
ME: Mastektomie
Prozentualer Anteil an Patientinnen anhand der OP-Art
ME versus BET unterteilt in die einzelnen Altersgruppen (in
den Säulen ist die genaue Anzahl an Patientinnen dargestellt)
Beim Vergleich BET versus ME bezogen auf die gesamte operative Therapie, d.h.
Erst- und Folgeeingriff zusammen betrachtet, zeigte sich, dass ältere Patientinnen
signifikant (P<0,001) häufiger eine ME bekamen als jüngeren Patientinnen. So
hatten 54,2% der Patientinnen über 80 Jahre eine ME während nur 21,2% der
Patientinnen zwischen 40 und 50 Jahren mastektomiert wurden.
71
b)Adjuvante Therapie
Hormontherapie:
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
79
11
8
113
93
40
64
40%
20%
29
123
34
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
HT indiziert
HT nicht indiziert
Legende: HT Hormontherapie
Abbildung 47 :
Prozentualer Anteil an Patientinnen, bei denen eine HT
indiziert versus nicht indiziert war unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl an
Patientinnen dargestellt)
Zunächst betrachteten wir bei wie vielen Patientinnen eine Hormontherapie
indiziert war. Es zeigte sich, dass ältere Patientinnen signifikant (P<0,001)
häufiger eine erhalten sollten als jüngere.
72
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
40%
20%
0%
80
66
93
28
40-49
Jahre
30
13
9
82
58
19
50-59 60-69 70-79
Jahre Jahre Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
HT gegeben
HT nicht gegeben
Legende: HT Hormontherapie
Abbildung 48:
Prozentualer Anteil an Patientinnen, die eine HT
erhielten versus nicht erhielten unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl der
Patientinnen dargestellt)
Als nächstes wurde die Anzahl der Patientinnen, die wirklich eine Hormontherapie
erhielten, ausgezählt. Hier fand sich der selbe Zusammenhang. Es erhielten ältere
Patientinnen signifikant (P<0,001) häufiger eine Hormontherapie als jüngere. Je
älter die Patientinnen waren, desto häufiger hatten sie eine Hormontherapie,
wobei der Unterschied zwischen den Patientinnen zwischen 70 und 79 Jahren
verglichen mit den Patientinnen 80 Jahre und älter nicht sehr groß war.
73
Anteil der
Patientinnen
Radiatio:
100%
80%
60%
40%
20%
0%
26
39
22
36
33
116
165
80
69
14
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Radiatio indiziert
Abbildung 49:
Radiatio nicht indiziert
Prozentualer Anteil an Patientinnen, bei denen eine Radiatio
indiziert versus nicht indiziert war unterteilt in die einzelnen
Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl an
Anteil der
Patientinnen
Patientinnen dargestellt)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
43
25
28
43
37
129
69
94
46
8
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Radiatio gegeben
Abbildung 50:
Radiatio nicht gegeben
Prozentualer Anteil an Patientinnen, bei denen eine Radiatio
durchgeführt versus nicht durchgeführt wurde unterteilt in die
einzelnen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl
an Patientinnen dargestellt)
Bei der Bestrahlungstherapie verhielt es sich gerade andersherum als bei der
Hormontherapie. Je jünger die Patientinnen waren desto häufiger war eine
Bestrahlung geplant und desto häufiger wurde auch eine Bestrahlung
74
durchgeführt. Diese Zusammenhänge erwiesen sich als statistisch signifikant
(P<0,001).
Neoadjuvante Chemotherapie:
Anteil der Patientinnen
100%
80%
60%
100
192
136
103
1
12
6
2
48
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+ Jahre
Altersgruppe
neoadjuvante CT
keine neoadjuvante CT
Legende: CT Chemotherapie
Abbildung 51:
Prozentualer Anteil an Patientinnen, die eine neoadjuvante
Chemotherapie erhielten versus nicht erhielten unterteilt in die
einzelnen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl
an Patientinnen dargestellt)
Bei der Betrachtung der neoadjuvanten Chemotherapie im Bezug auf die
Altersverteilung konnte kein signifikanter Zusammenhang (P=0,089) gefunden
werden. Die Fallzahl der Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie war
jedoch mit 21 sehr klein. Am häufigsten erhielten Patientinnen zwischen 50 und 60
Jahren (n=12) eine neoadjuvante Chemotherapie.
75
Adjuvante Chemotherapie:
(Ordination und Anzahl tatsächlich erhaltener Zyklen)
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
50
60%
135
111
94
48
40%
20%
51
69
31
11
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Adjuvante CT
Keine adjuvante CT
Legende: CT Chemotherapie
Abbildung 52:
Prozentualer Anteil an Patientinnen, die eine adjuvante
Chemotherapie erhielten versus nicht erhielten unterteilt in die
einzelnen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue Anzahl
an Patientinnen dargestellt)
Zwischen der adjuvanten Chemotherapie und der Altersverteilung wurde ein
signifikanter Zusammenhang (P<0,001) gefunden. Umso jünger die Patientinnen
waren desto häufiger erhielten sie eine adjuvante Chemotherapie. So erhielten
50,5% der Patientinnen im Alter zwischen 40 und 49 Jahren eine adjuvante
Chemotherapie. Im Gegensatz dazu erhielt keine der Patientinnen über 80 Jahren
eine Chemotherapie.
76
Anzahl Patientinnen
40
35
17
30
7
25
6
1
7
20
15
14
10
7
1
8
5
0
40-49
Jahre
50-59
Jahre
6
7
2
3
3
1
4
1 1
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+ Jahre
Altersgruppe
1 Zyklus
6 Zyklen
2 Zyklen
7 Zyklen
3 Zyklen
4 Zyklen
5 Zyklen
Legende: CT Chemotherapie
Abbildung 53 :
Darstellung der Anzahl der Chemotherapiezyklen der
Patientinnen unterteilt in die verschiedenen Altersgruppen
Auch die Anzahl der Chemotherapiezyklen war bei den jüngeren Patientinnen
höher als bei den älteren. Die meisten Chemotherapiezyklen, also 7 Zyklen,
erhielten die Patientinnen zwischen 50 und 59 Jahren. Patientinnen über 80 Jahre
erhielten keine Chemotherapie.
77
4.3.4. Zusammenhang Alter und Outcome
Auftreten von Lokalrezidiven:
Anzahl der
Patientinnen
100%
80%
60%
74
168
109
82
38
22
32
31
16
3
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Rezidiv
Abbildung 54:
kein Rezidiv
Prozentualer Anteil der Patientinnen mit und ohne Rezidiv
unterteilt in die verschiedenen Altersgruppen (innerhalb der
Säulen sind die genauen Anzahlen angegeben)
Bei der Rezidivhäufigkeit zwischen den verschiedenen Altersgruppen gab es
keinen signifikanten Unterschied (P=0,132). Die Rezidivhäufigkeit schwankte
zwischen 7,3 % und 22,9 %.
78
Häufigkeit von Fernmetastasen:
Anteil der
Patientinnen
100%
80%
60%
85
186
128
89
39
11
14
12
9
2
40%
20%
0%
40-49
Jahre
50-59
Jahre
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Fernmetastasen
Abbildung 55:
keine Fernmetastasen
Prozentualer Anteil der Patientinnen mit und ohne
Fernmetastasen unterteilt in die verschiedenen Altersgruppen
(in den Säulen ist die genaue Anzahl angegeben)
Wie beim Auftreten der Lokalrezidive konnte auch bezüglich der Fernmetastasen
kein Unterschied zwischen den Altersgruppen festgestellt werden (P=0,657).
79
Tod bzw. Gesamtüberleben:
Anteil der
Patientinnen
100%
8
13
88
191
40-49
Jahre
50-59
Jahre
16
18
13
126
87
35
80%
60%
40%
20%
0%
60-69
Jahre
70-79
Jahre
80+
Jahre
Altersgruppe
Leben
Abbildung 56:
Gestorben
Prozentualer Anteil an Patientinnen, die am Ende der
Beobachtungszeit lebten bzw. gestorben sind unterteilt in die
verschiedenen Altersgruppen (in den Säulen ist die genaue
Anzahl angegeben)
Bei der Betrachtung des Überlebens bezogen auf die einzelnen Altersgruppen
konnte ein signifikanter Unterschied gefunden werden. Es verstarben mehr
Patientinnen höheren Lebensalters als Patientinnen im jüngeren Lebensalter
(P<0,001). So verstarben 27,1% der Patientinnen im Alter 80 Jahre und darüber
und nur 8,3% der Patientinnen zwischen 40 und 49 Jahren. Bei dieser hier
vorliegenden Betrachtung wurde die altersbedingte Mortalität nicht mit
eingerechnet.
80
4.4. Analytische Statistik: Adjuvante Chemotherapie
Anmerkungen zur Auswertung:
1. Für diesen Teil wurden Patientinnen mit DCIS ausgeschlossen, da sie
üblicherweise keine Chemotherapie erhalten. Somit wurden 48 Beobachtungen
aus der Auswertung ausgeschlossen.
2. Als Chemotherapie wurde die ärztliche Ordination einer Chemotherapie
verstanden. In einigen Fällen wurde die Chemotherapie dann von der Patientinnen
abgelehnt. Dieser Umstand war für die folgende Analyse unerheblich.
3. Die gesamten Ergebnisse sind am Ende dieses Teils der Auswertung in der
Tabelle 9 zu finden.
4.4.1. Zusammenhang Chemotherapie und Komorbidität
Altersgruppe:
Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Altersgruppe und der
Häufigkeit der Gabe einer Chemotherapie wurde ein signifikanter Zusammenhang
gefunden. Je älter die Patientinnen waren, desto seltener bekamen sie eine
Chemotherapie (P<0,001). Die Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu
erhalten sank um 58% mit steigendem Alter (OR 0.42).
ASA-Klasse:
Auch bei der ASA-Klasse im Zusammenhang mit der Gabe einer Chemotherapie
wurde ein signifikanter Zusammenhang (P<0,001) gefunden. Hier fand sich, dass
umso niedriger die ASA-Klasse war, desto häufiger erhielten die Patientinnen eine
Chemotherapie. 46,2% der Patientinnen mit der ASA-Klasse 1 erhielten eine
Chemotherapie verglichen mit 10,5% der Patientinnen in der ASA-Klasse 3. Die
Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu erhalten sank bei höherer ASA-Klasse
um 62% (OR 0.38).
81
NYHA-Klasse:
Der gleiche signifikante Zusammenhang wie bei der ASA-Klasse konnte auch bei
der NYHA-Klasse verglichen mit der Gabe einer Chemotherapie gefunden
werden. Je höher die NYHA-Klasse der Patientin war, desto seltener erhielt sie
eine Chemotherapie (P<0,001). 35,7% der Patientinnen der NYHA-Klasse 1
(n=107) erhielten eine Chemotherapie, während keine der Patientinnen der NYHAKlasse 3 (n=0) eine erhielt. Zwischen der NYHA-Klasse 2 und 3 ergab sich für die
höhere Klasse eine um 80% niedrigere Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu
erhalten (OR 0.20).
Begleiterkrankungen:
a) Frühere Karzinome:
Bei der Betrachtung des Zusammenhangs zwischen dem Vorliegen von früheren
Karzinomen (Haut oder Schilddrüse) und dem Erhalt einer Chemotherapie ergab
sich, dass Patientinnen ohne Vorkarzinome häufiger eine Chemotherapie
erhielten. Allerdings war dieser Zusammenhang nicht signifikant (P=0,096). Da die
Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom unabhängig
vom Auftreten früherer Karzinome war, wurde auf eine Auflistung in der Tabelle 9
verzichtet und auch keine weitere Analyse durchgeführt.
b) Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen (Risiko-Score; frühere Karzinome
zählen hier nicht):
Betrachtete man die Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen, wobei hier
frühere Karzinome nicht mit eingeschlossen wurden, verglichen mit dem Erhalt
einer Chemotherapie so zeigte sich, dass Patientinnen mit weniger
Begleiterkrankungen signifikant häufiger eine Chemotherapie erhielten als
Patientinnen, die eine höhere Anzahl an Begleiterkrankungen hatten (P<0,001).
So erhielten 41,1% der Patientinnen ohne Begleiterkrankungen eine
Chemotherapie verglichen mit nur 12,5% der Patientinnen mit 3 und mehr
Begleiterkrankungen. Eine höhere Anzahl an Begleiterkrankungen verminderte die
Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu erhalten um 42% (OR 0.42).
82
Anzahl der eingenommenen Medikamente (Medikamenten-Score):
Auch bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der Anzahl der
eingenommen Medikamente im Vergleich mit der Gabe einer Chemotherapie
konnte eine Signifikanz gefunden werden. So erhielten Patientinnen, die weniger
Medikamente einnahmen, häufiger eine Chemotherapie verglichen mit den
Patientinnen, die mehrere Medikamente einnahmen (P<0,001). 38,5% der
Patientinnen, die keinerlei Medikamente einnahmen, erhielten eine
Chemotherapie verglichen mit 10,3% der Patientinnen, die 3 und mehr
Medikamente einnahmen. So verminderte sich bei höherer Anzahl an
Medikamenten die Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu erhalten um 54%
(OR 0.46).
4.4.2. Zusammenhang Chemotherapie und Tumorcharakteristika
pTNM Stadium:
Bei der Betrachtung des pTNM-Stadiums zeigte sich einmal, dass Patientinnen mit
höherem pT-Stadium auch signifikant (P<0,001) häufiger eine Chemotherapie
erhielten. Zum anderen erhielten auch Patientinnen mit höherem pN-Stadium
häufiger eine Chemotherapie als Patientinnen mit niedrigerem pN-Stadium
(P<0,001). 16,5% der Patientinnen im pT1 Stadium hatten eine Chemotherapie
verglichen mit 43,8% der Patientinnen im pT3/4 Stadium. Beim pN-Stadium
erhielten 15,7% der Patientinnen mit pN0 eine Chemotherapie und 40,9% der
Patientinnen mit pN2. Es ergab sich eine 1.86fach höhere Wahrscheinlichkeit eine
Chemotherapie zu erhalten, wenn ein höheres pT-Stadium und eine 4.39fach
höhere Wahrscheinlichkeit, wenn ein höheres pN-Stadium vorlag.
Grading:
Bei der Betrachtung des Zusammenhangs zwischen dem Grading und dem Erhalt
einer Chemotherapie zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang. So erhielten
Patientinnen mit höherem Grading, also mit einem undifferenzierteren Karzinom,
häufiger eine Chemotherapie, als Patientinnen mit niedrigerem Grading (P<0,001).
Keine der Patientinnen mit einem G1-Tumor und 47,6% der Patientinnen mit
83
einem G3-Tumor hatten eine Chemotherapie. Die Wahrscheinlichkeit eine
Chemotherapie zu erhalten lag bei einem G3-Tumor um das 3.93fache höher.
Hormonrezeptor-Status (IRS):
Ab einem IRS von 1 wurden die Rezeptoren als positiv gewertet. Patientinnen mit
ER negativen Karzinomen erhielten genauso wie Patientinnen mit PR negativen
Karzinomen signifikant (P<0,001) häufiger eine Chemotherapie verglichen mit den
Patientinnen bei denen der Rezeptor positiv war. 66,7% der Patientinnen mit ER
negativen Karzinomen hatten eine Chemotherapie verglichen mit 19,8% der
Patientinnen mit einem ER positiven Karzinom. Beim PR waren es 58,97% der
Patientinnen mit negativem Status und 21,3% der Patientinnen mit positivem
Status, die eine Chemotherapie erhielten. Ein ER positives Karzinom verminderte
die Wahrscheinlichkeit für eine Chemotherapie um 88% (OR 0.12), ein PR
positives Karzinom um 82% (OR 0.18).
4.4.3. Zusammenhang Chemotherapie und operative Therapie
OP-Art: Mastektomie (ME):
Bei dem Vergleich Chemotherapie und operativer Therapie zeigte sich, dass
Patientinnen mit einer ME zwar häufiger eine Chemotherapie bekamen als
Patientinnen mit einer BET, dieser Unterschied war aber nicht signifikant
(P=0,152). Nach der Odds-Ratio änderte eine operative Therapie im Sinne einer
BET nicht die Wahrscheinlichkeit einer Chemotherapie (OR 1.0), eine ME erhöht
die Wahrscheinlichkeit einer Chemotherapie um 32%.
4.4.4. Zusammenhang: Therapieformen
Hormontherapie und Chemotherapie:
Zuerst wurde der Zusammenhang zwischen der Entscheidung eine
Hormontherapie zu geben und der Gabe einer Chemotherapie untersucht. Es
zeigte sich, dass bei signifikant (P<0,001) mehr Patientinnen eine Chemotherapie
indiziert war, für die keine Hormontherapie vorgesehen war. So wurde bei 61,5%
84
der Patientinnen ohne geplante Hormontherapie eine Chemotherapie durchgeführt
verglichen mit 16,5% der Patientinnen, für die eine Hormontherapie vorgesehen
war. Als Nächstes wurde der Zusammenhang zwischen der tatsächlichen Gabe
einer Hormontherapie und dem Erhalt einer Chemotherapie betrachtet. Es
erhielten signifikant mehr Patientinnen eine Chemotherapie, die keine
Hormontherapie bekamen (P<0,001). 60,7% der Patientinnen ohne
Hormontherapie und 16,9% der Patientinnen mit Hormontherapie erhielten eine
Chemotherapie. Diese Daten wurden in der Tabelle 9 nicht aufgeführt, da die
Hormontherapie mit dem Hormonrezeptorstatus zusammenhing und damit nicht
als unabhängige Variable gesehen werden konnte. Es zeigten sich bei beiden
Analysen (Hormonrezeptorstatus und Hormontherapie) dieselben Ergebnisse. Zur
multivariablen Analyse wurde deshalb nur der Hormonrezeptorstatus
herangezogen.
Radiatio und Chemotherapie:
Es bekamen 136 von 438 Patientinnen (31,1%) mit Radiatio auch eine
Chemotherapie, wohingegen nur 23 von 113 Patientinnen (20,4%) ohne Radiatio
eine Chemotherapie erhielten. Dieser Unterschied zwischen den zwei Gruppen an
Patientinnen (mit und ohne Radiatio) war signifikant (P=0,025). Somit erhielten
Patientinnen mit Radiatio häufiger eine Chemotherapie.
85
Tabelle 9:
Demographische Charakteristika und Risikofaktoren der
Brustkrebspatientinnen, die eine chirurgische Tumorreduktion
erhielten. Dargestellt wird, ob ein signifikanter Zusammenhang
zwischen Ordination einer Chemotherapie und den einzelnen
Faktoren bestand. (Aufgrund des Rundungsfehlers kann es dazu
kommen, dass die Summe der Prozentzahlen nicht 100 ergibt.
Aufgrund fehlender Informationen zu einzelnen Variablen bei
manchen Patientinnen ergaben sich bei der Auswertung der
einzelnen Variablen unterschiedliche Fallzahlen.)
(ASA: American Society of Anesthesiologists,NYHA: New York Heart
Association, BET: Brusterhaltende Therapie, OR: Odds Ratio, ER:
Östrogenrezeptor, PR: Progesteronrezeptor, KI: Konfidenzintervall,
ME: Mastektomie, pT: Primärtumor, pN: regionäre Lymphknoten)
Chemotherapie
indiziert
Ja
Nein
P
OR (95% KI)
Wert
Altersgruppe
N=162
N=395
40 – 49 Jahre
51 (56.7)
39 (43.3)
50 – 59 Jahre
69 (37.1)
117 (62.9)
60 – 69 Jahre
31 (23.3)
102 (76.7)
70 – 79 Jahre
11 (10.6)
93 (89.4)
0.42 (0.340.52)b
80+ Jahre
Operativer Eingriff
0 (0.0)
N=162
BET
111 (27.5)
ME
51 (33.3)
44 (100.0) <0.001
N=395
293 (72.5)
1.0a
102 (66.7) 0.174
1.32 (0.88-1.97)
86
- Fortsetzung Tabelle 9 Radiatio
Frühere
Erkrankungen
Anzahl
N=160
Nein
23 (20.2)
Ja
137 (31.1)
N=150
N=394
91 (79.8)
303 (68.9) 0.021
-
N=382
0
66 (41.3)
94 (58.7)
1
55 (29.0)
135 (71.0)
2
20 (18.2)
90 (81.8)
3+
9 (12.5)
63 (87.5) <0.001
0.58 (0.470.71)b
Medikamente
Anzahl
N=148
N=382
0
102 (38.6)
164 (61.4)
1
38 (23.6)
123 (76.4)
2
4 (6.3)
60 (93.7)
3+
4 (10.3)
35 (89.7) <0.001
0.46 (0.350.61)b
Anästhesiologische
Klassifikation
ASA-Klasse
N=146
N=381
1
50 (46.7)
57 (53.3)
2
86 (26.5)
239 (73.5)
3/4
10 (10.5)
85 (89.5) <0.001
0.38 (0.270.53)b
NYHA-Klasse
N=125
N=351
1
108 (35.6)
195 (64.4)
1.0a
2
17 (10.4)
147 (89.6)
0.20 (0.12-0.35)
3
0 (0.0)
9 (100.0) <0.001
87
- Fortsetzung Tabelle 9 Staging
pT-Stadium
N=162
N=395
pT1
51 (19.7)
208 (80.3)
pT2
79 (35.1)
146 (64.9)
pT3/4
32 (43.8)
pN-Stadium
N=162
41 (56.2) <0.001
1.86 (1.43-2.42)
N=395
pN0
49 (15.9)
259 (84.1)
1.0a
pN1
104 (45.8)
123 (54.2)
4.39 (2.96-6.51)
pN2
9 (40.9)
N=142
Grading
13 (59.1) <0.001
-
N=362
G1
0 (0.0)
18 (100.0)
1.0a
G2
63 (19.6)
258 (80.4)
1.0a
G3
79 (47.3)
Hormonrezeptoren
N=384
ER negativ
75 (67.0)
ER positiv
85 (19.7)
PR negativ
70 (59.3)
PR positiv
90 (21.2)
88 (52.7) <0.001
3.93 (2.61-5.92)
N=159
37 (33.0)
347 (80.3) <0.001
48 (40.7)
335 (78.8) <0.001
1.0a
0.12 (0.08-0.19)
1.0a
0.18 (0.12-0.28)
Anmerkung:
a
Referenzkategorie
b
Odds Ratio für Trend
88
4.4.5. Multivariable Risikoberechnung
In der multivariablen Analyse wurde untersucht, welche Variablen gemeinsam
einen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit hatten, dass den Patientinnen eine
Chemotherapie gegeben wurde. Es wurden zunächst alle untersuchten Variablen
in das statistische Modell eingeführt. Bei der Berechnung wurde dann untersucht,
welche der Variablen, nach Adjustierung für die jeweils anderen Variablen im
Modell, das Signifikanzniveau erfüllten. Variablen, die dabei keinen signifikanten
Einfluss zeigten wurden aus dem Modell genommen, so dass am Ende nur noch
jene Variablen beibehalten wurden, die unter Berücksichtigung der anderen
Variablen einen signifikanten Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer
Chemotherapie hatten.
Anhand der Tabelle 10 kann man sehen, dass Alter, Tumorstaging (pT, pN),
Grading sowie der Hormonrezeptorstatus eine Rolle bei der Entscheidung
spielten, ob eine Chemotherapie gegeben werden sollte. Ein fortgeschrittenes
Stadium (pT), Lymphknotenbefall (pN) und schlechterer Differenzierungsgrad (G)
erhöhten die Wahrscheinlichkeit der Chemotherapie, dagegen erniedrigte ein
positiver Hormonrezeptorstatus die Wahrscheinlichkeit, da dann bevorzugt eine
Hormontherapie gegeben wurde.
Höheres Alter reduzierte die Wahrscheinlichkeit einer Chemotherapie, ganz
unabhängig vom Tumorstadium, vom Lymphknotenbefall und Grading.
Zusätzlich zeigte sich, dass auch die Anzahl der Medikamente (MedikamentenScore) ein wichtiger Faktor bei dieser Entscheidung war. Je mehr Medikamente
die Patientinnen einnahmen, desto seltener erhielten sie eine Chemotherapie.
Obwohl die Anzahl an Medikamenten (Medikamenten-Score) eine statistisch
signifikante Variable im Modell war, wurde ein Modell ohne sie gerechnet, da sich
gezeigt hatte, dass die Häufigkeit und Anzahl der Begleitmedikation mit dem Alter
korrelierte. Es zeigte sich, dass sich die Odds Ratio der anderen nur im
Dezimalbereich veränderte, nachdem der Medikamenten-Score entfernt wurde.
89
Tabelle 10: Darstellung des Einflusses der einzelnen Faktoren auf die Gabe
einer Chemotherapie. (Es verblieben die Variablen in der Tabelle, die
einen signifikanten Einfluss auf die Tatsache, ob eine Chemotherapie
gegeben wurde, hatten (N=473)) a) Mit Medikamenten-Score
[Anzahl an Medikamenten], b) Ohne Medikamenten- Score
( ER: Östrogenrezeptor, PR: Progesteronrezeptor; OR: Odds ratio,
KI: Konfidenzintervall, vs. versus, pT: Primärtumor, pN:
Lymphknoten)
Tabelle 10a):
OR
95% KI
P-Wert
Alter (10-Jahres-Intervall)
0.29
0.21 – 0.41
<0.001
Medikamenten-Score
0.56
0.36 – 0.86
0.008
pT (pT1 vs. pT2 vs. pT3/4)
1.95
1.24 – 3.06
0.004
pN (N0 vs. N1/2)
5.89
3.20 – 10.86
<0.001
Grading (G1/2 vs. G3)
1.92
1.07 – 3.44
0.029
ER
0.32
0.14 – 0.71
0.005
PR
0.32
0.14 – 0.73
0.007
Tabelle 10b):
OR
95% KI
P-Wert
Alter (10-Jahres-Intervall)
0.27
0.19 – 0.37
<0.001
pT (pT1 vs. pT2 vs. pT3/4)
1.93
1.24 – 3.00
0.003
pN (N0 vs. N1/2)
5.76
3.15 – 10.52
<0.001
Grading (G1/2 vs. G3)
1.97
1.11 – 3.51
0.021
ER
0.30
0.14 – 0.67
0.003
PR
0.33
0.15 – 0.73
0.006
90
4.5. Analytische Statistik: Dauer zwischen OP und Start
Chemotherapie
Es wurde untersucht, ob es einen Zusammenhang zwischen der Zeit zwischen OP
und Beginn der Chemotherapie einerseits und den Variablen Alter, Morbidität und
Tumorcharakteristika andererseits gab.
Für die Untersuchung dieses Zusammenhangs standen insgesamt 563
Patientinnen zur Verfügung. Von diesen sollten jedoch nur 162 Patientinnen eine
Chemotherapie erhalten.
Es mussten jedoch unvollständige Daten, die für diese Erhebung wichtig waren,
von der Auswertung ausgeschlossen und weitere Einschränkungen beachtet
werden:
a) Patientinnen mit fehlenden Angaben zum Beginn der Chemotherapie
mussten ausgeschlossen werden. Somit verblieben noch 94 Patientinnen.
b) Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie wurden ausgeschlossen.
Somit kamen weitere 11 Patientinnen nicht in die Auswertung.
c) Bei Patientinnen mit zweizeitiger Operation zählte das Datum der zweiten
OP. Es mussten nochmals 2 Patientinnen aus der Auswertung
herausgenommen werden.
Es verblieben zum Schluss nur noch 81 Patientinnen für die Auswertung.
Verteilung der Zeitdauer:
Die Zeitdauer wurde als quantitativ-kontinuierliche Variable, gemessen in Tagen,
erfasst.
Als erstes wurde untersucht wie viel Zeit zwischen Operation und Start der
Chemotherapie verging. Bei der Auswertung der 81 Beobachtungen zeigte sich,
dass es im Mittelwert 25,7 +/- 11,0 Tage waren, bis eine Chemotherapie
begonnen wurde. Dies entspricht einem Median von 25 Tagen (Spannweite 3-55
Tage). Mittels des Shapiro-Wilk W Tests für Normalität zeigte sich, dass die
Zeitdauer eine normalverteilte Variable war.
91
4.5.1. Zusammenhang Dauer und Komorbidität
Alter (kontinuierlich):
Das Alter wurde hier als quantitative Variable behandelt.
Es wurde untersucht, ob es eine Korrelation zwischen dem Alter und der Zeitdauer
bis zum Beginn der Chemotherapie gab.
Zeitdauer bis CT und Alter
Legende: startct: Zeitdauer bis Beginn der Chemotherapie in Tagen
Abbildung 57:
Darstellung des Zusammenhangs Zeitdauer bis zum Beginn
der Chemotherapie (in Tagen) und dem Alter (in Jahren)
Die Grafik lässt bereits vermuten, dass es keinen Zusammenhang zwischen den
beiden Variablen gab. Der Pearson Korrelationskoeffizient r für Alter und Zeitdauer
betrug 0,005. Er war nicht signifikant (P=0,963) und bestätigte, dass es bei den 81
Beobachtungen (=Patientinnen) keinen Zusammenhang zwischen Alter und
Zeitspanne von OP bis zum Beginn der Chemotherapie gab.
Es wurde weiter untersucht, ob es einen Unterschied bezüglich der Verteilungen
der Variablen Zeitdauer in den verschiedenen Untergruppen gab. Dies erfolgte
mittels der Varianzanalyse. Die Test-Statistik war der F-Wert. Der R² Wert gab an,
92
welcher prozentuale Anteil der Varianz der Zielvariablen durch die untersuchte
Gruppen-Variable erklärt wurde. R² war nur relevant, wenn F signifikant war.
ASA-Klasse:
Bei der Betrachtung der ASA-Klasse ergab sich die Test-Statistik F=1,48 mit
einem P-Wert von 0,235. Somit war der Unterschied nicht signifikant. Es bestand
kein Unterschied in der Verteilung der Zeitdauer zwischen den Patientinnen in den
einzelnen ASA-Klassen. Anhand des R²-Werts von 0,039 zeigte sich, dass nur
3,9% der Varianz in der Zeitdauer auf die Variable ASA zurückzuführen war.
NYHA-Klasse:
Als nächstes wurde die NYHA-Klasse auf ihren Zusammenhang mit dem Beginn
der Chemotherapie untersucht. Es ergab sich bei der Test-Statistik ein F= 0,01 mit
einem P-Wert von 0,9228. Somit war dieser Zusammenhang nicht signifikant. Es
bestand kein Unterschied in der Zeitdauer zwischen den einzelnen NYHAKlassen. Der R²-Wert ergab 0,001, somit wurden 0,1% der Varianz durch die
Variable NYHA-Klasse erklärt.
Anzahl der bestehenden Begleiterkrankungen (Risiko-Score; frühere
Karzinome zählen hier nicht):
Bei der Untersuchung der Anzahl der Begleiterkrankungen auf ihren Bezug mit der
Zeitdauer ergab sich in der Varianzanalyse ein F von 1,60 und damit ein P-Wert
von 0,1960. Somit gab es auch keinen Unterschied zwischen den Patientinnen mit
unterschiedlicher Anzahl an Begleiterkrankungen. Durch diese Variable wurden
nur 0,6% der Varianz (R² betrug 0,0618) erklärt.
Anzahl der eingenommenen Medikamente (Medikamenten-Score):
Bei der Betrachtung des Zusammenhangs Anzahl der eingenommen
Medikamente mit der Zeitdauer konnte kein signifikanter Unterschied in den
Untergruppen gefunden werden (P-Wert beträgt 0,7035, F 0,47). 1,9% der Varianz
wurden durch diese Variable erklärt.
93
4.5.2. Zusammenhang Dauer und Tumorcharakteristika
TNM Stadium:
Beim pTNM-Stadium wurden die Variablen pT-Stadium und pN-Stadium
unabhängig von einander auf ihren Bezug auf die Zeitdauer bis zum Beginn der
Chemotherapie untersucht. Beim pT-Stadium ergab sich ein P-Wert von 0,8025
und beim pN-Stadium von 0,2882. Somit fanden sich weder zwischen den
einzelnen Patientinnengruppen im pT-Stadium noch zwischen den einzelnen pNStadien ein signifikanter Unterschied bis zum Beginn der Chemotherapie. Das pTStadium erklärte 0,6% der Varianz und das pN-Stadium 1,4%.
Grading:
Beim Grading ergab sich mittels der Varianzanalyse ein F-Wert von 3,54 mit
einem P-Wert von 0,064. Somit war auch hier kein signifikanter Unterschied
zwischen den Patientinnen mit unterschiedlichem Grading zu erkennen. Der R²
Wert ergab 0,0462, somit wurde 4,6% der Varianz mittels des Gradings erklärt.
Hormonrezeptor-Status (IRS)(Rezeptorpositiv ab IRS=1):
Bei der Betrachtung des Östrogen-Rezeptors ergab sich ein P-Wert von 0,4764
und somit kein signifikanter Zusammenhang mit der Zeitdauer. Es wurden auch
nur 0,6% der Varianz mittels dieses Faktors erklärt. Beim Progesteron-Rezeptor
konnte auch kein Unterschied in den Untergruppen im Zusammenhang mit der
Zeitdauer gefunden werden (F-Wert 0,08, P-Wert 0,7784). Es wurden nur 0,1%
der Varianz durch den Progesteron-Rezeptor erklärt.
Fazit:
Insgesamt zeigte sich, dass es zwischen den hier untersuchten Variablen und der
Zeitdauer bis zum Beginn der Chemotherapie keinen signifikanter Unterschied in
den einzelnen Gruppen gab.
94
4.5.3. Zusammenhang Dauer und operative Therapie
OP-Art: Mastektomie (ME):
Nun wurde der Zusammenhang zwischen der Dauer bis zur Chemotherapie und
der operativen Therapie untersucht. Auch hier wurde die Varianzanalyse
verwendet. Es ergaben sich eine Test-Statistik F von 0,20 und ein P-Wert von
0,6595. Somit war auch hier kein signifikanter Unterschied zu finden. Es wurden
mittels dieser Variablen 0,3% der Varianz erklärt.
Fazit:
Bei den Untersuchungen des Zusammenhangs der Variablen OP-Art mit der
Zeitdauer ergaben sich keine Unterschiede in den einzelnen Gruppen.
4.6.Überlebensanalysen
Bei den Überlebensanalysen wurde berechnet, ob die Überlebenszeit in den
einzelnen Gruppen, denen die Patientinnen anhand von Variablen, wie z. B. der
Altersgruppe, zugeordnet wurden, unterschiedlich war. Die Überlebenszeit wurde
anhand der Kaplan-Meier Kurven graphisch dargestellt. Mittels der Cox
Regressionsanalyse wurde die Hazard Ratio mit Konfidenzintervall berechnet. Die
Hazard Ratio diente zur Darstellung der Größe des Unterschieds zwischen den
einzelnen Gruppen. Diese Analysen wurden zweimal durchgeführt, erst für das
Gesamtüberleben und dann für die rezidivfreie Zeit.
95
4.6.1. Überlebensanalyse anhand der Kaplan-Meier Kurven
a) Gesamtüberleben (Überleben bis zum Tod)
0.00
Überlebenswahrscheinlichkeit
0.25
0.50
0.75
1.00
Gesamtüberleben in den Altersgruppen
0
12
24
36
48
60
Follow-up [Monate]
agegrp = 40agegrp = 60agegrp = 80-
Abbildung 58 :
72
84
96
agegrp = 50agegrp = 70-
Darstellung des Gesamtüberlebens in den verschiedenen
Altersgruppen (agegrp). Auf der x-Achse ist die Zeit in
Monaten nach der Operation (Zeitpunkt: 0) aufgetragen. Auf
der y-Achse befindet sich die Überlebenswahrscheinlichkeit
(zwischen 0 und 1).
Beim Gesamtüberleben war eine deutliche Altersabhängigkeit zu erkennen.
Während sich in den Altersgruppen zwischen 40 und 69 Jahren kein deutlicher
Überlebensunterschied darstellte, liegt die Kurve der 70-79 Jährigen deutlich unter
diesen. Die Kurve der über 80-Jährigen weicht noch stärker nach unten ab. In
unserem Kollektiv betrug die 5-Jahresüberlebensrate (60 Monate) für die 70-79
Jährigen etwa 80% und für die über 80-Jährigen etwa 60%. Mit anderen Worten,
je älter die Patientinnen waren, desto größer war ihr Mortalitätsrisiko.
96
b) Rezidivfreies Überleben
0.00
Überlebenswahrscheinlichkeit
0.25
0.50
0.75
1.00
Rezidivfreies Überleben in den Altersgruppen
0
12
24
36
48
60
Follow-up [Monate]
agegrp = 40agegrp = 60agegrp = 80-
Abbildung 59:
72
84
96
agegrp = 50agegrp = 70-
Darstellung des rezidivfreien Überlebens in den
verschiedenen Altersgruppen (agegrp). Auf der x-Achse ist die
Zeit in Monaten nach der Operation (Zeitpunkt: 0)
aufgetragen. Auf der y-Achse befindet sich die
Überlebenswahrscheinlichkeit (zwischen 0 und 1).
Bei der Betrachtung des rezidivfreie Überleben in den verschiedenen
Altersgruppen sah man keinen deutlichen Unterschied zwischen den
Altersgruppen. Zum Zeitpunkt 60 Monate nach Operation lag die
Überlebenswahrscheinlichkeit für rezidivfreies Überleben zwischen 87,5% bei den
Patientinnen über 80 Jahren und 75% bei den Patientinnen zwischen 40 und 49
Jahren. Ein noch geringerer Unterschied zwischen den einzelnen Altersgruppen
zeigte sich zum Zeitpunkt 30 Monate nach Operation, hier lagen die rezidivfreien
Überlebenswahrscheinlichkeiten sogar nur zwischen 90% bei den Patientinnen
zwischen 50 und 59 Jahren und 83% bei den Patientinnen über 80 Jahren. Die
Kurven verlaufen insgesamt nicht parallel sondern überschneiden sich öfters und
97
liegen am Ende nicht weit auseinander, so dass für keine Altersgruppe eine
wirklich bessere Überlebenswahrscheinlichkeit bezüglich des rezidivfreien
Überlebens gesehen werden konnte.
4.6.2. Überlebensanalysen anhand der Hazard Ratio
a) Einfluss der einzelnen Faktoren auf das Gesamtüberleben und das
rezidivfreie Überleben:
Die Ergebnisse der Analysen bezüglich des Gesamtüberlebens und des
rezidivfreien Überlebens werden anhand der Tabelle 11 dargestellt. Untersucht
wurde, von welchen Faktoren das Gesamtüberleben und das rezidivfreie
Überleben abhing. Die Tabelle beinhaltet den P-Wert des log-rank Tests, die
univariable Hazard Ratio (HR) mit ihrem 95%-Konfidenzintervall (KI) und den PWert des Tests zur Überprüfung der Validität des proportionalen Hazard Models.
•
Gesamtüberleben
Tabelle 11 zeigt, dass zum einen die Altersgruppe einen signifikanten Einfluss
auf das Gesamtüberleben hatte (HR 1.63, KI 1.33-2.01), d.h. mit jeder
Altersgruppe stieg das Sterberisiko um 63%. Neben der Altersgruppe spielte
auch die ASA-Klasse eine signifikante Rolle. Hier stieg das Risiko in den
einzelnen Klassen am Mammakarzinom zu versterben um das 2.7fache (HR
2.74; KI 1.77-4.24). Bei der NYHA-Klasse wurde ein signifikanter Anstieg des
Sterberisikos um das 2.10fache festgestellt. Weiterhin konnte für die Anzahl
der Begleiterkrankungen (Risiko-Score) ein signifikanter Einfluss auf das
Gesamtüberleben gezeigt werden. Hier stieg das Risiko zu versterben
zwischen den einzelnen Gruppen um jeweils 66% (HR 1.66; 95% KI 1.302.12). Bei der Anzahl an Medikamenten (Medikamenten-Score) betrug das
Risiko 45% (HR 1.45; 95% KI 1.14-1.84). Des Weiteren konnte ein signifikanter
Einfluss des pT-Stadiums (HR 2.81; 95% KI 2.01-3.92), des pN-Stadiums (HR
4.24; 95% KI 2.84-6.35) und des Gradings (HR 4.26; 95% KI 2.50-7.24) auf
das Gesamtüberleben gezeigt werden. Je höher die Stadien bzw. das Grading
war, desto mehr stieg das Mortalitätsrisiko. Bei den Rezeptoren des Tumors
zeigte sich, dass sich ein positiver ER (HR 0.58; 95% KI 0.37-0.90) und PR
98
(HR 0.52; 95% KI 0.31-0.86) positiv auf das Gesamtüberleben auswirkten. Im
Bezug auf die Durchführung einer ME versus keiner ME stieg das SterbeRisiko für die Patientinnen mit ME um das 4.62-fache (95% KI 2.85-7.51) an.
Bei der Betrachtung der Gabe einer Chemotherapie im Bezug auf das
Gesamtüberleben stieg das Risiko zu versterben um das 1.98-fache (95% KI
1.22-3.22) für die Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten.
•
Rezidivfreies Überleben
Beim Einfluss der verschiedenen Faktoren auf das rezidivfreie Überleben
zeigte sich, dass nicht alle Faktoren einen Einfluss hatten. So spielte die Höhe
des pT-Stadiums eine signifikante Rolle, das Risiko ein Rezidiv zu bekommen
stieg mit der Zunahme des pT-Stadiums um das 2.14-fache an (95% KI 1.623.26). Auch das pN-Stadium war von Bedeutung, so stieg das Rezidiv-Risiko
der Patientinnen mit einem pN1-Stadium um das 2.11-fache (95% KI 1.363.26), der Patientinnen mit einem pN2-Stadium sogar um das 12.70-fache
(95% KI 6.54-24.69) an. Daneben hatte das Grading einen Einfluss auf das
Auftreten von Rezidiven, so stieg hier das Risiko ein Rezidiv zu bekommen mit
Zunahme des Gradings um das 3.24-fache (95% KI 2.10-5.01) an. Bei den
Rezeptoren konnte eine Abnahme des Rezidivrisikos für den ER gefunden
werden. Hier sank das Risiko bei positivem Rezeptor um 42% (HR 0.58; 95%
KI 0.37-0.90). Auch ein positiver PR schien das Rezidiv-Risiko zu erniedrigen,
dies war jedoch nicht signifikant. Zudem zeigte sich ein signifikanter Einfluss
der Faktoren Durchführung einer ME und Durchführung einer Chemotherapie
auf das rezidivfreie Überleben. Bei der Durchführung einer ME zeigte sich,
dass für Patientinnen, die eine erhielten, das Rezidiv-Risiko um das 2.98-fache
(95% KI 1.98-4.48) höher war als bei den Patientinnen ohne ME. Auch bei der
Chemotherapie stieg für die Patientinnen, die eine erhielten, das Rezidiv-Risiko
um 2.41-fache (95% KI 1.61-3.61).
99
Tabelle 11: Gesamtüberleben und Rezidivfreies Überleben im Bezug auf die
einzelnen Variablen (ASA: American Heart Association, vs.: versus,
ER: Östrogenrezeptor, NYHA: New York Heart Association,
PR: Progesteronrezeptor; KI: Konfidenzintervall, HR: Hazard ratio,
pT: Primärtumor, pN: Regionäre Lymphknoten)
Univariables
Modell
Log rank
HR (95% KI)
P-Wert
(Wald)
P-Wert
(PHA)
Altersgruppe
<0.001
1.63 (1.33-2.01)
<0.001a
0.610
ASA
<0.001
2.74 (1.77-4.24)
<0.001a
0.382
NYHA (1 vs. 2+)
0.007
2.10 (1.21-3.66)
0.009
0.351
Anzahl Begleiter-
<0.001
1.66 (1.30-2.12)
<0.001a
0.654
0.002
1.45 (1.14-1.84)
0.002a
0.398
<0.001
2.81 (2.01-3.92)
<0.001a
0.081
<0.001
4.24 (2.84-6.35)
<0.001a
0.391
<0.001
4.26 (2.50-7.24)
<0.001
0.873
ER
0.020
0.54 (0.32-0.91)
0.022
0.010
PR
0.009
0.52 (0.31-0.86)
0.011
0.076
Mastektomie
<0.001
4.62 (2.85-7.51)
<0.001
0.235
Chemotherapie
0.005
1.98 (1.22-3.22)
0.006
0.422
Gesamtüberleben
krankungen (1,2,3+)
Anzahl Medikamente (1,2,3+)
pT (pT1 vs. pT2 vs.
pT3/4)
pN (pN0 vs. pN1 vs.
pN2)
Grading (G1/2 vs.
G3)
100
- Fortsetzung
Tabelle 11 -
Rezidivfreies
Überleben
Altersgruppe
0.604
0.97 (0.80-1.16)
0.711a
0.834
ASA
0.467
0.83 (0.58-1.18)
0.302a
0.261
NYHA (1 vs 2+)
0.613
1.12 (0.72-1.75)
0.613
0.807
Anzahl Begleiter-
0.071
0.98 (0.79-1.21)
0.818a
0.969
Anzahl Medikamente
0.535
0.87 (0.68-1.13)
0.298a
0.994
pT (pT1 vs. pT2 vs.
<0.001
2.14 (1.62-2.84)
<0.001a
0.710
krankungen
pT3/4)
pN
pN0 -
1.0b
pN1 0.001
2.11 (1.36-3.26)
0.001
-
pN2 <0.001
12.70 (6.54-
<0.001
0.006
24.69)
Grading (G1/2 vs.
<0.001
3.24 (2.10-5.01)
<0.001
0.002
ER
0.015
0.58 (0.37-0.90)
0.016
0.025
PR
0.135
0.71 (0.45-1.12)
0.137
0.002
Mastektomie
<0.001
2.98 (1.98-4.48)
<0.001
0.861
Chemotherapie
<0.001
2.41 (1.61-3.61)
<0.001
0.331
G3)
a
Test für Trend
b
Referenzkategorie
101
b) Multivariable Modelle für das Gesamtüberleben und das rezidivfreie
Überleben:
In einer weiteren Betrachtung wurde ein multivariables Modell für das
Gesamtüberleben erstellt. Dabei wurden diejenigen Variablen aus der Tabelle
herausgenommen, bei denen kein signifikantes Ergebnis errechnet wurde. Es
wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben mit der
Anzahl an Begleiterkrankungen (Risiko-Score)/ Lymphknoten-Befall (pN)/ Grading/
ME gefunden (siehe Tabelle 12). Die Überlebenszeit nahm mit höherer Anzahl an
Begleiterkrankungen sowie höherem pN-Stadium, schlechterem Grading und der
Durchführung einer ME ab.
Tabelle 12: Multivariables Modell für das Gesamtüberleben (N=411)
(HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall, pN regionäre Lymphknoten)
Variable
HR
95% KI
P-Wert (Wald)
Anzahl an
1.62
1.19-2.22
0.002
2.50
1.49-4.20
0.001
Grading (G1/2 versus G3)
2.62
1.35-5.09
0.004
Mastektomie
3.21
1.69-6.10
<0.001
Begleiterkrankungen
pN (pN0 versus pN1 versus
pN2)
Zudem interessierte, ob es Variablen gab, die das rezidivfreie Überleben
beeinflussten. Hier konnten wiederum 4 Faktoren gefunden werden. Diese sind in
der Tabelle 13 dargestellt. Die Gabe einer Chemotherapie spielte, genauso wie
die Durchführung einer ME, eine große Rolle. So trat bei Patientinnen, die eine
ME oder eine Chemotherapie erhielten, häufiger ein Rezidiv auf. Daneben wurde,
wie auch schon beim Gesamtüberleben, eine Beeinflussung des rezidivfreien
Überlebens durch das pN-Stadium und das Grading gefunden.
102
Tabelle 13: Multivariables Modell für rezidivfreies Überleben (N=399)
(HR Hazard Ratio, KI Konfidenzintervall, pN regionäre Lymphknoten)
Variable
HR
95% KI
P-Wert (Wald)
pN (pN0 versus pN1 versus
1.67
1.06-2.61
0.026
Grading (G1/2 versus G3)
2.42
1.49-3.94
<0.001
Mastektomie
3.21
1.69-6.10
<0.001
Chemotherapie
1.70
1.03-2.82
0.039
pN2)
103
5. Diskussion
Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit war es in einem Kollektiv von 608
Patientinnen, die zwischen März 1994 und August 1999 an der
Universitätsfrauenklinik Ulm wegen eines primären Mammakarzinoms operiert
wurden, herauszuarbeiten, welche klinisch-pathologischen Faktoren vom Alter
beeinflusst wurden und welche Faktoren die Entscheidung zu einer
Chemotherapie beeinflussten oder ihre Durchführung verzögerten bzw.
verhinderten.
Daneben wurde untersucht, ob die Gesamtüberlebenszeit bzw. die rezidivfreie
Überlebenszeit lediglich von Faktoren des Tumors selbst oder auch vom Alter, der
Komorbidität und der Gabe einer Chemotherapie abhängig waren.
5.1. Patientenkollektiv
5.1.1. Altersverteilung und Menopausenstatus
Die Altersverteilung mit einem Median von 59,6 Jahren bei Erkrankung am
Mammakarzinom in dieser Studie entspricht dem derzeitigen medianen
Erkrankungsalter von Patientinnen mit Mammakarzinom in Deutschland [42]. Die
Mehrzahl unserer Patientinnen war zur Zeit der Erstoperation postmenopausal.
Dies war vergleichbar mit anderen Studien [30,80,89].
5.1.2. Komorbidität, Begleiterkrankungen und Medikation
Mittels der ASA-Klassen beurteilt der Anästhesist den präoperativen körperlichen
Zustand des Patienten [108] und schätzt damit das Narkoserisiko bezogen auf die
Schwere der bestehenden Erkrankung oder der Erkrankungen ab. In der hier
vorliegenden Studie dienten sie neben der NYHA-Klassifikation und der Anzahl
der Begleiterkrankungen zur Abschätzung des Allgemeinzustandes der
Patientinnen und damit der Komorbidität. Die Anzahl der Begleiterkrankungen der
Patientinnen war vergleichbar mit der in verschiedenen Studien [53,126]. In der
104
Studie von Fleming et al. [53] hatten, wie in unserer Studie, ein Drittel der
Patientinnen keine und ein weiteres Drittel der Patientinnen eine
Begleiterkrankung. Auch die Studien von Yancik et al. [139] und Repetto et al.
[112] bestätigten einen großen Anteil an Patientinnen mit Begleiterkrankungen,
wobei jedoch weniger Patientinnen ohne Begleiterkrankung gefunden wurden. Die
Studie von Yancik et al. [139] schloss allerdings erst Patientinnen ab 55 Jahren,
die Studie von Repetto et al. [112] ab 50 Jahren ein. Da in der hier vorliegenden
Studie auch Patientinnen unter 55 Jahren eingeschlossen wurden und sich eine
Altersverteilung zu Gunsten der Patientinnen im niedrigeren Lebensalter zeigte,
erklärt sich daraus der höhere Anteil an Patientinnen ohne Begleiterkrankungen in
unserem Kollektiv. Andere Studien, wie die von Hébert-Croteau et al. [69], hatten
eine geringere Anzahl der Patientinnen mit Begleiterkrankungen. Dies ist
wahrscheinlich auf die unterschiedliche Erhebung der Daten zurückzuführen. So
wurde in der Studie von Hébert-Croteau et al. [69] zu einem bestimmten Zeitpunkt
vor Therapiebeginn die Komorbidität anhand des Charlson’s Index bestimmt, der
ein additiver Index ist und die einzelnen Krankheiten unterschiedlich gewichtet. In
der hier vorliegenden Studie wurde die Komorbidität retrospektiv anhand der in der
Krankenakte genannten Erkrankungen festgelegt.
Die führenden Begleiterkrankungen in unserer Studie waren Hypertonie und
Adipositas. Hypertonie als eine der häufigsten Begleiterkrankungen fanden
ebenfalls Christman et al. [30] und Hunt et al. [72]. Im Gegensatz zu den Daten
der Literatur [30,112] hatten weniger Patientinnen einen Diabetes mellitus, was an
der unterschiedlichen Altersverteilung liegen kann, mit einer geringeren Anzahl an
älteren Patientinnen in unserer Studie. Da Diabetes mellitus vorwiegend eine
Erkrankung des höheren Lebensalters ist, könnte dies den verhältnismäßig
geringeren Anteil an Patientinnen mit Diabetes mellitus in unserer Studie erklären.
Die Anzahl der eingenommenen Medikamente war mit den Ergebnissen von
Repetto et al. [112] vergleichbar. Daten bezüglich der Aufschlüsselung der
einzelnen Medikamente, wie es in unserer Studie erfolgte, fand sich in der
Literatur nicht..
105
5.1.3. Tumorcharakteristika
In unserer Studie war der Tumor zu 50% auf der rechten und zu 48% auf der
linken Seite lokalisiert. Bei den restlichen 2% der Patientinnen trat das Karzinom
auf beiden Seiten auf. Damit stimmte die Seitenlokalisation des Tumors mit
beinahe gleicher Verteilung auf beiden Seiten mit den von Allen et al. [4]
gefundenen Ergebnissen überein. In einer anderen Studie hatten mehr
Patientinnen (25 von 39 Patientinnen) das Karzinom auf der rechten Seite [97].
Dies kann eventuell auf die unterschiedlich gewonnenen Daten zurückgeführt
werden, da Morishita et al. [97] ausschließlich japanische Patientinnen in ihrer
Studie einschlossen und auch die Fallzahl mit 39 Frauen geringer war als bei uns.
Die meisten Karzinome in der hier vorliegenden Studie waren mit 58% G2Karzinome. Dass der G2-Tumor der am häufigsten vorkommende Tumor ist,
machen die in anderen Studien [76,116] gefundenen Ergebnisse deutlich.
Bei der Einteilung des Karzinoms nach dem pTNM-Stadium zeigten sich ähnliche
Häufigkeiten für das pT-Stadium wie in der Literatur, wobei jedoch in der Studie
von Repetto et al. [111] eine höhere Anzahl an Patientinnen mit Karzinomen im
pT4-Stadium (15,6% der Patientinnen) gefunden wurde. In unserer Studie hatten
8% der Patientinnen ein pT4-Stadium. Dies ist eventuell auf die unterschiedliche
Altersverteilung der Patientinnen zurückzuführen, da im Gegensatz zu unserer
Studie eine höhere Anzahl an älteren Patientinnen an der Studie teilnahm und
zudem Patientinnen zwischen 51 und 69 Jahren nicht eingeschlossen wurden
[111]. In der hier vorliegenden Studie kam am häufigsten das pT1-Stadium mit
43% und das pT2-Stadium mit 37% vor. In der Studie von Busch et al. [25] wichen
die Daten leicht von den hier gefundenen bezüglich des pT4-Stadiums und des
pT2-Stadiums ab, wobei in unserer Studie das pT4-Stadium etwas häufiger und
das pT2-Stadium seltener war. Die Anzahl der Patientinnen in jener Studie war
allerdings um ein Vielfaches größer. In einer weiteren Veröffentlichung [56] fand
sich eine niedrigere Anzahl von Patientinnen im pT1 Stadium und eine höhere
Anzahl der Patientinnen im Stadium pT2 und pT3. Diese Daten wurden jedoch von
1978 bis 1992 erhoben, was die höhere Anzahl an fortgeschritteneren Karzinomen
erklären könnte, da heutzutage durch bessere Screeningmaßnahmen mehr
Karzinome in niedrigeren Stadien diagnostiziert werden. Somit fanden sich in der
Literatur für das pT-Stadium erhebliche Schwankungen bezüglich der
prozentualen Verteilung, aber neuere Studien [25,111] zeigten, dass die Tumoren
106
im pT1-Stadium den größten Anteil, mit ungefähr 46%, ausmachten. Bezüglich
des pN-Stadiums unterschieden sich die von uns gefundenen Daten von denen
der Literatur [25,56,111], so trat das pN0-Stadium mit 55% verglichen mit 47% [25]
in der Literatur häufiger und das pN1-Stadium mit 41% versus 51% [25] seltener
auf. Die Häufigkeit des pN2-Stadiums war mit der von Repetto et al. [111]
berichteten vergleichbar.
Bezüglich der Histologie des Tumors zeigten sich mit der Literatur
[4,36,43,51,97,111,120] vergleichbare Daten. Die am häufigsten vorkommende
Histologie mit 75% war das invasiv-duktale Karzinom. Lobuläres, medulläres und
tubuläres Karzinom waren mit 9%, 4% und 1% sehr viel seltener. Einzig in den
Studien von Veronesi et al. von 1993 [129] und von 1995 [130] hatte das lobuläre
Karzinom mit einem Anteil von ungefähr 20% neben dem invasiv-duktalen
Karzinom auch noch einen sehr hohen Anteil.
Beim Vergleich der Daten des Rezeptorstatus mit den Daten der Literatur [27,111]
zeigte sich eine Abweichung beim positiven ER- und PR-Status, mit einer höheren
Anzahl an ER und PR positiven Karzinomen in unserer Studie, was an der
unterschiedlichen Altersverteilung im Vergleich mit der Literatur und der
Bestimmung der Hormonrezeptorpositivität mittels fmol/mg und nicht IRS liegen
kann. Der Hormonrezeptorstatus der Karzinome war mit 72% ER positiv und mit
71% PR positiv. Lediglich in der Studie von Diab et al. [36] gab es eine noch
größere Anzahl an Patientinnen mit ER positiven Karzinomen. Bei ihnen lag
allerdings eine andere Altersverteilung und zwar zu Gunsten des höheren
Lebensalters vor und höheres Lebensalter ist mit einem höheren Prozentsatz an
ER positiven Karzinomen verknüpft. Dies kann die höhere Anzahl wahrscheinlich
erklären.
5.1.4. Operative Therapie und adjuvante Therapie
Bei der operativen Therapie erhielt wie auch in der Literatur [79,120] beschrieben
der größere Anteil der Patientinnen eine ausgedehntere Operation und nicht
ausschließlich eine Tumorentfernung. Verglichen mit der Studie von Kanterowitz
et al. [79] hatten in der hier vorliegenden Studie jedoch etwas mehr Patientinnen
mit 72% eine ausgedehntere Operation. In der Studie von Kanterowitz et al. [79]
wurden allerdings auch weniger Patientinnen (n=372) eingeschlossen. Insgesamt
107
war der Anteil der Patientinnen mit 74%, die eine BET bekamen, mit den in der
Literatur [120] beschriebenen Daten vergleichbar. Die von Lazovich et al. [87]
gefundenen Ergebnisse, dass Patientinnen seltener eine BET bekommen, zeigte
sich in unserer Studie nicht, was allerdings an der Tatsache liegen kann, dass bei
Lazovich et al. nur Patientinnen im Stadium I und II untersucht wurden.
Bezüglich der adjuvanten Therapie nach erfolgter Operation erhielten vergleichbar
mit der Literatur [57] 46% der Patientinnen eine Hormontherapie und 16% der
Patientinnen eine Chemotherapie. Die Anzahl der Chemotherapiezyklen betrug in
der hier vorliegenden Studie im Median 6, diese Anzahl ist etwas geringer als die
in der Studie von Du et al. [38] gefundene. Dort erhielten die Patientinnen im
Median 8 Zyklen. Allerdings war auch die Anzahl der maximal gegebenen Zyklen
bedeutend höher mit einer Anzahl von mehr als 49 Zyklen, was an
unterschiedlichen Chemotherapie-Schemata liegen kann.
Im Gegensatz zur Studie von Hunt et al. [72] bei der nur bei 10% der Patientinnen
eine postoperative Radiatio durchgeführt wurde, erhielten in der vorliegenden
Studie 57% der Patientinnen eine Radiatio. In die Studie von Hunt et al. [72]
wurden Patientinnen im Alter über 65 Jahren, die in den Jahren von 1955 bis 1977
wegen eines Brustkrebses eine Therapie bekamen, eingeschlossen. Die Anzahl
der Patientinnen war mit 94 sehr klein. Die Abweichung erklärt sich wahrscheinlich
durch andere Leitlinien bezüglich der Therapie. Das von uns gefundene Ergebnis
mit der Durchführung einer Radiatio bei 57% der Patientinnen war mit dem
Ergebnis in der Studie von Bergman et al. [18] vergleichbar. Joslyn [77] fand einen
bedeutend höheren Anteil an Patientinnen mit 70%, die eine Radiatio erhielten.
Allerdings untersuchte Joslyn [77] lediglich Patientinnen, die eine lokale Exzision
bekamen und nicht Patientinnen mit jeglicher chirurgischer Therapie. Dadurch
erklärte sich auch der höhere Anteil an Nachbestrahlungen.
5.1.5. Outcome
Bezüglich des Outcomes wurde in unserer Studie das Auftreten von Rezidiven,
ihre Lokalisation, das Auftreten von Fernmetastasen und das Gesamtüberleben
untersucht. In der Studie von Fischer et al. [47] kam es je nach Therapieart bei
52% bis 73,8% der Patientinnen zum Auftreten von Rezidiven und in der Studie
der International Breast Cancer Study Group [8] hatten 30% der Patientinnen ein
108
Rezidiv. Die Anzahl der Rezidive lag somit deutlich über der Zahl der von uns
erhobenen Rezidivfälle. Hier trat bei 17% der Patientinnen ein Rezidiv auf, was mit
dem Rezidivrisiko in anderen Studien [103,25] vergleichbar war und liegt damit
etwas höher als in der Studie von Gazetas et al. [57]. Bei der Lokalisation der
Rezidive hatten 4,9% der 608 untersuchten Patientinnen und damit die meisten
ein Lokalrezidiv. Diese Anzahl war vergleichbar mit dem in der Studie der
International Breast Cancer Study Group [8] gefundenen Ergebnis. In jener Studie
waren allerdings nicht wie hier das Lokalrezidiv sondern die viszeralen Rezidive
am häufigsten. Auch hatten 8% der Patientinnen ossäre Metastasen verglichen
mit nur 4% in der hier vorliegenden Studie. Dagegen trat in unserer Studie mit
1,9% ein kontralaterales Karzinom häufiger auf als bei der oben genannten Studie
[8]. Die Unterschiede, die sich bezüglich des rezidivfreien Überlebens und des
Auftretens der Rezidive ergaben, können auf die unterschiedlichen Therapiearten
und Tumorcharakteristika zurückgeführt werden. In einer Studie [135], die das
Auftreten von Rezidiven innerhalb von 20 Jahren nach primärem Mammakarzinom
untersuchte, wurde als häufigster Metastasierungsort Knochen und Knochenmark
mit 29% genannt. Danach traten mit 16% Lokalrezidive auf. In der hier
vorliegenden Studie traten allerdings mit 34% (bezogen ausschließlich auf die
Patientinnen mit Rezidiv) am häufigsten und damit doppelt so oft Lokalrezidive mit
oder ohne weiterem Rezidivort auf, danach erst mit 26% ossäre Metastasen.
Das Auftreten von Fernmetastasen war in unserer Studie vergleichbar mit den
Daten in der Studie von Kanterowitz et al. [79], jedoch niedriger als in der Studie
von Fischer et al. [47] in der ungefähr 30% der Patientinnen Fernmetastasen
hatten. Bezüglich des Gesamtüberlebens sind in der Studie von Gazetas et al. [57]
je nach Lymphknotenstatus bis zu 20% der Patientinnen verstorben, was einer
höheren Mortalität als in der hier vorliegenden Studie entspricht. In unserer Studie
waren am Ende des Beobachtungszeitraums 11% der Patientinnen verstorben.
Diese Anzahl war mit der in der Studie von Yancik et al. [139] vergleichbar.
109
5.2. Zusammenhang Alter und verschiedene Faktoren
5.2.1. Zusammenhang Alter und Komorbidität
In unserer Studie wurde, wie auch häufig in der Literatur erwähnt
[58,60,92,105,112,115,132,139], gezeigt, dass höheres Lebensalter mit einer
Zunahme der Komorbidität verknüpft war. Dies zeigte sich dadurch, dass ältere
Patientinnen häufiger eine höhere ASA- und NYHA-Klasse hatten. Außerdem
nahm die Anzahl der Begleiterkrankungen mit fortschreitendem Lebensalter zu.
Dies zeigten auch Daten anderer Studien [112,139]. Das Ergebnis, dass die
Adipositas in der hier vorliegenden Studie mit höherem Lebensalter zunahm, war
nicht mit dem von Satariano et al. [115] Gefundenen vergleichbar. Satariano et al.
[115] schrieben, dass ältere Patientinnen einen niedrigeren BMI hatten. Da es
jedoch in unserer Studie wieder zu einer Abnahme der Adipositas bei den
Patientinnen über 80 Jahren kam und die Anzahl der Patientinnen im höheren
Lebensalter geringer war, ist eine genaue Aussage hierzu wohl nicht möglich.
Neben der Anzahl der Begleiterkrankungen nahm auch die Anzahl an Karzinomen
der Haut und Schilddrüse in der Vorgeschichte zu. Dies zeigten auch andere
Studien [65,139]. Bei den Begleiterkrankungen kam am häufigsten die Hypertonie
vor, was auch von Yancik et al. [139] so beschrieben wurde. Genauso wie die
Anzahl der Begleiterkrankungen mit dem Alter zunahm, kam es auch zu einem
Anstieg der Anzahl eingenommener Medikamente. Dies war mit den Ergebnissen
von Repetto et al. [112] vergleichbar.
5.2.2. Zusammenhang Alter und Tumorcharakteristika
Bezüglich der Tumorcharakteristika konnte ein Zusammenhang des Alters mit
dem pT-Stadium gezeigt werden. Dass ältere Patientinnen häufiger
ausgedehntere Tumore haben wurde auch häufig in der Literatur [18,56,58] so
beschrieben. In der Studie von Pappo et al. [107] ließ sich allerdings nur für
Patientinnen über 80 Jahre eine Altersabhängigkeit der Tumorgröße nachweisen.
Die Tatsache, dass ältere Patientinnen häufiger ausgedehntere Tumore haben,
könnte dadurch erklärt werden, dass ältere Patientinnen seltener
Screeninguntersuchungen im Sinne einer Mammographie oder Brustuntersuchung
erhalten [28,54] und so die Erkrankung erst in fortgeschrittenerem Stadien erkannt
110
wird. In einer frühen Studie von Bergman et al. [17] war genauso wie in der Studie
von Singh et al. [121] der Zusammenhang von Alter und Tumorgröße allerdings
nicht nachweisbar.
Ein Zusammenhang des Alters mit dem pN-Stadium und dem Grading fand
unsere Studie an der Ulmer Universitätsfrauenklinik, genauso wie in der Literatur
von Pappo et al. [107] beschrieben, nicht. Auch die Studie von Hurria et al. [73],
die Patientinnen im Alter zwischen 75 und 79 Jahren und Patientinnen über 80
Jahren einschloss, fand im Hinblick auf die beiden Gruppen keinen Unterschied
bezüglich der Tumorgröße, des Lymphknotenstatus sowie der Hormonrezeptoren.
Dass bezüglich des pN-Stadiums kein Zusammenhang mit dem Alter besteht,
zeigte auch die Studie von Garbay et al. [56]. In der Literatur [18,121] wurde weiter
beschrieben, dass bei älteren Patientinnen seltener positive Lymphknoten
entdeckt wurden oder dass die Information hierzu häufiger nicht verfügbar war
[18]. Letzteres mag daran liegen, dass bei älteren Patientinnen mit klinisch freier
Axilla aufgrund des hohen Alters oder der Komorbidität oft auf die Axilladissektion
verzichtet wird. Satariano et al. [115] fanden für das Tumorstadium allgemein
keinen Zusammenhang mit dem Alter. Allerdings wurde das Tumorstadium nicht
gemäß der WHO-Einteilung untersucht, sondern nur in 3 Gruppen bezüglich des
Schweregrades unterteilt.
In der Studie von Garbay et al. [56], wie auch bei Crivellari et al. [33], kamen im
Gegensatz zu unserer Studie bei älteren Patientinnen seltener niedrig
differenzierte Tumore (G3) vor. Das Ergebnis von Crivellari et al. [33] war
allerdings nicht signifikant.
Bei den Hormonrezeptoren zeigte sich, wie auch in der Literatur
[2,25,36,41,56,58,60] beschrieben, ein Anstieg ER positiver Karzinome mit
höherem Lebensalter. Allerdings treten ER positive Tumore vorwiegend bei
postmenopausalen Patientinnen auf [81]. Diab et al. [36] beschrieben, dass 83%
der Patientinnen zwischen 55 und 64 Jahren ER positive Tumore hatten und 91%
der Patientinnen über 85 Jahre. Auch für den PR zeigte sich in den Studie von
Pappo et al. [107] und Gennari et al. [58] ein Anstieg der PR positiven Karzinome
mit dem Alter. In der hier vorliegenden Studie der Universitätsfrauenklinik Ulm
fand sich ebenfalls ein Anstieg der Hormonrezeptor-positiven Patienten über die
Altersgruppen. Für den PR fand sich jedoch der Anstieg über die Altersgruppen
nur bis 69 Jahre, danach ergab sich keine weitere prozentuale Zunahme.
111
5.2.3. Zusammenhang Alter und OP
Bei der Therapie des Mammakarzinoms sollte stets, wenn möglich, zuerst die
Operation entweder als BET oder als modifizierte ME erfolgen, wobei hier keine
unterschiedliche chirurgische Behandlung alter und junger Patientinnen
durchgeführt werden sollte [134]. Das Alter sollte nicht der entscheidende Faktor
dafür sein, keine Operation durchzuführen, denn bei fehlender Komorbidität ist
heutzutage eine Operation relativ sicher und die operative Mortalität niedrig [21].
Trotzdem werden ältere Patientinnen seltener operiert als jüngere [132]. Wird eine
Operation durchgeführt, so zeigte sich in vielen Studien, wie auch in unserer, dass
es doch Unterschiede bei der Durchführung der operativen Therapie im Bezug auf
das Alter gibt. Ältere Patientinnen erhielten in der hier vorliegenden Studie
häufiger eine ausgedehntere Operation und auch häufiger eine ME als eine BET.
In der Studie von Pappo et al. [107] erhielten ältere Patientinnen seltener eine
BET oder eine Axilladissektion. Dass die BET bei älteren Patientinnen seltener
und die ME häufiger durchgeführt wird, zeigten auch die Ergebnisse der Studie
von Repetto et al. [111], die dieses Ergebnis für Karzinome im Stadium I und II
nachweisen konnte. Bei alten und jungen Patientinnen mit einem Karzinom im
Stadium III und IV gab es keine Unterschiede bezüglich der operativen Therapie.
Auch in weiteren Studien [29,56,65,69,125] wurde berichtet, dass ältere
Patientinnen häufiger eine ME als eine BET erhielten unabhängig vom
Tumorstadium. Im Gegensatz dazu fand sich in der Literatur eine Studie [120] in
der berichtet wurde, dass insgesamt häufiger eine BET als eine ME durchgeführt
wurde und dies auch für ältere Patientinnen zutraf. Andere Studien [18,36,137]
zeigten, dass ältere Patientinnen seltener ausgedehntere Operationen erhielten
als jüngere Erkrankte. In der Studie von Kanterowitz et al. [79] erhielten
Patientinnen zwischen 40 und 59 Jahren häufiger eine Quadrantektomie als ältere
Patientinnen, wobei keine Unterscheidung bezüglich der verschiedenen
Tumorstadien gemacht wurde.
5.2.4. Zusammenhang Alter und adjuvante Therapie
Die Durchführung einer kurativen Therapie wird schon immer bei älteren
Patientinnen seltener in Betracht gezogen. Es zeigte sich sogar, dass das Alter
der wichtigste Faktor dafür ist, gar keine Therapie [4,39,61,64] oder eine
112
schlechtere Therapie zu erhalten [44,60,73,136], auch wenn bei älteren
Patientinnen nur eine geringe oder keine Komorbidität vorlag [64]. Eine nicht
adäquate Therapie führt jedoch zu einer höheren Brustkrebsmortalität bei älteren
Patientinnen [15,24,136].
In der hier vorliegenden Studie belegte die multivariable Analyse, dass allein ein
höheres Alter, unabhängig von den histopathologischen Faktoren und unabhängig
von der Komorbidität, die Wahrscheinlichkeit eine Chemotherapie zu erhalten
signifikant herabsetzte. Die Angst vor der oftmals nur angenommenen
Komorbidität und der damit zunehmenden Wahrscheinlichkeit des Auftretens von
Therapienebenwirkungen erklärt vermutlich häufig die Entscheidung gegen eine
Therapie bei älteren Patientinnen. Zudem konnten Studien wie die frühe
Veröffentlichung (1988) der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [6]
keinen klaren Beweis für den Effekt der Chemotherapie auf die Senkung der
Mortalität nachweisen. In einer späteren Veröffentlichung (1998) konnte zwar ein
Effekt für die Patientinnen zwischen 50 und 69 Jahren gezeigt werden, aber da zu
wenige Patientinnen im Alter über 70 Jahren an der Studie teilnahmen [9], konnte
bezüglich des Nutzen einer Chemotherapie für diese Patientengruppe keine
Aussage gemacht werden. Des weiteren wird in der Literatur [21] empfohlen, dass
ältere Patientinnen vorwiegend dann eine Chemotherapie erhalten sollen, wenn
alle Optionen bezüglich einer Hormontherapie erschöpft sind. Auch dies führt
sicher dazu, dass weniger ältere Patientinnen eine Chemotherapie erhalten.
Wird heutzutage überhaupt eine Therapie bei älteren Patientinnen durchgeführt,
so zeigt sich, dass höheres Lebensalter mit einer weniger aggressiven Therapie
verknüpft ist [64,69,79,113,119]. Insgesamt gesehen erhalten im Alter über 70
Jahren nur 83% der Patientinnen eine Standardtherapie verglichen mit 96% bei
den Patientinnen unter 70 Jahren [64].
In der Studie von Mustacchi et al. [102] wurde die Wahl der adjuvanten
systemischen Therapie zwar primär durch den Hormonrezeptorstatus und das
Tumorstadium bestimmt, es ließ sich aber trotzdem noch ein starker Einfluss des
Alters auf die Therapiewahl nachweisen.
Nur sehr wenige Studien untersuchten die Tolerabilität der Chemotherapie bei
älteren Patientinnen. Es zeigte sich allerdings, dass Ältere genauso wie Jüngere
dazu in der Lage sind die Belastungen einer Chemotherapie psychisch und
physisch zu verkraften [104]. In der Studie von Muss et al. [100] tolerierten ältere
113
Patientinnen in gutem Gesundheitszustand Standardchemotherapien genauso gut
wie jüngere Patientinnen.
Lag tatsächlich eine Komorbidität im Alter vor, war es laut Morishita et al. [97] nicht
ganz einfach die richtige Therapie zu finden, da sich die physiologischen
Funktionen des Körpers mit dem Alter verschlechterten. Wenn der
Krankheitszustand, die Komorbidität und die physiologischen Funktionen des
Körpers nun doch in Betracht gezogen wurden, wurde auch seltener eine Therapie
bei den Patientinnen über 65 Jahren durchgeführt [64].
In der hier vorliegenden Studie wurde, genauso wie in der Literatur
[4,17,18,38,39,44,65,69,92] beschrieben, gezeigt, dass bei älteren Patientinnen
seltener eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird. So bekam in der Studie
von Allen et al. [4] 60% der Patientinnen unter 45 Jahren eine Chemotherapie im
Vergleich zu nur 27% der Patientinnen über 65 Jahren. In unserer Studie erhielten
50% der Patientinnen unter 50 Jahren und sogar nur 20% der Patientinnen über
60 Jahren eine Chemotherapie. Auch in der Studie von Diab et al. [36] erhielten
die älteren Patientinnen seltener eine Chemotherapie, so waren es nur 1% der
Patientinnen über 85 Jahre im Gegensatz zu 30% der Patientinnen zwischen 55
und 65 Jahren. Diese Ergebnisse waren mit denen in unserer Arbeit vergleichbar,
es erhielt sogar keine Patientin über 79 Jahren eine Chemotherapie.
Eine adjuvante Hormontherapie wurde dafür häufiger bei Älteren angewandt, wie
dies sowohl unsere Studie als auch die Daten vieler Studien in der Literatur
[4,39,65,102] beschreiben. Es gibt aber auch Studien [36,44,69,92], die zum
Ergebnis kamen, dass Ältere und Jüngere gleich häufig eine Hormontherapie
erhielten. Allerdings gab es bei der Entscheidung wer eine Hormontherapie
bekommen soll einen Wandel in den letzten Jahren. So erhalten jetzt auch
prämenopausale Patientinnen, die ein rezeptorpositives Karzinom haben, eine
Hormontherapie, was war vorher nicht der Fall war.
Studien bezüglich einer Radiatio wiesen nach, dass sich das Lokalrezidivrisiko bei
Patientinnen über 70 Jahre, bei denen eine Radiatio durchgeführt wurde,
verminderte [46,122]. Zudem tolerierten ältere Patientinnen eine Radiatio gut [21]
und aus diesen Gründen sollte diese auch bei älteren Patientinnen durchgeführt
werden. Die Annahme, dass ältere Patientinnen häufiger einen Myokardinfarkt
114
nach Radiatio bekommen, wurde mittels der Studie von Doyle et al. [37] als sehr
unwahrscheinlich eingestuft und sollte nicht dazu führen, dass eine Radiatio
seltener bei älteren Patientinnen durchgeführt wird. In unserer Studie zeigte sich
aber, dass eine Radiatio bei jüngeren Patientinnen häufiger geplant und
durchgeführt wurde als bei älteren. Dass ältere Patientinnen häufiger keine
Radiatio erhielten, fand sich auch in der Literatur [13,44,92,122,132].
Bezüglich des Zusammenhangs von Alter und neoadjuvanter Chemotherapie
wurden in der Literatur keine Angaben gefunden. In der vorliegenden Studie war
die Anzahl neoadjuvant behandelter Fälle zu klein, um eine gesicherte Aussage zu
dieser Fragestellung machen zu können.
5.2.5. Zusammenhang Alter und Outcome
Da das höhere Lebensalter häufiger mit einer suboptimalen Therapie verknüpft ist
und eine suboptimale Therapie öfter zum Auftreten von Rezidiven führt [18,57],
könnte es im höheren Lebensalter häufiger zu Rezidiven kommen. Im Gegensatz
dazu fanden Nemeto et al. [103] und Veronesi et al. [129] jedoch heraus, dass es
mit steigendem Lebensalter zu einer Abnahme der Brustkrebsrezidivrate kommt.
Bezüglich des Auftretens von Fernmetastasen in den verschiedenen
Altersgruppen fanden Veronesi et al. [129] allerdings keinen Unterschied zwischen
den Altersgruppen, was auch in unserer Studie so gezeigt wurde. In der
Veröffentlichung von Garbay et al. [56] wurde ein gleich häufiges Rezidivrisiko der
Patientinnen unterschiedlichen Alters beschrieben. Dies deckte sich auch mit den
hier gefundenen Ergebnissen, bei denen kein Unterschied bezüglich des
Rezidivrisikos der unterschiedlichen Altersgruppen nachgewiesen werden konnte.
Yancik et al. [139] schrieben, dass sich das Alter der Patientin nur im Stadium I
und II auf das Gesamtüberleben auswirkte. So verstarben ältere Patientinnen in
diesen Stadien häufiger als jüngere. In der hier vorliegenden Studie zeigte sich in
der univariablen Analyse, dass das Sterberisiko mit dem Alter anstieg. Allerdings
war nach Adjustierung für Komorbidität und histologische Prognosefaktoren das
Alter kein signifikanter Einflussfaktor für das Gesamtüberleben oder das
rezidivfreie Überleben mehr. Schairer et al. [117] berichteten, dass die
Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu versterben mit zunehmendem Alter ab- und
115
die Wahrscheinlichkeit an einer anderen Erkrankung zu versterben zunahm.
Herbsman et al. [70] fanden gleiche Überlebensraten für ältere und jüngere
Patientinnen, wobei keine Unterscheidung bezüglich der Todesursache gemacht
wurde.
Die Studie von Jatoi et al. [75] beschrieb einen Rückgang der Brustkrebsmortalität
in den Vereinigten Staaten besonders bei jüngeren Patientinnen und Patientinnen
mit ER positiven Karzinomen.
5.3. Zusammenhang Chemotherapie und verschiedene
Faktoren
5.3.1. Zusammenhang Chemotherapie und Komorbidität
In der Literatur [38] wurde beschrieben, dass komorbide Patientinnen seltener
eine Chemotherapie erhielten als Patientinnen ohne Begleiterkrankungen.
Koexistierende Erkrankungen reduzieren damit nicht nur die Lebenserwartung
sondern beeinflussen somit auch die Art der Therapie eines Mammakarzinoms
[12].
Zudem ließ sich in der hier vorliegenden Studie zeigen, dass Patientinnen in den
höheren ASA- und NYHA-Klassen seltener eine Chemotherapie bekamen. Du et
al. beschrieben in ihrer Studie, dass Patientinnen mit mehreren
Begleiterkrankungen seltener eine Chemotherapie erhielten [38].
5.3.2. Zusammenhang Chemotherapie und Tumorcharakteristika
Eine adjuvante Chemotherapie sollte die Behandlung der Wahl bei Rezeptornegativen Tumoren sein [66]. Green et al. [63] berichteten, dass auch ER und PR
positive Tumore auf eine Chemotherapie und nicht nur auf eine Hormontherapie
ansprachen. Bonadonna et al. [22] wiesen nach, dass ER negative Karzinome im
Bezug auf das rezidivfreie Überleben besser auf eine Chemotherapie ansprachen,
ER positive Karzinome, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, jedoch im
Bezug auf das Gesamtüberleben den rezeptornegativen Karzinomen überlegen
116
waren. Trotzdem zeigten die Ergebnisse von Guadagnoli et al. [65], dass
Patientinnen mit ER positiven Karzinomen unabhängig vom Lymphknotenbefall
seltener eine Chemotherapie erhielten als andere Patientinnen. Des Weiteren
wurde in der Literatur beschrieben, dass bei Patientinnen mit einem niedrig
differenzierten Karzinom, mit einem Karzinom im pT2- oder höherem Stadium [65],
ER negative Tumore [39] sowie mit positivem Lymphknotenbefall [39,65] häufiger
eine Chemotherapie durchgeführt wurde. In unserer Studie der Ulmer
Universitätsfrauenklinik ergaben sich für diese Tumorcharakteristika dieselben
Ergebnisse. So erhielten Frauen mit einem hohen pT-Stadium, einem
Lymphknotenbefall, hohem Grading und negativen Hormonrezeptoren häufiger
eine adjuvante Chemotherapie.
5.3.3. Zusammenhang Chemotherapie und OP, Chemotherapie
und Hormontherapie, Chemotherapie und Radiatio
In der Studie von Du et al. [38] zeigte sich, dass Frauen nach einer ME und
anschließender Radiatio zu einem größeren Prozentsatz auch noch eine
Chemotherapie erhielten. In der Studie von Gazetas et al. [57] wurden weniger
Patientinnen mit einer Chemotherapie als mit einer Hormontherapie behandelt.
Sowohl bei Patientinnen mit, wie auch bei Patientinnen ohne Lymphknotenbefall,
war die vorherrschende Therapieform die Hormontherapie, wobei allerdings 47%
der Frauen mit und nur 2,5% der Frauen ohne Lymphknotenbefall eine
Hormontherapie erhielten. Bei den Patientinnen die keinen Lymphknotenbefall
hatten, wurde vorherrschend keine Therapie durchgeführt. Eine Hormontherapie in
Kombination mit einer Chemotherapie erhielten 10,2% der Frauen mit und 0,4%
der Frauen ohne Lymphknotenbefall. Ausschließlich eine Chemotherapie erhielten
nur 17,2% der Frauen mit und 0,4% der Frauen ohne Lymphknotenbefall. Laut
einer Studie von Muss [99] brachte eine Chemotherapie verglichen mit einer
Therapie mit Tamoxifen bei Patientinnen mit ER oder PR positiven Tumoren ohne
Lymphknotenbefall keine Verbesserung des Überlebens und sollte deshalb
Patientinnen mit höherer Lebenserwartung und bei ausgedehnteren Tumoren
ohne Lymphknotenbefall oder bei Tumoren mit Lymphknotenbefall gegeben
werden.
117
In der Studie von Smith et al. [122] wurde, wie auch in unserer Studie,
beschrieben, dass Patientinnen, die eine Chemotherapie hatten, häufiger eine
Radiatio erhielten.
Ob es einen weiteren Zusammenhang der verschiedenen Therapieformen gibt,
wurde in der Literatur sonst nicht beschrieben. Bezüglich Chemotherapie und ME
konnte in unserer Studie kein Zusammenhang festgestellt werden. Allerdings
zeigte sich, dass Patientinnen, die keine Hormontherapie erhielten, häufiger einer
Chemotherapie unterzogen wurden.
5.3.4. Multivariable Analyse bezüglich Chemotherapie
In unserer Studie untersuchten wir welche Faktoren einen Einfluss auf die Gabe
einer Chemotherapie hatten und welche Faktoren zu einem gewissen Teil
vernachlässigt werden konnten. Es zeigte sich, dass das Alter, das pT-, pNStadium, das Grading, die Hormonrezeptoren und die Anzahl der Medikamente,
die die Patientin einnahm, die Gabe einer Chemotherapie beeinflussten. So
erhielten jüngere Patientinnen ganz unabhängig vom Tumorstadium, Patientinnen
mit Tumoren mit höherem pT-, pN-Stadium, schlechterem Grading, mit negativen
Rezeptoren und Patientinnen die weniger Medikamente einnahmen häufiger eine
Chemotherapie. Dass das pN-Stadium und das pT-Stadium sowie die
Hormonrezeptoren die Gabe einer Chemotherapie beeinflussten, zeigte auch die
Studie von Guadagnoli et al. [65].
118
5.4. Einfluss von Faktoren auf die Dauer zwischen OP und
Start der Chemotherapie
In mehreren Studien wurde bereits untersucht, ob der Zeitpunkt des Beginns der
Chemotherapie das rezidivfreie Überleben beeinflusste. Buzdar et al. [26] fanden
keinen Unterschied im Bezug auf das rezidivfreie Überleben, wenn die
Chemotherapie nach <10 Wochen, 10-13, 14-17 oder ≥18 Wochen nach
Operation begann. Im Gegensatz dazu beschrieben Nissen-Meyer et al. [106],
dass ein verspäteter Beginn der Chemotherapie sehr wohl die Effektivität dieser
beeinträchtigte, dass ein verspäteter Beginn zu einem Verlust der Effektivität
führte. Auch Cooper et al. [32] fanden ähnliche Ergebnisse. Aus diesen Gründen
wurde beschlossen in der vorliegenden Studie zu untersuchen, ob es Faktoren
gab, die das zeitliche Intervall zwischen Operation und Beginn der Chemotherapie
verkürzten oder verlängerten.
Bei der Betrachtung des Zusammenhangs zwischen der Zeit bis zum Beginn der
Chemotherapie und der Komorbidität der Patientinnen ergab sich kein
signifikantes Ergebnis. Als Nächstes untersuchten wir, ob es einen
Zusammenhang zwischen der Dauer bis zum Beginn der Chemotherapie und den
Tumorcharakteristika pTNM-Stadium, Grading und Hormonrezeptorstatus gab. Für
alle diese Faktoren wurde kein Zusammenhang gefunden.
Auch zwischen einer operativen Therapie, als OP-Art wurde die ME gewählt, und
dem Beginn der Chemotherapie konnte kein Zusammenhang gefunden werden.
Somit muss festgehalten werden, dass keiner der untersuchten Faktoren einen
Einfluss auf den Zeitpunkt des Starts der Chemotherapie hatte.
In der Literatur fanden sich diesbezüglich keine Daten.
119
5.5. Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben
a) Gesamtüberleben
In der Literatur fanden sich viele Daten im Bezug auf das Gesamtüberleben der
Patientinnen mit einem Mammakarzinom. So schrieben Herbsman et al. [70], dass
es keinen Unterschied der 5-JÜR der Patientinnen unterschiedlichen Alters gab.
Insgesamt lebten nach 5 Jahren noch 54% der Patientinnen über 70 Jahre. In
unserer Studie der Ulmer Universitätsfrauenklinik fand sich jedoch eine Zunahme
des Sterberisikos mit dem Alter, so waren 80% der Patientinnen im Alter über 79
Jahren nach 80 Monaten verstorben verglichen mit nur 10% der Patientinnen im
Alter zwischen 40 und 49 Jahren. Das Sterberisiko zwischen den verschiedenen
Altersgruppen stieg jedes Mal zwischen der jüngeren zur älteren Gruppe (in 10Jahres-Intervallen) um das 1,6fache an. Im Gegensatz zu der Studie von
Herbsman et al. hatten mehr Patientinnen höheren Lebensalters einen
fortgeschrittenen Tumor. Dies beeinflusste mit Sicherheit auch die 5-JÜR der
verschiedenen Altersgruppen. Yancik et al. [139] beschrieben ebenfalls einen
Einfluss des Alters auf das Gesamtüberleben der Patientinnen im Stadium I und II
sowie der Patientinnen in unbekanntem Stadium. So hatten Patientinnen im Alter
über 75 Jahre ein 2fach höheres Risiko zu versterben als Patientinnen im Alter
zwischen 55 und 64 Jahren. Dies war mit dem hier gewonnen Ergebnis
vergleichbar. Es wird derzeit vermutet, dass der Unterschied der 5-JÜR zwischen
den verschiedenen Altersgruppen durch eine inkomplette adjuvante Therapie der
älteren Patientinnen zustande kommt [56]. Auch die Studie von Muss et al. [100]
konnte einen Einfluss des Alters auf das Gesamtüberleben nachweisen. Hier war
das Gesamtüberleben der Patientinnen über 65 Jahre signifikant schlechter als
das jüngerer Patientinnen.
In der Studie von Satariano et al. [115] wurde der Effekt der Komorbidität auf das
Gesamtüberleben untersucht. Es zeigte sich, dass Patientinnen mit 3 oder mehr
Begleiterkrankungen ein um das 4fache höhere Risiko hatten zu versterben als
Patientinnen ohne Begleiterkrankungen. Auch in der hier vorliegenden Studie
zeigte sich ein höheres Sterberisiko der Patientinnen mit mehr
Begleiterkrankungen, höherer ASA- oder höherer NYHA-Klasse. So stieg das
120
Risiko der Patientinnen mit einer Begleiterkrankung im Gegensatz zu Patientinnen
ohne Begleiterkrankung um das 1,7fache an.
In der Studie von Morishita et al. [97] wurde der Einfluss verschiedener
Tumorcharakteristika auf das Gesamtüberleben untersucht. Bezüglich des
Gradings zeigte sich ein signifikanter Unterschied der Patientinnen, die einen
schlecht differenzierten Tumor hatten im Gegensatz zu den Patientinnen mit
einem gut differenzierten Tumor. So lebten nach 10 Jahren noch ca. 100% der
Patientinnen mit einem G1- und nur noch 45% der Patientinnen mit einem G3Tumor. Wie in dieser Studie zeigte auch unsere Studie ein höheres Sterberisiko
der Patientinnen mit niedrig differenzierten Karzinomen. Allerdings hatten
Patientinnen mit einem G3-Tumor ein um das 4,3fache höheres Sterberisiko als
Patientinnen mit einem G1/2-Tumor. Dieser stärkere Anstieg des Sterberisikos
liegt wahrscheinlich daran, dass auch Patientinnen im Alter unter 80 Jahren in die
Studie eingeschlossen wurden und sich damit eine andere Verteilung des
Gradings mit einem größerem Anteil an G3-Tumoren ergab und dass eine größere
Anzahl an Patientinnen an der hier vorliegenden Studie teilnahmen. Bezüglich des
TNM-Stadiums beschrieben Yancik et al. [139] eine Zunahme des Sterberisikos
mit dem Anstieg des Stadiums. So hatten Patientinnen mit einem Tumor im
Stadium II ein 2fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patientinnen, deren
Tumor im Stadium I ist, und Patientinnen im Stadium IV hatten sogar ein 27fach
erhöhtes Risiko zu versterben im Vergleich zu Patientinnen mit einem Tumor im
Stadium I. In der hier vorliegenden Studie wurden die einzelnen Komponenten des
pTNM-Stadiums im Bezug auf das Gesamtüberleben untersucht. Es zeigte sich
hier eine Zunahme des Sterberisikos um das 3fache für Patientinnen mit einem
Karzinom im pT2-Stadium verglichen mit Patientinnen mit einem Karzinom im
pT1-Stadium (bzw. pT3/4 versus pT2) und sogar eine Zunahme des Sterberisikos
um das 4fache bezüglich Patientinnen im pN1-Stadium verglichen mit
Patientinnen im pN0-Stadium (bzw. pN2 versus pN1).
Unsere Studie der Universitätsfrauenklinik Ulm fand einen Zusammenhang
zwischen dem ER und dem Überleben. So reduzierte sich das Sterberisiko bei
positiven ER um 50%. Auch in der Literatur fand sich [44,49,117] dieser
Zusammenhang zwischen den Patientinnen mit positivem ER und negativem ER.
Es überlebten in der Studie von Fischer et al. [49] insgesamt 92% der Patientinnen
121
mit positivem ER und 82% der Patientinnen mit negativem ER. In der Studie von
Enger et al. [43] hatten Patientinnen mit ER negativen Tumoren ein 2fach höheres
Risiko an ihrem Brustkrebs zu versterben verglichen mit Patientinnen mit ER
positiven Tumoren. In der hier vorliegenden Studie konnte auch für den PR eine
Reduktion des Sterberisikos um 50% festgestellt werden.
Neben Screeningmaßnahmen hat die postoperative adjuvante Therapie das
Überleben bei Brustkrebspatientinnen verbessert. Dennoch wird beides noch
immer selten bei älteren Patientinnen durchgeführt [34]. Die Studien in der
Literatur [7,10] belegen, dass eine Polychemotherapie das Gesamtüberleben
verbessert. Es kam in einer Studie der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group (1992) [7] zu einer Reduktion der Mortalität um 16%. In einer späteren
Studie der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (2005) [11] zeigte
sich eine Reduktion der jährlichen Brustkrebssterberate bei Anthrazyklin-haltigen
Polychemotherapien von 20% bei Patientinnen zwischen 50 und 60 Jahren. Diese
war unabhängig von einer Gabe von Tamoxifen, vom Lymphknotenstatus oder
weiteren Tumorcharakteristika. In der hier vorliegenden Studie konnte nicht
gezeigt werden, dass die Durchführung einer Chemotherapie das
Gesamtüberleben verbesserte. Dies könnte an der deutlich geringeren Anzahl an
Patientinnen liegen, die überhaupt eine Chemotherapie erhielten.
Neben der Chemotherapie konnte auch für die Durchführung einer ME ein Einfluss
auf das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. So reduzierte sich hier das
Sterberisiko um das 4,6fache, wenn keine ME durchgeführt wurde verglichen mit
den Patientinnen mit ME. Im Gegensatz dazu zeigte die Studie von Rao et al.
[109], dass eine operative Therapie das Gesamtüberleben verbesserte. Es
wurden jedoch Patientinnen über 80 Jahre mit OP und Hormontherapie versus
Patientinnen mit primärer Hormontherapie verglichen, was die zu unserer Studie
verschiedenen Ergebnisse erklären könnte.
Die Durchführung einer optimalen adjuvanten Therapie ist bei älteren Patientinnen
sinnvoll, da das Medianüberleben bei den 75-Jährigen noch 12 Jahre und bei den
85-Jährigen noch 7 Jahre beträgt [82]. Muss et al. [101] beschrieben, dass die
begrenzten Daten der Literatur auf einen signifikanten Nutzen der adjuvanten
Therapie hinweisen würden, falls mit einer Lebenserwartung von mindestens 5
122
Jahren zu rechnen wäre. Auf Grund der Lebenserwartung haben auch ältere
Patientinnen Rezidive oder versterben am Mammakarzinom [34].
Zu den Prognosefaktoren zählten Garbay et al. [56] die Anzahl der beteiligten
Lymphknoten, die Tumorgröße, das Grading und den ER. In der Studie des
National Institutes of Health [10] wurden zu den Prognosefaktoren Alter,
Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Tumorhistologie, Grading, Mitoserate und
Hormonrezeptorstatus gezählt. Auch in unserer Studie wurden die meisten dieser
Prognosefaktoren gefunden. Hier zählten in der univariablen Analyse zu den
Prognosefaktoren Alter, Komorbidität (Anzahl der Begleiterkrankungen, ASA-,
NYHA-Klasse, Medikamentenmenge), pT- und pN-Stadium, Grading,
Hormonrezeptoren, Gabe einer Chemotherapie sowie Durchführung einer ME.
Betrachtete man jedoch die multivariable Methode so zeigte sich, dass nur ein Teil
dieser Faktoren zum Schluss tatsächlich einen Einfluss auf das Gesamtüberleben
hatte. In unserer Studie ergaben sich letztlich als entscheidende Faktoren die
Anzahl der Begleiterkrankungen, das pN-Stadium, das Grading und die
Durchführung einer ME. Es kam zu einer Abnahme der Gesamtüberlebenszeit bei
einer Zunahme der Anzahl an Begleiterkrankungen sowie höherem pN-Stadium,
schlechterem Grading und der Durchführung einer ME. Andere Prognosefaktoren
fand die Studie von Muss et al. [100] mittels multivariable Analyse. Hier fanden
sich Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Chemotherapie und die Gabe von
Tamoxifen, wobei mehr befallene Lymphknoten, größerer Tumor, keine
Tamoxifengabe und fehlende Chemotherapie zu einer Verkürzung des
Gesamtüberlebens führten. Die unterschiedlichen Ergebnisse ergeben sich
eventuell aus der doch erheblich abweichenden Anzahl der Patientinnen innerhalb
der jeweiligen Kollektive sowie der Tatsache, dass ausschließlich Patientinnen mit
Brustkrebs mit Lymphknotenbefall in die Studie von Muss et al. [100]
eingeschlossen wurden.
123
b) Rezidivfreies Überleben
Das Auftreten von Rezidiven bedeutet definitionsgemäß, dass die primäre
Therapie nicht zu einer Elimination des Tumors geführt hat [14]. Es besteht derzeit
noch Unschlüssigkeit darüber, ob sich das Auftreten eines Rezidivs negativ auf
das Überleben der Patientinnen auswirkt. So schrieben Veronesi et al. [130], dass
das Auftreten von In-Brust-Rezidiven ein ungünstiger Faktor für das
fernmetastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben war. Andere Studien
[18,50,57] fanden allerdings keinen Einfluss des rezidivfreien Überlebens auf das
Gesamtüberleben.
Eine Beeinflussung des rezidivfreien Überlebens durch das Alter der Patientin
konnten wir nicht zeigen. So kam es je nach Altersgruppe bei 13-27% der
Patientinnen zum Auftreten von Rezidiven. Dass das Alter nicht das rezidivfreie
Überleben beeinflusste, zeigte auch die Studie von Muss et al. [100]. Dagegen
fand die Studie von Veronesi et al. [130] einen Zusammenhang von Alter und dem
Auftreten von Rezidiven. So hatten Patientinnen im Alter unter 46 Jahren ein
größeres Rezidivrisiko als Patientinnen über 65 Jahren. Das in der hier
vorliegenden Studie solch ein signifikanter Unterschied nicht gefunden werden
konnte, liegt wahrscheinlich mit an der anderen Alterseinteilung. Es zeigte sich
jedoch auch ein niedrigeres Rezidivrisiko der Patientinnen über 79 Jahre, denn
hier hatten 13% der Patientinnen ein Rezidiv versus 27% der Patientinnen unter
50 Jahren. Dieser Zusammenhang war allerdings nicht signifikant.
Dass Komorbidität nicht mit dem Auftreten von Rezidiven assoziiert war, konnte
unsere Studie wie die Studie von Tammemagi [126] zeigen.
Bei der Betrachtung der Tumorcharakteristika spielte die Größe des Tumors eine
Rolle in Bezug auf das rezidivfreie Überleben. Je größer der Tumor war umso
eher kam es zu Rezidiven. Im Durchschnitt kam es bei einem Tumor im pT1Stadium nach 5 Jahren in 11% der Fälle zu einem Rezidiv und bei einem
Karzinom im pT2-Stadium in 22% der Fälle [93]. In der Studie von Fischer et al.
[47] hatten Patientinnen mit einem pT1-Tumor in 7% der Fälle ein Rezidiv und
Patientinnen mit einem Tumor in einem höheren pT-Stadium in 12% der Fälle. In
der hier vorliegenden Studie stieg das Rezidivrisiko um das 2,1fache von Stadium
pT1 zu pT2 an.
124
Bezüglich der Hormonrezeptoren war bei Gazetas et al. [57] kein Zusammenhang
zwischen dem ER-Status und dem Auftreten von Rezidiven erkennbar. Dagegen
beschrieben McGuire et al. [94] einen Zusammenhang zwischen dem ER-Status
und dem rezidivfreien Überleben. So bestand ein Unterschied von 10% zwischen
dem Auftreten von Rezidiven bei ER positiven zu ER negativen Karzinomen zu
Gunsten der ER positiven Karzinome. Postmenopausale Frauen mit ER negativen
Karzinomen hatten in der Studie von Wallgren et al. [133] häufiger lokale Rezidive
sowie Fernmetastasen als postmenopausale Patientinnen mit ER positiven
Karzinomen. Die hier vorliegende Studie fand auch eine Reduktion des
Rezidivrisikos bei ER positiven Karzinomen. Es ergab sich eine Verminderung des
Rezidivrisikos um 42% für den positiven ER. Für den PR konnte wie in der
Literatur beschrieben [52] kein Einfluss des Status auf das rezidivfreie Überleben
gezeigt werden. Fischer et al. [52] berichteten allerdings, dass auch der ER keinen
Einfluss auf das rezidivfreie Überleben hatte.
Beim Vergleich von Grading und rezidivfreien Überleben hatten in der Dissertation
von Schwippe [118] Patientinnen mit einem G1 Karzinom die beste Prognose,
wobei es bei 14,3% zum Auftreten von Rezidiven bzw. Fernmetastasen kam. G2
und G3 Karzinome zeigten ein Auftreten von Rezidiven/Fernmetastasen in 66,6%
und 55,5% der Fälle. Auch Le Doussal et al. [89] beschrieben ein höheres
Rezidivrisiko der G3-Tumore. So kam es in 15,2% der G3 und in 2% der G1Tumore zu einem Rezidiv. Bei Davis et al. [35] betrug das 5-Jahre rezidivfreie
Überleben bei G1-Tumoren 64%, bei G2-Tumoren 51% und bei G3-Tumoren nur
noch 42%. Somit sind alle niedrig differenzierten Karzinome als prognostisch
ungünstig anzusehen [14]. In der hier vorliegenden Arbeit erhöhte sich das
Rezidivrisiko von G1 zu G2 bzw. von G2 zu G3 um jeweils das 3fache und
bestätigte damit das in der Literatur beschriebene erhöhte Rezidivrisiko der niedrig
differenzierteren Karzinome.
Im Bezug auf die Therapie des Mammakarzinoms zeigte sich, dass eine
suboptimale Therapie mit einem höheren Anteil an lokalen und regionären
Rezidiven [18,57] korrelierte. Zum Auftreten dieser Rezidive und der
Fernmetastasen kam es häufig innerhalb der ersten zwei Jahre nach erfolgter
suboptimaler Primärtherapie [131]. In den meisten Fällen konnte jedoch kein
125
negativer Effekt der suboptimalen Therapie auf das Gesamtüberleben gezeigt
werden [18,57].
Eine adjuvante Chemotherapie reduzierte bei Patientinnen im Alter zwischen 60
und 69 Jahren signifikant die Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven, auch wenn
die Mortalitätsraten nur um 8% abnahmen [9]. McGuire et al. [93] beschrieben
eine Risikoreduktion des rezidivfreien Überlebens um 52%. In unserer Studie der
Ulmer Universitätsfrauenklinik fand sich jedoch ein vermehrtes Auftretens von
Rezidiven bei Gabe einer adjuvanten Chemotherapie. Dies ist eventuell auf eine
niedrigere Patientenanzahl, die Chemotherapien erhielt, zurückzuführen. Dieselbe
Studie die für die Polychemotherapie eine Verbesserung des rezidivfreien
Überlebens fand [7], stellte auch eine Reduktion des Rezidivrisikos durch eine
Hormontherapie fest. In unserer Studie wurde nicht die Gabe einer
Hormontherapie sondern das Vorhandensein von positiven Hormonrezeptoren in
Bezug auf das rezidivfreie Überleben untersucht. Es ergab sich eine Reduktion
des Rezidivrisikos um 42% bei positivem ER. Da jedoch Tumore mit positiven
Hormonrezeptoren mit einer besseren Ansprechrate der Hormontherapie
assoziiert sind [4], kann der Einfluss der Rezeptoren auf das rezidivfreie
Überleben zum Teil auch durch die Gabe einer Hormontherapie erklärt werden, da
bei positiven Rezeptoren im Allgemeinen eine Hormontherapie gegeben wird und
Patientinnen mit negativen Rezeptoren keine erhalten. In der Studie von Fischer et
al. [48] hatten Patientinnen über 50 Jahren mit einem ER oder PR positiven
Karzinomen eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens, wenn
als Therapie Tamoxifen gegeben wurde.
Fischer et al. [50] berichteten, dass es bezüglich des rezidivfreien Überlebens
keinen Unterschied zwischen Patientinnen gibt, die eine Tumorentfernung oder
eine ME erhielten. 34% der Frauen, bei denen die Operationsart eine ME war,
bekamen ein Rezidiv. Bei den Frauen mit Tumorentfernung waren es 37%. Wir
untersuchten, ob sich das Rezidivrisiko bei den Patientinnen mit ME im Vergleich
zu denen, die keine ME erhielten, verändert. Dabei ergab sich, dass eine
Durchführung einer ME das Rezidivrisiko um das 3fache erhöhte. Allerdings muss
dabei beachtet werden, dass eine ME meist bei fortgeschrittenerem Stadium
durchgeführt wird [40].
Mittels multivariabler Analyse wurde ein Einfluss auf das rezidivfreie Überleben für
das pN-Stadium, das Grading, die Durchführung einer ME und die Gabe einer
126
Chemotherapie gefunden. So nahm die rezidivfreie Zeit mit schlechterem Grading,
höherem pN-Stadium, der Durchführung einer ME oder einer Chemotherapie ab.
Auch die Studie von Muss et al. [100] untersuchte die Prognosefaktoren mittels
multivariabler Analyse. Hier fanden sich als relevante Faktoren die Anzahl
befallener Lymphknoten, Tumorgröße, Gabe von Tamoxifen und der ER. Bei mehr
befallenen Lymphknoten, größerem Tumor, fehlender Gabe von Tamoxifen und
ER negativen Karzinomen kam es zu einer Verkürzung des rezidivfreien
Überlebens. Somit fanden sich zum Teil andere Faktoren als in unserer Studie,
was auf die unterschiedliche Anzahl an Patientinnen innerhalb der jeweiligen
Studien und der Tatsache, dass nur Patientinnen mit Tumoren, bei denen bereits
Lymphknoten befallen waren, untersucht wurden, liegen kann.
127
5.6. Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der im Vorangegangenen diskutierten Arbeit aus der Frauenklinik
der Universität Ulm entsprachen zum größten Teil denen, die in zahlreichen
internationalen Veröffentlichungen zum Ausdruck kamen. Das traf zum einen auf
die vom Alter beeinflussten Faktoren Tumorcharakteristika, Komorbidität und
Therapieart und zum anderen auf die Faktoren (Alter, Tumorcharakteristika,
Komorbidität, Therapieart), die die Gabe einer Chemotherapie beeinflussten, zu.
Die Studie konnte zeigen, dass es keine medizinischen Parameter gab, die die
Variabilität der Dauer bis zum Beginn der Chemotherapie erklären könnten. Ein
verzögerter Beginn könnte auf persönliche Entscheidungen der Patientin,
Auftreten operativer Komplikationen mit verlängerter Rekonvaleszenz oder
personellen Situationen in den Krankenhäusern zurückzuführen sein, war aber
jedenfalls unabhängig vom Alter und Gesundheitszustand der Patientin.
Bezüglich des Gesamt- und rezidivfreien Überlebens ergaben sich bis auf die
Therapieart (ME und Chemotherapie) mit der Literatur vergleichbare Ergebnisse.
Mittels univariabler Analyse konnte die Studie zeigen, dass das Alter ein wichtiger
Faktor ist. So verminderte sich im höheren Lebensalter das Gesamtüberleben.
Allerdings war dies nicht der einzige Faktor, sondern auch Komorbidität, pT-, pNStadium, Grading, ER und PR sowie die Therapie (ME, Chemotherapie)
beeinflussten das Gesamtüberleben.
Als Prognosefaktoren konnte mittels multivariabler Analyse für das
Gesamtüberleben die Anzahl der Begleiterkrankungen, das pN-Stadium, das
Grading sowie die ME festgelegt werden. Das rezidivfreie Überleben wurde vom
pN-Stadium, Grading, der Durchführung einer ME und der Gabe einer
Chemotherapie beeinflusst. Nach Adjustierung für Komorbidität und histologische
Prognosefaktoren, war das Alter kein signifikanter Einflussfaktor mehr für das
Gesamtüberleben oder das rezidivfreie Überleben.
Ältere Patientinnen erhielten in unserer Studie seltener eine Chemotherapie,
obwohl die Chemotherapie bei jüngeren Patientinnen eine der häufigsten
adjuvanten Therapien ist, wird sie bei älteren Patientinnen auf Grund fehlender
Studienergebnisse häufig nicht angewandt.
128
Der behandelnde Arzt sollte die Therapie jedoch nicht vom Alter der Patientin
alleine, sondern vielmehr vom Allgemeinzustand der Patientin [15,21,136], dem
Tumorstadium [3], der geschätzten Lebenserwartung [15,46,136] und den
Begleiterkrankungen [136] abhängig machen, da eben die Therapieart das
Gesamt- und das rezidivfreie Überleben mit beeinflusst und das Alter nicht die
Hauptrolle spielt.
Da die Bevölkerung in Deutschland weiter altert, werden Studien klären müssen,
welchen Einfluss das Alter auf die Therapieart haben soll und welche weiteren
Faktoren noch zur Therapiewahl herangezogen werden müssen. Gerade die
Indikation einer Chemotherapie bei Patientinnen fortgeschrittenen Alters sollte
noch deutlicher festgelegt werden.
129
6. Zusammenfassung
Das Mammakarzinom ist der häufigste Tumor der Frau und die Inzidenz des
Mammakarzinoms steigt mit zunehmendem Alter an. Da die Bevölkerungen altern,
wird der Anteil an älteren Patientinnen mit Brustkrebs immer weiter zunehmen. Die
Studie der Universitätsfrauenklinik beschäftigte sich mit dem Einfluss des Alters
auf die Therapieentscheidung und die Prognose. In die Studie wurden
Patientinnen aufgenommen, die zwischen März 1994 und August 1999 an der
Universitätsfrauenklinik wegen eines primären Mammakarzinoms operiert wurden.
Nach Beachtung der vordefinierten Ausschlusskriterien ergab sich eine
Patientenanzahl von 608. Bei der Untersuchung des Kollektivs zeigte sich, dass
der Menopausenstatus, die Anzahl der Begleiterkrankungen, die
Tumorcharakteristika und die Art der operativen und adjuvanten Therapie sowie
das Auftreten von Rezidiven und das Gesamtüberleben mit den Daten der
Literatur weitgehend übereinstimmten.
Bei der Beurteilung des Einflusses des Alters auf die Komorbidität fand sich ein
Anstieg der ASA- (American Society of Anaesthesiologists), der NYHA-Klasse
(New York Heart Association) und auch der Anzahl der Begleiterkrankungen mit
dem Alter, also eine Zunahme der Komorbidität mit dem Alter. Daneben zeigte
sich, dass einige Tumorcharakteristika mit dem Alter verknüpft waren. So hatten
ältere Patientinnen häufiger einen fortgeschrittenen Tumor und ER (Östrogenrezeptor) positivere Karzinome. Wie auch schon in der Literatur beschrieben,
ergab sich kein Zusammenhang des Alters mit dem pN-Stadium (Anzahl
befallener Lymphknoten), dem Grading oder dem PR (Progesteronrezeptor).
Die Darstellung der operativen Therapie im Bezug auf das Alter machte deutlich,
dass Patientinnen im höheren Lebensalter häufiger eine ME (Mastektomie)
erhielten, bei jüngeren Patientinnen jedoch häufiger eine BET (Brusterhaltende
Therapie) durchgeführt wurde. Auch bei der adjuvanten Therapie fand sich eine
deutliche Altersabhängigkeit. Patientinnen im höheren Lebensalter hatten häufiger
eine Hormontherapie und seltener eine Radiatio oder eine Chemotherapie.
Im Bezug auf das Gesamtüberleben hatten ältere Patientinnen eine schlechtere
Prognose. Bezüglich des Rezidivrisikos konnte kein signifikanter Zusammenhang
gefunden werden, es traten bei älteren Patientinnen nicht häufiger Rezidive auf.
Auch die Lokalisation der Rezidive war zwischen alten und jungen Patientinnen
nicht unterschiedlich.
130
Die Untersuchungen hinsichtlich der Faktoren, die die Gabe einer Chemotherapie
beeinflussten, erbrachten für das Alter und die Komorbidität denselben
Zusammenhang. So erhielten Patientinnen im höheren Lebensalter sowie
Patientinnen mit höherer ASA-, NYHA-Klasse oder mehr Begleiterkrankungen
seltener eine Chemotherapie. Auch im Bezug auf die Tumorcharakteristika konnte
ein Zusammenhang mit der Gabe einer Chemotherapie gefunden werden. So
wurde bei fortgeschrittenerem Karzinom, bei Lymphknotenbefall, bei niedrig
differenzierteren Karzinom und bei negativen Hormonrezeptoren häufiger eine
Chemotherapie durchgeführt. Die Dauer bis zum Beginn der Chemotherapie nach
erfolgter operativer Therapie wurde von keinem der hier untersuchten Faktoren
beeinflusst.
Bei Betrachtung des Gesamt- und des rezidivfreien Überlebens zeigten sich in der
univariablen Analyse unterschiedliche Prognosefaktoren. So kam es bei folgenden
Faktoren zu einer Verkürzung des Gesamtüberleben: höhere Anzahl an
Begleiterkrankungen, höhere ASA- und NYHA-Klasse, hohes pT- (Tumorgröße)
und pN-Stadium, niedrig differenzierte Karzinome, negative Hormonrezeptoren,
durchgeführte ME oder Chemotherapie. Auf das rezidivfreie Überleben wirkten
sich weniger Faktoren aus. Hierbei hatten einen negativen Effekt auf das
rezidivfreie Überleben das Fehlen des ER, höheres pT- und pN-Stadium, schlecht
differenzierte Karzinome, die Durchführung einer ME und die Gabe einer
Chemotherapie.
Anhand des multivariablen Modells konnte gezeigt werden, dass nur ein Teil der
vorher genannten Faktoren noch einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatten.
So verlängerte sich das Gesamtüberleben bei einer niedrigeren Anzahl an
Begleiterkrankungen, niedrigerem pN-Stadium, niedrigerem Grading und bei
fehlender Durchführung einer ME. Auch für das rezidivfreie Überleben konnte
mittels der multivariablen Analyse die Anzahl an Faktoren reduziert werden. So
kam es bei höherem pN-Stadium, höherem Grading, Durchführung einer ME und
Durchführung einer Chemotherapie zum früheren Auftreten von Rezidiven.
Somit konnte die Studie zeigen, dass das Alter letztendlich kein Prognosefaktor in
Bezug auf Gesamt- und rezidivfreies Überleben ist, jedoch die Therapiewahl eine
Rolle spielte und deshalb sollten weitere Studien klären welche Rolle das Alter bei
der Therapiewahl haben sollte. Des Weiteren sollte die Indikation einer
Chemotherapie bei älteren Patientinnen noch genauer festgelegt werden.
131
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8. Danksagung
Für die Überlassung des Themas meiner Doktorarbeit bedanke ich mich bei
meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Kreienberg. Ich danke meiner Betreuerin
Frau Dr. med. Tanja Volm für die Unterstützung während der Datenerhebung
sowie für die wenn auch manchmal etwas schwierige Korrektur meiner
Doktorarbeit. Als letztes bedanke ich mich noch bei Herrn Florian Vogel für die
Berechnung meiner Daten und die Erklärungen zur Auswertung, die manchmal
mehrmals erfolgen mussten.
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9. Lebenslauf
Persönliche Daten
Geburtsdatum: 26.02.1979
Geburtsort: Bad Friedrichshall
Geburtsname: Ortmann
Heirat mit Felix Johannes Godde 26.05.2006
Geburt der Tochter Laura Maria 16.07.2007
Ausbildung
1985-1989 Besuch der Grundschule Roigheim
1989-1998 Besuch des Ganztagesgymnasiums
Osterburken, Abschluss mit Abitur
1998-2005 Studium der Humanmedizin an der Universität
Ulm
Beruf
2005 Beginn mit der Weiterbildung für Innere und
Allgemeinmedizin am Sana Kinikum Hof
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