Gene, Hormone und Bakterien

Gene, Hormone und Bakterien
Pathogenese der Adipositas
Vanessa Stadlbauer-Köllner
Medizinische Universitätsklinik Graz
Linz, 23. Jänner 2010
Adipositas
• Body-mass-index über 30
– Genetik, Hormone, Darmflora
– Fehlverhalten
– Sozio-kulturelle Faktoren
Adipositas
• Pandemie
– 300 Millionen Menschen
weltweit
– 155 Millionen Kinder
weltweit
– Starker Anstieg in
Schwellenländern
– In Österreich 11% der
Bevölkerung
– Lebenserwartung bei
40-jährigen um 7 Jahre
verringert
Pathogenese
• Genetik
• appetitregulierende
Hormone
• Hormone und
Entzündungsmediatoren aus dem
Fettgewebe
• Darmflora
Genetik
• Variante im FTO-Gen: jede
zusätzliche Kopie des
rs9939609-Allels erhöht das
Risiko für Adipositas um
32% (Frayling 2007)
• Andere Mutationen selten
Appetitregulierende Hormone
• Ghrelin – reguliert
zentral Appetit, bisher
keine signifikanten
Veränderungen beim
Menschen entdeckt
(Tschop 2000)
• Peptin YY und
Glucagon-like peptide 1:
induzieren Sättigung,
bei Adipositas reduziert
(Batterham 2003, Verdich 2001)
• „Gut-brain-liver axis“
Hormone/Entzündungsmediatoren
(Pataky 2009)
Metabolisches Syndrom
• NCEP-ATPIII (3 von 5)
– Abdominelle Fettverteilung
(Taillenumfang >102 cm bei
Männern oder >88 cm bei
Frauen)
– Serumtriglyzeride von über 150
mg/dL
– HDL-Cholesterin von unter 40
mg/dL bei Männern oder < 50
mg/dL bei Frauen
– Blutdruck von über 135/85
– Nüchternblutzucker von über
110 mg/dL (oder Vorliegen von
Diabetes Typ 2)
Adipositas und das metabolische
Syndrom
• Abdominelles Fett ist
endokrin aktiv
– Hormone
– freie Fettsäuren
– Cytokine
(Lehrke&Lazar 2004)
Missing link: Darmflora?
• Darm ist das größte
Organ – 200-300 m2
Oberfläche
• Größte Immunorgan
30-70% der
Immunzellen im
Darm
• 100 Billionen
Bakterien (1014)
• Bis zu 2000 Spezies
Darmflora und Adipositas
• Bakterien
helfen dabei,
die Energie aus
der Nahrung zu
extrahieren
(Backhed 2004 +2007,
Turnbaugh 2006)
Darmflora und Adipositas
• Unterschiede in der
Zusammensetzung der
Darmflora von dicken
und schlanken Mäusen
(Backhed 2005)
Es sind doch die Gene!
• Bei adipösen
Menschen relativer
Mangel an
Bacteroidetes und
Überschuß an
Firmicutes
• Diät steigert
Anzahl an
Bacteroidetes und
vermindert
Firmicutes
(Ley 2006)
(Ley 2006)
Darmpermeabilität
• Fettreiche Diät
erhöht
Darmpermeabilität
(Cani 2008)
• Prebiotika senken
Darmpermeabilität
– GLP-2 mediiert
(Cani 2009)
Darmpermeabilität
• Darmpermeabilität
bei Patienten mit
Steatose erhöht
(Farhadi 2008)
Endotoxinämie
• Fettreiche Diät –
„metabolic endotoxemia“
(Cani 2007)
• Chronisch erhöhte
Endotoxin-Spiegel
führen zu
Gewichtszunahme und
Insulinresistenz (Cani 2007)
Endotoxinämie
• Endotoxinämie bei
Patienten mit Typ 2
Diabetes (Creely 2007, Dixon 2008)
und Steatose (Ruiz 2007)
Folgen der Endotoxinämie
• Produktion von
proinflammatorischen Cytokinen
(Creely 2007, Riuz 2007)
• Aktivierung von Adipozyten via
Toll-like Receptoren
• Gewichtszunahme und
Verschlechterung der
metabolischen Situation (Cani 2007)
Rolle des Adipozyten
• Adipozyten produzieren
Zytokine (Vitseva 2008)
• Periphere Monozyten sind
aktiviert (Ghanin 2004)
• Makrophagen wandern ein (Cani
2007)
Ernährung – Darmflora Auswirkungen auf
Immunsystem und Stoffwechsel
Immundysfunktion bei
Adipositas
• Infektionsneigung (Wolowczuk
2008)
– ↑ Postoperative Infektionen
– ↑ Respiratorische Infekte
– ↓ Neutrophilenfunktion
• Ähnlichkeit mit
Immundysfunktion bei
Lebererkrankungen
Was tun?
• Gewichtsabnahme
– Effektivste Therapie der Adipositas
– Verbessert Funktion der mononukleären Zellen (Sheu
2008)
– Keine Daten über Effekt auf Darmpermeabilität,
Darmflora, Endotoxin
Insulinsensitizer
• Pioglitazon schützt vor
Endotoxinschädigung (Hunter 2008, Xing 2008,
Enomoto 2005, Ohata 2004)
• Rosiglitazon reduziert Endotoxin und
Insulin (Creely 2007, Ruiz 2007)
• Pathomechanismus
– Direkter Effekt auf Darmpermeabilität oder
Darmflora?
– Verbessert Endotoxinclearance?
Insulinsensitizer
• Glitazone verbessern
Bioverfügbarkeit von
HDL (Chiquette 2004) →
HDL ist ein EndotoxinScarvenger (Fukui 2005)
• Metformin erhöht Serumspiegel
von „bactericidal/permebaility
increasing protein“ parallel zur
Verbesserung der
Insulinsensitivität (Gubern 2006)
Endotoxin-Empfindlichkeit
• Mäuse mit einer loss-offunction Mutation von
TLR4 sind resistent gegen
diätinduzierte Adipositas
und Stoffwechselstörung
(Tsukumo 2007)
Modulation der Darmflora Antibiotika
• Mäuse: Antibiotische
Therapie verbessert
Insulinresistenz (Membrez 2008,
Cani 2008)
– Änderung der
Genexpression
• Entzündung
• Stoffwechsel
Modulation der Darmflora – Prä
und Probiotika
• Verbesserte
Glukosetoleranz und
Insulinsekretion (Cani 2008)
• Vermindert hepatische
Insulinresistenz und
Entzündungsreaktion (Li
2003)
Probiotika und Stoffwechsel
• Lactobacillus casei
Shirota verbessert
bei Mäusen
Glukosespiegel und
Insulinspiegel
• Verändert ImmunResponse (Zytokine,
T-Zell-Marker)
(Matsukaki 1997)
Pilotstudie
• Hypothese: Lactobacillus casei Shirota
verbessert Immunfunktion und
Insulinresistenz bei Patienten mit
metabolischem Syndrom durch Modulation
der Darmpermeabilität und/oder Darmflora
• 30 Patienten mit metabolischem Syndrom
• LcS für 12 Wochen
Probiotika und Immunfunktion
• Randomisierte doppel-blinde Studie:
– Synbiotikum versus Placebo (Rayes 2005)
phagocytic capacity (%)
Probiotika und Immunfunktion
*
125
*
$
*
100
75
50
25
28
da
y
0
da
y
28
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0
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study patients
patient controls
he
al
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0
(Stadlbauer et al, J Hep, 2008)
Adipositas
Insulinsensitizer
Endotoxin
Darmflora
Darmpermeabilität
Gewichtsreduktion
Probiotika
Insulinsensitizer
Inflammation
metabolisches
Syndrom