Ponatinib - medONLINE.at
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ArzneimittelPROFIL Onkologie Ponatinib Mai 2015 Ponatinib, Mai 2015 ArzneimittelPROFIL Onkologie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Wien Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Universitätsklinik für Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Innsbruck, Anichstr. 35, 6020 Innsbruck Univ.-Prof. DDr. Thomas Lion, Labdia Labordiagnostik GmbH, St. Anna Kinderkrebsforschung, Zimmermannplatz 8, 1090 Wien Dr. Stefan Schmidt, Universitätsklinik für Innere Medizin V, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck Offenlegung von Interessenkonflikten Günther Gastl: Advisory Boards für Roche, Amgen, BMS, Teva und Novartis Thomas Lion: Honorare von Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung von Novartis Stefan Schmidt: Bei Drucklegung lagen die Angaben zu Interessenkonflikten noch nicht vor. Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristen: Denis Martin Freiberg, Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, billich@ arzneimittelprofil.at, ­Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@­medizin-medien.at, Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/­ impressum; Auflage: 1500 E ­ xemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte ARIAD Pharmaceuticals: erstellt 5/2015; AT/ICLG/15/0010 Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. ISSN 2220-3842 (Print) ISSN 2220-3850 (Online) www.arzneimittelprofil.at Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen. Ponatinib Günther Gastl, Thomas Lion, Stefan Schmidt Abstract Ponatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der mittels kompetitiver Blockade der Adenosintriphosphat-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsproteins sowohl natives als auch mutiertes BCR-ABL-Fusionsprotein hemmt. Als einziger zugelassener TKI ist Ponatinib auch bei der BCR-ABL-Mutation T315I wirksam. Seine klinische Wirksamkeit stellte Ponatinib in einer Phase-I-Dosisfindungsstudie und der Phase-II-Zulassungsstudie PACE unter Beweis. Für beide Studien liegen bereits Ergebnisse mit längeren Follow-ups vor. Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27,9 Monaten hatten 59% der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, 38% ein gutes molekulares Ansprechen und 26 bzw. 20% sogar ein tiefes molekulares Ansprechen mit einer Reduktion der BCR/ABL-Transkriptwerte um 4,0 Log-Stufen bzw. 4,5 Log-Stufen. Die Wahrscheinlichkeit, ein gutes zytogenetisches Ansprechen von mindestens 24 Monaten zu erzielen, betrug 87%. Das progressionsfreie Überleben lag nach 24 Monaten bei 67%, das Gesamtüberleben bei 86%. Für die fortgeschrittenen Krankheitsphasen betrug das Gesamtüberleben nach 24 Monaten 72% in der akzelerierten Phase und 18% in der Blastenkrise. Auch das Gesamtüberleben der Patienten mit Ph+-ALL lag bei 18% nach 24 Monaten. Die Ergebnisse des Follow-ups der Phase-III-Studie EPIC zum Erstlinien-Einsatz von Ponatinib versus Imatinib bestätigen die antileukämische Effektivität. Häufige unter der Therapie mit Ponatinib auftretende Nebenwirkungen sind erhöhte Lipase-Spiegel, abdominale Beschwerden, Pankreatitis, Hautausschläge sowie Thrombozytopenie. Gefäßverschlüsse wurden unter Ponatinib vermehrt beobachtet, wobei arterielle Ereignisse (ATE) die venösen Verschlussereignisse (VTE) klar dominieren. Als Risikofaktoren für ATEs wurden unter anderem höheres Alter, Diabetes, Hypertonie und koronare Herzerkrankungen identifiziert. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Untersuchung von kardiovaskulärem Status und Erhebung von Risikofaktoren. Zudem ist ein sorgfältiges Monitoring angezeigt. Inhalt 1.Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3.Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4.Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5.Monitoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6.Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6.1. Phase-I-Studie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 6.2. Phase-II-Studie PACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 6.3. Phase-III-Studie EPIC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 7.Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 8.Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 9.Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 10.Bewertung und Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 11. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 12. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Eigenschaften von Ponatinib Dosierung Die empfohlene Startdosis beträgt 45mg einmal täglich. Entsprechend den Angaben der Fachinformation werden Dosismodifikationen beim Auftreten bestimmter Nebenwirkungen empfohlen und können auch beim Erreichen eines guten zytogenetischen Ansprechens durchgeführt werden. Aufnahme und Verteilung tmax............................................. nach 4 Stunden t1/2............................................. 22 Stunden Steady-State.............................. innerhalb einer Woche Serumproteinbindung................. >99% Verteilungsvolumen.................... 1.101l Metabolisierung und Elimination Ponatinib wird durch Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Faeces (zirka 87%) und nur zu etwa fünf Prozent über den Urin. ArzneimittelPROFIL Ponatinib Mai 2015 3 1. Einleitung Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen, die durch eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 charakterisiert ist. Aus dem entstandenen verkürzten Chromosom 22, dem sogenannten Philadelphia-Chromosom (Ph), das bei etwa 95% der Patienten beobachtet wird, resultiert das onkogene Fusionsprotein BCR-ABL. Auch bei ungefähr 25% der erwachsenen Patienten sowie drei bis vier Prozent der Kinder mit akuter Lymphoblastenleukämie (ALL) wird diese genetische Aberration nachgewiesen (Bernt & Hunger 2014). Eine besondere therapeutische Herausforderung bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML und ALL stellt die Entwicklung von Resistenzen gegenüber den bisher zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib dar. Eine der häufigsten Mutationen ist die Punktmutation T315I, die bei bis zu 20% aller Patienten mit TKI-Resistenz auftritt (Nicolini et al. 2006, Soverini et al. 2006). Diese Mutation bedingt einen kompletten Wirkverlust aller bisher zugelassenen TKIs (Nicolini et al. 2007). Mit der Entwicklung von Ponatinib, das auch bei der T315I-Mutation wirksam ist, steht diesen Patienten erstmals eine Therapiemöglichkeit mit einem TKI zur Verfügung. 2. Wirkmechanismus Ponatinib, vormals AP24534 (siehe Abb. 1), ist ein pan-BCRABL-Inhibitor, der mittels molekularer Modellierung entwickelt wurde (O’Hare et al. 2009). Analog dem Wirkmechanismus von Imatinib als Erstgenerations-TKI (1stG-TKI) – und Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib als Zweitgenerations-TKIs (2ndG-TKIs) – basiert die Wirkung von Ponatinib als TKI der dritten Generation (3rdG-TKI) auf der kompetitiven Blockade der Adenosintriphosphat-(ATP)-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Genprodukts. Dadurch werden multiple Interaktionen von BCR-ABL mit onkogenen Signalpfaden gehemmt (siehe Abb. 2). Mutationen in der TKI-Bindungsstelle von BCR-ABL sind die häufigste Ursache für die Resistenzentwicklung. Bei Therapieversagen können bei den meisten resistenten Patienten Einzelmutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne nachgewiesen werden. Dadurch kann die Wirksamkeit des jeweiligen TKI vermindert oder gänzlich aufgehoben werden. Die Sensitivität von leukämischen Zellen mit und ohne Mutation gegen die jeweils eingesetzten TKIs wird in „IC50“-Tabellen dargestellt (IC50, mittlere inhibitorische Konzentration). Diese Daten werden in vitro anhand von stabil mit Wildtyp- oder mutiertem BCR-ABL transfizierten Zelllinien ermittelt. Das klinische Ansprechen von Patienten kann allerdings von zusätzlichen Faktoren wie u.a. Absorption, Metabolismus und Aktivität von Influx- und Effluxpumpen abhängen. Tabelle 1 zeigt eine Darstellung von „effektiven“ IC50-Werten, die mit Einbeziehung der Serum-Eiweißbindung berechnet wurden. In Übereinstim- Chemische Struktur von Ponatinib H3C H N N N N 4 ArzneimittelPROFIL Ponatinib O CF3 mung mit den Ergebnissen klinischer Studien gibt es nach einer rezenten Analyse (Gozgit et al. 2013) keine Einzelmutation in der BCR-ABL-Kinasedomäne, die zu Resistenz gegen Ponatinib führt (siehe Tab. 1). Eine der häufigsten Punktmutationen ist die sogenannte Gatekeeper-Mutation T315I (Austausch Threonin gegen Isoleucin in Position 315). Dadurch geht eine Wasserstoffbrü­ ckenbindung verloren, die für die Bindung anderer TKIs wie Nilotinib und Dasatinib an die BCR-ABL-Kinase nötig ist (Weisberg et al. 2005, Tokarski et al. 2006). Im Gegensatz dazu ermöglicht die Ethinylgruppe von Ponatinib eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und an dessen Mutationsformen. Mit Ponatinib geht bei BCR-ABLT315I kein Kontakt verloren, denn die Ethinylgruppe bildet enge Van-der-Waals-Kontakte mit der Isoleucin-Seitenkette. Zwischen Ponatinib und dem BCR-ABL-Protein gibt es insgesamt fünf Wasserstoffbrü­ cken bzw. Van-der-Waals-Kontakte (O’Hare et al 2009, Zhou et al. 2011). In-vitro-Versuche zeigten, dass der 3rdG-TKI als bislang einziger bei BCR-ABLT315I wirksam ist (Zhou et al. 2011, Redaelli et al. 2012, Gozgit et al. 2013). Ponatinib hemmt in vitro die Aktivität der ABL-Tyrosinkinase mit einer IC50 von 0,4nM und die Aktivität von BCR-ABLT315I mit einer IC50 von 2,0nM (O’Hare et al 2009). Zudem inhibiert Ponatinib andere klinisch relevante Kinasemutanten mit IC50-Werten von weniger als 20nM und zeigt darüber hinaus Aktivität gegen RET, FLT3 und KIT sowie Mitglieder der FGFR-, PDGFR- und ­VEGFR-Kinasefamilien (O’Hare et al. 2009). In zunehmendem Ausmaß können bei Patienten in späten Therapielinien ≥2 BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden, wobei es sich entweder um multiple mutierte Klone (polyklonale Mutationen) oder um zwei bzw. mehr Mutationen innerhalb desselben BCR-ABL-Moleküls handelt (CompoundMutationen). Letztere führen in den meisten Fällen zu völliger Resistenz gegenüber 1stG- und 2ndG-TKIs – vor allem dann, wenn in der Kombination die Mutation T315I involviert ist. In-vitroDaten zeigen eine unveränderte Wirkung von Ponatinib bei vielen Compound-Mutationen, allerdings gibt es auch Kombinationen, die zu einer teilweisen oder völligen Resistenz gegenüber Ponatinib führen. Neben BCR-ABL-Mutationen gibt es davon unabhängige Resistenzmechanismen, deren klinische Bedeutung im Einzelnen noch nicht vollständig geklärt ist. 3. Pharmakokinetik Die Daten zur Pharmakokinetik wurden, sofern nicht anders angegeben, der Fachinformation entnommen (www.ema. europa.eu/ema; Stand 02/2015). Resorption und Verteilung. Die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Ponatinib werden etwa vier Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Steady-State-Bedingungen werden innerhalb einer Woche erreicht. Im Bereich klinisch relevanter Dosen (15 bis 60mg) stiegen sowohl Cmax als auch die „Area Under the CurAbb. 1 ve“ (AUC) dosisproportional an. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurCH3 den, waren 77ng/ml (50%) bzw. 1.296ng•h/ N ml (48%). Ponatinib bindet in vitro stark (>99%) N an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Nach Einnahme von 45mg Ponatinib betrug das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Quelle: O’Hare et al. 2009 Mai 2015 Wirkmechanismus von Ponatinib Abb. 2 Wachstumsfaktoren Zytokine Rezeptoren: FGFR1, FLT3, KIT, PDGFR, RET, VEGFR Plasmamembran Ponatinib BCR-ABL CRK CRKL Zytoskelettproteine JAK STAT PI3K AKT mTOR RAS RAF MEK MAPK SRC RAC1 JNK Hemmung von Adhäsion, Motilität, Transkription, Proliferation, Überleben, Angiogenese AKT=Aktivierte Proteinkinase B; BCR-ABL=Fusionsgenprodukt aus der breakpoint cluster region und dem Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog; CRK=CT10 Regulator of Kinase (v-CRK avian sarcoma virus CT10 oncogene homolog); CRKL=CRK-like protein; FGFR=Fibroblast Growth Factor Receptor; FLT3=Fms-Like Tyrosine kinase 3; JAK=Januskinase; JNK=c-Jun N-terminale Kinasen; KIT=Stammzellfaktor-Rezeptor; MAPK=Mitogen-Activated Protein Kinases; MEK=Mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase; mTOR=Mammalian Target of Rapamycin; PDGFR=Platelet-Derived Growth Factor Receptor; PI3K=Phos­phatidylinositol-3-Kinase; RAC1=Ras-related C3-BotulinumToxin-Substrat 1; RAS=Rat Sarcoma kinase; RET=Rearranged during Transfection protooncogene; SRC=Sarcoma kinase; STAT=Signal Trans­ ducers and Activators of Transcription; VEGFR=Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Quellen: adaptiert nach O’Hare et al. 2010; Cilloni & Saglio 2011 Verteilungsvolumens im Steady-State 1.101l (94%), was auf eine ausgedehnte Verteilung im Extravasalraum hindeutet. Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme. Bei gesunden Probanden wurden sowohl nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit als auch im nüchternen Zustand ähnliche Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) gefunden (Narasimhan et al. 2013a). Ponatinib kann demnach zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Metabolisierung und Elimination. Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zur inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4) zu einem NDesmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der viermal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-DesmethylMetabolit machen 58 bzw. 2% der im Blut zirkulierenden Ponatinib-Konzentrationen aus. Die terminale Eliminationshalbwertzeit t1/2 nach der Gabe von Einzel-und Mehrfachdosen von 45mg beträgt 22 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Faeces. Nach der Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis wurden ca. 87% der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa fünf Prozent im Urin gemessen. Unverändertes Ponatinib wurde zu 24% in den Faeces und zu weniger als ein Prozent im Urin wiedergefunden. Die restliche Dosis liegt in Form von Metaboliten vor. Arzneimittelinteraktionen CYP3A4-Inhibitoren. In einer Studie an 22 gesunden Probanden, denen über fünf Tage eine Einzeldosis Ponatinib (15mg), allein oder gemeinsam mit Ketoconazol (400mg) verabreicht wurden, stiegen Cmax (47%) und AUC0-∞ (78%) im Vergleich zur ArzneimittelPROFIL Ponatinib alleinigen Ponatinib-Gabe (Narasimhan et al. 2013b). Bei gleichzeitiger Einnahme von mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft ist Vorsicht geboten. CYP3A4-Induktoren. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 45mg Ponatinib mit Rifampicin (600mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, wurde bei 19 gesunden Probanden untersucht. AUC0-∞ und Cmax von Ponatinib nahmen bei der Einnahme beider Substanzen im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib allein um 62 bzw. 42% ab. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden. Antiarrhythmika. Da noch keine umfassende Studie dazu durchgeführt wurde, kann derzeit keine klinisch validierte Aussage über mögliche Auswirkungen auf QT-Intervalle gemacht werden. Transportersubstrate. In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Es besteht die Möglichkeit, dass Ponatinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) erhöht und somit ihre Wirkungen verstärkt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ponatinib mit diesen Arzneimitteln wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Mai 2015 5 Sensitivität von stabil transfizierten Ba/F3-Zellen gegen TKIs BCR-ABL-Mutation Nativ Ponatinib 3 Tab. 1 Imatinib Nilotinib 201 Dasatinib Bosutinib 15 2 71 Einzelmutationen M244V 3 287 12 2 147 L248R 8 10.000 549 6 874 L248V 4 586 26 5 182 G250E 5 1.087 41 4 85 Y253H 5 4.908 179 3 40 E255K 6 2.487 127 9 181 E255V 16 8.322 784 11 214 V299L 4 295 24 16 1.228 T315A 4 476 50 59 122 T315I 6 9.773 8.091 10.000 4.338 F317C 3 324 16 45 165 F317I 7 266 25 40 232 F317L 4 675 21 10 82 F317V 10 1.023 26 104 1.280 M351T 4 404 15 2 97 E355A 7 441 18 3 74 F359C 6 728 47 2 70 F359I 11 324 64 3 76 F359V 4 346 41 2 59 H396R 4 395 23 2 60 E459K 5 612 38 4 127 E255K + F359V 3 849 66 1 75 E255K + Y253H 11 7.476 226 5 57 E255V + F317I 34 10.000 579 96 528 T315I + E255K 36 10.000 10.000 10.000 6.496 T315I + E255V 178 7.992 6.468 7.080 4.619 T315I + F359V 5 7.052 532 5.417 2.006 T315I + H396R 3 5.554 900 7.532 1.522 T315I + M351T 27 10.000 10.000 10.000 4.871 F317L + H396R 2 328 14 4 32 F359V + Y253H 5 2.313 140 1 26 Compound-Mutationen Kriterien zur Klassifizierung der Wirksamkeit der TKIs Effektive Cave in der empfohlenen Dosierung IC50 <75% von Cave 28* 444 131 11 159 <21 <333 <98 <8 <119 IC50 75–150% von Cave 21–32 333–500 98–147 8–12 119–179 IC50 150–300% von Cave 33–95 501–1.499 148–442 13–37 180–537 >95 >1.499 >442 >37 IC50 >300% von Cave 100% sensitiv eingeschränkt sensitiv insensitiv >537 hochresistent *Ponatinib-Dosis 45mg; Cave=Durchschnittskonzentration; TKI=Tyrosinkinaseinhibitor Die angegebenen Plasmakonzentrationen wurden ermittelt unter Einbeziehung von Serum-Eiweißbindung, in Anwesenheit von humanen Serumalbumin und Alpha-1-saurem Glykoprotein. Die IC50-Werte sind Mittelwerte aus drei separaten Bestimmungen. Die Farbkodierung der effektiv erreichten Plasmakonzentrationen zeigt das Ausmaß der Sensitivität bezogen auf den Einsatz von 45mg QD Ponatinib, 400mg QD Imatinib, 400mg BID Nilotinib, 100mg QD Dasatinib und 500mg QD Bosutinib 6 ArzneimittelPROFIL Ponatinib Quelle: adaptiert nach Gozgit et al. 2013 Mai 2015 Spezielle Patientengruppen Es wurden keine Studien zu Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik durchgeführt. Bei Kindern und Jugendlichen wurde Ponatinib noch nicht untersucht. Schwangerschaft und Stillzeit. Für die Anwendung bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Ponatinib behandelt werden, sollten nicht schwanger werden. Ebenso sollten Männer während der Dauer der Behandlung keine Kinder zeugen. Ponatinib sollte bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Bei einer Behandlung während der Schwangerschaft sollte die Patientin über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Ponatinib in die Muttermilch übergeht, sollte das Stillen unterbrochen werden. Leberfunktionsstörungen. Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen und gesunde Probanden hatten nach einer Einzeldosis von 30mg Ponatinib vergleichbare Cmax-Werte. Im Vergleich zu gesunden Probanden wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägten Leberfunktionsstörungen keine großen Unterschiede bei der Pharmakokinetik beobachtet. Eine Reduktion der Anfangsdosis ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion daher nicht erforderlich. Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50ml/min dürfte die Anwendung auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Bei Patienten mit einer niedrigeren Kreatinin-Clearance oder einem terminalen Nierenversagen ist Vorsicht geboten. Patienten mit Herzerkrankungen. Vor der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten, einschließlich der Vorgeschichte, erfasst und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten aktiv behandelt werden. Während der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status überwacht und die Therapie optimiert werden. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, nach Stentimplantation oder Schlaganfall sollten vor einer Behandlung mit Ponatinib zuerst alternative Therapien erwogen werden. Die Anwendung von Ponatinib ist nur gerechtfertigt, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Eine Überwachung auf Anzeichen von Thromboembolien und Gefäßverschlüssen ist angezeigt. Im Falle eines Gefäßverschlusses muss die Behandlung mit Ponatinib sofort unterbrochen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zur Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Ponatinib erneut zu beginnen ist. Während der Therapie sollten außerdem Blutdruckerhöhungen überwacht und behandelt werden, da Hypertonie zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (ATE) beitragen kann. Kann der Bluthochdruck nicht unter Kontrolle gebracht werden, sollte die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. 4. Pharmakodynamik In Zellassays zeigte Ponatinib im Gegensatz zu Imatinib, Dasatinib und Nilotinib Wirksamkeit gegen Zellen, die T315I mutiertes BCR-ABL exprimieren (Zhou et al 2011). In Proliferationsassays mit Ba/F3-Zellen, die jeweils natives BCR-ABL oder BCR-ABL mit Einzelmutationen in der Kinasedomäne aufwiesen, wurde bei allen Ansätzen eine konzentrationsabhängige Reduktion des Zellwachstums festgestellt. Ab einer ArzneimittelPROFIL Ponatinib Steady-State-Konzentration von 40nM, die mit klinischen Dosierungen von täglich >30mg Ponatinib erreicht wird, wurde das Zellwachstum komplett gehemmt (O’Hare et al. 2009). Ponatinib war auch in einer Reihe von Mausmodellen wirksam. Der TKI verlängerte das Überleben von Mäusen, denen Ba/ F3-Zellen, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimieren, intravenös injiziert wurden. In einem Xenograft-Modell mit Tumoren, die T315I-mutiertes BCR-ABL exprimieren, konnte bei einer Dosierung von 50mg/kg Ponatinib täglich eine Reduktion des mittleren Tumorvolumens von 96% beobachtet werden (O’Hare et al. 2009). Ponatinib ist auch ein potenter Inhibitor anderer klinisch relevanter Kinasen, von denen einige an der Pathogenese hämatologischer Erkrankungen beteiligt sind: FLT3, KIT, FGFR1 und PDGFR. In Leukämie-Zelllinien, in denen die genannten Rezeptoren in aktivierter Form vorliegen, hemmte die Substanz die Phosphorylierung und zelluläre Proliferation mit IC50-Werten von 0,3 bis 20nM und ist somit vergleichbar mit jener für die BCR-ABL-Inhibition. Mutationen in FLT3 wurden bei ca. 30% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen (Gilliland & Griffin 2002). In vivo konnte bei einem subkutanen Xenograftmodell mit einer FLT3-ITD-exprimierenden Zelllinie bei einer täglichen Dosis von ≥5mg/kg eine Tumorregression beobachtet werden (Gozgit et al. 2011). Die Mitglieder der FGFR-Kinasefamilie werden von Ponatinib effektiv gehemmt. In Ba/F3-Zellen, die aktivierte FGFR 1–4 exprimieren, hemmte der TKI FGFR-vermittelte Signalwege und die Lebensfähigkeit der Zellen mit IC50-Werten von <40nM. Ähnliche IC50-Werte (3–40nM) konnten für 14 verschiedene Tumorzelllinien (Endometrium, Blase, Magen, Brust, Lunge und Dickdarm) mit deregulierten FGFR beobachtet werden. In Xenograft-Modellen verringerte eine tägliche Dosis von 10–30mg/ kg das Tumorwachstum (Gozgit et al. 2012). In einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie (NCT00660920) bei 81 Patienten, 60 mit Ph+-CML und fünf mit Ph+-ALL, wurde eine maximal tolerierte Dosis von 45mg Ponatinib täglich bestimmt. Bei Dosen ≥15mg zeigten 32 von 34 Patienten (94%), davon acht von zehn Patienten (80%) mit einer T315I-Mutation, eine Reduktion der CRKL-Phosphorylierung von ≥50% (Cortes et al. 2012). 5. Monitoring Entsprechend den Empfehlungen des Europäischen Leukämienetzes (ELN) ist eine Überwachung des Therapieansprechens mittels zytogenetischer und molekularer Analysen angezeigt (Baccarani et al. 2013). Zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks sollen vor Therapiebeginn und nach drei und sechs Monaten Therapie durchgeführt werden (siehe Tab. 2). Bis zum Erreichen eines stabilen, kompletten zytogenetischen Ansprechens (Complete Cytogenetic Response; CCyR), d.h. wenn keine Ph+-Metaphasen mehr im Knochenmark nachweisbar sind, sollten die Analysen im Abstand von sechs Monaten weitergeführt werden. In molekularer Hinsicht sollte das BCR-ABL-Transkript vor Therapiebeginn qualitativ und im weiteren Behandlungsverlauf alle drei Monate quantitativ bestimmt werden. Die Intervalle dieser molekularen Untersuchungen sollten bei Anstieg der BCR-ABL-Transkripte, Unterbrechung der Therapie, allogener Stammzelltransplantation oder bei Warnzeichen während der Therapie entsprechend verkürzt werden. Im Gegensatz dazu können diese Intervalle bei stabilem tiefem molekularem Ansprechen auf bis zu sechs Monate verlängert werden (Lion et al. 2013). Die in Tabelle 2 angeführten Richtlinien für das Ansprechen der Therapie basieren zwar auf Daten für Nilotinib und Dasatinib, können jedoch in der Zweitlinie auch bei einem Einsatz von Bosutinib und Ponatinib angewendet werden. Mai 2015 7 Definitionen des Ansprechens auf Zweitlinientherapie bei Therapieversagen von Imatinib Tab. 2 Zeitpunkt Optimales Ansprechen Warnzeichen Therapieversagen Baseline (vor Therapiebeginn) NA •Kein CHR •Verlust von CHR auf Imatinib – fehlendes CyR auf Erstlinien-TKI •hoher Risiko-Score1 NA Zeitpunkt nach Therapiebeginn 3 Monate BCR-ABL1 ≤10%2 und/oder Ph+ <65%3 BCR-ABL1 >10%2 und/oder Ph+ 65–95% Kein CHR oder Ph+ >95% oder neue Mutationen 6 Monate BCR-ABL1 ≤10%2 und/oder Ph+ <35%3 Ph+ 35–65%3 BCR-ABL1 >10% und/oder Ph+ >65% und/oder neue Mutationen 12 Monate BCR-ABL1 <1%2 und/oder Ph+ 0%3 BCR-ABL1 1–10%2 und/oder Ph+ 1–35%3 BCR-ABL1 >10% und/oder Ph+ >35% und/oder neue Mutationen Danach, und jederzeit im Verlauf BCR-ABL1 ≤0,1%2 CCA in Ph–-Zellen (–7 oder 7q–) oder BCR-ABL1 >0,1%2 Verlust von CHR, CCyR oder PCyR Neue Mutationen MMR-Verlust CCA in Ph+-Zellen 1 Sokal-, Hasford- oder EUTOS-Score; 2 Analyse aus peripherem Blut mittels QRT-PCR und Normierung gemäß Internationalem Standard; 3 Anteil Ph+-Metaphasen im Knochenmark (FISH, Chromosomenanalyse) CCA=klonale chromosomale Anomalien; CCyR=komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR=komplettes hämatologisches Ansprechen; FISH=Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung; MMR=gutes molekulares Ansprechen; NA=nicht anwendbar; PCyR=partielles zytogenetisches Ansprechen; Ph=Philadelphia-Chromosom; QRT-PCR=quantitative Real-Time Polymerasekettenreaktion Quelle: adaptiert nach Baccarani et al. 2013 Trotz ihrer geringen Empfindlichkeit wird die Sanger-Sequenzierung vom ELN derzeit noch als Standardmethode für die Mutationsanalyse im Rahmen des molekularen Monitorings empfohlen (Baccarani et al. 2013). Neue, sensitivere Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing; NGS) liefern jedoch einen vielversprechenden Ansatz für die qualitative und quantitative Analyse von Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne (Soverini et al. 2013, Kastner et al. 2014). 6. Wirksamkeit Die Daten zur Wirksamkeit von Ponatinib umfassen eine Phase-I- und eine Phase-II-Studie (PACE) und deren Follow-ups. Nach dem letzten Follow-up im Januar 2014 befanden sich von den ursprünglich rekrutierten 65 Ph+-Patienten noch 24 CPCML-Patienten (37%) in der Studie. 32 Patienten mussten die Behandlung abbrechen, elf Patienten (17%) aufgrund von Progression, 14 Patienten (22%) aufgrund von Nebenwirkungen und sieben Patienten (11%) aufgrund administrativer Gründe. Die restlichen Patienten haben die Einwilligung zurückgezogen (3 bzw. 5%) oder sind verstorben (6 bzw. 9%). Die durchschnittliche Dosierung zum Zeitpunkt der Datenauswertung lag bei 24mg/Tag, die mittlere Dosisintensität während der Studienzeit bei 34mg/Tag (Cortes et al. 2014). 6.1.1. CML 6.1. Phase-I-Studie Die Phase-I-Studie (NCT00660920), die zur Festlegung der Dosis auf 45mg täglich führte, erfolgte bei 81 Patienten, davon 60 Patienten mit Ph+-CML und fünf mit Ph+-ALL. Von den 65 Ph+-Patienten waren vor Studieneintritt 94% mit >2 TKIs, 63% mit >3 TKIs behandelt worden, 65% zeigten >1Mutation, 29% eine T315I Mutation. Die antileukämische Aktivität wurde als sekundäre Zielvariable miterfasst. Dazu wurden Blut- und Differenzialblutbild zu Beginn dreimal wöchentlich und schließlich alle zwei Wochen sowie das zytogenetische Ansprechen im Knochenmark vor Studienbeginn und alle drei Monate monitoriert. Jeweils nach 8, 16, 24 sowie 32 Wochen und fortan im dreimonatlichen Intervall erfolgte die Quantifizierung von BCR-ABL zur Dokumentation des molekularen Ansprechens (Cortes et al. 2012). Ab Oktober 2013 wurde empfohlen, dass die Dosis von Patienten in chronischer Phase (CP-CML), die noch kein gutes zytogenetisches Ansprechen (Major Cytogenetic Response; MCyR) erreicht hatten, und von Patienten in den fortgeschrittenen Phasen der CML auf 30mg/Tag reduziert werden sollte. Die Dosis von CP-CML-Patienten, die zu diesem Zeitpunkt bereits ein MCyR erreicht hatten, sollte auf 15mg/Tag herabgesetzt werden. 8 ArzneimittelPROFIL Ponatinib Die größte Gruppe innerhalb des CML-Kollektivs von 60 Patienten waren CP-CML-Patienten (n=43), verglichen mit kleineren Gruppen von Patienten in akzelerierter Phase (AP-CML, n=9) und Blastenkrise (BK-CML, n=8). 6.1.1.1. CML in chronischer Phase Nach einem medianen Follow-up von 42,5 Monaten erreichten beinahe alle CP-CML-Patienten ein CHR (42/43, 98%). Insgesamt 28 Patienten (65%) erreichten in dieser Zeit ein CCyR mit einer Dauer von zwischen 1,9 und 46,2 Monaten, 22 Patienten (51%) ein MMR mit einer Dauer von zwischen 2,8 und 4­ 9,4 Monaten (Median für die Dauer von CCyR und MMR noch nicht erreicht). Die Ansprechraten sind in Abbildung 3 zu­sammengefasst. Die Wahrscheinlichkeit, mindestens vier Jahre in einer MCyR/ CCyR/MMR zu verbleiben, wurde mit 76%/70%/54% geschätzt. Zum Zeitpunkt der Datenanalyse im Januar 2014 waren von den 28 Patienten mit CCyR noch 79% in der Studie, von den 22 Patienten mit MMR noch 86%. Elf Patienten hatten bei ihrem letzten Kontrolltermin auf molekularer Ebene eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um 4,5 oder 5 Log-Stufen (MR4,5 oder MR5) erreicht (Cortes et al. 2014). Insgesamt 17 Patienten hatten mindestens eine MMR erreicht, über die Hälfte davon eine MR4,5 oder tiefer. Mai 2015 Von den zwölf CP-CML-Patienten mit T315I-Mutation hat ein Patient die Behandlung abgebrochen, zehn der restlichen elf Patienten befanden sich in MCyR. Insgesamt 2/8 (25%) BK-CML-Patienten erreichten nach einem Follow-up von 2,7 Monaten ein MHR und 3/8 (38%) Patienten ein zytogenetisches Ansprechen (2 MCyR, 1 CCyR; Deininger et al. 2012; siehe Tab. 3). 6.1.1.2. CML in fortgeschrittenen Phasen Nach einem medianen Follow-up von 2,7 Monaten erreichten 4/9 (44%) AP-CML-Patienten ein MHR und 2/9 (22%) ein zytogenetisches Ansprechen (in beiden Fällen ein CCyR). 6.1.1.3. CML mit T315I-Mutation Bei Studieneintritt war bei 12/43 CP-CML-Patienten und 3/17 AP/BK-CML-Patienten eine T315I-Mutation nachgewie- Ergebnisse der Phase-II-Studie PACE bei resistenten/intoleranten Patienten Tab. 3 CP-CML AP-CML BK-CML PH+-ALL 270 85 625 32 Vortherapien 1 TKI >2 TKIs >3 TKIs 252/270 (93%) 161/270 (60%)1 94% 60%3 95% 60%6 SCT 18% 19% 82% 41%7 SCT 28% Bestes Ansprechen mit dem letzten TKI MCyR 26% MMR 3% MHR 21% MCyR 15% MMR 3% MHR 15% MCyR 11% MMR 2% MHR 43% MCyR 27% MMR 17% Ansprechen zur Baseline CHR 113/270 (42%) PCyR 53/270 (20%) <PCyR 215/270 (80%) MHR 14/85 (16%) <PCyR 80/85 (94%) PCyR 1/85 (1%) CCyR 1/85 (1%) CHR 0/62 <PCyR 51/62 (82%) PCyR 3/62 (5%) CCyR 3/62 (5%) CHR 0/32 (0%) <PCyR 20/32 (63%) PCyR 8/32 (25%) CCyR 2/32 (6%) Resistent o. intolerant gegen Dasatinib/Nilotinib 203/270 resistent (75%) 65/85 (r/i 93%/8%) 38/62 (r/i 97%/3%) r/i 90%/7%8 39/65 (60%)4 20/65 (31%)4 4/65 (6%)4 18/65 (22%), davon 2/18 mit Compound-Mutationen4 17/38 (45%)4 12/38 (32%)4 7/38 (18%)4 24/62 (39%), davon 3/24 mit Compound-Mutationen 10/32 T315I-negativ 22/32 T315I-positiv davon 7/22 mit Compound-Mutationen CHR 94% 2 MCyR 56% 2 CCyR 46% 2 MMR 34% 2 MHR 55% MCyR 39% CCyR 24% MMR 16% MHR 31% MCyR 23% CCyR 18% MHR 41% MCyR 47% CCyR 38% 80 94 55 84 19 29 7 40 Patientenzahl Patientencharakteristika BCR-ABL-Mutationsstatus keine Mutation 1 Mutation ≥2 Mutation T315I 136 (26%) 55 (27%) 12 (6%) 64/270 (24%), davon 14/64 mit Compound-Mutationen Primäre Auswertung mit 15 Monaten Follow-up Kumulatives Ansprechen Überlebensdaten 12-Monats-PFS (%) 12-Monats-OS (%) Aktuellste Auswertung mit 27,9 Monaten Follow-up On Study 136 (50%) 31 (37%) 4 (7%) 1 (3%) Abbruch aufgrund von Progression 25/270 (9%) 22/85 (26%) 31/62 (50%) 17/32 (53%) Kumulatives Ansprechen MCyR 59% CCyR 53% MMR 38% MR4 26% MR4,5 20% 24-Monats-OS (%) 86 k.A. 72 18 18 1 Vortherapien: Imatinib 97%, Dasatinib 80%, Nilotinib 68%, Bosutinib 9%; 2 ausgenommen Patienten mit CHR, MCyR oder MMR zu Studienbeginn; 3 Vortherapien: Imatinib 99%, Dasatinib 82%, Nilotinib 66%, Bosutinib 6%; 4 resistente/intolerante Patienten; 5 myeloisch 52/62, lymphatisch 10/62; 6 Vortherapien: 94% Imatinib oder Dasatinib, 66% Nilotinib, 6% Bosutinib; 7 Vortherapien: Imatinib 84 %, Dasatinib 94%, Nilotinib 41%; 8 3% nicht näher spezifiziert AP=akzelerierte Phase; BK=Blastenkrise; CP=chronische Phase; CyR=jegliches zytogenetisches Ansprechen; CCyR=komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR=komplettes hämatologisches Ansprechen; k.A.=keine Angabe; MCyR=gutes zytogenetisches Ansprechen; MHR=gutes hämatologisches Ansprechen; MMR=gutes molekulares Ansprechen (MR3, BCR-ABL≤0,1%); MR=jegliches molekulares Ansprechen; MR4 bzw. MR4,5=tiefe molekulare Remission mit einer Reduktion von BCR-ABL um 4 bzw. 4,5 Log-Stufen (≤0,01 bzw. ≤0,0032%IS); OS=Gesamtüberleben; PCyR=partielles zytogenetisches Ansprechen; PFS=progressionsfreies Überleben; Ph=PhiladelphiaChromosom; r/i=resistent /intolerant; SCT=Stammzelltransplantation Quellen: Cortes et al. 2013 mit Supplementary Appendix (15 Monate Follow-up); Le Coutre et al. 2014 (28 Monate Follow-up) ArzneimittelPROFIL Ponatinib Mai 2015 9 Eine Übersicht über die Patientencharakteristika – Art und Anzahl der Vortherapien und das beste Ansprechen unter dem jeweils letzten TKI, Ansprechen zum Studieneintritt, BCR-ABLMutationsstatus – und den Therapieerfolg mit Ponatinib gibt Tabelle 3. Es waren Patienten eingeschlossen, die entweder eine T315I-Mutation entwickelt hatten, resistent gegenüber Nilotinib oder Dasatinib waren oder mindestens eine dieser Substanzen nicht toleriert hatten. Die Patienten wurden in sechs Kohorten unterteilt: (1) CP-CML, resistent/intolerant (R/I) ohne T315I Mutation (2) CP-CML, mit T315I, (3) AP-CML, R/I ohne T315I, (4) AP-CML, mit T315I, (5) BK-CML, R/I ohne T315I und (6) ­BK-CML, mit T315I. Der primäre Endpunkt für CP-CML-Patienten war das Erreichen einer MCyR zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der ers­ ten zwölf Monate – für AP- und BK-CML das Erreichen eines MHR innerhalb von sechs Monaten nach Therapiebeginn. Dar6.1.2. Philadelphia-Chromosom-positive ALL über hinaus wurden das hämatologische, zytogenetische und Nach einem medianen Follow-up von 56 Wochen erreichmolekulare Ansprechen, die Remissionsdauer, das progressiten im Beobachtungszeitraum zwei Patienten ein MHR. Ein Paonsfreie Überleben (Progression Free Survival; PFS) und Getient verlor die MCyR, während sie im anderen Fall gehalten samtüberleben (Overall Survival; OS) als sekundäre Endpunkte werden konnte. Ein Patient erzielte im Verlauf der Behandlung erfasst. ein MMR (Cortes et al. 2012, Supplementary Appendix). Alle Patienten waren stark vorbehandelt: Insgesamt hatten 93% ≥2 TKIs erhalten. Im Median waren die CP-CML-Patienten 6.2. Phase-II-Studie PACE 60 Jahre alt (18–94) und bei Studieneinschluss bereits sieben Die einarmige Phase-II-Zulassungsstudie PACE Jahre (0,5–27) lang therapiert worden (Cortes et al. 2013a). Auch (NCT01207440) umfasste 449 Patienten mit CML oder Ph+-ALL. für diese Studie hatte seit Oktober 2013 die Empfehlung gegolten, die tägliche Ponatinib-Dosis für CP-CML-Patienten, die ein Phase-I-Studie: Kumulatives zytogenetisches und molekulares Abb. 3 MCyR erreicht hatten, auf 15mg/Tag zu reAnsprechen der CP-CML-Kohorte (n=43; medianes Follow-up 42,5 Monate) duzieren, während Patienten mit einem schlechteren Ansprechen oder in fortge20% 40% 60% 80% Mediane TTR schrittenen Phasen der Erkrankung bzw. ­Patienten mit Ph+-ALL 30mg/Tag erhalten MCyR 72% 2,8 Monate (1,8–16,6) sollten. Nach dem letzten Follow-up (DatenausCCyR 65% k.A. wertung Januar 2014; median nach 27,9 Monaten) wurden im Rahmen der Studie noch MMR51% 5,6 Monate (1,6–38,7) behandelt: 136 CP-CML Patienten (50%), 31 AP-CML-Patienten (37%), vier BK-CML-PaMR 40% k.A. tienten (7%) und ein Ph+-ALL-Patient (3%; siehe Tab. 3). Progression, unerwünschte MR 23% k.A. Ereignisse und „andere Gründe“ (Widerruf durch Patienten, Prüfarztentscheidung, CCyR=komplettes zytogenetisches Ansprechen; k.A.=keine Angabe; IS=Internationaler Standard; MMR=gutes molekulares Ansprechen (MR , BCR-ABL≤0,1% ); MR bzw. MR =tiefe molekulare Remission mit einer Reduktion von BCR-ABL um 4 bzw. Mangel an Compliance, fehlende Wirkung) 4,5 Log-Stufen (≤0,01 bzw. ≤0,0032% ); TTR=Zeit bis zum Ansprechen waren Gründe für einen Studienabbruch. Quelle: Cortes et al. 2014 Der Prozentsatz an Patienten, die aufgrund von Progression die Behandlung abbrachen, stieg mit fortschreitender Erkrankungsphase Phase-II-Studie PACE: Kumulatives zytogenetisches und molekulares Abb. 4 an: CP-CML 9%, AP-CML 26%, BK-CML 50% Ansprechen der CP-CML-Kohorte (n=270; medianes Follow-up 27,9 Monate) und Ph+-ALL 53%. sen worden. Nach einem medianen Follow-up von 56 Wochen erreichten alle zwölf CP-CML-Patienten als bestes hämatologisches Ansprechen ein CHR. Von den Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsphasen erreichte jeweils ein Patient in akzelerierter Phase und in Blastenkrise eine „Stable Disease“. In zytogenetischer Hinsicht erreichten als bestes Ansprechen 9/12 CP-CML-Patienten ein CCyR und ein BK-CML-Patient ein PCyR. In molekularer Hinsicht erreichten 8/12 CP-CML- und ein APCML Patienten ein MMR (Cortes et al. 2012, Supplementary Appendix). Verglichen mit Patienten mit anderen Mutationen erreichten CP-CML-Patienten mit T315I-Mutation im Mittel zu einem jeweils größeren Anteil tiefe Remissionen, und zwar sowohl im Hinblick auf das zytogenetische als auch das molekulare Ansprechen. 4 4,5 3 IS 4 4,5 IS 20% 40% 60% 80% Mediane TTR MR 26% k.A. MR 20% k.A. 6.2.1.1. CML in chronischer Phase 2,8 Monate (1,6–25) CCyR53% 2,8 Monate (1,6–25) MMR38% 5,5 Monate (1,8–32) 4 4,5 CCyR=komplettes zytogenetisches Ansprechen; k.A.=keine Angabe; IS=Internationaler Standard; MMR=gutes molekulares Ansprechen (MR , BCR-ABL≤0,1% ); MR bzw. MR =tiefe molekulare Remission mit einer Reduktion von BCR-ABL um 4 bzw. 4,5 Log-Stufen (≤0,01 bzw. ≤0,0032% ); TTR=Zeit bis zum Ansprechen 3 IS 4 4,5 IS Quelle: Kantarjian et al. 2014; Le Coutre et al. 2014 10 6.2.1. CML Von den 417 CML-Patienten waren 270 in der chronischen Phase, 85 in akzelerierter Phase und 62 in der Blastenkrise. Der Anteil der Patienten mit T315I betrug 24% für CPCML, 22% für AP-CML und 39% für BK-CML (Cortes et al. 2013, Supplementary Appendix). MCyR59% ArzneimittelPROFIL Ponatinib Von den 270 CP-CML Patienten waren drei Viertel resistent/intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib, 24% Patienten hatten eine T315I-Mutation. Mai 2015 Nach einem ersten medianen Follow-up von 15 Monaten erreichten 94% der Patienten ein CHR, 56% ein MCyR, 46% ein CCyR und 34% ein MMR. Patienten, die bereits zu Studienbeginn ein CHR, MCyR oder MMR aufwiesen, waren von dieser Analyse ausgeschlossen. Die unter Ponatinib erzielten MCyR-Raten erreichten eine Dauer zwischen 1–19,4 Monaten oder mehr – die mediane Remissionsdauer war zum Analysezeitpunkt nicht erreicht worden. Die Rate von Remissionen mit einer Dauer von mindestens zwölf Monaten wurde auf 91% geschätzt. Das ZwölfMonats-PFS betrug 80% und das Zwölf-Monats-OS 94%. Nach einer medianen Behandlungsdauer von 28,4 Monaten hatten insgesamt 59% der Patienten kumulativ ein MCyR, 53% ein CCyR, 38% ein MMR und 26% bzw. 20% sogar ein MR4 bzw. MR4,5 erreicht (siehe Abb. 4). Die Wahrscheinlichkeit, eine mindestens 24 Monate anhaltende MCyR zu erzielen, betrug 87%. Das PFS zum 24-Monatszeitpunkt lag bei 67% und das 24-Monats-OS bei 86% (siehe Abb. 5; Le Coutre et al. 2014). Auswirkungen von Dosisreduktionen. Der Zusammenhang zwischen Dosierung und Ansprechen wurde bei PACE-Patienten erstmals anhand der Daten bis September 2013 in Form einer Post-hoc-Analyse untersucht. Nach einem medianen Follow-up von 25 Monaten befanden sich noch 148/270 CP-CML-Patienten (55%) in der Studie. Bei 209/267 Patienten (78 %) wurde die Dosis innerhalb der ersten zwölf Monate nach Studienbeginn in Form von Dosisreduktion oder -unterbrechung modifiziert. Die mediane Zeit bis zur Dosismodifikation betrug 29 Tage (2–320 Tage). Es zeigte sich, dass die mediane Dauer bis zum Erreichen eines MCyR für Patienten mit und ohne Dosisreduktion gleichbleibend bei 2,8 Monaten (1,6–11,3 Monate) lag. Eine Startdosis von 45mg führte bei einem höheren Prozentsatz von 58% (n=87) zu MCyR, verglichen mit 31% (n=46) unter 30mg/Tag und 11% (n=16) unter 15 mg/Tag. Allerdings konnten selbst bei den geringsten Ponatinib-Dosierungen von <27mg/Tag höhere MCyR-, CCyR- und MMR-Raten erzielt werden als mit der vorangegangenen Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib. Hatten die Patienten ein MCyR, CCyR oder MMR erreicht, blieb dieses Ansprechen auch nach Dosisreduktion bei >90% aller Patienten erhalten (Pinilla-Ibarz et al. 2013). In einem späteren Update konnten diese Daten bestätigt werden: Ein erreichtes Ansprechen blieb auch mit Dosisreduktion für einen Zeitraum von ≥360 Tage bei mehr als 89% der Patienten erhalten (Hochhaus et al. 2014). 6.2.1.2. CML in akzelerierter Phase ArzneimittelPROFIL Ponatinib Die Zahl von BK-CML-Patienten betrug in dieser Studie 62. Myeloische Ausprägungen der Blastenkrise (n=52) waren fünfmal häufiger als lymphatische (n=10; s. Tab. 3). 38 Patienten ­waren resistent/intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib, 24 Patienten hatten zu Studienbeginn eine T315I-Mutation ­entwickelt. Innerhalb der ersten sechs Monate erreichten 31% ein MHR, 23% ein MCyR und 18% eine CCyR. Die Dauer der erzielten Remission lag für ein MHR im Median bei fünf Monaten (1–>20). Die Rate von ≥12 Monaten anhaltenden MHR wurde auf 42% geschätzt, die von ≥12 Monaten anhaltenden MCyR wurde auf 66%. Das Zwölf-Monats-PFS lag bei 19% und das Zwölf-MonatsOS bei 29% (Le Coutre et al. 2014). 6.2.2. Philadelphia-Chromosom-positive ALL Von den 32 Ph+-ALL-Patienten war die Mehrheit der Patienten wegen Resistenz (90%) und nur ein kleiner Anteil (7%) wegen Intoleranz in diese Studie eingeschlossen worden. Innerhalb der ersten sechs Monate erzielten 41% ein MHR, 47% ein MCyR und 38% ein CCyR. Die mediane Dauer eines erzielten MHR lag bei drei Monaten (2–14), und die Rate der für mindestens zwölf Monate anhaltenden MHR wurde auf acht Prozent geschätzt. Die mediane Dauer der erreichten MCyR betrug 3,7 Monate, und die Rate an mindestens zwölf Monate dauernden MCyR wurde auf 32% geschätzt. PFS und OS zum Zeitpunkt zwölf Monate betrugen 7% (medianes OS 3 Monate) bzw. 40% (medianes OS 8 Monate). Im Follow-up vom EHA 2014 wurde das Gesamtüberleben zum 24-Monats-Zeitpunkt mit 18% angegeben (siehe Tab. 3 und Abb. 5; Le Coutre et al. 2014). 6.3. Phase-III-Studie EPIC Die im August 2012 gestartete zweiarmige, multizentrische Phase-III-Studie EPIC zum Erstlinien-Einsatz von Ponatinib (NCT01650805; Cortes et al. 2013b) wurde nach 15 Monaten Anlaufzeit und einem medianen Follow-up von 5,1 Monaten abgebrochen, nachdem die im Oktober erfolgten Empfehlungen zur Dosisänderung eine Analyse des primären Endpunktes „MMR zum Zwölf-Monats-Zeitpunkt“ unmöglich machten. Auf den Kongressen der EHA und ASCO wurden im Jahr 2014 Auswertungen von 307 randomisierten Patienten (58% des angestrebten Rekrutierungsziels, Ponatinib 155 und Imatinib 152 Patienten), präsentiert (Chuah et al. 2014; Lipton et al. 2014). Phase-II-Studie PACE: Gesamtüberleben der CP-, AP- und BK-CML bzw. PH+-ALL-Kohorten Abb. 5 100 Gesamtüberleben (in Prozent) Die Gruppe der AP-CML-Patienten umfasste 85 Patienten. Ähnlich wie in der CPCML-Subgruppe dominierte der Anteil der resistenten Patienten (93%) deutlich gegenüber den intoleranten (8%; siehe Tabelle 3). Nach 15 Monaten durchschnittlicher Beobachtungsdauer erreichten 55% eine MHR, 39% eine MCyR, 24% ein CCyR und 16% eine MMR. Die mediane Dauer einer MHR lag bei zwölf Monaten, und die Rate von ≥12 Monaten andauernden Remissionen wurde auf 48% geschätzt. Höher lag die geschätzte Rate an mindestens zwölf Monate dauernden zytogenetischen Remissionen (MCyR) mit 73%. PFS und OS wurden zum Zeitpunkt von zwölf Monaten mit 55% und 84% berechnet. Im Follow-up vom EHA 2014 betrug das Gesamtüberleben für AP-CML Patienten zum Zeitpunkt von 24 Monaten nach Therapiebeginn 72% (siehe Tab. 3 und Abb. 5; Le Coutre et al. 2014). 6.2.1.3. CML in Blastenkrise 80 86% 72% 60 ■ CP-CML ■ AP-CML ■ BK-CML ■ PH+-ALL 40 20 18% 0 6 121824303642 Zeit (in Monaten) Quelle: Le Coutre et al. 2014; Kantarjian et al. 2014 Mai 2015 11 Nebenwirkungen in der Phase-II-Studie PACE (aufgetreten bei ≥20% der Patienten) Tab. 4 Gesamtpopulation (n=449) Nebenwirkung Alle Grade (%) CP-CML-Kohorte (n=270) Grad 3/4 (%) Alle Grade (%) Grad 3/4 (%) Nicht hämatologische Nebenwirkungen Abdominale Schmerzen 41 9 44 9 Hautausschläge 41 4 45 4 Obstipation 37 2 40 3 Kopfschmerzen 37 2 42 3 Hauttrockenheit 35 2 41 3 Fatigue 29 3 29 2 Fieber 29 2 24 1 Übelkeit 28 1 26 2 Arthralgien 28 2 30 3 Hypertonie 26 10 30 11 Myalgien 21 1 24 1 Diarrhoe 21 2 19 1 Emesis 21 1 17 2 Lipase-Erhöhungen 21 12 25 12 Thrombozytopenie 44 36 45 36 Neutropenie 25 22 19 16 Anämie 22 15 16 9 Hämatologische Nebenwirkungen Quelle: Le Coutre et al. 2014; Kantarjian et al. 2014 Im Verlauf der Studie wurde bei einem Großteil der Patienten die Ponatinib-Dosis reduziert. Die mediane Dosisintensität betrug pro Tag 39mg. Bereits vor der Empfehlung zur generellen Dosisreduktion erhielten 36% der Ponatinib-Patienten weniger als die ursprünglich vorgesehenen 45mg/Tag, für weitere 39% wurde die Dosis später aufgrund der generellen Empfehlung reduziert. Therapieunterbrechungen von ≥3 Tagen wurden bei 57% der Ponatinib-Patienten beobachtet, verglichen mit 20% unter Imatinib. Die Rate des kumulativ erreichten CCyR betrug unter Ponatinib 74% gegenüber 53% unter Imatinib (p=0,019). Dieses Ansprechen wurde unter Ponatinib auch früher erzielt: die CCyRRate zu sechs und zwölf Monaten betrug 86 bzw. 100% für Ponatinib gegenüber 60 und 86% für Imatinib. Die große Effektivität zeigte sich auch im molekularen Ansprechen: mit Ponatinib erreichten 41% der Patienten im Behandlungszeitraum kumulativ als bestes Ansprechen ein MMR (18% mit Imatinib; p<0,001). Ein tiefes Ansprechen mit MR4 oder MR4,5 wurde von 21 bzw. 15% der Ponatinib-Patienten erreicht (Imatinib 1 bzw. 0%). Die Drei-Monats-Analyse zeigt mit Ponatinib eine höhere MMR-Rate als mit Imatinib: 31 vs. 3%. Nach zwölf Monaten hatten 80% der Ponatinib-Patienten ein MMR erreicht, gegenüber 39% mit Imatinib, wobei aufgrund der kurzen medianen Beobachtungsdauer hier die Patientenzahlen mit 10 vs. 13 relativ niedrig waren. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag mit 9 vs. 1% im Ponatinib-Arm höher, während die Abbruchrate wegen fehlender Wirksamkeit (3%) und Krankheitsprogression (1%) im Imatinib-Arm größer war (jeweils 0% mit Ponatinib). Trotz des kurzen Follow-up belegt diese Studie die antileukämische Effektivität von Ponatinib in der Erstlinie. 12 ArzneimittelPROFIL Ponatinib 7. Verträglichkeit In der Phase-I-Dosisfindungsstudie wurden in den Kohorten bis 30mg/Tag keine dosislimitierenden Nebenwirkungen festgestellt. Unter der später zugelassenen Dosierung von 45mg/Tag trat ein Fall eines drittgradigen Hautausschlags auf. Unter der höheren Dosierung von 60mg/Tag traten außerdem dosislimitierende Pankreatitiden (n=4), Leberenzymauslenkungen (n=1) und Fatigue (n=1) vom Grad 3 auf. Von den 41 Patienten, die aus der Studie ausgeschieden sind, haben 14 Patienten (22%) aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen. In der CP-CML-Kohorte waren die häufigsten Grad-3-Nebenwirkungen, die nach einem Jahr Therapie berichtet wurden: abdominale Beschwerden (12%), Lipaseerhöhung (9%) sowie bei jeweils 6% der Patienten Fatigue, Harnwegsinfekte, muskuloskelettale und Extremitätenschmerzen. Die Rate an vaskulären Verschlussereignissen lag bei 40% (17/43), darunter 28% (12/43) schwerwiegende. Arterielle Ereignisse (Arterial Thrombotic Events; ATE; n=16) dominierten klar gegenüber den venösen (n=2) und keines der venösen Ereignisse (Venous Thrombotic Events; VTE) war schwerwiegend. Unter den als schwerwiegend eingestuften bekannten unerwünschten Wirkungen von Ponatinib nehmen damit vaskuläre Ereignisse mit 28% (n=12) gegenüber Arrhythmien (12%, n=5), Pankreatitiden (7%, n=3), Myelosuppression (7%, n=3), Herzinsuffizienz (5%, n=2), Lebertoxizitäten (5%, n=2) und Ödeme (5%, n=2) die mit Abstand prominenteste Position ein. Auffällig war an diesem Update, dass die mediane Zeit bis zum Auftreten von ATEs mit 410 Tagen deutlich länger als in der PACE-Studie war (Cortes et al. 2014). In der Phase-II-Studie PACE waren die Nebenwirkungen in der Primärauswertung (Cortes et al. 2013a) ähnlich zu den Er- Mai 2015 gebnissen der Phase-I-Studie, stiegen aber im weiteren Followup mit median 24 bzw. 27,9 Monaten leicht an (Cortes et al. 2013c, Kantarjian et al. 2014 und Le Coutre et al. 2014). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studiengesamtpopulation zeigt Tabelle 4. Das rezenteste Update zeigte, dass 50% der Patienten mit CP-CML, 64% der Patienten mit AP-CML, 94% der Patienten mit BK-CML und 97% der Patienten mit einer Ph+-ALL die Studie abgebrochen hatten (Kantarjian et al. 2014). In den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der AP-CML und BK-CML sowie bei Ph+-ALL war eine Progression der häufigste Grund (26, 50 und 53%). Unerwünschte Ereignisse waren Ursache bei 17, 11 und 18% der CML-Patienten (CP, AP und BK) und bei 6% der Ph+ALL-Patienten. Während der Studie kam es zu insgesamt 20 Todesfällen, 7 CP-CML (3%), 2 AP-CML (2%), 6 BK-CML (10%) und 5 Ph+-ALL (16%). Fünf dieser Todesfälle wurden durch die Prüfärzte als substanzbezogen oder möglicherweise substanzbezogen beurteilt. Die häufigsten therapiebedingten nicht hämatologischen Ereignisse wie Hautausschläge, Hauttrockenheit, abdominale Beschwerden und Kopfschmerzen traten zum Großteil innerhalb der ersten drei Monate nach Behandlungsbeginn auf, waren in der Ausprägung mild bis moderat und führten nur in wenigen Ausnahmefällen zum Abbruch der Ponatinib-Therapie (Le Coutre et al. 2013). Auch hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien traten in der Regel innerhalb der ersten drei Monate auf und waren mit Dosismodifikationen gut in den Griff zu bekommen (Le Coutre et al. 2013). Gefäßverschlüsse. Im Vordergrund der Aufmerksamkeit stehen ATEs/VTEs, die zu einem „boxed warning“ der FDA führten. Die erste Publikation der PACE-Studie berichtet von 2,2% kardiovaskulären, 0,7% zerebrovaskulären und 1,6% peripheren ATEs, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Ponatinib-Behandlung gesehen wurden. Ungeachtet des möglichen Zusammenhangs mit der Behandlung traten kardiovaskuläre/ zerebrovaskuläre/periphere ATEs in dieser Auswertung mit einer Häufigkeit von 7,1%/3,6%/4,9% auf (Cortes et al. 2013a). Mit längerem Follow-up nahmen schwerwiegende Verschlussereignisse zu (14%, darunter 12% arterielle Ereignisse im 24-Monats-Follow-up [Cortes et al. 2013c] bzw. 16%, davon 14% ATEs und 3% VTEs im 27,9-Monats-Follow-up [Kantarjian et al. 2014]). Damit waren in der rezenten Auswertung mit einem Follow-up von 27,9 Monaten in der Gruppe der SAEs bei mehr als 5% der Studienteilnehmer vaskuläre Verschlussereignisse mit 16% am häufigsten. Bei insgesamt 23% der Patienten traten vaskuläre Verschlussereignisse aller Grade auf (19% ATEs, 5% VTEs; Kantarjian et al. 2014). In der rezentesten Auswertung betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ATE bei allen CML-Patienten 244 Tage, bei CP-CML Patienten 604 Tage, gegenüber 161 Tagen für ein VTE bei allen Patienten und 281 Tage bei CP-CML Patienten. Entsprechend einer beim ASH 2013 präsentierten Analyse traten gefäßokklusive Ereignisse bei den Patienten der PACEStudie über den Beobachtungsraum von 24 Monaten gleichmäßig verteilt auf und konnten in der Hälfte der Fälle ohne Dosismodifikationen erfolgreich behandelt werden (Le Coutre et al. 2013). Berechnet auf 100 Patientenjahre Ponatinib-Exposition nahm die Häufigkeit der Ereignisse mit fortschreitender Krankheitsphasen von 13,9% bei CP-CML Patienten auf 31,4% bei BKCML Patienten und 39,3% bei Ph+-ALL Patienten zu (Kantarjian et al. 2014). Das Auftreten von ATEs scheint allerdings keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der ArzneimittelPROFIL Ponatinib Patienten zu haben: das Zwei-Jahres-OS von Patienten mit ATEs (n=77) betrug 73%, verglichen mit 69% bei Patienten ohne derartige Ereignisse (n=372; Cortes et al. 2013c). In der Gruppe der Patienten mit ATEs war der Anteil an über 65-Jährigen sowie an Hypertonikern, Diabetikern und Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) in der Anamnese oder mit Hyperlipidämie größer. In diesem Zusammenhang war auch auffällig, dass bei 67% der Patienten eine Steigerung des Blutdrucks auftrat. Den Ergebnissen einer Multivariatanalyse zufolge korrelierten Dosisintensität, Patientenalter, bekannter Diabetes, Ischämie und höhere Thrombozytenzahlen bei Diagnosestellung mit dem Auftreten von ATEs, wobei die Faktoren Dosisintensität und Patientenalter den stärksten Effekt zeigten (Le Coutre et al. 2014). Einem Berechnungsmodell zufolge kann das Risiko eines ATE mit einer Verringerung der Ponatinib-Dosis um jeweils 15mg/Tag um ca. 33% reduziert werden (Hochhaus et al. 2014). 8. Dosierung und Verabreichung Die empfohlene Dosierung beträgt 45mg Ponatinib einmal täglich. Für Dosismodifikationen stehen 15mg-Tabletten zur Verfügung. Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen. Bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <1,0x10 9/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50x109/l) sollte die Therapie mit Ponatinib unterbrochen werden. Nach Erholung auf ANZ ≥1,5x109/l und Thrombozyten ≥75x109/l kann bei erstmaligem Auftreten die Therapie mit 45mg fortgesetzt werden. Bei zweitem und drittem Auftreten sollte die Dosis auf 30 bzw. 15mg reduziert werden (Fachinformation 2014). Bei Auftreten einer schweren nicht hämatologischen Nebenwirkung sollte die Therapie unterbrochen werden. Nach Abklingen kann die Behandlung mit der gleichen oder reduzierten Dosis abhängig von der Schwere der Nebenwirkung fortgeführt werden. Bei Pankreatitis und erhöhten Lipase-/Amylase-Werten wird eine Dosisreduktion nach dem Schema in der Fachinformation (www.ema.europa.eu/ema; Stand 02/2015) empfohlen. Dosismodifikationen nach erreichtem Ansprechen (CPCML). Aufgrund unzureichender Daten können derzeit keine formalen Empfehlungen zur Dosisreduktion gegeben werden. Es liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, nach Erreichen eines MCyR Dosisreduktionen durchzuführen. Im Rahmen einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse sollten folgende Faktoren berücksichtigt werden: kardiovaskuläres Risiko, potenzielle Nebenwirkungen von Ponatinib, Zeit bis zum zytogenetischen Ansprechen und BCR-ABL-Transkript-Werte. Falls eine Dosisreduktion durchgeführt wird, ist eine engmaschige Überwachung empfohlen. 9. Zulassungsstatus In Europa ist Ponatinib zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die resistent oder intolerant gegen Dasatinib bzw. Nilotinib sind und bei denen eine Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist. Weiters ist Ponatinib angezeigt zur Behandlung der Ph+-ALL, wenn eine Dasatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit besteht und Imatinib nicht geeignet ist. Die Substanz ist sowohl bei CML als auch bei Ph+-ALL indiziert, wenn eine T315I-Mutation vorliegt. Allerdings wurde als Reaktion auf das gehäufte Auftreten von Nebenwirkungen vom EMA-Ausschuss für Risikobewer- Mai 2015 13 Übersicht über derzeit laufende Phase-II-Studien NCT-Nummer Malignität Tab. 5 Therapie Patientenzahl Endpunkte Hämatologische Malignitäten 00660920 CML, andere hämatologische Neoplasien 01207440 (PACE) refraktäre CML, Ph+-ALL 01667133 CP-CML, Ph+-ALL, Japan Ponatinib (Dosiseskalation) 100 MTD 440 MCyR, MHR 40 Ponatinib MCyR, MHR, PK 01746836 CP-CML, Zweitlinie 50 MCyR, Zeit bis zur Toxizität 01570868 AP-CML, Erstlinie 80 CCyR, Zeit bis zur Toxizität 01641107 Ph+-ALL, Erstlinie 44 CHR, CCyR, CMR 01424982 Ph -ALL 60 EFS + Hyper-CVAD + Ponatinib Solide Tumore 01935336 Lungenkarzinome (NSCLC, SCLC) 110 Wirksamkeit, Biomarker 01813734 NSCLC mit RET-Translokationen 20 Wirksamkeit, Sicherheit 01761747 SCC (Lunge, H&N) 40 ORR, PFS, Häufigkeit von FGFRAmplifikationen vs. -Mutationen 01874665 GIST 45 CBR, PFS, ORR, OS 02272998 refraktäre Tumore mit genetischen Alterationen 45 ORR, PFS, OS 01838642 medulläres Schilddrüsenkarzinom 31 ORR, PFS 02265341 Biliäre Malignitäten mit FGFR2Fusionen 30 CBR, PFS, OS Ponatinib ALL=akute lymphatische Leukämie; CBR=Clinical Benefit Rate (Remissionen + Stabilisierungen); CCyR=vollständiges zytogenetisches Ansprechen; CHR=vollständiges hämatologisches Ansprechen; CMR=vollständiges molekulares Ansprechen; CP/AP-CML=chronische myeloische Leukämie in der chronischen/akzelerierten Phase; EFS=ereignisfreies Überleben; H&N=Kopf-Hals-Tumore; Hyper-CVAD=Cyclophosphamid/Vincristin/Doxorubicin/Dexamethason-Methotrexat/Cytarabin; GIST=gastrointestinale Stromatumore; MCyR=gutes zytogenetisches Ansprechen; NSCLC=nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; OS=Gesamtüberleben; ORR=Gesamtansprechrate; PFS=progressionsfreies Überleben; PK=Pharmakokinetik; SCC=Sqamous Cell Carcinoma; SCLC=kleinzelliges Lungenkarzinom Quelle: www.clinicaltrials.gov tung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) eine Überprüfung von Ponatinib nach Artikel 20 angeordnet. Nach eingehender Prüfung wurden zusätzliche Warnhinweise in den europäischen Arzneimittelinformationen empfohlen, um das Risiko vaskulärer Ereignisse zu minimieren. 10. Bewertung und Aussichten Bei Bewertung der Studiendaten müssen die lange Behandlungszeit vor Studieneinschluss und die zahlreichen Vortherapien der Patienten berücksichtigt werden. In der Phase-I-Studie lag zwischen Diagnose und Studieneinschluss eine mittlere Dauer von 6,5 Jahren vor und in 94% der Fälle >2, in 63% der Fälle >3 TKI-Vortherapien (Cortes et al. 2012). In der PACE-Studie waren die Zahlen ähnlich: mittlere Dauer der Vortherapien sieben Jahre, 93% der Patienten erhielten >2, 58% der Patienten >3 TKIVortherapien (Cortes et al. 2013, Supplementary Appendix). Im Vergleich mit 2ndG-TKIs sind die CCyR-Raten von Ponatinib mit 56% in der Phase-I-Studie und 53% in der Phase-IIStudie angesichts der mehrfachen Vortherapien bemerkenswert. In beiden Studien wurde jedoch deutlich, dass bei kürzerer Vorbehandlung und weniger TKI-Vortherapien noch bessere Ansprechraten erreicht werden können, z.B. in der Auswertung der Phase-I-Studie (Cortes et al. 2012): •nach einer CML-Vortherapie von 0–5/5–9/9–24 Jahren erreichten die Patienten MMR-Raten von 79%/29%/27%; •nach Vorbehandlung mit zwei TKIs erreichten 89% der Patien- 14 ArzneimittelPROFIL Ponatinib ten ein MCyR, 79% ein CCyR und 68% ein MMR; nach einer Sequenz von drei TKIs erreichten nur 57% ein MCyR, 48% ein CCyR und 24% ein MMR. Ähnliche Daten waren auch in der PACE-Studie zu beobachten: Deutlich bessere Ansprechraten konnten erreicht werden wenn die Patienten weniger schwer vorbehandelt waren (Kim et al. 2012). Nach Versagen eines 2ndG-TKIs konnten mit Ponatinib versus Switch auf einen anderen 2ndG-TKI höhere Ansprechraten erreicht werden (Lipton et al. 2015). Die generell höheren Ansprechraten bei Vorliegen einer T315I-Mutation konnten in einer Multivariat-Analyse nicht auf die Mutation an sich, sondern eher auf das junge Alter der Patienten und die geringere Anzahl an Vortherapien zurückgeführt werden. Deshalb tolerierten diese Patienten über einen längeren Zeitraum höhere Ponatinib-Dosierungen, die letztlich zu konsistent besseren Ansprechraten führten (Mauro et al. 2012). Inzidenz und Schweregrad der in beiden Studien beobachteten Nebenwirkungen könnten durch die zum Teil sehr lange Vorbehandlungszeit mit zwei oder mehr TKIs bedingt sein. Außerdem waren in beiden Ponatinib-Studien wenig stringente Ausschlusskriterien angewandt worden, wodurch zahlreiche Patienten mit Komorbiditäten, Risikofaktoren und Begleitmedikationen eingeschlossen wurden. Zwar kann ein Großteil der Nebenwirkungen mit Supportivmaßnahmen, mit oder ohne Dosismodifikationen, gut behandelt und das Risiko von gefäßokklusiven Ereignissen durch entsprechende Maßnahmen wie Dosisreduktion wesentlich verringert werden, aber kardiovas- Mai 2015 kuläre Risikofaktoren seitens der Patienten müssen mit besonderem Augenmerk berücksichtigt werden. Für viele Studienpatienten könnte die Initialdosis von 45mg/Tag zu hoch gewesen sein. Die bereits implementierte Fachinformationsänderung erlaubt nun eine Dosisreduktion nach Erreichen eines bestimmten Ansprechens. Bis zum Vorliegen der Daten einer mehrarmigen Dosisoptimierungsstudie wurden Maßnahmen zur Risikoreduktion getroffen. An der Evaluierung von möglichen Stratifizierungskriterien für PonatinibRisikopatienten und den Ursachen der vaskulären Verschluss­ ereignisse wird gearbeitet. In diesem Zusammenhang werden die Daten einer vom Zulassungsinhaber geplanten Beobachtungsstudie aufschlussreich sein. Weitere Studien zur Erstlinientherapie von AP-CML und Ph+-ALL laufen derzeit noch. Aufgrund seines breiten Targetspektrums wird Ponatinib auch bei soliden Tumoren untersucht (siehe Tab. 5). Die AutorInnen Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Universitätsklinik für Innere Medizin V Medizinische Universitätsklinik Innsbruck Anichstr. 35, 6020 Innsbruck E-Mail: [email protected] Univ.-Prof. DDr. Thomas Lion Labdia Labordiagnostik GmbH St. Anna Kinderkrebsforschung Zimmermannplatz 8, 1090 Wien E-Mail: [email protected] Dr. Stefan Schmidt Universitätsklinik für Innere Medizin V Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, 6020 Innsbruck E-Mail: [email protected] ArzneimittelPROFIL Ponatinib Mai 2015 15 11. Abkürzungen AP-CML CML in der akzelerierten Phase BCRP Breast Cancer Resistance Proteine BK-CML CML in der Blastenkrise CCyR Complete Cytogenetic Response CHR Complete Haematological Response CML Chronische myeloische Leukämie CP-CML CML in der chronischen Phase CYP3A4Cytochrom-P450-3A4 FISHFluoreszenz-in-situ-Hybridisierung IC Inhibitory Concentration MCyR Major Cytogenetic Response MMR Major Molecular Response (entspricht MR3) 3 MR Reduktion des BCR-ABL-Anteils um 3 Log-Stufen (vormals Major Molecular Response MMR) MR4,0Tiefe molekulare Remission, d.h. Reduktion des BCR-ABL-Transkriptanteils um 4 Log-Stufen gemäß internationalem Standard (vormals CMR, vollständiges molekulares Ansprechen) MR5,0Tiefe molekulare Remission, d.h. Reduktion des BCR-ABL-Transkriptanteils um 5 Log-Stufen gemäß internationalem Standard PDGFR Platelet-derived Growth Factor Receptor P-gpP-Glykoprotein PCRPolymerase-Kettenreaktion TKITyrosinkinaseinhibitor 16 ArzneimittelPROFIL Ponatinib Mai 2015 12. Literatur Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia; Blood 2013; 122: 872–884 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709 Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al.: Treatment recommendations for chronic myeloid leukemia; Mediterr J Hematol Infect Dis 2014; 6(1): e2014005 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24455114 Bernt KM & Hunger SP: Current concepts in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia; Front Oncol 2014; 4: 54 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24724051 Chuah C, Guerci-Bresler A, Rosti G, et al.; EPIC: A phase 3 trial of ponatinib vs imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CP-CML); EHA 2014; Haematologica 2014; 99(suppl. 1): Abstract S679 http://www.haematologica.org/content/haematol/99/supplement_1/1.full. pdf Cilloni D & Saglio G: Molecular Pathways: BCR-ABL; ClinCancer Res 2011; 18(4): 1–8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22156549 Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, et al.: Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias; 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Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Bevor Sie Iclusig® verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (FI). Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 15 mg bzw. 45 mg Ponatinib (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 40 mg Lactose Monohydrat (Iclusig 15 mg) bzw. 120 mg Lactose Monohydrat (Iclusig 45 mg). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke – Natriumsalz, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Talkum, Macrogol 4000, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit • chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt. • Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lympho-blastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt. Siehe Abschnitt 4.2 der FI zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und Abschnitt 4.4 der FI zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Anämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Hautausschlag, Trockenheit der Haut, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem, Pyrexie, Schmerzen. Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10): Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte Zahl weißer Blutzellen, Dehydration, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, zerebrovaskuläres Ereignis, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Müdigkeit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Verschwommensehen, trockene Augen, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiale Stauungsinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, periphere Arterienstenose, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“), Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte gamma-Glutamyltransferase, juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ekchymose, Hyperästhesie, exfoliative Dermatitis, Muskel- und Skelettschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen im Brustkorb durch Verspannungen, erektile Dysfunktion, Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial-bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem. Gelegentliche Nebenwirkungen (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Tumor-Lyse-Syndrom, Hirnarterienstenose, Retinavenenthrombose, Verschluss der Retinavene, Verschluss einer Netzhautarterie, Sehstörung, Myokardischämie, akutes Koronarsyndrom, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, linksventrikuläre Dysfunktion, Vorhofflattern, schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, Magenblutung, Hepatotoxizität, Ikterus. Hinweise zu ausgewählten Nebenwirkungen: Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse, einschließlich kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßereignisse und Venenthrombosen aufgetreten. In allen Patientengruppen wurde häufig über eine Myelosuppression berichtet. Warnhinweise: Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere Informationen. Die in der Flasche befindliche Dose mit Trockenmittel darf nicht geschluckt werden. Siehe auch veröffentlichte Fachinformation für weitere Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen. Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig (Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig). Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastisches Mittel, Proteinkinase-Inhibitor, ATC-Code: L01XE24. Inhaber der Zulassung: ARIAD Pharma Ltd., Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Vereinigtes Königreich. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: 02/2015 ArzneimittelPROFIL Ponatinib Mai 2015 19 Xxxxxxxxxx ArzneimittelPROFIL Ponatinib, Mai 2015 ArzneimittelPROFIL Xxxxxxxxxxxxxx Xxxxxxxxxxx 20##
