Einfluß einer Calcineurin Inhibitor freien Immunsuppression

Aus der medizinischen Poliklinik der
Westfälischen Wilhelms-Universität
Münster
Direktor: Univ.-Prof. Dr. H.J. Pavenstädt
Einfluß einer Calcineurin Inhibitor freien
Immunsuppression auf kardiovaskuläre
Risikofaktoren nach einer Nierentransplantation
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des doctor medicinae dentium
der Medizinischen Fakultät der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Vorgelegt von
Geert Wuyts
Aus Leuven (Belgien)
2004
1
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
2
Dekan: Univ.-Prof. Dr. H. Jürgens
1. Berichterstatter : Priv.-Doz. Dr. G. Gabriels
2. Berichterstatter : Prof. Dr. Dr. H. Hohage
Tag der mündlichen Prüfung: 30.09.2004
3
Aus dem Universitätsklinikum Münster
Medizinische Poliklinik
Direktor: Univ.-Prof. Dr. H.J. Pavenstädt
Referent: Prof. Dr. H. Hohage
Koreferent: Priv.-Doz. Dr. G. Gabriels
Zusammenfassung
Einfluß einer Calcineurin Inhibitor freien Immunsuppression
auf kardiovaskuläre Risikofaktoren nach einer
Nierentransplantation
Geert Wuyts
Nach
einer
Nierentransplantation
ist
eine
Behandlung
mit
Immunsuppressiva unabdingbar für den Erhalt des Transplantats.
Seit vielen Jahren kommen hier die Calcineurininhibitoren (CI)
Cyclosporin
A
und
Tacrolimus
zum
Einsatz.
Neben
der
nephrotoxischen Wirkung führen diese Medikamente immer zu einer
Hypertonie. Dass das Langzeitüberleben einer transplantierten Niere
durch
erhöhte
Blutdruckwerte
negativ
beeinflußt
wird,
ist
kam
ein
unumstritten.
Mit
der
Substanz
Mycophenolat
Mofetyl
(MMF)
Immunsuppressivum auf dem Markt ohne diese hypertone Wirkung.
Ziel dieser Arbeit war es in einer prospektiven, randomisierten
Studie an 39 nierentransplantierten Patienten zu untersuchen wie
sich eine CI freie Immunsuppression auf das kardiovaskuläre System
auswirkt.
Das Patientenkollektiv wurde in 2 Gruppen aufgeteilt. In einer
Gruppe wurden die CI über 10 Wochen ausgeschlichen, und
4
komplett durch eine MMF Therapie ersetzt. In dieser Gruppe sank
der systolische Blutdruck von 142 ±4 auf 141 ±4 mmHg. Auch der
diastolische Blutdruck nahm leicht ab. Gleichzeitig verbesserte sich
die Nierenfunktion: Der reziproke Kreatininwert nahm um 0,0083 ±
0,0191/mg/dL ab. Beide Entwicklungen waren deutlich korreliert
(r=-0,5549 und p=0,0318 nach Bravais-Pearson)
In der zweiten Gruppe wurde die CI Therapie weitergeführt, aber
zusätzlich bekamen die Patienten MMF. In dieser Gruppe kam es zu
einem deutlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks von 134 ± 3
auf 143 ± 4 mmHg. Auch der diastolische Blutdruck stieg leicht an.
Die
Nierenfunktion
verschlechterte
sich
weiter
(Der
reziproke
Kreatininwert sank um -0,0267± 0,0191/mg/dL) Hier ließ sich keine
Korrelation zwischen Blutdruck und Nierenfunktion nachweisen.
Eine CI freie Immunsuppression scheint sich also blutdrucksenkend
auszuwirken und verbessert die Funktion des Transplantats.
5
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ............................................................................................................ 6
1.1 Nierentransplantation .............................................................................. 7
1.2 CTN....................................................................................................................... 9
1.3 Immunsuppressiva................................................................................... 10
1.3.1 Cyclosporin A........................................................................................... 11
1.3.2 Tacrolimus................................................................................................. 14
1.3.3 Mycophenolat Mofetil ......................................................................... 16
1.4 Einfluss der Calcineurin Inhibitoren auf dem arteriellen
Blutdruck ................................................................................................................ 19
1.5 Hypertonie und Transplantatprognose ........................................ 22
1.6 Studienziel..................................................................................................... 25
2. Material und Methoden............................................................................. 26
2.1 Patienten ........................................................................................................ 26
2.2 Medikationen ............................................................................................... 27
2.3 Datenerfassung und Statistik ............................................................ 29
2.4 Messverfahren............................................................................................. 30
2.4.1 Blutdruck.................................................................................................... 30
2.4.2 Tacrolimus................................................................................................. 31
2.4.3. Cyclosporin A ......................................................................................... 32
2.4.4. Mycophenolat Mofetil........................................................................ 32
2.4.5 Serumkreatinin....................................................................................... 33
3. Ergebnisse ........................................................................................................ 34
3.1 Patienten ........................................................................................................ 34
3.1.1 Geschlecht ................................................................................................. 34
3.1.2 Alter............................................................................................................... 34
3.1.3 Grunderkrankung vor Transplantation .................................... 36
3.1.4 Dialysedauer ............................................................................................ 36
3.1.5 Zeit nach Transplantation................................................................ 37
3.1.6 Immunsuppression .............................................................................. 38
3.1.7 Komplikationen ...................................................................................... 40
3.1.8 Compliance/ Abbruch der Studie ................................................ 40
3.2.1. Systolischer Blutdruck...................................................................... 43
3.2.2. Diastolischer Blutdruck.................................................................... 45
3.2.3. Mittlerer Arterieller Blutdruck (MAD) ..................................... 47
3.2.4. Pulsfrequenz........................................................................................... 49
3.3 Nierenfunktion ............................................................................................ 51
3.4 Korrelation zwischen Nierenfunktion und kardiovaskuläre
Parameter............................................................................................................... 52
4. Diskussion ........................................................................................................ 54
5. Literatur............................................................................................................. 58
6. Lebenslauf ........................................................................................................ 72
6
1. Einleitung
Eine Nierenerkrankung führt heutzutage immer noch sehr häufig zur
Dialysepflicht. Die einzige Möglichkeit wieder von der Dialyse
unabhängig
zu
werden
besteht
für
die
Patienten
darin,
ein
Transplantat von einem geeigneten Spender zu bekommen. Meistens
handelt
es
sich
dabei
um
eine
Kadavernierenspende.
Das
Transplantat ruft beim Empfänger allerdings unweigerlich eine
Immunantwort und eine Abstoßungsreaktion hervor. Um diese
Abstoßung Herr zu werden ist der Einsatz von immunsuppressiven
Medikamenten
unmittelbar
unabdingbar.
nach
der
Nach
einer
Transplantation
Induktionstherapie
(TX)
wird
auf
eine
Erhaltungstherapie mit einer niedrigeren Dosierung umgestellt.
Auch diese Therapie kann allerdings in vielen Fällen eine chronische
Abstoßung
nicht
schleichenden
ganz
vermeiden,
Verschlechterung
und
der
es
kommt
zu
Nierenfunktion.
einer
Diese
Chronische Transplantatnephropathie (CTN) ist die zweithäufigste
Ursache
für
Transplantatverlust
und
macht
eine
erneute
Dialysebehandlung oder eine zweite Transplantation erforderlich. Die
genaue Pathogenese der CTN ist bis jetzt ungeklärt
Die häufigste Ursache für einen Transplantatverlust ist jedoch der
Tod
mit
funktionierendem
Transplantat.
Hier
spielen
die
Nebenwirkungen der Immunsuppressiva eine erhebliche Rolle. Diese
Medikamente
führen
unter
anderem
zu
einer
Erhöhung
des
Blutdrucks und der Fettwerte im Blut. Diese kardiovaskulären
Risikofaktoren
erhöhen
das
Risiko
für
eine
tödlich
endende
ischäemische Herzerkrankung. (42) Auch lässt sich eine Korrelation
mit dem Entstehen einer Diabetes Mellitus nachweisen. Dazu kommt
7
noch, dass diese Immunsuppressiva an sich nephrotoxisch wirken,
und
ähnliche histologische Veränderungen wie bei der CTN
verursachen.
Zusammenfassend kann man sagen dass die Erhaltungstherapie mit
Immunsuppressiva unbedingt notwendig ist um die akute Abstoßung
des Transplantats zu vermeiden, die Calcineurininhibitoren aber
gleichzeitig auch schädigende Auswirkungen auf dieses Transplantat
und auf das kardiovaskuläre System des Patienten hat. In der
vorliegenden
Arbeit
sollte
immunsuppressive
geklärt
Medikamente
werden,
ob
weniger
neuere
schädliche
Nebenwirkungen auf den Blutdruck hervorrufen als es bei den
Calcineurininhibitoren beobachtet werden kann.
1.1 Nierentransplantation
De Nierentransplantation hat sich in den letzten 50 Jahren als
wichtige
Behandlungsstrategie
Niereninsuffiziens
etabliert.
bei
Im
Patienten
Vergleich
zu
mit
terminaler
der
wichtigsten
Alternative, der Hämodialyse, weist die Transplantation verschiedene
Vorteile auf. Eine viel geringere Belastung des Patienten und ein
wesentlich
geringerer
Transplantation
zu
finanzieller
Mittel
der
Aufwand
Wahl,
in
machen
sofern
die
keine
Kontraindikationen vorliegen.
Hauptsächlich werden Organe von Spender mit diagnostiziertem
Hirntod
verwendet.
Die
Transplantation
einer
Niere
zwischen
lebenden Verwandten ist allerdings auch schon längst Routine. Sogar
die Spende von nicht- verwandten Donoren ist heutzutage kein
8
Problem mehr. Die Quote liegt hier schon seit einigen Jahren über 10
% (47)
Die Prognose einer Transplantation hat sich ständig verbessert. Die
wichtigsten Faktoren die einen Erfolg wahrscheinlicher machen sind
die Übereinstimmung der HLA Antigene A, B, und DR und eine ABO
Blutgruppenkompatibilität. (44) Zurzeit sind Überlebensraten von 15
Jahren und mehr durchaus möglich. (15)
Das größte Problem für die Transplantationsmedizin ist jedoch ein
deutlicher Mangel an verfügbaren Organen. Mehr als doppelt so viele
Organspenden als derzeit zur Verfügung stehen wären nötig, um den
Behandlungsbedarf zu decken. Aus dem Grund werden Patienten,
die für eine Transplantation in Frage kommen, auf eine Warteliste
gesetzt. Früher war das einzige Kriterium für ein Spendeorgan eine
HLA Antigen Kompatibilität. Dies hatte zu Folge, dass seltene
Phänotypen unverhältnismäßig lange warten müssten. Seit 1996 gibt
es mit Eurotransplant ein internationales System um die Zuteilung
von Organspenden in Europa zu
koordinieren. Mehrere Kriterien
werden dabei berücksichtigt. Nicht nur das HLA Matching, sondern
auch die Seltenheit des Phänotyps und die bereits vergangene
Wartezeit spielen eine Rolle. Die Anzahl der Patienten mit sehr
langen Wartezeiten konnte mit diesem System erheblich reduziert
werden.
An
der
Jahr
79
Universitätsklinik
Münster
Nierentransplantationen
wurden
im
durchgeführt,
vergangenen
womit
das
Transplantationszentrum in Münster zu den größten in Deutschland
zählt.
9
1.2 CTN
Bei
Nierentransplantationen
lässt
sich
heutzutage
eine
hohe
Erfolgsrate feststellen. Jedoch kommt es immer noch zum Verlust
der Transplantatsfunktion. Im ersten Jahr ist die akute Rejektion die
häufigste
Ursache
Abstoßung
auf
dafür.
der
(10)
Aktivierung
Immunologisch
der
beruht
Lymphozyten
diese
durch
die
körperfremden Antigene des Transplantats. Immunsuppressiva und
die Auswahl eines passenden Spenderorgans lassen das Risiko auf
Misserfolge durch akute Rejektionen minimieren.
Auf
längere
Sicht
ist
Transplantatnephropathie
eine
Transplantatsüberleben.
Eine
allerdings
schwere
die
chronische
Bedrohung
perivaskuläre,
für
das
immunologisch
bedingte, chronische Entzündung beeinträchtigt die Funktion des
Organs. Die genaue Pathogenese der CTN ist bis jetzt ungeklärt.
Einige Faktoren sind mit Sicherheit von Bedeutung. Infektionen,
Noncompliance und zu niedrig dosierte Immunsuppressiva sind hier
zu nennen. (36) Auch eine rekurrente Glomerulonephritis ist ein sehr
wichtiger
äthiologischer
Faktor.
(7)
Eine
ganze
Reihe
von
Symptomen deutet auf eine CTN hin. Die Nierenfunktion nimmt
langsam aber ständig ab.
Ein eindeutiger Nachweis einer CTN liefert allerdings nur eine
Biopsie. (61) Interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, glomeruläre
Fibrose, vaskuläre Intimaproliferation und eine Verdickung der
basalen
Membran
Veränderungen,
die
zählen
eine
zu
den
Diagnose
wichtigsten
ermöglichen.
histologischen
(31)
Eine
Arteriolopathie liegt meistens auch vor, diese ist allerdings nicht
10
symptomatisch für eine CTN, sondern die Folge einer toxischen
Wirkung der Immunsuppressiva. (12)
Für die eindeutige Beurteilung einer Biopsie wurde 1997 die Banff
Klassifikation aufgestellt, die heutzutage allgemein verwendet wird.
(59,53)
Für eine Beurteilung braucht man ein Präparat mit
mindestens 7 Glomeruli und einer Arterie. Folgende Kriterien werden
beurteilt: Zustand der Tubuli, Infiltration der interstitiellen Zellen,
arterielle Veränderungen und Fibrose, Schädigung der basalen
Membran, interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie, Verdickung des
mesangialen Gewebes und eine PAZ+ Färbung. (60)
Wie wichtig diese histologische Diagnostik ist, zeigt eine Studie von
Pascual. Hier wurde untersucht, in wiefern eine Biopsie die weitere
Behandlung des Patienten beeinflusst. In 40 % der Fälle wurde die
Therapie nach der histologischen Untersuchung umgestellt. (48)
1.3 Immunsuppressiva
Die Begleitmedikation nach Nierentransplantation lässt sich in 3
Gruppen einteilen:
•
Glucocorticoide (Prednisolon)
•
Calcineurin Inhibitoren (Cyclosporin A, Tacrolimus)
•
Antimetabolite (Mycophenolat Mofetil, Azathioprin)
11
Glucocorticoiden
sind
schon
sehr
lange
in
der
Transplantationsmedizin im Einsatz. Sie wirken durch Blockierung
der antigenpräsentierenden Zellen und Hemmung der T- Zell
abhängigen Expression von Zytokinen und deren Rezeptoren.
Die Calcineurin Inhibitoren blockieren
das Enzym Calcineurin, das
für eine Reihe von interzellulären Signalen verantwortlich ist. Diese
Störung des Enzyms verhindert eine Aktivierung der T-Lymphozyten.
(52) Als neueres Immunsuppressivum ist Mycophenolat Mofetil
(MMF) seit den 90er Jahren im Einsatz. MMF verhindert die
Proliferation der T- und B- Lymphozyten durch die Inhibition der de
novo Purin Synthese.
Diese Medikamente werden meistens in bestimmten Kombinationen
eingesetzt. Sehr häufig wird eine Kombination aus Calcineurin
Inhibitoren (CI) mit Prednisolon verwendet. Zunehmend gewinnt
aber Mycophenolat Mofetil an Bedeutung, da die Nebenwirkungen
geringer sind als bei Cyclosporin A (CyA) und Tacrolimus (TAC).
1.3.1 Cyclosporin A
Cyclosporin A (CyA) war jahrelang die Basis der Immunsuppression
nach Organtransplantation (Niere, Leber, Lunge, Pankreas, Herz).
Entdeckt wurde dieses Medikament als Metabolit der Pilzstämme
Cylindrocarpon lucidum und Tolypocladium inflatum. Es wird seitdem
synthetisch
hergestellt
und
ist
seit
1978
bei
Nierentransplantation als Immunsuppressivum in Einsatz. (45)
der
12
Die Substanz wird nach oraler Einnahme im Jejunum resorbiert. Die
biologisch wirksame Verfügbarkeit beträgt im Durchschnitt 30 %,
kann aber
stark schwanken, vor
allem bei gastrointestinalen
Störungen.
CyA wird in der Leber über das Cytochrom P450 metabolisiert. Die
Metaboliten
eliminiert,
werden
maximal
hauptsächlich
6
%
der
mit
Dosis
der
wird
Gallenflüssigkeit
über
die
Nieren
ausgeschieden.
Der genaue Wirkungsmechanismus von CyA ist bisher noch nicht
vollständig bekannt. Fest steht, dass die Substanz die Produktion
von Interleukin 2 in den Lymphozyten hemmt. Somit wird die
Interleukin 2 bedingte T
Aktivierung der T-
– Zell Proliferation beeinflusst. Die
Zellen
für eine Immunantwort ist damit
eingeschränkt. (29)
Die Tagesdosis Cyclosporin A ist abhängig vom Zeitpunkt nach der
Transplantation. In der Initialphase werden 8 bis 14 mg/kg/Tag
gegeben, die in den ersten 3 Monaten nach Transplantation
schrittweise
auf
3
bis
5
mg/kg/Tag
reduziert
werden
(Erhaltungstherapie). Bei akuten Rejektionserscheinungen wird die
Dosis zeitweise wieder erhöht. Da die biologische Verfügbarkeit stark
schwanken kann und nur ein kleines therapeutisches Fenster
besteht,
sind
engmaschige
Kontrollen
des
Blutspiegels
unentbehrlich.
Bei
der
Konzentrationsbestimmung
Bluttalspiegelmessung
hat
sich
die
am besten bewährt, da diese Werte am
besten mit der Konzentration im Gewebe und mit dem auftreten der
Nebenwirkungen korrelieren, und somit für die Therapie relevant
sind. Für die Talspiegelbestimmung wird eine Blutprobe mindestens
13
12 Stunden nach der letzten, oder direkt vor der nächsten
Medikament Einnahme genommen. Die CyA Konzentration in der
Probe kann mit monoklonalen Radioimmunoassays oder mit der High
Performance Liquid Chromatography (HPLC) bestimmt werden.
Letztere Methode hat sich am meisten durchsetzten können und
liefert die genauesten Ergebnisse.
Die
Cyclosporin
A
Therapie
führt
leider
auch
zu
einigen
unerwünschten Nebenwirkungen. Zu den wichtigsten zählen:
•
Hypertonie
•
Niereninsuffizienz
•
Hyperlipoproteinämie
•
Leberinsuffizienz
•
Gastrointestinale Beschwerden( Diarrhöe)
•
Tremor
•
Gingivahyperplasie
•
Neoplasie
•
Fibrosen
•
Hypertrichose
Die Hypertonie und die erhöhte Fettwerte sind prädisponierend für
das Entstehen einer Arteriosklerose, die wiederum zum Tod mit
funktionierendem Transplantat führen kann.
14
1.3.2 Tacrolimus
Das Immunsuppressivum Tacrolimus (TAC) wird seit 1989 in der
Transplantationsmedizin
eingesetzt.
Das
Makrolid
wurde
als
Metabolit des Pilzes Streptomyces tsukubaensis in Japan entdeckt
und zuerst für die Rescue Therapie verwendet. In den neunziger
Jahren gewann dieses Medikament immer mehr an Bedeutung in der
Erhaltungstherapie. Die Substanz ist in Deutschland unter dem
Handelsnahmen Prograf® (Fujisawa GmbH, München) auf dem
Markt.
Die Pharmakokinetik von Tacrolimus ist bis jetzt noch nicht
vollständig
bekannt.
Die
Resorption
findet
im
ganzen
gastrointestinalen Trakt statt. Die Bioverfügbarkeit schwankt sehr
stark und variiert zwischen 5 und 60 % der oralen Dosis. Auch
Tacrolimus wird in der Leber über das Cytochrom P450 Komplex
metabolisiert.
Viele
der
Metaboliten
zeigen
eine
gewisse
pharmakologische Aktivität. Die Metabolite werden hauptsächlich
über die Gallenwege eliminiert.
Die Wirkung von Tacrolimus beruht, wie auch bei CyA, auf der
Hemmung der Interleukin-2-Produktion der Lymphozyten. Somit
wird die Proliferation der T (Helfer- und Suppressor-) Zellen
verlangsamt.
Die Dosierung ist auch bei diesem Medikament abhängig von dem
Zeitpunkt nach der Transplantation. In der Initialphase wird eine
Gabe von 0,1 bis 0,2 mg/kg/Tag empfohlen. Die Erhaltungsphase
bedarf lediglich
eine Dosis von 0,05 bis 0,15 mg/kg/Tag. Da die
Bioverfügbarkeit sehr unterschiedlich verlaufen kann sind auch hier
regelmäßige Bluttalspiegelkontrollen erforderlich. Angestrebt werden
15
Talspiegel von 5-15 ng/ml in der Initialphase, und 5-12 ng/ml für die
Erhaltungstherapie.
Für die Messung der Tacrolimus-Blutspiegel werden Enzym-ImmunoAssays mit einem monoklonalen Antikörper gegen TAC verwendet.
Da auch bestimmte Metaboliten von Tacrolimus eine Kreuzreaktion
mit dem Antikörper eingehen ist die Spezifität zwar eingeschränkt;
für die therapeutische Kontrolle in der Praxis ist sie allerdings
ausreichend.
Auch bei einer Tacrolimus Therapie sind mehrere Nebenwirkungen
zu beobachten. Die wichtigsten sind:
•
Arterielle Hypertonie
•
Niereninsuffizienz
•
Hyperglykämie
•
Hyperkaliämie
•
Gastrointestinale Probleme
•
Gelenkschmerzen
•
Tremor
Hypertonie und Hyperglykämie sind auch hier von wesentlicher
Bedeutung für das erhöhte Arterioskleroserisiko.
16
1.3.3 Mycophenolat Mofetil
Seit den 90er Jahren gibt es mit der Substanz Mycophenolat Mofetil
ein neues Immunsuppressivum, das in der Transplantationsmedizin
eingesetzt werden kann. (70) Entdeckt wurde die Substanz in den
60er
Jahren
als
Antibiotikum
und
wurde
erst
für
die
Psoriasisbehandlung erprobt. MMF ist ein Prodrug und an sich nicht
pharmakologisch wirksam. Nach einer schnellen Resorption wird das
Medikament durch die Plasmaesterasen im Blut fast vollständig in
den Metabolit Mycophenolsäure (MPA) umgewandelt. (6)
Dieses
MPA ist ein Gärungsprodukt verschiedener Penicillium Pilzstämme
und ist für die pharmakologische Wirkung verantwortlich. Die
Resorption vom MMF kann durch ionischem Eisen sehr verlangsamt
werden. (38) Das MPA ist im Blut an Plasma Albumin gebunden.
MPA verursacht in den Zellen eine reversible, nicht-kompetitive
Inhibition
des
Enzyms
Inosinmonophosphat-Dehydrogenase
(IMPDH), ein Schlüsselenzym für die de Novo Purinsynthese. (67)
Dieses
Purin
ist
ein
wichtiger
Bestandteil
in
den
Guanosin-
Nukleotiden, und somit unentbehrlich für die DNA und RNASynthese. Diese inhibierende Wirkung von MPA lässt mit der Zeit
jedoch nach. (56) Da T- und B- Lymphozyten nicht wie die anderen
Körperzellen auf einen Wiederverwertungsstoffwechsel für die Purin
Synthese zurückgreifen können, sind nur diese Zellen in ihre
Proliferation blockiert. (3)
Untersuchungen der pharmakokinetischen Eigenschaften ergaben
eine orale Bioverfügbarkeit von 94 %, eine fast vollständige
Resorption und Umwandlung in MPA, und eine Elimination über die
Nieren von über 80%. Ein kleiner Teil der Substanz wird über die
Leber weiter abgebaut.
17
Für die immunosuppressive Therapie wird eine Dosis von 2 bis 3
g/Tag
empfohlen.
Für
die
therapeutisch
wichtigen
Talspiegelbestimmungen wird eine Blutprobe 12 Stunden nach der
letzten
Einnahme
entnommen.
Hochleistungschromatographie
lässt
sich
dann
Mittels
die
genaue
Konzentration bestimmen. (65)
Die Effektivität von MMF wurde oft und häufig untersucht. 1999
wurden 2 Studien über die Langzeittherapie mit MMF veröffentlicht.
Die europäische (41) und die US (40) Studie ergaben beiden für
einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren sehr gute Erfolge mit der
MMF Therapie. Ältere Studien in den USA, Europa, und Kanada,
erzielten
schon
vergleichbare
Ergebnisse.
(62)
Auch
bei
der
Prävention akuter Abstoßungserscheinungen konnte man mit MMF
einen deutlichen Rückgang nachweisen in den ersten 6 Monaten
nach Transplantation. (37,23). Es konnte sogar nachgewiesen
werden, dass das Absetzen von Prednisolon in Kombination mit einer
MMF Therapie das Risiko für akute Rejektion in den ersten 90 Tagen
kaum erhöht. (1) Dafür beobachtete man bei den Patienten eine
deutliche
Verbesserung
der
kardiovaskulären
Risikofaktoren
Cholesterinspiegel und Blutdruck. Auch wenn es schon zu einer
akuten Rejektion gekommen ist, lässt die zusätzliche Gabe von MMF
das Risiko für weitere Rejektionen sinken. (39)
Die Substanz MMF hat auch eine positive Auswirkung auf die
Funktion des Transplantats. Im Tiermodel konnte nachgewiesen
werden, dass der Entstehung einer Heymann Nephritis bei Ratten,
ein Analog für die membranöse Glomerulopathie bei Menschen,
durch MMF entgegengewirkt wird. (34) In einer großen Studie mit
66.774 Patienten zeigten die Untersucher, dass das Risiko der
18
Entstehung einer CTN nach einer Nierentransplantation durch die
Therapie mit MMF verringert wird. (43) Die Patienten wurden hier
über einen Zeitraum von 4 Jahren beobachtet.
Wie bei allen anderen Immunsuppressiva auch führt die Behandlung
mit MMF zu einigen Nebenwirkungen. Diese sind allerdings von ganz
anderer Art als bei den Calcineurin Inhibitoren. Gastrointestinale
Beschwerden stehen hier im Vordergrund.
Folgende Nebenwirkungen werden bei einer Therapie mit MMF
beobachtet:
•
Gastrointestinale Beschwerden (Diarrhöe)
•
Übelkeit, Erbrechen
•
Gingivahyperplasie und Gingivitis
•
Magen- und Kopfschmerzen
•
Tremor
•
Leukopenie
Eine Hypertonie oder Hyperglykämie tritt, in Gegensatz zu den
Calcineurin Inhibitoren, nicht auf. Somit wird das kardiovaskuläre
Risiko durch dieses Immunsuppressivum nicht erhöht. Bei Ratten
konnte
sogar
eine
blutdrucksenkende
Wirkung
von
MMF
nachgewiesen werden. (54)
Opportunistische Infektionen treten bei einer MMF Therapie häufiger
auf. Vor allem Infektionen mit Cytomegalovirus (CMV) führen
gelegentlich zu Problemen. (6)
19
1.4 Einfluss der Calcineurin Inhibitoren auf dem arteriellen
Blutdruck
Wie schon vorher erwähnt zählt eine arterielle Hypertonie zu den
häufigsten Nebenwirkungen der Calcineurin Inhibitoren (CI) CyA und
TAC. (72,50) Dieser ungünstige Effekt ist schon seit langem
bekannt.
Weiterhin
unklar
ist
allerdings
der
genaue
Wirkungsmechanismus. Verschiedene Faktoren werden für die CI
induzierte Hypertonie verantwortlich gemacht.
In einer Studie konnte gezeigt werden dass die Gabe von CyA die
Barorezeptor
Funktion
beeinträchtigen
kann
erhöhten Aktivität des N. Sympathikus
Barorezeptorreflexe
wirken
sich
und
es
zu
kommt. (20)
unmittelbar
Blutdruckregulierung aus. Eine gestörte Funktion
einer
Diese
auf
die
könnte also
durchaus eine Hypertonie mit induzieren. Die Nierentransplantation
an sich ist kein ethiologischer Faktor für eine Hypertonie (22), die
Beeinträchtigung
der
Blutdruckregulierung
beruht
nur
auf
die
Nebenwirkungen der Medikamente.
Die nephrotoxische Wirkung der CI lässt andere Autoren auf eine
renale Ursache schließen. (13) Die schlechtere glomeruläre Filtration
im Transplantat könnte sich durchaus auf den Blutdruck auswirken.
(64)
Eine weitere These macht die Veränderungen im Endothel für die
Hypertonie verantwortlich. Die Beeinträchtigung der Stickstoffoxide
Synthese
führt
zu
einer
Blutdruck steigen lässt. (66)
Vasokonstriktion,
die
wiederum
den
20
Auch bei dem direkten Vergleich zwischen CyA und TAC lassen sich
Unterschiede feststellen. In einer Studie an gesunden Probanden
konnte nach 2 Wochen für die CyA Gruppe eine Blutdruckerhöhung
festgestellt werden. Die mit TAC behandelte Gruppe zeigte keine
Veränderung des Blutdrucks. (28) Wie sich eine längere Behandlung
auswirkt, wurde aber nicht untersucht. Eine andere Studie bei
nierentransplantierten
Patienten
konnte
eine
gleich
große
hypertensive Wirkung für CyA und TAC nachweisen. (21)
Ligtenberg et al. (32) konnten die unterschiedliche Auswirkung von
TAC und CyA auf dem arteriellen Blutdruck zeigen. Patienten wurden
4 Wochen lang mit CyA behandelt. Dann wurde komplett auf TAC
umgestellt, wobei eine deutliche Blutdrucksenkung zu beobachten
war. Wiederum 4 Wochen später wurde wieder auf einer CyA
Therapie
umgestellt.
Der
Blutdruck
stieg
wieder
auf
dem
Anfangswert an. Abb. 1.1 zeigt der Verlauf des systolischen und
diastolischen Blutdrucks in diesem Versuch.
21
150
148
Systolischer Blutdruck (mmHg)
146
144
142
140
138
136
134
132
CyA
TAC
CyA
CyA
TAC
CyA
96
94
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
92
90
88
86
84
82
Abb 1.1 : Verlauf des systolischen und diastolischen Blutdrucks bei einer
immunsuppressiven Therapie mit Cyclosporin A (CyA) während 4 Wochen,
anschließend 4 Wochen mit Tacrolimus (TAC), und abschließend erneut 4 Wochen
Cyclosporin A. Nach Ligtenberg et al. (32)
Man kann sich also vorstellen dass eine längere Behandlung mit CI
unweigerlich
zur
Hypertonie
führt.
Der
Wirkungsmechanismus bleibt aber nach wie vor ungeklärt.
genaue
22
1.5 Hypertonie und Transplantatprognose
Die
chronische
Transplantatnephropathie
(CTN)
ist
die
zweitwichtigste Ursache für einen Transplantatverlust nach Tod mit
funktionierendem Transplantat. Die Ursachen für diese CTN sind
vielseitig
und
lassen
immunologische
bedingten
sich
Faktoren
Probleme
in
immunologische
aufteilen.
werden
durch
(27)
Die
die
Suche
und
nicht-
immunologisch
nach
einem
kompatiblen Spender und die Therapie mit Immunsuppressiva beim
Empfänger minimiert. Es gibt aber auch eine Reihe nicht –
immunologische Risikofaktoren. So ist die glomeruläre Filtrationsrate
unmittelbar nach Transplantation ein wichtiger Prädiktor für das
Langzeitüberleben des Transplantats. (16) Der Zustand und die
Herkunft des Transplantats sind hier auch von Bedeutung. (69)
Weiter
spielt
die
Hypertonie
eine
wichtige
Rolle
für
die
Langzeitprognose.
In der „Collaborative Transplant Study“ (46) wurde über einen
Zeitraum von 7 Jahren der Einfluss des Blutdrucks auf das
Langzeitüberleben
Patienten
und
untersucht.
die
Hier
Transplantatfunktion
konnte
eine
von
deutliche
29.751
Korrelation
zwischen Hypertonie und Verschlechterung der Transplantatfunktion
festgestellt
werden.
Ergebnisse. (35).
Andere
rezente
Studien
belegen
diese
Die Ergerbnisse der „Collaborative Transplant
Study“ (46) werden in Abb. 1.2 wiedergegeben. Der Blutdruck im
ersten Jahr nach Transplantation ist eindeutig mit dem Risiko auf
Transplantatsverlust in den folgenden Jahren korreliert.
23
2,5
2
Relatives Risiko
1,5
1
0,5
0
<=140
140-149
150-159
160-169
170-179
>= 180
Systolischer Blutdruck (mmHg) nach 1 Jahr
1,6
1,4
1,2
Relatives Risiko
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
<=90
90-99
100-109
>=110
Diastolischer Blutdruck (mmHg) nach 1 Jahr
Abb 1.2 : Einfluß des Blutdrucks nach einem Jahr auf das Risiko des Transplantatversagens in den
folgenden 6 Jahren. Nach Opelz et al. (46)
24
Auch das Risiko für eine akute Rejektion des Transplantats im ersten
Jahr steigt deutlich an bei erhöhtem Blutdruck. (11) Weiterhin ist die
Langzeitprognose eines Transplantats nach einer durchgemachten
akuten Rejektion stärker bei hypertensiven Patienten als in der
normotensiven Kontrollgruppe beeinträchtigt. (12)
Der genaue Wirkungsmechanismus dieser schädigenden Auswirkung
des Bluthochdrucks auf transplantierten Nieren konnte im Tiermodell
bei
Ratten
untersucht
werden.
Nierentransplantaten
verschlechterte
Hypertonie.
normotensiven
Bei
den
Transplantatfunktion
gleich.
(30)
Die
sich
Funktion
nach
induzierter
Kontrollgruppen
Histologisch
konnte
von
man
blieb
die
bei
den
Transplantaten nach 24 Wochen deutliche Unterschiede nachweisen.
Die Biopsien aus der hypertensive Gruppe zeigten eine deutliche
Intimaverdickung
und
eine
interstitielle
Fibrose.
Auch
beim
Menschen ist eine Schädigung des Endothels im Transplantat
nachweisbar bei einer Hypertonie bedingten Verschlechterung der
Nierenfunktion. (63) Die schädigende Wirkung der Hypertonie und
die resultierende CTN werden nach einer Biopsie durch die Banff
Klassifikation objektiviert, und lassen Rückschlüsse für die weitere
Transplantatprognose zu. (19)
Neben einer direkten Schädigung des Transplantats durch den
Bluthochdruck
wird
verschlechtert
durch
die
die
Prognose
Folgen
des
der
Patienten
Hypertonie
weiterhin
für
das
kardiovaskuläre System. Tod durch kardiovaskuläre Komplikationen
ist eine häufige Ursache für den Transplantatverlust.
Eine Kontrolle des Blutdrucks ist für die Langzeitprognose eines
Transplantats natürlich sehr wichtig. (17)
Durch antihypertensive
25
Medikamente
wird
versucht,
die
schädigende
Wirkung
zu
minimieren.
Diuretika und Kalziuminhibitoren kommen hier schon länger zum
Einsatz. (14) Seit kurzem wird auch die Behandlung mit ACE
Inhibitoren diskutiert. Eine Studie fand eine bessere Prognose des
Transplantatüberlebens
bei
Biopsie-nachgewiesener
CTN
durch
Behandlung mit ACE Inhibitoren. (33) In hypertensive Ratten konnte
man nach ACE Therapie histologisch im Transplantat sogar eine
Verbesserung der glomerulären Struktur nachweisen. (49)
1.6 Studienziel
Die chronische Transplantatnephropathie ist eine wichtige Ursache
für den Verlust der Transplantatunktion. Die Pathogenese ist nach
wie vor nicht ganz geklärt, und multifaktoriell. Unbestritten ist die
schädliche Wirkung einer Hypertonie (46).
Die verringerte glomeruläre Filtration im Transplantat ist direkt
durch die Erkrankung bedingt und lässt sich wohl kaum beeinflussen.
Die immunsuppressive Behandlung mit Calcineurin Inhibitoren spielt
aber auch eine erhebliche Rolle für die Entstehung einer Hypertonie
(72).
Neuere
Immunsuppressiva
weisen
diese
schädliche
Nebenwirkung nicht mehr auf.
Ziel
vorliegender
Reduktion
der
Arbeit
war
Calcineurin
es
festzustellen,
Inhibitoren
unter
inwiefern
Hinzufügung
eine
des
neueren Medikamentes Mycophenolat Mofetil sich blutdrucksenkend
auswirken kann.
26
2. Material und Methoden
2.1 Patienten
Für die vorliegende prospektive, randomisierte, monozentrische
Studie
wurden
39
nierentransplantierte
Patienten
aus
der
Transplantationsambulanz der Poliklinik der Universität Münster
ausgewertet. Voraussetzung für die Aufnahme in der Studie war eine
chronische Transplantatnephropathie, mittels Biopsie nachgewiesen.
Der histologische Nachweis war innerhalb der letzten 3 Monate
erbracht worden. Der Zeitpunkt der Transplantation lag mindestens
ein Jahr zurück. Weiterhin war es erforderlich dass die Funktion des
Transplantats sich in den letzten 6 bis 12 Monaten verschlechtert
hatte. Kriterien für diese Verschlechterung waren eine Proteinurie
oder einen Anstieg des Serumkreatinins
Serumkreatininwert lag allerdings immer unter 4 mg/dL. Alle
Patienten erhielten eine Mindesttagesdosis Prednisolon
Bei den untersuchten Patienten war es in den letzten 6 Monaten
nicht zu akuten Rejektionen gekommen. Das Mindestalter für den
Einschluss in der Studie betrug 18 Jahre. Patienten über 70 wurden
nicht ausgewertet. Keine der Patienten hatte in den letzten 6
Monaten eine MMF Therapie erhalten. Auch einige Erkrankungen
führten
zum
Ausschluss:
Leukopenie
(<3000/µl),
Malignome,
gastrointestinale Ulcera, Anämie (Hb < 9 g/dL), und Infektionen.
Da für MMF im Tierversuch teratogene Wirkungen nachgewiesen
wurden,
waren
schwangere
Patientinnen
von
der
Studie
ausgeschlossen. Auch in der Stillzeit war eine Teilnahme an der
27
Studie
nicht
gestattet.
Alle
teilnehmenden
Patientinnen
im
entsprechenden Alter betrieben eine sichere Kontrazeption.
Alle Patienten wurden vor Teilnahme an der Studie gründlich
aufgeklärt und erteilten eine schriftliche Einwilligung.
Dieses
Patientenkollektiv
wurde
mittels
Zufallsgenerator
randomisiert und in 2 Gruppen aufgeteilt.
Die Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe erteilte für
vorliegende Studie eine Genehmigung.
2.2 Medikationen
Alle Patienten erhielten vor Studienbeginn eine Mindestdosis von
5mg/Tag
Prednisolon.
Als
Immunsuppressivum
erhielten
sie
entweder Cyclosporin A (200mg/Tag) oder Tacrolimus (3,5 mg/Tag).
Die Bluttalspiegel lagen für diese Medikamente bei 80-120 ng/mL für
CyA, und bei 4-8 ng/mL für TAC.
In der ersten Phase (Woche 0-3) wurden diese Medikamente
beibehalten.
Zusätzlich
bekamen
alle
Patienten
Mycophenolat
Mofetil. Die Dosis wurde von 1 g/Tag in der ersten Woche, über 1,5
g/Tag in der 2. Woche auf 2g/Tag gesteigert.
Nach der 3. Woche wurden die Patienten in 2 Therapiegruppen
verteilt,
entsprechend
der
Randomisierung.
Gruppe
A
bekam
weiterhin die 3 Medikamente (Tripletherapie). In der Gruppe B
wurde die TAC bzw. CyA
Dosis alle 2 Wochen um ein Drittel
28
reduziert.
Somit
waren
diesen
nach
6
Wochen
vollständich
ausschlichen.
Ab der 11. Woche bekamen die Patienten in Gruppe B nur noch MMF
und
Prednisolon
(Dualtherapie).
In
Gruppe
A
wurde
die
Tripletherapie unverändert weitergeführt.
Medikation
Woche 1-3
Woche 4-10
Gruppe A
Gruppe B
(Tripletherapie)
(Dualtherapie)
CyA oder TAC
CyA oder TAC
MMF
MMF
Prednisolon
Prednisolon
CyA oder TAC
CyA oder TAC wird
reduziert auf 0
Woche 11-35
MMF
MMF
Prednisolon
Prednisolon
CyA oder TAC
MMF
MMF
Prednisolon
Prednisolon
Abb. 2.1 :
Unterschiedliche
Medikation
Tripletherapiegruppe
in
Verlauf
der
Studie
für
die
Dual-
und
29
2.3 Datenerfassung und Statistik
Die Erfassung und Bearbeitung der Patientendaten wurde auf einem
PC mit Athlon 2,0 GHz Prozessor durchgeführt. Die Daten wurden
zuerst
als
Excel
Datei
(Excel
97,
Microsoft®
Corporation)
gespeichert. Die statistische Bearbeitung erfolgte dann mit dem
Programm InStat (GraphPad Software, Inc. Version 3.05). Für die
Erstellung der Grafiken kam das Programm GraphPad Prism (Version
3,02) zum Einsatz.
Zuerst wurden die Mittelwerte und Standardfehler des Mittelwertes
berechnet. Da man bei den Blutdruck-, und Pulswerten nicht von
einer normalen (Gauß’schen) Verteilung ausgehen kann, wurde der
Mann-Whitney U Test verwendet für den Vergleich der Mittelwerte.
Für das Signifikanzniveau wurde p<0,05 gewählt.
Folgende Patientendaten wurden vor Beginn der Studie gesammelt:
Alter,
Geschlecht,
Gewicht,
Zeit
nach
Transplantation,
Begleitmedikation (Prednisolon, CyA, und TAC), Grunderkrankung,
und Dialysedauer.
Im Laufe der Studie wurden dann bei jeder Untersuchung des
Patienten folgende Faktoren festgestellt: Dosis von MMF, CyA, TAC,
und Prednisolon. Weiterhin wurde der Talspiegel von CyA, TAC und
MPA bestimmt. Auch die kardiovaskulären Parameter systolischer
und
diastolischer
Blutdruck
sowie
die
Pulsfrequenz
wurden
festgehalten. Für eine Beurteilung der Nierenfunktion wurde die
Serumkreatininkonzentration
bestimmt.
Alle
unerwünschte
Ereignisse und Nebenwirkungen wurden ebenfalls dokumentiert.
30
2.4 Messverfahren
2.4.1 Blutdruck
Die
Blutdruckmessungen
wurden
am
Patienten
durchgeführt
nachdem sie in einem ruhigen Raum mindestens 10 Minuten
gewartet hatten. Es wurden bei jeder Kontrolle 3 Messungen
innerhalb von 15 Minuten gemacht. Auch die Pulsfrequenz wurde
festgestellt. Bei der ersten Untersuchung wurde an beiden Armen
gemessen, später nur an einem Arm.
Es kam ein automatischer
Sphygmomanometer (Dynamap®, Critikon Inc., Tampa, Florida,
USA) zum Einsatz mit einer Manschette von 12 x 24 cm. Nur wenn
der Oberarm des Patienten einen Umfang größer als 32 cm. hatte
wurde eine breitere Manschette gewählt. Die richtige Kalibrierung
des Gerätes war jederzeit gewährleistet.
Die
Blutdruckmessungen
vorgenommen,
nur
bei
wurden
älteren
am
sitzenden
Patienten
wurde
Patienten
im
Stehen
gemessen. Die Manschette war allerdings immer auf Herzhöhe
angebracht. Alle Patienten hatten für mindestens 36 Stunden keine
Antihypertensiva mehr bekommen.
Für die Messungen betrug die Ablassgeschwindigkeit 2 bis 3 mmHg
pro Sekunde. Der systolische Blutdruck war definiert als der Wert,
bei dem die ersten Korotkoff-Tönen auftraten. Die Phase 5, beim
Verschwinden des letzten Korotkoff-Geräusches, entsprach dem
diastolischen Blutdruck. Die Werte wurden ohne Auf- oder Abrunden
erfasst. Der mittlere Arterielle Druck (MAD) wurde wie folgt
berechnet: (Pdiast x 2 + Psyst) / 3 (in mmHg)
31
Die vorher beschriebene Vorgehensweise entspricht den Richtlinien
der WHO / Society of Hypertension.
2.4.2 Tacrolimus
Die
Tacrolimuskonzentration
im
Blut
wurde
mittels
Enzym-
Immunoassay bestimmt. Die genaue Vorgehensweise ist als MEIA
(Mikropartikel Enzym-Immunoassay) Verfahren bekannt, und basiert
auf die
Antigen-
Antikörper
Bindung. Die
unbekannte
Menge
Tacrolimus Antigen (aus der Blutprobe) wird zusammen mit einer
bekannten Menge Tacrolimus-Enzymkonjugat (Tacrolimus gebunden
an
dem
Enzym
monoklonalen
Alkalische
anti-TAC
Phosphathase)
Antikörper
gebracht.
in
TAC
Kontakt
und
mit
TAC-
Enzymkonjugat konkurrieren um die freien Bindungsstellen an den
Antikörpern. Die Antikörper sind fest auf Mikropartikel gebunden.
Nach Reaktion der beschichteten Mikropartikel werden diesen an
einer
Glasfaser
Matrix
gebunden
und
so
aus
der
Lösung
rausgetrennt. Die Mikropartikel auf der Matrix binden jetzt TAC und
TAC-Enzymkonjugat. Wenn ein Substrat für das Enzym Alkalische
Phosphatase zugeführt wird, entsteht eine fluoreszierende Substanz.
Die Fluoreszenz kann gemessen werden und ist um so größer, umso
weniger TAC sich in der Blutprobe befand.
Diese ganze Prozedur lässt sich vollautomatisch durchführen mit
dem IMx System (IMx-Tacrolimus II Assay, Abott Laboratories, Abott
Park, IL, USA). Aus der gemessenen Fluoreszenz wird die TAC
Konzentration gleich berechnet. (14) Die Sensitivität der Messungen
beträgt 1,5 ng/ml.
32
2.4.3. Cyclosporin A
Für die Bestimmung der CyA Konzentration wurde die HPLC (High
Performance
Liquid
Chromatography)
Technik
angewandt.
Es
handelt sich hier um ein Chromatografieverfahren unter Hochdruck.
Die
Vollblutprobe
wird
zuerst
präzipitiert
und
anschließend
zentrifugiert. Der proteinhaltigen Fraktion wird eine bekannte Menge
Cyclosporin D als Referenzwert zugefügt, Diese Lösung wird dann in
das HPLC System injiziert, wo die Trennung der Substanzen erfolgt.
Mittels
eines
Massenspectometers
lassen
sich
die
Mengen
quantifizieren. Aus der bekannten Menge CyD lässt sich dann die
CyA Konzentration berechnen. Der Vorteil dieses Vorgehens liegt
darin, dass die Metaboliten von CyA nicht mitgemessen werden, was
bei Radioimmunoassays durchaus möglich ist.
2.4.4. Mycophenolat Mofetil
Die Konzentration MMF im Blut lässt sich nicht bestimmen, da MMF
durch
die
Plasmaesterasen
sofort
in
seinem
Metabolit
Mycophenolsäure (MPA) umgesetzt wird. Dieses MPA ist allerdings
auch
die
biologisch
wirksame
Substanz
die
für
die
Immunsuppression zuständig ist. Auch für die Messung der MPA
Konzentration kommt für die Konzentrationsbestimmung das HPLC
Verfahren zum Einsatz. Die Quantifizierung erfolgt hier durch UV
Spectometrie.
33
2.4.5 Serumkreatinin
Als Indikator für die Funktionsfähigkeit der transplantierten Niere
wurde der reziproke S-Kreatininwert gewählt. Bei jeder Kontrolle
wurde die Serum Konzentration von Kreatinin (S_Krea) bestimmt.
Dazu wurde ein enzymatischer Test (Reagenz Greiner Bio-One
GmbH) verwendet. Der reziproke Kreatininwert ist definiert als 1/SKrea und gilt als verlässlicher Indikator für die Funktionsfähigkeit der
Niere. (51)
Bei abnehmender Nierenfunktion steigt die Konzentration des Serum
Kreatinins. Die Niere kann das Kreatinin nicht mehr komplett
filtrieren, und eine gewisse Fraktion bleibt im Blut. Demzufolge
nimmt die Konzentration im Serum immer mehr zu. Als erhöhte
Serum Kreatininkonzentrationen gelten Werte höher als 1,6 mg/dl
bei Männer und
1,4 mg/dl bei Frauen. (9)
Kreatininwert nimmt dementsprechend ab.
Der
reziproke
34
3. Ergebnisse
3.1 Patienten
3.1.1 Geschlecht
Insgesamt wurden 39 Patienten in der Studie aufgenommen. Die
männlichen Patienten waren mit n=29 deutlich stärker vertreten wie
die weiblichen (n=10). In Abb. 3.1 wird die Geschlechtsverteilung
wiedergegeben.
Geschlecht
M
W
Abb. 3.1
Verteilung der männlichen und weiblichen Probanten im gesamten
Patientenkollektiv
3.1.2 Alter
Bei den untersuchten Patienten lag das Alter zwischen 22 und 72
Jahre. In Gruppe A lag das Durchschnittsalter bei 49 ± 3, in Gruppe
35
B bei 48 ± 3. Beide Gruppen unterschieden sich hier nicht signifikant
(p= 0,6048). In Abb. 3.2 ist die Verteilung in den verschiedenen
Altersklassen wiedergegeben.
Altersverteilung Gruppe A
7
6
5
4
3
2
1
0
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
Jahre
Altersverteilung Gruppe B
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
Jahre
Abb.3.2 Verteilung des Patientenkollektivs nach Alter in Gruppe A (Tripletherapie)
und B (Dualtherapie)
36
3.1.3 Grunderkrankung vor Transplantation
Bei Aufnahme in der Studie war bei allen Patienten mittels Biopsie
eine chronische Transplantatnephropathie diagnostiziert worden. Die
Grunderkrankungen die zur Transplantation geführt hatten, sind in
Abb. 3.3 aufgelistet.
Grunderkrankung
Gruppe A
Gruppe B
N = 20
N = 19
2
4
Nierenversagen unklarer 3
2
Hereditäre
Nephropathien
Genese, Nephrosclerose
Chronische
8
12
Glomerulonephritis
Nierenversagen
durch 7
1
Analgetika
Pyelonephritis
Interstitielle Nephritis
Abb. 3.3 : Aufteilung nach den verschiedenen Grunderkrankungen vor Beginn der
Studie in beiden Gruppen. Gruppe A : Tripletherapiegruppe, Gruppe B :
Dualtherapie
3.1.4 Dialysedauer
Alle Patienten wurden vor der Transplantation mittels Dialyse
behandelt. Die Dialysedauer betrug (in Wochen) in Gruppe A 44 ± 9,
37
in Gruppe B 43 ± 8. Beide Gruppen unterschieden sich hier nicht
signifikant.
(p=0,8930).
Abb.
3.4
gibt
die
Verteilung
der
Dialysezeiträume für die Gesamtpopulation wieder.
Dialysedauer
20
15
10
5
0
0-30
Wochen
Abb. 3.4 :
Die Zeit der
31-60
Wochen
Dialysepflicht
vor
61-90
Wochen
>90
Wochen
Transplantation im gesamten
Patientenkollektiv
3.1.5 Zeit nach Transplantation
Nachdem die primäre Erkrankung (3.1.3) durch die Transplantation
behandelt wurde, kann es nach einigen Jahren zu einer chronischen
Transplantatnephropathie (CTN) kommen. Die Symptome die auf
CTN
hinweisen
sind
eine
Proteinurie
Serumkreatininwerte. Dieser Verdacht
Transplantatbiopsie
bestätigt.
Der
und
der
Anstieg
der
wird dann durch eine
Zeitraum
zwischen
Transplantation und (positive) Biopsie betrug in Gruppe A 13 ± 2, in
38
Gruppe B 12 ± 2 Jahre. Der Unterschied zwischen beiden ist nicht
signifikant (p= 0,5084)
Zeit nach TX
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 bis 5
6 bis 10
11 bis 15
16 bis 20
21 bis 25
Jahre
Abb.3.5 : Die Zeit zwischen Transplantation und Aufnahme in der Studie für die
gesammten teilnehmenden Patienten
3.1.6 Immunsuppression
Bei Studienbeginn erhielten beide Gruppen zusätzlich MMF als
Immunsuppression. Über einen Zeitraum von 3 Wochen wurde die
Tagesdosis von 1 auf 2g erhöht. In der 4. Woche lag die Tagesdosis
in Gruppe A (Tripletherapie) und Gruppe B (Dualtherapie) jeweils bei
1,3 ± 1g. Am Ende der Studie betrug die Tagesdosis in Gruppe A
1,5 ± 1g, in Gruppe B 1,6 ± 1g (n.s.).
Über
die
gesamte
Studiendauer
wurde
die
Steroidgabe
nicht
verändert. In Woche 1 lag die Tagesdosis Prednisolon in Gruppe A
39
und B bei 10 ± 1mg. Am Studien Ende war diese Dosis in beiden
Gruppen leicht gesunken auf 9 ± 1mg/Tag. Dieser Unterschied war
jedoch nicht signifikant.
Am Anfang der Studie erhielten die Patienten
beider Gruppen die
Calcineurin Inhibitoren Cyclosporin A (CyA) oder Tacrolimus (TAC).
In Gruppe A erhielten 16 Patienten CyA, 4 Patienten bekamen TAC.
In der Dualtherapiegruppe war die Verteilung 14 CyA / 5 TAC.
Die Tagesdosis CyA/TAC betrug in Gruppe A 181 ± 19 / 3,5 ± 1mg,
in Gruppe B 204 ± 15 / 3,5 ± 0,5 mg. Daraus ergab sich einen
Talspiegel
CyA/TAC
von
104
±
6
/
6
±
1
ng/dl
in
der
Tripletherapiegruppe, gegen 90 ± 8 / 8 ± 1 ng/dL in Gruppe B.
Sowohl Tagesdosis als auch Talspiegel unterscheiden sich hier nicht
signifikant zwischen beiden Gruppen.
Anschließend wurde dann in Gruppe B die Gabe von CyA oder TAC
langsam abgesetzt, und ab der 11. Woche waren die Calcineurin
Inhibitoren (CI) dann vollständig ausgeleitet. In Gruppe A wurde die
CI Gabe unverändert beibehalten. Hier ergab sich dann an Ende der
Studie einen Talspiegel CyA/TAC von 82 ± 7 / 6 ± 1 ng/dL.
40
3.1.7 Komplikationen
Bedingt durch die abnehmende Funktion des Transplantats, und
durch die Immunsuppression, kam es bei einigen Patienten zu
Komplikationen
während
der
Studie.
Aufgrund
sinkender
Nierenfunktion wurden einigen Patienten erneut Dialysepflichtig.
Weiterhin traten opportunistische Infektionen mit CMV oder Herpes
Zoster auf. Als direkte Nebenwirkung der Medikamentation mit MMF
ist die Diarrhöe an zu sehen.
Gruppe A
Gruppe B
N=20
N=19
Anämie
1
0
Cytomegalovirus
4
1
Herpes Zoster
2
0
Diarrhöe
2
2
Myokardinfarkt
0
2
Dialyse
3
0
Abb. 3.6 : Die Nebenwirkungen der Immunsuppressiva in beiden Gruppen. Gruppe
A : Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
3.1.8 Compliance/ Abbruch der Studie
In Gruppe A sind 2 Patienten in Laufe der Studie ausgeschieden,
einmal aufgrund einer CMV Infektion, einmal bedingt durch eine
Anämie. In Gruppe B erlitt ein Patient einen tödlichen Myokardinfarkt
in der 30. Woche.
41
3.2 Kardiovaskulaire Faktoren
Ziel dieser Studie war es die Auswirkungen der beiden Medikament
Kombinationen
auf das kardiovaskuläre System zu untersuchen.
Ausgewertet wurden systolischer und diastolischer Blutdruck und die
Pulsfrequenz. Weiterhin wurde jeweils der mittleren arteriellen Druck
(MAD) berechnet.
In der nachfolgenden Tabelle (Abb. 3.6) sind die durchschnittlichen
Werte für beiden Gruppen aufgelistet, jeweils am Anfang und Ende
der Studie. Mit dem Mann-Whitney U Test wurde kontrolliert, ob die
Veränderungen zwischen erste und 35. Woche einen signifikanten
Unterschied
aufwiesen.
Obwohl
in
Gruppe
A
der
systolische
Blutdruck deutlich anstieg, lag keine signifikante Veränderung vor.
42
Parameter
Gruppe A
Gruppe B
N=20
N=19
Woche Woche Veränderung Woche Woche Veränderung.
0
35
0
35
SBD
134 ± 143 ± 11 ± 5,45
142 ± 141 ± -1 ± 5,13
(mmHg)
3
4
DBD
81
(mmHg)
2
MAD
99
(mmHg)
2
4
± 85
2
± 3 ± 3,4
81
(n.S.)
2
67
(1/min.)
2
(n.S.)
± -4,64
3,15
4
± 80
1
± 104 ± 5,86 ± 3,76
Pulsfrequenz 70,3
±2
(n.S.)
2
(n.S.)
± -0,66 ± 3,07
(n.S.)
101 ± 103 ± 2,07 ± 3,98
2
± 71
3
± 71
2
2
(n.S.)
± 1,67 ± 1,60
(n.S.)
(n.S.)
Abb. 3.7 : Vergleich der Kardiovaskulären Parameter am Anfang und am Ende der
Studie.
SBD : Systolischer Blutdruck, DBD : Diastolischer Blutdruck, MAD : Mittlerer
arterieller Blutdruck, n.S. : Kein signifikanter Unterschied.
Gruppe A : Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
43
3.2.1. Systolischer Blutdruck
Der systolische Blutdruck nahm in Gruppe A von 134 ± 3 mmHg auf
143 ± 34mmHg zu. In der Gruppe B blieb der Druck nahezu
konstant und ging von 142 ± 4 auf 141 ± 4 mmHg zurück. Die
Unterschiede waren in beiden Gruppen nicht signifikant.
PSystolisch
PSyst (mmHg)
160
150
140
Gruppe A
130
Gruppe B
120
110
100
0
10
20
30
40
Zeit (Wochen)
Abb. 3.7
Verlauf
Verlauf des systolischen Blutdrucks in Gruppe A und B im zeitlichen
über
einen
Beobachtungszeitraum
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
von
35
Wochen.
Gruppe
A
:
44
Psyst Gruppe A
170
160
Psyst (mmHg)
150
140
130
120
110
100
Psyst Gruppe B
180
170
160
Psyst (mmHg)
150
140
130
120
110
100
Abb. 3.8 Verlauf des systolischen Blutdrucks über einen Zeitraum von 35 Wochen
in Gruppe A und B dargestellt pro Patient. Gruppe A : Tripletherapiegruppe,
Gruppe B : Dualtherapie
45
3.2.2. Diastolischer Blutdruck
In der Tripple Therapiegruppe stieg der diastolische Blutdruck von
81 ± 2 auf 85 ± 2 mmHg an. In der Gruppe mit der Dualtherapie
hielt sich der diastolische Druck nahezu konstant (81 ± 1 vs 80 ± 2
mmHg). Die Entwicklung in beiden Gruppen unterscheidet sich
jedoch nicht signifikant.
PDiastolisch
PDiast (mmHG)
100
Gruppe A
90
Gruppe B
80
70
60
0
10
20
30
40
Zeit (Wochen)
Abb. 3.9
Verlauf
Verlauf des diastolischen Blutdrucks in Gruppe A und B im zeitlichen
über
einen
Beobachtungszeitraum
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
von
35
Wochen.
Gruppe
A
:
46
Pdiast Gruppe A
110
100
Pdiast (mmHg)
90
80
70
60
50
Pdiast Gruppe B
110
100
Pdiast (mmHg)
90
80
70
60
50
Abb. 3.10
Wochen
Verlauf des diastolischen Blutdrucks über einen Zeitraum von 35
in
Gruppe
A
und
B
dargestellt
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
pro
Patient.
Gruppe
A
:
47
3.2.3. Mittlerer Arterieller Blutdruck (MAD)
Auch der Verlauf des MAD ist in beiden Gruppen gleichlaufend. Der
Anstieg in Gruppe A (von 99 ± 2 auf 104 ± 2 mmHg) ist etwas
deutlicher als in Gruppe B (101 ± 2 auf 103 ± 3 mmHg) ohne jedoch
signifikant zu werden.
MAD
MAD (mmHg)
120
Gruppe A
Gruppe B
110
100
90
80
70
0
10
20
30
40
Zeit (Wochen)
Abb. 3.11
Verlauf des mittleren arteriellen Blutdrucks in Gruppe A und B im
zeitlichen Verlauf über einen Beobachtungszeitraum von 35 Wochen. Gruppe A :
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
48
MAD Gruppe A
130
120
MAD (mmHg)
110
100
90
80
70
MAD Gruppe B
130
125
120
MAD (mmHg)
115
110
105
100
95
90
85
80
Abb. 3.12 Verlauf des mittleren arteriellen Blutdrucks über einen Zeitraum von 35
Wochen
in
Gruppe
A
und
B
dargestellt
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
pro
Patient.
Gruppe
A
:
49
3.2.4. Pulsfrequenz
Die Pulsfrequenz in beiden Gruppen ergab auch keinen signifikanten
Unterschieden im Verlauf der Studie. Während in Gruppe B die
Frequenz bei 71 ± 2 /min konstant blieb, ließ sich in Gruppe A eine
leichte Absenkung von 70 ± 2 auf 67 ± 2 /min beobachten.
Pulsverlauf
Puls (1/Min.)
90
Gruppe A
Gruppe B
80
70
60
50
40
0
10
20
30
40
Zeit(Wochen)
Abb. 3.13 Verlauf der Pulsfrequenz in Gruppe A und B im zeitlichen Verlauf über
einen Beobachtungszeitraum von 35 Wochen. Gruppe A : Tripletherapiegruppe,
Gruppe B : Dualtherapie
50
Puls Gruppe A
90
85
Pulsfrequenz (1/Min)
80
75
70
65
60
55
50
Puls Gruppe B
90
85
Pulsfrequenz (1/Min)
80
75
70
65
60
55
50
Abb. 3.14
Verlauf der Pulsfrequenz über einen Zeitraum von 35 Wochen in
Gruppe A und B dargestellt pro Patient. Gruppe A : Tripletherapiegruppe, Gruppe
B : Dualtherapie
51
3.3 Nierenfunktion
Als Maß für die Funktionsfähigkeit der transplantierten Nieren wurde
der reziproke Kreatininwert bestimmt. In Gruppe A war eine leichte
Verschlechterung
der
Nierenfunktion
feststellbar, in
Gruppe
B
dagegen kam es zu einer Verbesserung. Die Unterschiede lagen
jeweils nicht im signifikanten Bereich.
Gruppe A
Gruppe B
N=20
N=19
Woche
Woche
0
35
Veränderung Woche
0
Reziproke
0,4260 0,3945 -0,0267
Kreatinin
±
±
Veränderung.
35
± 0,3958 0,4109 0,0083
0,019
±
(1/mg/dL) 0,0387 0,0379 (n.S.)
Abb. 3.15 :
Woche
±
±
0,019
0,0202 0,0236 (n.S.)
Vergleich des reziproken Kreatininwerts am Anfang der Studie und
nach einem Zeitraum von 35 Wochen. n.S. : keine signifikante Änderung. Gruppe
A : Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
reziproke Kreatinin
(1/mg/dL)
Nierenfunktion
Gruppe A
Gruppe B
0.455
0.405
0.355
0.305
0.255
0.205
0
10
20
30
40
Wochen
Abb. 3.16 : Verlauf des reziproken Kreatininwerts in Gruppe A und B im zeitlichen
Verlauf
über
einen
Beobachtungszeitraum
Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
von
35
Wochen.
Gruppe
A
:
52
3.4 Korrelation zwischen Nierenfunktion und kardiovaskuläre
Parameter
Aus den bereits aufgezeichneten Ergebnissen geht hervor, dass
sowohl Blutdruck als auch Nierenfunktion sich in beiden Gruppen
unterschiedlich entwickelt haben. Mittels Korrelationsanalyse soll
jetzt geprüft werden, ob es einen Zusammenhang zwischen beide
Parameter
gibt,
oder
ob
die
unterschiedliche
Entwicklungen
unabhängig voneinander sind.
Hierzu wurde der Korrelationskoeffizient r nach Bravais-Pearson
bestimmt. Dieser Koeffizient tendiert gegen Null, wenn keine
Abhängigkeit zwischen beide Variablen besteht. Bei einer linearen
Abhängigkeit ist r =1, bei einer umgekehrten linearen Korrelation ist
r = -1.
Weiterhin wurde die Wahrscheinlichkeit p berechnet, dass bei einem
Korrelationskoeffizient ungleich 0 tatsächlich auch eine Korrelation
vorhanden
ist.
Bei
Wahrscheinlichkeit
einem
mehr
als
p
Wert
95%,
<
und
zwischen beide Parameter angenommen.
0,05
wird
beträgt
eine
diese
Korrelation
53
Gruppe A
Gruppe B
r=
p=
r=
p=
SBD
0,09588
0,7444
-0,5549
0,0318 *
DBD
0,002817
0,9924
-0,6431
0,0097 *
MAD
-0,06593
0,8228
-0,6359
0,0108 *
PULS
-0,5192
0,0571
0,1995
0,476
Abb. 3.17 : Korrelationsanalyse nach Bravais-Pearson zwischen reziprokem
Kreatinin und kardiovaskulären Parametern
SBD : Systolischer Blutdruck, DBD : Diastolischer Blutdruck, MAD : Mittlerer
arterieller Blutdruck, r : Korrelationskoeffizient, p: Signifikanzniveau
Gruppe A : Tripletherapiegruppe, Gruppe B : Dualtherapie
* Eine Korrelation kann angenommen werden, weil p<0,05
In Gruppe B lässt sich also eine negative Korrelation zwischen
Blutdruck
und
dem
bedeutet,
dass
die
reziproken
Kreatininwert
Verbesserung
der
feststellen.
Nierenfunktion
und
Dies
die
sinkende Blutdruckwerte in Gruppe B in Zusammenhang stehen. In
Gruppe A entwickeln sich Nierenfunktion und Blutdruck unabhängig
voneinander.
54
4. Diskussion
Eine Behandlung mit geeigneten immunsuppressiven Medikamenten
ist für das Langzeitüberleben eines Nierentransplantats unabdingbar.
Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Kombinationen dieser
Medikamente in der Transplantationsmedizin eingesetzt. Seit einigen
Jahren hat sich Mycophenolat Mofetil immer mehr durchsetzen
können. Vor allem die Kombination mit den Calcineurin Inhibitoren
CyA und TAC hat sich bewährt. Die Erfolge sind gut untersucht und
dokumentiert.
In einer Multicenter Studie wurde die Kombination von MMF und CyA
mit einer MMF + TAC Therapie verglichen. Untersucht wurde das
Auftreten von akuten Rejektionen und das Langzeitüberleben des
Transplantats und des Patienten. Nach einem Jahr konnten keine
signifikanten Unterschiede festgestellt werden. (26) Im zweiten Jahr
der Follow-up waren die Ergebnisse mit der MMF + TAC Therapie der
anderen Variante leicht überlegen. (2)
Eine andere Studie konnte zeigen, dass es bei einer Triple-Therapie
mit Corticosteroiden, TAC und MMF zu weniger akuten Rejektionen
kommt als bei einer Dualtherapie ohne MMF. (55)
Dass eine Behandlung mit Calcineurin Inhibitoren Auswirkungen auf
dem Blutdruck hat, ist schon lange bekannt. Nach kurzer Zeit kommt
es bereits zu einer Hypertonie. Eine Behandlung mit MMF zeigt diese
Nebenwirkung
nicht.
Die
unterschiedliche
Auswirkung
dieser
Medikamente auf dem Blutdruck konnte im Tiermodell deutlich
demonstriert
werden.
(25)
Die
Vasorelaxation
der
koronären
Arterien im Schwein wurde durch TAC erheblich beeinträchtigt. Bei
55
CyA war diese Störung weniger ausgeprägt. Auch bei MMF Therapie
kam es zu Auswirkungen auf dem Endothel, allerdings waren diese
durch andere Wirkstoffe im Medikament und nicht durch MMF selbst
bedingt.
Als Ursache für die hypertone Wirkung der CI werden verschiedene
Faktoren diskutiert. Für CyA wurde festgestellt, dass diese Substanz
die Barorezeptor Funktion stört und so die Blutdruckregulierung
beeinträchtigen kann. (20) Die CI wirken sich auch unmittelbar auf
den Gefäßwände aus und induzieren somit eine Blutdrucksteigerung.
Eine schlechtere Stickstoffoxide Synthese im Endothel führt zu einer
Vasokonstriktion. (66) Eine dritte Ursache für die Hypertonie wird in
den
Nieren
selbst
nephrotoxisch
Schädigung
vermutet.
wirken
des
und
es
Transplantats
Es
ist
nach
bekannt,
einer
kommt.
dass
gewissen
(13)
Eine
die
Zeit
CI
zur
verringerte
Funktion der Niere und eine schlechtere glomeruläre Filtration
könnte durchaus mit für die Hypertonie mitverantwortlich sein. (64)
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie unterstützen diese letzte
These. Beim Absetzen der CI basierten Immunsuppression kam es
zu einer leichten Blutdrucksenkung. Gleichzeitig verbesserte sich der
reziproke Kreatininwert, ein Maß für die Funktionsfähigkeit der Niere.
Beide Veränderungen sind nicht unabhängig voneinander. Mittels
Korrelationsanalyse
konnte
nachgewiesen
werden,
dass
die
Verbesserung der kardiovaskulären Parameter sehr wohl durch die
bessere Nierenfunktion beeinflusst wird.
56
Die Nebenwirkungen der CI lassen die Frage aufkommen ob nicht die
Behandlung mit MMF alleine ausreichend ist. In der vorliegender
Arbeit wurde untersucht, inwiefern das Absetzten der CI eine
blutdrucksenkende Wirkung hat.
In der Triple-Therapie Gruppe wurde die Kombination aus CI, MMF
und Corticosteroiden unverändert über 35 Wochen beibehalten. Die
Dualtherapiegruppe erhielt nach vollständigem Ausleiten der CI eine
Kombination aus MMF und Prednisolon. In der Triple-Therapie
Gruppe ließ sich ein deutlicher Anstieg des systolischen Blutdrucks
feststellen. Dagegen blieb der Druck in der CI freien Gruppe nahezu
konstant.
Die
Unterschiede
zwischen
beide
Gruppen
waren
statistisch allerdings nicht signifikant. Dies könnte auf das relativ
kleine Patientenkollektiv zurück zu führen sein.
In
der
Dualtherapiegruppe
wurden
allerdings
auch
weniger
blutdrucksenkende Medikamente benötigt, was wiederum eher auf
den günstigen Einfluss des Verzichts auf die CNI hindeutet. Bei den
anderen
kardiovaskulären
Werten
konnten
keine
Unterschiede
festgestellt werden.
Die
vorliegenden
Ergebnisse
stimmen
mit
anderen
Studien
weitgehend überein. Schrama et al. (58) wiesen eine Senkung des
arteriellen
Blutdrucks
nach
wenn
CyA
6
Monate
nach
Nierentransplantation durch MMF ersetzt wird. Eine Studie von
Houde et al. (24) zeigte die gleichen Ergebnisse bei einem Follow-up
von einem Jahr. Auch bei Patienten mit einer Lebertransplantation
fand man vergleichbare Ergebnisse wenn die CI durch MMF ersetzt
wurden. Die Nierenfunktion verbesserte sich und es kam zu einer
Blutdrucksenkung. (57)
57
Ganz kürzlich wurden Daten veröffentlicht, die deutlich machen,
dass eine Calcineurinfreie Immunsuppression mit MMF auch nach 3
Jahren immer noch eine positive Auswirkung auf dem Blutdruck und
die Nierenfunktion hat. (18)
Man kann also davon ausgehen, dass sich die Therapie mit MMF
immer mehr durchsetzen wird, weil damit die kardiovaskulären
Risikofaktoren besser beherrschbar sind und sich gleichzeitig die
Nierenfunktion verbessert.
58
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6. Lebenslauf
Zu Person
Name : Wuyts
Vornamen : Geert Maria Lodewijk
Geboren am 15.05.1974 in Leuven ( Belgien )
Familienstand : Ledig
Ausbildung
´80-´86 : Grundschule
´86-´92 : Gymnasium : klassische Humaniora mit großem Latinum.
Abitur im Juni ´92
´92-´93 : einjähriger Intensivkurs Mathematik, Physik und
Informatik
´93-´98 : Zahnmedizinstudium an den Universitäten von
Diepenbeek und Leuven.
Verfassung einer Arbeit : „ CAD CAM in
der Zahnärztlichen Prothetik“
Juni ´98 : Approbation als Zahnarzt in Belgien
August ´98 : Approbation als Zahnarzt in Deutschland
Beruflicher Werdegang
´98-´00 : Assistenzzeit in St.- Georgen und Tuttlingen
Seit 2001 als niedergelassener Zahnarzt tätig in einer
Gemeinschaftspraxis in Tuttlingen
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