Esomeprazol Actavis 20 mg magensaft-resistente

Esomeprazol Actavis 20 mg magensaft-resistente Hartkapseln
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Kapsel enthält 20 mg Esomeprazol (als Magnesiumdihydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Kapsel enthält 8,05 mg Saccharose, 1,85 µg Methyl-p-hydroxybenzoat (E 218) und 0,56 µg Propyl-phydroxybenzoat (E 216).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Magensaftresistente Hartkapsel.
Kapsel mit opak-gelber Kappe und opak-weißem Kapselkorpus mit schwarzem Aufdruck „20 mg“ auf Kapselkappe und Kapselkorpus.
Kapsel mit opak-gelber Kappe und opak-weißem Kapselkorpus mit schwarzem Aufdruck „40 mg“ auf Kapselkappe und Kapselkorpus.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Esomeprazol Actavis Kapseln sind angezeigt bei:
Gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)
• Behandlung der erosiven Refluxösophagitis
• Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis
• symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD)
In Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika zur Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori und
• Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni und
• Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera
Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bedürfen
• Heilung von Ulcera ventriculi, die durch Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verursacht werden
• Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni, die durch Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika bei Risikopatienten verursacht werden
Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren
Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Kapseln sind im Ganzen mit etwas Flüssigkeit zu schlucken. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.
Patienten mit Schluckbeschwerden können die Kapseln auch öffnen und den Inhalt in ein halbes Glas mit Wasser (ohne Kohlensäure) verteilt einnehmen.
Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden, weil sich der magensaftresistente Überzug auflösen könnte. Die Flüssigkeit mit den Kügelchen muss
umgerührt und dann sofort oder innerhalb von 30 Minuten ausgetrunken werden. Das Glas wird noch einmal halb voll mit Wasser ausgeschwenkt und
ausgetrunken, sodass keine Kügelchen zurückbleiben. Die Kügelchen dürfen dabei nicht zerkaut oder zerdrückt werden.
Bei Patienten, die nicht schlucken können, können die Kapseln geöffnet, der Inhalt in kohlensäurefreies Wasser gegeben und über eine Magensonde
verabreicht werden. Es ist wichtig, vorher sorgfältig zu prüfen, ob die ausgewählte Spritze und der Schlauch sich dafür eignen. Für Herstellung und
Verabreichung siehe die Anleitung im Abschnitt 6.6.
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
• Einmal täglich 40 mg für 4 Wochen bei Behandlung der erosiven Refluxösophagitis.
• Eine Fortsetzung der Behandlung für weitere 4 Wochen wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Ösophagitis noch nicht abgeheilt ist oder bei denen
die Symptome persistieren.
• Einmal täglich 20 mg bei Langzeitbehandlung zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit geheilter Ösophagitis.
• Einmal täglich 20 mg zur symptomatischen Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten ohne Ösophagitis. Wenn der
Patient innerhalb von 4 Wochen nicht symptomfrei ist, sollten weitere Untersuchungen zur Abklärung erfolgen. Nach Erreichen der Beschwerdefreiheit
können zur weiteren Symptomkontrolle einmal täglich 20 mg verabreicht werden. Bei Erwachsenen kann eine Bedarfstherapie mit einmal täglich 20 mg bei
Bedarf erfolgen. Bei Patienten, die mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden und bei denen ein Risiko für die Entwicklung von Ulcera
ventriculi oder duodeni besteht, wird die weitere Symptomkontrolle durch eine Bedarfstherapie nicht empfohlen.
Erwachsene
In Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika zur Eradikation von Helicobacter pylori und
• Heilung des Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcus duodeni und
• Rezidivprophylaxe des peptischen Ulcus bei Patienten mit Helicobacter-pylori-assoziierten Ulcera
20 mg Esomeprazol Actavis in Kombination mit 1 g Amoxicillin und 500 mg Clarithromycin über 7 Tage, jeweils zweimal täglich.
Patienten, die einer kontinuierlichen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bedürfen
• Heilung von Magengeschwüren, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) verursacht werden: Die übliche Dosis ist 20 mg einmal
täglich. Die Behandlungsdauer beträgt 4 - 8 Wochen.
• Prophylaxe von Magen und Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika bei Risikopatienten verursacht
werden: 20 mg einmal täglich.
Langzeitbehandlung nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren
• 40 mg einmal täglich für 4 Wochen nach intravenös induzierter Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magengeschwüren.
Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich Esomeprazol Actavis 40 mg. Die Dosierung sollte anschließend individuell angepasst und die
Behandlung so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist. Basierend auf verfügbaren klinischen Daten kann die Mehrheit der Patienten mit
einer Tagesgesamtdosis zwischen 80 mg und 160 mg Esomeprazol ausreichend kontrolliert werden. Dosierungen von mehr als 80 mg pro Tag sollten
aufgeteilt als zwei Einzelgaben eingenommen werden.
Kinder unter 12 Jahren
Esomeprazol Actavis sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da hierfür keine Daten vorliegen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund begrenzter Erfahrungen bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz sollte bei diesen Patienten eine Behandlung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer
Beeinträchtigung der Leberfunktion sollte eine maximale Tagesdosis von 20 mg Esomeprazol Actavis nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
• Überempfindlichkeit gegen Esomeprazol, substituierte Bezimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Malignität sollte beim Auftreten von Alarmzeichen (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis
oder Melaena) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Ulcus ventriculi ausgeschlossen werden, weil die Behandlung mit
Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.
Bei der Langzeitanwendung (vor allem, wenn diese 1 Jahr überschreitet) sollte bei den Patienten eine regelmäßige Überwachung erfolgen.
Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie mit Esomeprazol durchgeführt wird, sind anzuweisen, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich die Art ihrer
Krankheitssymptome verändert. Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
aufgrund der wechselnden Plasmakonzentrationen von Esomeprazol bedacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn Esomeprazol zur Beseitigung des Helicobacter pylori verordnet wird, sollten mögliche Wechselwirkungen für alle Komponenten der Tripel-Therapie
bedacht werden. Da Clarithromycin ein potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms ist, sollten auch die Gegenanzeigen und Wechselwirkungen für
Clarithromycin berücksichtigt werden, wenn der Patient zusätzlich zur Tripel-Therapie noch andere Arzneimittel einnimmt, die ebenfalls über das CYP3A4
metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid.
Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit den seltenen hereditären Erkrankungen Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder
Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Produkt enthält Parahydroxybenzoate, die allergische Reaktionen (auch als Spätreaktion) auslösen können.
Durch die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann sich das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Salmonella und Campylobacter leicht erhöhen
(siehe Abschnitt 5.1).
Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem
Protonenpumpenhemmer als unumgänglich erachtet, wird die Durchführung einer engmaschigen klinischen Überwachung zusammen mit einer
Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg und zusätzlich 100 mg Ritonavir empfohlen; eine Dosis von 20 mg Esomeprazol sollte dabei nicht überschritten
werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mögliche Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption
Die verminderte Magenazidität während einer Esomeprazol-Behandlung kann die Resorption von Wirkstoffen erhöhen oder herabsetzen, wenn der
Resorptionsmechanismus durch den Säuregrad des Magensaftes beeinflusst wird. Wie bei anderen säurehemmenden Arzneimitteln bzw. Antazida kann die
Aufnahme von Ketoconazol und Itraconazol während einer Behandlung mit Esomeprazol herabgesetzt sein.
Über Wechselwirkungen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern wurde berichtet. Die klinische Bedeutung der beobachteten Wechselwirkungen und
die zugrundeliegenden Mechanismen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter gastrischer pH-Wert während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorption
von Proteasehemmern verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir
wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet. Eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Die
gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer
deutlichen Verringerung der Verfügbarkeit von Atazanavir (Verringerung der AUC, Cmax und Cmin um ca. 75%). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400
mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg einmal
täglich) mit Atazanavir 400 mg und Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Atazanavir-Exposition
gegenüber dessen Exposition bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol einmal täglich.
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduzierte die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36 - 39% und
die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75 - 92%. Für Saquinavir (bei gleichzeitiger Gabe von
Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80 - 100%) beobachtet. Eine
Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition (bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir) und die AmprenavirExposition (bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Amprenavir-Exposition (mit
und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Lopinavir-Exposition (bei
gleichzeitiger Gabe von Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und
Esomeprazol wird die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und
Nelfinavir ist kontraindiziert.
Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechselt werden
Esomeprazol hemmt das Enzym CYP2C19, das wesentlich zur Metabolisierung von Esomeprazol beiträgt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol
mit Arzneimitteln, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie z. B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin
usw., kann sich die Plasmakonzentration dieser Wirkstoffe erhöhen, sodass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere
dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer
Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45%. Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol führte bei EpilepsiePatienten zu einer Zunahme der Talspiegel von Phenytoin um 13%. Es wird daher empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin bei Einleitung oder
Beendigung einer Esomeprazol-Behandlung zu kontrollieren. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol erhöhte
die Cmax und die AUCτ von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15% bzw. 41%.
Bei Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an mit Warfarin behandelte Patienten im Rahmen einer klinischen Prüfung wurden Gerinnungszeiten innerhalb
des empfohlenen Bereiches gefunden. Nach Markteinführung wurden jedoch einige Einzelfälle mit erhöhten INR-Werten von klinischer Relevanz unter
gleichzeitiger Anwendung berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen zu
Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) um 31%, aber zu keinem signifikanten Anstieg der Spitzenplasmaspiegel von
Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die unter Cisaprid allein beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und
Esomeprazol nicht zu (siehe auch Abschnitt 4.4).
Es wurde gezeigt, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.
Kurzzeitstudien, die eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit entweder Naproxen oder Rofecoxib untersuchten, ergaben keine klinisch relevanten
pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol
Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 verstoffwechselt. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer
Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit von Esomeprazol (AUC). Die gleichzeitige Anwendung von
Esomeprazol und einem kombinierten Hemmer von CYP2C19 und CYP3A4 kann die Bioverfügbarkeit von Esomeprazol mehr als verdoppeln.
Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUCτ von Omeprazol um 280%. Üblicherweise ist in keinem der genannten Fälle eine
Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine
Langzeitanwendung indiziert ist, ist jedoch eine Dosisanpassung zu erwägen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Für Esomeprazol liegen keine ausreichenden klinischen Daten hinsichtlich einer Exposition während einer Schwangerschaft vor. Daten aus
epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl von gegenüber dem racemischen Gemisch Omeprazol exponierten Schwangerschaften weisen nicht
auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung hin. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol lassen keine direkten oder indirekten schädigenden
Wirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung erkennen. Tierexperimentelle Studien mit dem racemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder
indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Vorsicht ist geboten, wenn Esomeprazol Schwangeren
verschrieben wird.
Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien bei stillenden Frauen durchgeführt. Esomeprazol
Actavis darf in der Stillzeit daher nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Wirkungen beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind während klinischer Studien zu Esomeprazol sowie nach Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Keine
davon waren dosisabhängig. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen wurden folgende Kategorien zugrunde gelegt: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Selten
Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten
Agranulozytose, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten
allergische Reaktionen z. B. Fieber, angioneurotisches
Ödem und anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer
Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
periphere Ödeme
Selten
Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich
Schlaflosigkeit
Selten
Agitiertheit, Verwirrtheit, Depressionen
Sehr selten
Aggression, Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen
Gelegentlich
Benommenheit, Parästhesien, Somnolenz
Selten
Geschmacksstörungen
Augenerkrankungen
Selten
Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Drehschwindel (Vertigo)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums
Selten
Bronchospasmus
und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen,
Übelkeit und Erbrechen
Gelegentlich
Mundtrockenheit
Selten
Stomatitis, gastrointestinale Candidose
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Erhöhung der Leberenzymwerte im Blut
Selten
Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht
Sehr selten
Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit
vorbestehender Lebererkrankung
Erkrankungen der Haut und des
Gelegentlich
Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria
Unterhautzellgewebes
Selten
Alopezie, Fotosensibilität
Sehr selten
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischepidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskula-tur-, Bindegewebs- und
Selten
Arthralgie, Myalgie
Knochenerkrankungen
Sehr selten
Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten
interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Sehr selten
Gynäkomastie
Brustdrüse:
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Selten
Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen
Verabreichungsort
4.9 Überdosierung
Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol
beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Beschwerden und Schwäche. Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol blieben ohne Ereignisse. Ein
spezifisches Antidot existiert nicht. Esomeprazol wird stark an Plasmaproteine gebunden und ist deshalb schwer dialysierbar. Wie in allen Fällen von
Überdosierungen sollten symptomatische und allgemeine supportive Maßnahmen zur Anwendung kommen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer, ATC-Code: A02BC05
Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein
spezifischer Hemmer der Protonenpumpen der Parietalzellen. Die pharmakodynamische Aktivität des S- und R-Isomers von Omeprazol ist vergleichbar.
Wirkort und Wirkungsmechanismus
Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in seine aktive Form
umgewandelt, wo es das Enzym H+K+-ATPase – die Protonenpumpe – hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion hemmt.
Wirkung auf die Säuresekretion im Magen
Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Nach wiederholter Gabe von 20 mg Esomeprazol
einmal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale Säureproduktion nach Pentagastrinstimulation um 90% vermindert (gemessen 6 - 7 Stunden
nach der Gabe am 5. Tag).
Nach 5-tägiger oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol wird ein intragastrischer pH-Wert von über 4 über einen Zeitraum im Mittel von jeweils 13
und 17 Stunden bzw. über 24 Stunden bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit erhalten. Bei Esomeprazol 20 mg betrug der Anteil der Patienten,
bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden über pH 4 aufrechterhalten wurde, 76%, 54% bzw. 24%. Bei Esomeprazol 40 mg lag
der entsprechende prozentuale Anteil bei 97%, 92% bzw. 56%.
Anhand der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der
Verfügbarkeit gezeigt werden.
Therapeutische Wirkung der Säurehemmung
Eine Heilung der Refluxösophagitis mit 40 mg Esomeprazol wurde bei etwa 78% der Patienten nach 4 Wochen und bei 93% der Patienten nach 8 Wochen
erreicht.
Eine einwöchige Behandlung mit 20 mg Esomeprazol zweimal täglich zusammen mit geeigneten Antibiotika führt bei ca. 90% der Patienten zu einer
erfolgreichen Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori.
Nach der Eradikationstherapie über eine Woche ist bei unkomplizierten Ulcera duodeni für eine wirksame Abheilung des Geschwürs und zur
Symptombeseitigung keine weitere Monotherapie mit sekretionshemmenden Arzneimitteln erforderlich.
Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblutungen
eingeteilt nach Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb (9%, 43%, 38% bzw. 10%) und zur Behandlung mit Esomeprazol-Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389)
randomisiert. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol intravenös als 30-minütige Infusion
gefolgt von 8 mg/h Esomeprazol als kontinuierliche Infusion oder Placebo über 72 Stunden. Nach den initialen 72 Stunden erhielten alle Patienten in einer
informationsoffenen Phase 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Magensäurehemmung. Erneute Blutungen traten innerhalb von 3
Tagen bei 5,9% der Patienten in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe auf.
Am Tag 30 nach der Behandlung kamen 7,7% erneute Blutungen in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe gegenüber 13,6% in der mit Placebo
behandelten Gruppe vor.
Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen
Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Wirkstoffen steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die herabgesetzte Säuresekretion an.
Bei einigen Patienten wurde während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl an ECL-Zellen (enterochromaffinähnliche Zellen)
beobachtet, was möglicherweise mit den erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht.
Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Wirkstoffen wurde ein häufigeres Vorkommen gastrischer Drüsenzysten beobachtet. Diese
Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion, sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.
Bei einer verminderten Magenazidität aufgrund jeglicher Ursache, z. B. Protonenpumpenhemmern, steigt die Anzahl der Bakterien, die normalerweise im
Gastrointestinaltrakt zu finden sind. Durch die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann sich das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit
Salmonella und Campylobacter leicht erhöhen.
In zwei Studien, in denen als aktive Vergleichssubstanz Ranitidin verwendet wurde, erzielte Esomeprazol eine bessere Heilungswirkung auf
Magengeschwüre bei Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwendeten.
In zwei Studien zeigte Esomeprazol im Vergleich zu Placebo eine bessere Wirkung in der Prophylaxe von Ulcera ventriculi und duodeni bei Patienten (> 60
Jahre und/oder mit Ulcus in der Vorgeschichte), die nichtsteroidale Antirheumatika (einschließlich COX-2-selektiver NSAR) anwendeten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Kügelchen eingenommen. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist
vernachlässigbar. Die Resorption erfolgt rasch, wobei die maximale Plasmakonzentration von Esomeprazol ungefähr 1 - 2 Stunden nach der Einnahme
erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64% und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89%.
Für 20 mg Esomeprazol liegen die entsprechenden Werte bei 50% bzw. 68%. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State bei gesunden Probanden
beträgt etwa 0,22 l/ kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% plasmaproteingebunden.
Durch Nahrungsaufnahme wird die Resorption von Esomeprazol sowohl verzögert als auch reduziert, was jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die
Wirkung von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes hat.
Metabolismus und Ausscheidung
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein überwiegender Teil der Esomeprazol-Verstoffwechselung erfolgt
durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird
durch eine andere spezifische Isoform verstoffwechselt, nämlich CYP3A4, die für die Bildung des Hauptmetaboliten im Plasma, Esomeprazolsulfon,
verantwortlich ist.
Die nachfolgenden Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik von Personen mit funktionsstarkem CYP2C19-Enzym, sogenannte
„starke Metabolisierer“ (extensive metabolizers).
Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einmaliger Gabe und ca. 9 l/h nach wiederholter Gabe.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde
bei Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter
Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer im Verhältnis zur verabreichten Dosis überproportionalen Erhöhung der AUC
nach wiederholter Gabe. Diese Zeit- bzw. Dosisabhängigkeit ist auf eine Abschwächung des First-pass-Metabolismus und eine verminderte systemische
Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.
Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert ohne Kumulationstendenz bei einmal täglicher Anwendung.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80% einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als
Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1% des verabreichten Wirkstoffs konnte im Urin nachgewiesen werden.
Besondere Patientengruppen
Ungefähr 2,9 ± 1,5% der Bevölkerung haben einen Mangel an funktionsfähigem CYP2C19-Enzym und sind daher sogenannte „schwache Metabolisierer“
(poor metabolizer). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter
einmal täglicher Gabe von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei „schwachen Metabolisierern“
ungefähr um 100% höher als bei Personen mit einem funktionsstarken CYP2C19-Enzym („starke Metabolisierer“). Die mittleren
Plasmaspitzenkonzentrationen waren um etwa 60% erhöht. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (von 71 - 80 Jahren) nicht signifikant verändert.
Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30% größer als
bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme wurde jedoch kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Diese Ergebnisse haben
keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Eingeschränkte Organfunktion
Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist
bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, was zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von
Esomeprazol führt. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten daher mit Dosierungen bis maximal 20 mg behandelt werden. Esomeprazol oder
seine Hauptmetaboliten zeigen keine Kumulationstendenz bei einmal täglicher Gabe.
Klinische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden bisher nicht durchgeführt. Da die Niere für die Ausscheidung der EsomeprazolMetaboliten, nicht jedoch für die Elimination der Muttersubstanz verantwortlich ist, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.
Pädiatrische Patienten
Jugendliche 12 bis 18 Jahre:
Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei den 12- bis 18-Jährigen die Gesamtverfügbarkeit (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen
der maximalen Plasmakonzentration (tmax) mit denen von Erwachsenen bei beiden Dosierungen vergleichbar.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Brückenstudien, basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, haben
keine Hinweise für besondere Gefahren für den Menschen ergeben. In Kanzerogenitätsstudien mit dem racemischen Gemisch zeigten sich bei Ratten eine
gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide. Diese gastrischen Wirkungen bei der Ratte sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie
infolge der verringerten Magensäureproduktion und werden bei Ratten nach Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Zuckerkügelchen (Saccharose und Maisstärke), Hypromellose, Dimeticon-Emulsion 35% (enthält Dimeticon, Propyl-p-hydroxybenzoat (E 216), Methyl-phydroxybenzoat (E 218), Sorbinsäure, Natriumbenzoat, Polyethylenglycol-Sorbitanmonolaurat, Oktylphenoxypolyethoxyethanol und Propylenglycol),
Polysorbat 80, Mannitol, Diacetylierte Monoglyzeride, Talkum, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), 30%ige Dispersion (enthält Copolymere aus
Methacrylsäure und Ethylacrylat, Natriumdodecylsulfat und Polysorbat 80), Triethylcitrat, Stearoyl-Macrogol-Glyceride
Kapselhülle:
Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Gelatine
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Nicht über 25ºC lagern.
Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen (Behältnis).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen (Blisterpackung).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen mit kindersicherem weißen Verschluss und beiliegendem Trocknungsmittel. Die Originalitätssicherung des Behältnisses ist mit einem
Induktionssiegel aus Aluminium gewährleistet.
Packungsgrößen:
28, 30, 90 oder 98 Kapseln
PA-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterfolien
Packungsgrößen:
3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 oder 140 Kapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Verabreichung über Magensonde
1. Den Inhalt einer Kapsel in etwa 25 oder 50 ml Wasser geben. (Bei einigen Schläuchen ist die Dispersion in 50 ml erforderlich, um eine Verstopfung des
Schlauchs durch die Kügelchen zu verhindern).
Gemisch verrühren.
2. Die Suspension und dann anschließend noch etwa 5 ml Luft in eine Spritze aufziehen.
3. Die Spritze sofort etwa 2 Minuten schütteln, um die Kügelchen gut zu verteilen.
4. Die Spritze mit der Spitze nach oben halten und prüfen, ob die Spitze verstopft ist.
5. Die Spritze in der Position wie oben mit dem Schlauch verbinden.
6. Spritze schütteln und dann diese mit der Spitze nach unten halten. Etwa 5 - 10 ml sofort in den Schlauch injizieren. Die Spritze wieder umdrehen und
schütteln (dabei muss die Spritze mit der Spitze nach oben gehalten werden, um ein Verstopfen zu vermeiden).
7. Die Spritze mit der Spitze nach unten drehen und sofort wieder 5 - 10 ml in den Schlauch injizieren.
Diesen Vorgang wiederholen, bis die Spritze leer ist.
8. In die Spritze wieder 25 ml Wasser und 5 ml Luft aufziehen und Schritt 6 bei Bedarf wiederholen, um gegebenenfalls in der Spritze verbliebenen
Kügelchen auszuspülen. Bei einigen Schläuchen werden 50 ml Wasser benötigt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung: Actavis Group PTC, Hafnarfjördur, Island.
8. Zulassungsnummer: 1–31315
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 30. Mai 2012.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.