Anatomische Ausbreitung vor Therapie

I-4
Anatomische Ausbreitung
vor Therapie
Für hepatozelluläre Karzinome wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Sie wird auch
angewendet bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen und bei Hepatocholangiokarzinomen (UICC 2003). Für die intrahepatischen Cholangiokarzinome wurde die Wertigkeit der derzeitigen TNM-Klassifikation allerdings
angezweifelt (Yamasaki 2003). Bisher gibt es noch keine international akzeptierten alternativen Klassifikationssysteme für Cholangiokarzinome. Die
6. Auflage (UICC 2002) enthält gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997)
wichtige Änderungen.
Im TNM Supplement wird empfohlen, einen Vorschlag aus Japan für die
Klassifikation von hepatozellulären Karzinomen bei Kindern und Jugendlichen zu testen. Schweinitz und Mitarbeiter (1997) haben die Anwendung der
TNM-Klassifikation auch beim Hepatoblastom empfohlen.
Bei malignen Tumoren der Leber, bei denen die TNM-Klassifikation
nicht anwendbar ist (z. B. Gallengangszystadenokarzinom, undifferenziertes
Karzinom, nichtepitheliale Tumoren u. a.) wird die anatomische Ausbreitung
vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999):
1. in situ (nichtinvasiv, intraepithelial),
2. lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan,
3. regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte
kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft,
4. Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten).
I
26
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
4.1
TNM/pTNM-Klassifikation für Karzinome der Leber
T/pT-Klassifikation, 6. Auflage
(p)T1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion
(p)T2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner
mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
(p)T3: multiple Tumoren mehr als 5 cm in größter Ausdehnung oder Tumoren mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae
(p)T4: Tumor(en) mit direkter Invasion von Nachbarorganen, ausgenommen
Gallenblase, oder Tumor(en) mit Perforation des viszeralen Peritoneums
Erfordernisse für pT
Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an sämtlichen chirurgischen Resektionsflächen (mit oder
ohne mikroskopischen Befall der Resektionsflächen) oder histologischer
Nachweis einer Invasion von Nachbarorgan(en), ausgenommen Gallenblase,
oder Nachweis einer Perforation des viszeralen Peritoneums (pT4). Weitere
Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation siehe Anhang.
Erläuterungen
Der Begriff »Multiplizität« umfasst multiple Tumorknoten, die sowohl multiplen unabhängigen Primärtumoren entsprechen können als auch Metastasen eines einzigen Primärtumors in der Leber.
Eine »Gefäßinvasion« wird klinisch durch bildgebende Verfahren diagnostiziert. Bei der pathohistologischen Untersuchung umfasst dieser Begriff
sowohl eine makroskopisch als auch eine mikroskopisch nachgewiesene
Gefäßinvasion, eingeschlossen eine Invasion nur der Adventitia größerer
Gefäßäste.
Als »größere Gefäßäste« werden die rechten und linken Äste der Portalvenen und Lebervenen definiert, nicht jedoch die Segmentäste oder Subsegmentäste. Die Invasion der rechten, linken und der (nicht immer vorhandenen) intermediären Äste der A. hepatica wird ebenso als Invasion größerer
Gefäßäste klassifiziert.
27
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
I-4
N/pN-Klassifikation
(p)NX: regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
(p)N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen
(p)N1: regionäre Lymphknotenmetastasen
Erfordernisse für pN
▬ pN0: histologische Untersuchung von üblicherweise 3 oder mehr regionären Lymphknoten,
▬ pN1: histologische Bestätigung von Metastasen in einem regionären
Lymphknoten.
Wenn weniger als 3, aber mindestens 1 regionärer Lymphknoten untersucht
werden und diese(r) tumorfrei ist bzw. sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten zuzusetzen, um die
Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/2).
Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang.
M/pM-Klassifikation
(p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
(p)M0: keine Fernmetastasen
(p)M1: Fernmetastasen
Optionale Ramifikation:
M1a: Metastasen nur in regionären Lymphknoten
M1b: Metastasen in inneren Organen (ausgenommen Metastasen der Pleura
und des Peritoneums)
M1c: Metastasen der Pleura und/oder des Peritoneums
Erfordernisse für pM1
Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen finden sich im Anhang.
28
I
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation (6. Aufl.)
Die Angaben zu den durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Zeilen
beziehen sich auf fakultative Ramifikationen.
Primärtumor
● Primärtumor kann nicht beurteilt
TNM
pTNM
● TX
● pTX
werden
● Kein Anhalt für Primärtumor
● T0
● Direkte Invasion von Nachbarorganen
● T4
außer Gallenblase oder Perforation des
viszeralen Peritoneums
● Keine direkte Invasion von Nachbar● T3
organen (außer Gallenblase) und keine
Perforation des viszeralen Peritoneums,
Befall größerer Gefäße (2)
● Weder direkte Invasion von Nachbarorganen (außer Gallenblase) noch Perforation des viszeralen Peritoneums
noch Befall größerer Gefäße (2)
(1)
● pT3
Solitärer Tumor
Multiple Tumoren
Gefäßinvasion (3)
Größe (4)
Nein
Ramifikation
von (p)T4
● pT0
● pT4
Ja
< 5 cm
> 5 cm
O T1
O T2
O T3
O pT1
O pT2
O pT3
Direkte Invasion von Nachbarorganen
außer Gallenblase
Perforation des viszeralen Peritoneums
Beides zutreffend
● T4a
● T4a
● T4b
● T4c
● pT4b
● pT4c
I-4
29
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
Als größere Gefäße gelten rechter und linker Ast von V. portae
und V. hepatica sowie rechter, linker und (nicht immer ausgebildeter) intermediärer Ast der A. hepatica propria. Hier wird
nur die Invasion segmentaler und subsegmentaler Gefäße erfasst.Bei multiplen Tumoren ist bezüglich der Größe der größte
Tumor maßgeblich.
Regionäre ● Regionäre Lymphknoten können nicht
Lymphbeurteilt werden
knoten
● Keine regionären Lymphknotenmeta-
Fernmetastasen
stasen
● Regionäre Lymphknotenmetastasen
● Fernmetastasen können nicht beurteilt
werden
● Keine Fernmetastasen
● Fernmetastasen
● Ausschließlich zytologisch positive
Befunde an Peritonealspülflüssigkeit
(ohne klinisch oder pathologisch erkennbare Fernmetastasen)
● Metastasen nur in nichtregioären
Lymphknoten
● Fernmetastasen in anderen Lokalisationen ausgenommen Peritoneum
und Pleura
● Peritoneal- und/oder Pleurametastasen
TNM:
Gesamt-M
● NX
● pNX
● N0
● pN0
● N1
● MX
● pN1
● pMX
● M0
● pM0
● M1
● pM1
● M1cy+
● M1a
● pM1a
● M1b
● pM1b
● M1c
● pM1c
T _____ N _____ M _____
pT ____ pN ____ pM ____
● Gesamt- M X
● Gesamt-M0
● Gesamt-M1
30
I
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
Klinische Stadiengruppierung
⊡ Tab. I.4.1. Klinische Stadiengruppierung, 6. Auflage (UICC 2002).
T
M0
M1
N0
N1
T1
I
IIIC
IV
T2
II
IIIC
IV
T3
IIIA
IIIC
IV
T4
IIIB
IIIC
IV
Wenn T0 oder TX:
▬ sofern M1: Stadium IV,
▬ sofern M0N1: Stadium IIIC,
▬ sonst: Stadium unbestimmt;
wenn MX:
▬ sofern T1N0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten),
▬ sonst: Stadium unbestimmt;
wenn NX:
▬ sofern M1: Stadium IV,
▬ sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I*,
▬ sonst: Stadium unbestimmt.
* Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten.
Definitive Stadiengruppierung
Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten
M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils
unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie
für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist (weitere Erläuterungen siehe Anhang).
Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0:
▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV,
▬ sonst: Stadium unbestimmt;
I-4
31
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
⊡ Tab. I.4.2. Definitive Stadiengruppierung, 6. Auflage.
T
Gesamt-M0
Gesamt-M1
pN0
pN1
pT1
I
IIIC
IV
pT2
II
IIIC
IV
pT3
IIIA
IIIC
IV
pT4
IIIB
IIIC
IV
wenn Gesamt-MX:
▬ sofern pT1(p)N0: Stadium I*,
▬ sonst: Stadium unbestimmt;
wenn pNX und NX:
▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV,
▬ sofern pT1 Gesamt-M0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre
Lymphknotenmetastasen sehr selten);
▬ sonst: Stadium unbestimmt.
* Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten.
Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage
⊡ Tab. I.4.3. Konversionsliste der T-Kategorien von 5. zu 6. Auflage.
5. Auflage (UICC 1997)
6. Auflage (UICC 2002)
(p)T1
(p)T1
(p)T2
(p)T3
(p)T4
wenn solitärer Knoten >2 cm und ohne Gefäßinvasion
(p)T1
sonst
(p)T2
wenn solitärer Tumor >2 cm mit Gefäßinvasion
(p)T2
wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Lappen
(p)T2
sonst
(p)T3
wenn solitärer Knoten ≤5 cm
(p)T2
wenn solitärer Knoten >5 cm
(p)T3
sonst
(p)T4
(p)N
identisch
(p)M
identisch
32
I
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
⊡ Tab. I.4.4. Konversionsliste der Stadien von 5. zu 6. Auflage.
5. Auflage (UICC 1997)
6. Auflage
(UICC 2002)
Stadium I
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Wenn solitärer Knoten >2 cm, ohne Gefäßinvasion
Stadium I
sonst
Stadium II
wenn solitärer Knoten mit Gefäßinvasion
Stadium II
wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Leberlappen
Stadium II
sonst
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IVA
Stadium IIIC
wenn multiple Knoten <5 cm und (p)N0
Stadium II
wenn multiple Knoten >5 cm und (p)N0
Stadium IIIA
wenn (p)T4 und (p)N0
Stadium IIIB
wenn (p)N1
Stadium IIIC
Stadium IVB
Stadium IV
Varotti et al. (2005) zeigten, dass mit der neuen TNM-Klassifikation von 2002
eine genaue Stratifikation der Patienten erreichbar war, sowohl einfacher als
in der vorhergehenden Auflage als auch zuverlässiger im Hinblick auf die
Prognoseabschätzung von Patienten mit resezierten HCCs.
Stadiengruppierung nach Marsh et al.
Eine amerikanische Arbeitsgruppe (Marsh et al. 2000) hat die Stadiengruppierung der UICC entsprechend ihrer eigenen Ergebnisse modifiziert. Die
Kriterien, bezogen auf die einzelnen Stadien, sind in der folgenden Tabelle
dargestellt.
I-4
33
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
⊡ Tab. I.4.5. Stadiengruppierung nach Marsh et al. (2000).
Stadium
Gefäßinvasion
Lappenbefall
Tumorgröße
Lymphknotenstatus
Fernmetastasen
I
Keine
Unilobär
Jede
N0
M0
I
Keine
Bilobär
≤2 cm
N0
M0
I
Mikroskopisch
Uni-/bilobulär
≤2 cm
N0
M0
II
Mikroskopisch
Unilobär
>2 cm
N0
M0
IIIA
Keine
Bilobär
>2 cm
N0
M0
IIIB
Mikroskopisch
Bilobär
>2 cm
N0
M0
IVA
Makroskopisch
Uni-/bilobulär
Jede
N0
M0
IVB
Mikroskopisch/
makroskopisch
Uni-/bilobulär
Jede
N1
M1
IVB
–
–
–
N1
M0
IVB
–
–
–
N0
M1
⊡ Tab. I.4.6. Stadium nach Marsh et al. (2000) und die tumorfreie Überlebenszeiten.
Stadium
Tumorfreie Überlebenszeiten (Monate)
I
190,9
II
127,7
IIIA
69,1
IIIB
37,5
IVA
16,4
IVB
5,3
I
34
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
4.2
Japanische Klassifikation von Lymphknotenund Fernmetastasen
In der Klassifikation der Liver Cancer Staging Group of Japan (1997) werden
die regionären Lymphknoten für den rechten Leberlappen in gleicher Weise
wie von der UICC (2002, 2005) definiert. Jedoch gelten bei Tumoren des
linken Leberlappens im Gegensatz zur UICC auch Lymphknoten rechts und
links an der Kardia sowie an der kleinen Kurvatur des Magens als regionär.
Dadurch können bei Tumoren des linken Leberlappens zwischen der japanischen TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung und jener der UICC
Unterschiede bestehen.
Japanische N-Klassifikation (Liver Cancer Study Group of Japan 1997):
▬ N0: Keine Lymphknotenmetastasen,
▬ N1: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 1,
▬ N2: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 2,
▬ N3: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 3.
Gruppierung der regionären Lymphknoten:
▬ Rechter Lappen:
– Gruppe 1 (N1): 12,
– Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13,
– Gruppe 3 (N3): 16, etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2);
▬ Linker Lappen:
– Gruppe 1 (N1): 1, 2, 3, 12,
– Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13,
– Gruppe 3 (N3): 16 etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2).
Falls Lymphknoten an der Kardia rechts oder links oder an der kleinen
Kurvatur des Magens befallen sind, sonst jedoch keine Lymphknoten außer
jenen des Leberhilus oder des Lig. hepatoduodenale und keine Fernorgane
Metastasen zeigen, bestehen folgende Unterschiede zwischen japanischer
Klassifikation und UICC:
▬ Japanische Klassifikation:
– (p)N1/(p)M0
▼
35
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
I-4
– wenn (p)T1–3: Stadium IIIB
– wenn (p) T4: Stadium IVA
▬ UICC 5. Auflage 1997:
– (p)M1: Stadium IVB
▬ UICC 6. Auflage 2002:
– (p)M1: Stadium IV
In allen anderen Situationen bestehen keine Unterschiede zwischen japanischer Klassifikation und UICC.
Die pathologische Klassifikation wird durch Kleinbuchstaben gekennzeichnet (n0, n1, n2, n3 bzw. m0, m1).
Klassifikation der Lymphknotendissektion nach japanischer
Studiengruppe
Das Ausmass der Lymphknotendissektion wird nach der Klassifikation der
japanischen Studiengruppe (1997) folgendermaßen eingeteilt:
▬ D0: keine oder inkomplette Dissektion von Gruppe 1,
▬ D1: Dissektion aller Gruppe-1-Lymphknoten,
▬ D2: Dissektion aller Gruppe-1- und -2-Lymphknoten.
Ausnahme: Bei Tumoren des linken Leberlappens kann die Dissektion der
Lymphknoten an der Kardia links (Station 2) unterbleiben, wenn diese makroskopisch nicht tumorbefallen erscheinen.
4.3
Vereinfachte T-Klassifikation und Stadienbestimmung
nach Vauthey et al.
Von Vauthey und Mitarbeitern (2002) wurde für das HCC nach kurativer
Resektion eine vereinfachte Stadiengruppierung entwickelt, die auf einer vereinfachten sT-(simplified T)Klassifikation beruht:
▬ sT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion,
▬ sT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner
größer als 5 cm,
36
I
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
▬ sT3: multiple Tumoren, wenigstens einer größer als 5 cm, oder Tumor(en)
mit Invasion der Hauptäste von V. portae oder Vv hepaticae.
Die vorgeschlagene Stadiengruppierung unterscheidet die Stadien I, II, IIIA,
IIIB und IV. Die N- und M-Klassifikation entspricht jener der UICC:
▬ Stadium I: sT1, N0, M0,
▬ Stadium II: sT2, N0, M0,
▬ Stadium IIIA: sT3, N0, M0,
▬ Stadium IIIB: jedes sT, N1, M0,
▬ Stadium IV: jedes sT, jedes N, M1.
Zusätzlich zu dieser Stadiengruppierung soll bei jedem Stadium eine Fibroseklassifikation vorgenommen werden, die auf dem Score nach Ishak et al.
(1995) beruht:
▬ F0 (keine oder mäßige Fibrose): Ishak-Score 0–4,
▬ F1 (schwere Fibrose oder Zirrhose): Ishak-Score 5–6.
Die prognostische Aussagekraft dieser vereinfachten Stadiengruppierung mit
zusätzlicher F-Klassifikation zeigt ⊡ Tab. I.4.7.
⊡ Tab. I.4.7. Prognose des HCC nach kurativer Resektion in Abhängigkeit von der vereinfachten Stadiengruppierung mit zusätzlicher F-Klassifikation (nach Vauthey et al. 2002).
Stadium/
F-Klassifikation
n
5-Jahres-Überlebensrate
(Gesamtüberleben [%])
Mediane Überlebenszeit (Monate)
I, jedes F
203
551
67
F0
90
642
87
F1
103
442
58
II, jedes F
195
371
46
F0
96
462
51
F1
99
302
37
116
151
15
F0
69
173
19
F1
47
93
11
III, jedes F
IV
0
94
Statistisch signifikante Unterschiede: 1 p<0,001, 2 p=0,01, 3 p=0,05, 4 Daten von Fong et al. (1999)
I-4
37
Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie
Vereinfachtes pathologisches Staging-System für intrahepatische Cholangiokarzinome (Okabayashi et al. 2001)
4.4
Von Okabayashi und Mitarbeitern (2001) wurden bezüglich pT nur 3 Kategorien unterschieden:
▬ pT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion,
▬ pT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion,
▬ pT3: multiple Tumoren (mit oder ohne Gefäßinvasion).
Die pN- und pM-Kategorien entsprechen jenen der UICC (1997, 2002). Stadiengruppierung und prognostische Daten hierzu zeigt ⊡ Tab. I.4.8.
⊡ Tab. I.4.8. Vereinfachtes pathologisches Staging-System (Okabayashi et al. 2001) und
Überleben.
4.5
Stadiengruppierung
n
3-Jahres-Überlebensrate nach Resektion (%)
Mediane
Überlebenszeit
(Monate)
I
pT1pN0M0
10
89
–
II
pT2pN0M0
11
48
26,2
IIIA
pT3pN0M0
17
18
16,8
IIIB
Jedes pTpN1M0
32
7
11,2
IV
Jedes pT, jedes pN, M1
–
–
–
Das Problem der frühen Stadien des hepatozellulären
Karzinoms
Aus der japanischen Literatur kommt der Begriff des kleinen HCC im frühen Stadium (small early-stage HCC, Ebara et al. 1986, Kondo et al. 1987,
Ohto et al. 1992). Einige kleine HCCs zeigen die typischen Charakteristika
eines HCC. Sie infiltrieren gelegentlich das Stroma. Eine Gefäßinvasion oder
intrahepatische Metastasen sind extrem selten. In der japanischen Literatur
werden diese Läsionen als lokal behandelbar bezeichnet. Die betroffenen
Patienten sollen eine sehr gute Prognose haben. Im Gegensatz zu diesen
klassischen HCCs gibt es einige Knoten, die kleiner als 1,5 cm sind und die
eine unscharfe Begrenzung und eine gleichmäßige Anordnung von gut dif-
38
I
Teil I · Maligne Tumoren der Leber
ferenzierten neoplastischen Zellen zeigen. Diese Tumoren wurden auch als
Carcinoma in situ bezeichnet. Sie respektieren die ortständige Leberstruktur
mit den Portalfeldern, werden portalvenös mit Blut versorgt und lassen die
für das HCC typischen angiographischen Muster erkennen. Das Problem ist,
dass diese Läsionen international nicht einheitlich definiert sind und davon
auszugehen ist, dass in Japan einige Tumoren als HCC klassifiziert werden,
die in der westlichen Welt noch als Dysplasie oder dysplastischer Knoten eingeordnet werden. Die kleinen HCCs sind als pT1 zu klassifizieren.
4.6
C-Faktor
Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des
C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Autopsiebefunde werden durch C5 gekennzeichnet.
▬ Primärtumor:
– Cl: klinische Untersuchung, Gastroduodenoskopie,
– C2: perkutane Sonographie, CT, MRT, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie,
– C3: chirurgische Exploration, einschließlich Biopsie und Zytologie;
▬ Regionäre Lymphknoten:
– C1: entfällt,
– C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT,
– C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie oder Zytologie;
▬ Fernmetastasen:
– C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen,
– C2: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen,
perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, Angiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, Biopsie,
Zytologie,
– C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.