Arbeitsgruppen des UK Essen identifizieren neues Tumorgen in

 Ausgabe Juli 2013
Seite 1 / 8
Arbeitsgruppen des UK Essen identifizieren neues Tumorgen
in Aderhautmelanomen
Das Aderhautmelanom ist der häufigste intraokulare Tumor. Fast alle Tumoren
weisen eine onkogene Mutation in den Genen GNAQ oder GNA11 auf. Etwa die
Hälfte der Patienten verstirbt an Metastasen dieses Tumors. Essener Forscher
konnten bereits vor längerer Zeit zeigen, dass Primärtumoren von Patienten mit
Metastasierung meist ein Chromosom 3 verloren haben. Oft ist dann auch das
auf Chromosom 3 lokalisierte Tumorsuppressorgen BAP1 mutiert.
Einem interdisziplinären Forscherteam am UK Essen um Herrn Dr. Zeschnigk aus
der Forschergruppe "Ophthalmologische Onkologie und Genetik" am Institut für
Humangenetik gelang es, durch Hochdurchsatz-Sequenzierung des Exoms (alle
kodierenden Bereiche des Genoms) zwei Schlüsselgene für die prognostisch
günstigere Form des Aderhautmelanoms zu identifizieren: EIF1AX und SF3B1. Da
in den Tumoren stets nur eines der beiden Gene mutiert vorliegt, vermuten die
Forscher, dass sie funktionell eng verbunden sind. EIF1AX, das in dieser Arbeit
erstmals als Schlüsselgen der Tumorentstehung beschrieben wird, kodiert für
den Translationsinitiationsfaktor 1A. Mutationen in SF3B1 (Splicing factor 3b,
subunit 1), das für eine wesentliche Komponente des zellulären Splice-Apparates
kodiert, wurden bereits in anderen Tumoren gefunden. In Aderhautmelanomen
zeigte sich jedoch eine Besonderheit: fast alle SF3B1 Mutationen führen zu
Veränderungen der Aminosäure R625 des SF3B1 Proteins. Die wenigen
Aderhautmelanome, in denen eine andere Aminosäure des Proteins betroffen
ist, metastasieren meist.
Diese Erkenntnisse bestätigen und erweitern das Klassifizierungsmodell des
Aderhautmelanoms und ermöglichen eine nochmals verbesserte Bestimmung
der Prognose von Patienten mit Aderhautmelanom.
Martin M, Maßhöfer L, Temming P, Rahmann S, Metz C, Bornfeld N, van de Nes J, Klein-Hitpass L, Hinnebusch
AG, Horsthemke B, Lohmann DR, Zeschnigk M: Exome sequencing identifies recurrent somatic mutations in
EIF1AX and SF3B1 in uveal melanoma with disomy 3. Nat Gen [Epub ahead of print]
Seite 2 / 8
Das Kleinhirn wird nicht nur zum Erlernen sondern auch zum
Behalten gebraucht
Das Kleinhirn ist wichtig für das Erlernen von Bewegungen. Das Paradigma, das
in diesem Zusammenhang vielleicht am häufigsten untersucht worden ist, ist
die klassische Konditionierung des Blinkreflexes. Das reflexhafte Schließen des
Auges wird meist durch einen kleinen Luftstoß ausgelöst. Hören gesunde
Menschen kurz vorher immer einen Ton, schließen sie das Auge bereits nach
Hören des Tons und bevor der Luftstoß kommt. Menschen mit ganz
unterschiedlichen Erkrankungen des Kleinhirns lernen das nicht, d. h. sie können
den Blinkreflex nicht mehr konditionieren. Wenn das Erlernen gestört ist, ist es
schwierig zu untersuchen, ob Erkrankungen des Kleinhirns auch die Speicherung
von gelernten Bewegungen beeinträchtigen. Um dieses zu überprüfen, haben
wir eine konditionierte Blinkreflexantwort untersucht, die auf natürliche Weise
in der frühen Kindheit erlernt worden ist, die Visual Threat Eyeblink Response
(VTER). Als VTER bezeichnet man das Schließen der Augen, wenn sich ein Objekt
dem Gesicht nähert. Der visuelle Reiz des anfliegenden Objektes löst ein
Schließen des Auges aus, noch bevor das Objekt das Gesicht berühren kann. Da
die VTER in den ersten zwei Lebensjahren, und damit meist Jahre bevor die
meisten Erkrankungen des Kleinhirns auftreten, gelernt wird, kann man die
VTER als Modell für die Speicherung von gelernten Antworten benutzen. Die
Arbeitsgruppe von Prof. Dagmar Timmann aus der Klinik für Neurologie hat den
VTER
in
einer
großen
Gruppe
von
Patienten
mit
degenerativen
Kleinhirnerkrankungen und mit Schlaganfällen des Kleinhirns untersucht. Alle
Patienten haben gleichzeitig eine strukturelle Magnetresonanztomographie des
Schädels erhalten, um Ort und Ausmaß der Kleinhirnschädigung mit dem
Verhalten korrelieren zu können. Die Forscher haben gefunden, dass besonders
bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen des Kleinhirns die VTER sehr
häufig ausgefallen war. Patienten mit einer Schädigung in umschriebenen
Bereichen des oberen und unteren Kleinhirns waren besonders betroffen.
Zusammengefasst zeigt dies, dass das Kleinhirn nicht nur beim Erlernen
sondern auch beim Behalten von Bewegungen eine Rolle spielt.
Thieme A, Thürling M, Galuba J, Burciu RG, Göricke S, Beck A, Aurich V, Wondzinski E, Siebler M, Gerwig M,
Bracha V, Timmann D: Storage of a naturally acquired conditioned response is impaired in patients with
cerebellar degeneration. Brain [Epub ahead of print]
Seite 3 / 8
Neuromodulations-Behandlung
Kopfschmerzes
des
chronischen
Cluster-
Die Neuromodulation zur Behandlung therapierefraktärer Kopfschmerzen ist
einer der Forschungsschwerpunkte der Neurochirurgischen Klinik. Die Gruppe
um Dr. Oliver Müller hat mit weiteren Forschern des UKE die Effekte der
bilateralen
Nervus-okzipitalis-Stimulation
beim
therapierefraktären
chronischen Cluster-Kopfschmerz untersucht. Dabei war Grundlage der
Operationstechnik eine anatomische Untersuchung an Ganzkörperspendern zur
Identifizierung von Landmarken am kranio-zervikalen Übergang, die eine
reproduzierbare Stimulation des subkutan verlaufenden Nerven ermöglichen
und darüber hinaus die intraoperative Teststimulation am wachen Patienten
überflüssig machen. Anhand von Rohdaten einer dynamischen MRT Studie mit
dem NeuroSwing konnte die Gruppe ausschließen, dass die so definierten
Landmarken sich unter Bewegung in ihrer Distanz zueinander gravierend
verändern, was unter Umständen einen negativen Effekt auf die kontinuierliche
Stimulation gehabt hätte. Das Verfahren wurde zwischen 2008 und 2011 bei
einundzwanzig Patienten mit chronischem Cluster-Kopfschmerz angewendet.
Durch die standardisierte Operationstechnik konnte anhand der ermittelten
Landmarken der N. okzipitalis major bei allen Patienten stimuliert wurden,
knapp 86% der Patienten sprachen mit einer zum Teil substantiellen Reduktion
der Attackenhäufigkeit und / oder Attackenintensität auf das Verfahren an.
Dabei konnte nachgewiesen werden, dass es für den Erfolg der Stimulation
keinen Unterschied macht, ob die Patienten die Stimulation kontinuierlich
spüren, oder eine fast unterschwellige Reizung angewandt wird. Auch war die
Art der verwendeten Reizerzeugung (Spannungs-gesteuert vs. Stromstärkegesteuert) nicht korreliert mit dem Ansprechen der Patienten auf die
Behandlung.
Für
Clusterkopfschmerz
Patienten
stellen
die
mit
therapierefraktärem
Erkenntnisse
aus
dieser
chronischen
prospektiven
Untersuchung eines standardisierten OP Verfahren mit reproduzierbarem
Stimulationsergebnis und einem extrem hohen Wirkungsgrad ein bedeutender
Fortschritt in der Behandlung dieser extrem physisch und psychisch belastenden
Erkrankung dar.
Mueller O, Hagel V, Wrede K, Schlamann M, Hohn H, Sure U, Gaul C: Stimulation of the greater occipital nerve:
anatomical considerations and clinical implications. Pain Physician 16: p. E181-9.
Seite 4 / 8
Wie wirken Antidepressiva?
Endogene Depression ist eine weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, an der
bis zu 10% der Bevölkerung einmal oder häufiger im Leben leiden. Bisherige
Vorstellungen zur Wirkungsweise von Antidepressiva gehen davon aus, dass
diese
über
eine
zelluläre
Wiederaufnahmeblockade
den
Spiegel
der
körpereigenen Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt
erhöhen. Es ist allerdings unklar, wie die beträchtliche Latenzzeit zwischen den
neurochemischen
Effekten
der
Antidepressiva
und
dem
Beginn
der
therapeutischen Wirkung über diesen Mechanismus erklärt werden kann.
Zudem fördern einige Antidepressiva sogar die Wiederaufnahme von Serotonin,
was mit dem bislang vorgeschlagenen Wirkmechanismus nicht vereinbar ist.
Ein Forscherteam unter Leitung von Prof. Erich Gulbins vom Institut für
Molekularbiologie hat zusammen mit Kollegen aus Erlangen, Potsdam,
Tübingen, Basel und Zürich die Rolle von Ceramiden im Hippocampus bei
endogener Depression und der Therapie mit Antidepressiva untersucht.
Ausgehend
von
der
Beobachtung,
dass
die
Aktivität
der
sauren
Sphingomyelinase bei depressiven Patienten erhöht zu sein scheint, wurden
mehrere genetisch veränderte Mausstämme entwickelt, bei denen sich der
Ceramid-Haushalt gezielt verändern lässt. Zudem wurde Ceramid direkt in den
Hippocampus injiziert. Dabei zeigte sich, dass erhöhtes Ceramid bei Mäusen zu
Depressions-ähnlichem Verhalten führt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass
sehr viele der bereits bekannten Antidepressiva die saure Sphingomyelinase
hemmen und so die Ceramid-Spiegel im Gehirn der Mäuse reduzieren. Diese
Wirkungen waren unabhängig von den serotonergen Effekten der Substanzen.
Bei Depression scheint die Neubildung und Reifung von Nervenzellen im
Hippocampus vermindert zu sein. Durch die Verminderung von Ceramid nach
Hemmung der sauren Sphingomyelinase kommt es im Hippocampus zu einer
vermehrten Neubildung und Reifung von Neuronen, zu einer Verbesserung der
neuronalen Funktion und damit schließlich auch der klinischen Symptome der
Depression. Diese neuen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung besserer
Behandlungsmöglichkeiten endogener Depression führen.
Gulbins E, Palmada M, Reichel M, Lüth A, Böhmer C, Amato D, […] Becker KA, […] Grassmé H, Kornhuber J: Acid
sphingomyelinase/ceramide system mediates effects of antidepressant drugs. Nat Med [Epub ahead of print]
Seite 5 / 8
Kurz notiert
Die Stiftung Universitätsmedizin Essen verleiht in diesem Jahr erstmalig den
Medizinpreis 2013 in den Kategorien Forschung, Lehre und Krankenversorgung.
Das Preisgeld ist auf 200.000 Euro dotiert. Für die Kategorie Forschung werden
fünf Preisgelder zu je 20.000 Euro als Anschubfinanzierung verliehen. Bewerben
können sich alle Mitarbeiter des Universitätsklinikums und Mitglieder der
Medizinischen
Fakultät.
Bewerbungsunterlagen
Die
finden
Frist
Sie
auf
endet
der
am
31.08.2013.
Internetseite
der
Die
Stiftung
Universitätsmedizin Essen: www.universitaetsmedizin.de. Für Rückfragen steht
Ihnen gerne Herr Jorit Ness (4699, [email protected]) zur Verfügung.
Thomson Reuters hat die Impact Faktoren für 2012 veröffentlicht. Unter den
Top-Journalen hat es keine größeren Veränderungen gegeben, sieht man
vielleicht vom Annual Review of Immunology ab, das sich mit einem Zuwachs
von über 16 Punkten von Platz 9 auf Platz 3 verbessern konnte und CA – A Cancer
Journal for Clinicians, das trotz einer Einbuße von über 50 Punkten immer noch
Platz 1 hält. Die vielleicht bemerkenswerteste Veränderung zum Vorjahr:
Thomson Reuters hat 51 Journale aus seiner Liste wegen exzessiven SelbstZitierens verbannt. Dies ist ein substantieller Zuwachs: 2011 waren es noch 34
Journale, 2010 26, 2009 20 und 2008 nur 9. In einem Fall konnte sogar ein
„Kartell“ ausfindig gemacht werden: Cell Transplantation, Medical Science
Monitor
und
The
Scientific
World
Journal
hatten
offensichtlich
zusammengearbeitet, um sich gegenseitig zu zitieren und so den Impact Faktor
künstlich in die Höhe zu treiben.
Seite 6 / 8
Ausgewählte Publikationen
Drosten C, Seilmaier M, Corman VM, Hartmann W, Scheible G, Sack S, […]
Guberina H, […] Dittmer U, […] Bonin F, et al.: Clinical features and virological
analysis of a case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection.
Lancet Infect Dis [Epub ahead of print]
El Hindy N, Keyvani K, Pagenstecher A, Dammann P, Sandalcioglu IE, Sure U, Zhu
Y: Implications of Dll4-Notch signaling activation in primary glioblastoma
multiforme. Neuro Oncol [Epub ahead of print]
Plicht B, Konorza TFM, Kahlert P, Al-Rashid F, Kaelsch H, Jánosi RA, Buck T,
Bachmann HS, Siffert W, Heusch G, Erbel R: Risk factors for thrombus formation
on the amplatzer cardiac plug after left atrial appendage occlusion. JACC
Cardiovasc Interv 6:606
Kosinska AD, Zhang E, Johrden L, Liu J, Seiz PL, Zhang X, Ma Z, Kemper T, Fiedler
M, Glebe D, Wildner O, Dittmer U, Lu M, Roggendorf M: Combination of DNA
prime - adenovirus boost immunization with entecavir elicits sustained control
of chronic hepatitis B in the woodchuck model. PLoS Pathog 9: p. e1003391
Wongso D, Fuchs M, Plütschow A, Klimm B, Sasse S, Hertenstein B, Maschmeyer
G, Vieler T, Dührsen U, Lindemann W, Aulitzky W, Diehl V, Borchmann P, Engert
A: Treatment-Related Mortality in Patients With Advanced-Stage Hodgkin
Lymphoma: An Analysis of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol [Epub
ahead of print]
Karen T, Schlager GW, Bendix I, Sifringer M, Herrmann R, Pantazis C, Enot D,
Keller M, Kerner T, Felderhoff-Mueser U: Effect of propofol in the immature rat
brain on short- and long-term neurodevelopmental outcome. PLoS One 8: p.
e64480
Seite 7 / 8
Philipsen L, Engels T, Schilling K, Gurbiel S, Fischer K, Tedford K, Schraven B,
Gunzer M, Reichardt P. Multi-molecular analysis of stable immunological
synapses reveals sustained recruitment and sequential assembly of signaling
clusters. Mol Cell Proteomics [Epub ahead of print]
Griewank KG, Murali R, Schilling B, Scholz S, Sucker A, Song M, Süsskind D,
Grabellus F, Zimmer L, Hillen U, Steuhl K, Schadendorf D, Westekemper H,
Zeschnigk M: TERT promoter mutations in ocular melanoma distinguish
between conjunctival and uveal tumours. Br J Cancer [Epub ahead of print]
Oehme I, Linke JP, Böck BC, Milde T, Lodrini M, Hartenstein B, […] Schulte JH,
Lindner S, et al.: Histone deacetylase 10 promotes autophagy-mediated cell
survival. Proc Natl Acad Sci U S A [Epub ahead of print]
Yang JC, Hirsh V, Schuler M, Yamamoto N, O'Byrne KJ, Mok TS, et al.: Symptom
Control and Quality of Life in LUX-Lung 3: A Phase III Study of Afatinib or
Cisplatin/Pemetrexed in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma With
EGFR Mutations. J Clin Oncol [Epub ahead of print]
Veranstaltungen im Juli
04.07.2013, 14:00 Uhr c. t.
Gastvorträge Immunologie
Prof. Pamela Ohashi (Ontario Cancer Institute, Toronto)
“Regulation of CD8 Immunity”
Robert Koch-Haus, Virchowstr. 179, Seminarraum EG
08.07.2013, 15:30 Uhr
Gastvorträge Immunologie
Erno Wienholds (Ontario Cancer Institute, Toronto)
„Modelling human leukemia in mice: Identification of cooperating genetic
events by insertional mutagenesis”
WTZ Forschungsgebäude, Seminarraum 2.52, 2. OG
Seite 8 / 8
09.07.2013, 12:00 Uhr c. t.
Dienstagsseminar
Prof. Holger Thiele (Universitätsklinikum Leipzig)
„Kardiogener Schock: Von der Pathophysiologie zur evidenzbasierten Therapie“
Hörsaal der Verwaltung, Verwaltungsgebäude 2. OG