SFB 490 A4 Löhr Thema: Entwicklung

SFB 490
A4 Löhr
Thema:
Entwicklung immuntherapeutischer Strategien zur Überwindung der
Viruspersistenz bei chronischer Hepatitis B und C
Projektleiter:
Prof. Dr. Hanns Löhr
I. Medizinische Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C Virus (HBV, HCV) Infektion haben ein
erhöhtes Risiko für die Entstehung einer chronisch-aktiven Hepatitis, einer Leberzirrhose
oder eines hepatozellulären Karzinoms. In vitro weisen Patienten mit akut, ausheilender HBV
und HCV Infektion stärkere Reaktionen von virusspezifischen C4+ Th1-Helferzellen und
CD8+ zytotoxischen T-Zellen (CTL) auf als Patienten mit chronischer HBV bzw. HCVInfektion. Ziel des Teilprojektes ist es, die Regulation der virusspezifischen zellulären
Immunantwort in vitro und in vivo zu analysieren, um neue immunmodulierende Therapiekonzepte zu entwickeln.
In der ersten Antragsperiode wurde die HCV-spezifische T-Zellantwort bei HCVPatienten, die zuvor auf eine Interferon-Therapie angesprochen (Responder) oder nicht
angesprochen (Nonresponder) hatten, funktionell untersucht. Ähnlich den Befunden bei
akuter HCV-Infektion zeigten Patienten, bei denen eine Virusclearance induziert werden
konnte, höhere Frequenzen IFN-gamma sezernierender CD4+ T-Zellen mit Spezifität für das
HCV- Nichtstrukturprotein-3 (NS3) als Nonresponder. Gleichzeitig hatten die Responder eine
quantitativ niedrigere IgG1-Antikörpersynthese gegen das HCV. Die Analyse von
immundominanten CTL-Epitopen unter Interferontherapie erbrachte keinen Hinweis dafür,
dass Mutationen der HCV-Quasispezies in einzelnen CTL-Epitopen häufig mit einer
Nonresponse assoziiert sind.
Weiterhin wurde untersucht, ob Patienten mit chronischer HBV-Infektion eine
insuffiziente Antigenpräsentation aufweisen. HBV-Antigen-gepulste unreife dendritische
Zellen (DZ) von Patienten mit chronischer HBV-Infektion induzierten in autologen CD4+TZellen eine verminderte proliferative Reaktion und eine verminderte IFN-gamma Sekretion im
Vergleich zur primären HBV-spezifischen Immunantwort bei gesunden Kontrollprobanden.
Interleukin-12 (IL-12) konnte die T-Zellantwort bei chronischen HBV-Patienten und bei
gesunden Probanden wieder verstärken, so dass angenommen werden kann, dass dieses
Zytokin eine entscheidende regulierende Funktion hat.
Diese in vitro Untersuchungen und eine Vorstudie, die zeigte, dass die intradermale
HBs-Vakzine eine stärkere Immunantwort bei Kontrollpersonen induziert als die
konventionell intramuskuläre Impfung, führten zum klinischen Behandlungsversuch der
chronischen Hepatitis B mit HBs-Vakzine und Lamivudin. Drei der 14 Patienten zeigten eine
anhaltende Virusclearance und Normalisierung der Leberwerte. Unabhängig vom Ausgang
der Therapie wurde bei fast allen Patienten eine starke HBV spezifische CD4+-Zellantwort
und HBV-spezifische CTL mittels ELISpot-Test nachgewiesen. In einer weiteren Phase IStudie sprachen 8 von 20 chronischen HBV-Patienten auf die Kombination einer
therapeutischen HBs Vakzine mit s.c. verabreichtem IL-12 an. Bei allen Patienten konnten
HBc spezifische CD4+ T-Zellen sowie CD8+ CTL induziert werden.
In der kommenden Antragsperiode sollen weitere Persistenzmechanismen für HBV
und HCV untersucht werden. Zunächst sollen die Bedingungen, unter welchen bei HCVPatienten mit autologen DZ eine virusspezifische Th und CL-Antwort induziert werden kann,
untersucht werden. Fortgeführt werden soll die Analyse der T-Zell-Rezeptor (TCR)Expression spezifischer T-Zellen, da ein limitiertes Repertoire möglicherweise zur
mangelnden Immunkompetenz beitragen kann. Weiterhin soll der Mechanismus der IL-12
vermittelten T-Zellaktivierung bei akuter und chronischer Hepatitis C auf Transkriptionsfaktorebene geklärt werden. Als in vivo-Modell soll eine weitere Phase I-Studie bei chronischer
Hepatitis B mit Lamivudin, HBs-Vakzine plus IL-12 durchgeführt und immunologisch
monitorisiert werden.
SFB 490
A4 Löhr
Projektrelevante Publikationen seit 1999:
1.
*Böcher WO, Dekel B, Schwerin W, Geissler M, Hoffmann S, Cooper A, Bernhard H, Berrebi A,
Hitzler WE, Rose-John S, Galle PR, Löhr HF, Reisner Y. 2001. Induction of primary antigen
specific T helper cell and cytotoxic T lymphocyte responses in the Trimera mouse model by
vaccination with protein antigens, DNA vectors or dendritic cells. Eur J Immunol 31: 20712079.
2.
Hempel G, Galle PR, Löhr HF. 2001. Quantitative analysis of specific Th1/Th2 helper cell
responses and IgG subtype antibodies in interferon-α treated patients with chronic hepatitis C.
J Med Virol 64: 340-349.
3.
Löhr HF, Schlaak JF, Lohse AW, Böcher WO, Höhler T, Kanzler S, Ibe M, Galle PR. 2000. How
long to treat chronic hepatitis B virus infection with lamivudine. J Hepatol 32: 343.
4.
Bernhard H, Lohmann M, Batten, Metzger J, Löhr HF, Peschel C, Meyer zum Büschenfelde KH, Rose-John S. 2000. The gp130-stimulating designer cytokine Hyper-IL-6 promotes the
expansion of functional dendritic cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells. Exp.
Haematol. 28: 365-372.
5.
*Böcher WO, Galun E, Marcus H, Daudi N, Terkieltaub D, Shouval D, Löhr H, Reisner Y. 2000.
Failure of chronic hepatitis B virus carriers to produce surface antigen specific antibodies in
human/mouse radiation chimera due to an antigen specific TH1 helper cell defect. Hepatology
31: 480-487.
6.
Rahman F, Dahmen A, Herzog-Hauff S, Böcher WO, Galle PR, Löhr HF. 2000. Cellular and
humoral immune responses induced by intradermal or intramuscular hepatitis B surface antigen
vaccination with the major hepatitis B surface antigen. Hepatology 31: 521-527.
7.
Löhr HF, Schmitz D, Weyer S, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. The viral
clearance in interferon-treated chronic hepatitis C is associated with increased cytotoxic T cell
frequencies. J Hepatol 31: 407-415.
8.
Schlaak JF, Tully G, Löhr HF, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. HBV specific
immune defect in chronic hepatitis B is correlated with a dysregulation of pro- and
antiinflammatory cytokines. Clin Exp Immunol 115: 508-514.
9.
Schlaak JF, Tully G, Löhr HF, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. The presence of
high amounts of HBeAg in serum is associated with suppressive costimulatory effects of
interleukin-12 on HBV induced immune response. J Hepatol 30: 353-358.
10.
*Böcher WO, Herzog-Hauff S, Meyer zum Büschenfelde K-H, Löhr HF. 1999. Kinetics of
hepatitis B surface antigen specific immune responses in acute and chronic hepatitis B or after
HBs vaccination. Stimulation of the in vitro antibody response by interferon-γ. Hepatology 29:
238-244.
* auch bei A8 gelistet
Prof. Dr. med. H.F. Löhr
Persönliche Daten
Geburtsdatum, –ort
16.9.57, Marburg a.d.Lahn
Ausbildung und wissenschaftlicher Werdegang
1978-1980
Studium der Wirtschaftswissenschaften, Universität Freiburg
1980-1987
Studium der Humanmedizin an den Universitäten Innsbruck und Freiburg
5/1987
Ärztliche Prüfung
5/1987
Approbation als Arzt
7/1987
Promotion zum Doktor der Medizin (magna cum laude)
SFB 490
A4 Löhr
seit 1987
Wissenschaftlicher Mitarbeiter von Herrn em. Prof. Dr. Dr. K.-H. Meyer zum
Büschenfelde an der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Johannes
Gutenberg-Universität Mainz
10/1988-3/1990 Wissenschaftlich-theoretische und experimentelle Ausbildung im Labor von
Prof. Dr. Bernhard Fleischer, Abteilung Pathophysiologie an der I.
Medizinischen Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität
Mainz
1990-1991
Mitarbeiter von Prof. Dr. Michael Manns im Teilprojekt A1 des SFB 311
"Immunpathogenese"
1992-1995
Projektleiter (BMFT 09KI8914) "Diagnostik und Therapie der chronischen
Virushepatitis non-A, non-B".
1/1994
Facharzt für Innere Medizin
1994-1999
Projektleiter im SFB 311 ”Immunpathogenese”, Teilprojekt A 14
6/1995
Habilitation zur Erlangung der venia legendi im Fach Innere Medizin.
seit 7/1995
Oberarzt an der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Johannes
Gutenberg-Universität Mainz
9/1996
Ernennung zum Hochschuldozenten (C2)
10/1996
Zusatzbezeichnung Gastroenterologie
1996-1999
Leiter verschiedener DFG-Projekte (Lo 621/1-1, 2-1 und 3-1)
seit 1998
Sekretär der Gastroenterologischen Arbeitsgemeinschaft Rheinland-Pfalz
und Saarland (GARPS)
seit 1999
Projektleiter in den Sonderforschungsbereichen SFB 490 und SFB 548
3/2001
Ernennung zum außerplanmäßigen Professur für Innere Medizin
Seit 1998
Fachgutachter der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Gutachten für die
German-Israel Foundation, European Association for the Study of the Liver,
Naturwissenschaftlich-Mathematisches Forschungszentrum (NMFZ) und
Fachbereich Medizin der Universität Mainz (MAIFOR).
Preise
•
Posterpreis der Südwestdeutschen Gesellschaft für Innere Medizin 1990
•
Reisestipendium der European Ass. for the Study of the Liver (EASL) 1995
•
Theodor Frerichs-Preis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin 1996
Originalpublikationen seit 1997
1. Pingel S, Arenz M, Weyer S, Meyer zum Büschenfelde KH, Löhr HF. 2002. Pyruvate
dehydrogenase specific T cells in primary biliary cirrhosis show restricted antigen recognition
sites. Liver, im Druck
2. Pingel S, Weyer S, Galle PR, Löhr HF. 2001. Evolution of viral quasispecies in CD8+ cytotoxic T
cell epitopes is not a major reason for viral persistence in interferon-α treated patients with
chronic hepatitis C. J Med Virol, im Druck
3. Dahmen A, Herzog-Hauff S, Böcher WO, Galle PR, Löhr HF. 2001 Clinical and immunological
efficacies of intradermal vaccine plus lamivudine with or without interleukin-2 in patients with
chronic hepatitis B. J Med Virol, im Druck
SFB 490
A4 Löhr
4. Löhr HF. 2001.Neue Entwicklungen in der Behandlung der chronischen Hepatitis C. Internistische Welt 3: 31-32.
5. Böcher WO, Dekel B, Schwerin W, Geissler M, Hoffmann S, Cooper A, Bernhard H, Berrebi A,
Hitzler WE, Rose-John S, Galle PR, Löhr HF, Reisner Y. 2001. Induction of primary antigen
specific T helper cell and cytotoxic T lymphocyte responses in the Trimera mouse model by
vaccination with protein antigens, DNA vectors or dendritic cells. Eur J Immunol 31: 2071-2079.
6. Kanzler S, Löhr H, Gerken G, Galle PR, Lohse AW. 2001. Long-term management and prognosis
of autoimmune hepatitis (AIH): A single center experience. Z Gastroenterol 34: 339-348.
7. Kanzler S, Gerken G, Löhr HF, Galle PR, Meyer zum Büschenfelde K-H, Lohse AW. 2001.
Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 34: 354-355.
8. Teuber G, Löhr HF, Kallinowski B, Hopf U, Müller R, Zeuzem S. 2001. Retrospektive
Kohortenstudie zur Lamivudintherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B. Dt Med Wschr
126: 97-102.
9. Hempel G, Galle PR, Löhr HF. 2001. Quantitative analysis of specific Th1/Th2 helper cell
responses and IgG subtype antibodies in interferon-α treated patients with chronic hepatitis C.
J Med Virol 340-349.
10. Arenz M, Pingel S, Schirmacher P, Meyer zum Büschenfelde K-H, Löhr HF. 2001. T cell receptor
Vß chain restriction and preferred CDR3 motifs of liver-kidney microsomal antigen (LKM-1)
reactive T cells from autoimmune hepatitis patients. Liver 21: 18-25.
11. Löhr HF, Schlaak JF, Lohse AW, Böcher WO, Höhler T, Kanzler S, Ibe M, Galle PR. 2000. How
long to treat chronic hepatitis B virus infection with lamivudine. J Hepatol 32: 343.
12. Bernhard H, Lohmann M, Batten, Metzger J, Löhr HF, Peschel C, Meyer zum Büschenfelde K-H,
Rose-John S. 2000. The gp130-stimulating designer cytokine Hyper-IL-6 promotes the expansion
of functional dendritic cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells. Exp Haematol 2000; 28:
365-372.
13. Böcher WO, Galun E, Marcus H, Daudi N, Terkieltaub D, Shouval D, Löhr H, Reisner Y. 2000.
Failure of chronic hepatitis B virus carriers to produce surface antigen specific antibodies in
human/mouse radiation chimera due to an antigen specific TH1 helper cell defect. Hepatology
31: 480-487.
14. Rahman F, Dahmen A, Herzog-Hauff S, Böcher WO, Galle PR, Löhr HF. 2000. Cellular and
humoral immune responses induced by intradermal or intramuscular hepatitis B surface antigen
vaccination with the major hepatitis B surface antigen. Hepatology 31: 521-527.
15. Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, Löhr HF, Meyer zum Büschenfelde K-H, Lohse AW.1999.
Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol
31: 635-640.
16. Löhr HF, Schmitz D, Weyer S, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. The viral
clearance in interferon-treated chronic hepatitis C is associated with increased cytotoxic T cell
frequencies. J Hepatol 31: 407-415.
17. Schlaak JF, Tully G, Löhr HF, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. HBV specific
immune defect in chronic hepatitis B is correlated with a dysregulation of pro- and
antiinflammatory cytokines. Clin Exp Immunol 115: 508-514.
18. Schlaak JF, Tully G, Löhr HF, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1999. The presence of
high amounts of HBeAg in serum is associated with suppressive costimulatory effects of
interleukin-12 on HBV induced immune response. J Hepatol 30: 353-358.
SFB 490
A4 Löhr
19. Böcher WO, Herzog-Hauff S, Meyer zum Büschenfelde K-H, Löhr HF. 1999. Kinetics of hepatitis
B surface antigen specific immune responses in acute and chronic hepatitis B or after HBs
vaccination. Stimulation of the in vitro antibody response by interferon-γ. Hepatology 29: 238244.
20. Löhr HF, Krug S, Herr W, Weyer S, Schlaak J, Wölfel T, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde KH. 1998. Quantitative and functional analysis of core specific T helper cell and CTL activities in
the clinical courses of acute and chronic hepatitis B. Liver 18: 405-413.
21. Löhr HF, Gerken G, Roth M, Weyer S, Schlaak J, Meyer zum Büschenfelde K-H 1998. The
cellular immune responses induced in the follow-up of interferon-α treated patients with chronic
hepatitis C may determine the therapy outcome. J Hepatol 29: 524-532.
22. Schlaak JF, Pitz T, Löhr HF, Gerken G, Meyer zum Büschenfelde K-H. 1998- IL-12 restores
deficient HCV-antigen induced Th1-type immune response of peripheral blood mononuclear cells
from HCV patients. J Med Virol 56: 112-117.
23. Arenz M, Meyer zum Büschenfelde K-H, Löhr HF. 1998. Limited T cell receptor Vß-chain
repertoire of liver-infiltrating T cells in autoimmune hepatitis. J Hepatol 28: 70-77.
24. Dienes HP, Lohse AW, Gerken G, Schirmacher P, Gallati H, Löhr HF, Meyer zum Büschenfelde
K-H. 1997. Bile duct epithelia as target cells in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing
cholangitis. Virchows Arch 431: 119-124.
25. Arenz M, Meyer zum Büschenfelde K-H, Löhr HF. 1997. Antigen-independent in vitro expansion
of T cells does not influence the T cell receptor Vß-repertoire. Approach to characterize small
organ-infiltrating T cell populations. J Mol Med 75: 678-686.
26. Höhler T, Gerken G, Notghi A, Lujuhn R, Taheri H, Protzer U, Löhr HF, Schneider PM, Meyer
zum Büschenfelde K-H, Rittner C. 1997. HLA-DRB1*1301 and *1302 protect against chronic
hepatitis B. J Hepatol. 26: 503-507.