Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Dokumentation und Evaluation der Weiterbildung
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
Therapie des metastasierten
Mammakarzinoms
Sitzungsprotokoll
zum 3. Herceptin®- Expertenworkshop
Bühlerhöhe, 7.–9. September 2001
Einführung
© 2002 S. Karger GmbH, Freiburg
Fax +49 761 4 52 07 14
E-mail [email protected]
www.karger.com
Accessible online at:
www.karger.com/journals/onk
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Wer sich mit dem Onkogen HER2/neu beschäftigt, fühlt sich
gelegentlich wie jemand, der die Tür zu einem Raum öffnet, um
sich sogleich drei weiteren ungeöffneten Türen gegenüber zu
sehen. Immer neue Perspektiven tun sich für die Behandlung
auf, und von einem umfänglichen Wissen über die Diagnostik
von HER2/neu sind wir noch weit entfernt. Wir sitzen heute
hier, um die eine oder andere Tür ein bisschen zu öffnen, hinein
zu schauen, und unser Wissen zu vertiefen. Vielleicht werden
wir Denkanstöße geben und die Richtung ein wenig mitbestimmen können, die die Onkologie auf dem Gebiet der HER2/neu
Expression und der dadurch determinierten Therapie nehmen
wird.
J. Hilfrich, Hannover
F. Jänicke, Hamburg
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
C. Thomssen, Hamburg
Hinsichtlich der tumorbiologischen Faktoren und
ihres prädiktiven Werts kann man heute vielfach
auf Konsensuskonferenzen zurückgreifen und sich
auf die Aussagen stützen, die z.B. in St. Gallen gemacht wurden. Ich beziehe mich hier auf eine in St.
Gallen präsentierte Darstellung von prognostischen und prädiktiven Faktoren. Sie betreffen vor
allem HER2, p53, BCl 2, vessel count und andere
angiogenetische Faktoren, uPA/PAI 1 sowie die
histologische Imminenz der vaskulären Invasion.
Zu keinem dieser Faktoren liegen bisher Aussagen
vor, die man als allgemeingültig bezeichnen kann.
Alle Faktoren sind außerordentlich interessant,
aber entweder noch nicht überall verfügbar oder
noch nicht von ausreichender Evidenz. Bevor diese
Faktoren Bestandteil der Routinediagnostik werden können, muss zunächst diese Evidenz geschaffen und anschließend die Verfügbarkeit hergestellt
werden.
Was bedeutet «statistischer Zufall» für die einzelne,
palliativ oder adjuvant behandelte Patientin? Solange uns keine genaueren Informationen vorliegen, gehen wir davon aus, dass jede Patientin eines
Kollektivs ein gewisses Risiko des Rezidivs oder
des Progresses hat, und dass jede Patientin dieses
Risiko zu Recht gemindert wissen will. Jede Patien-
2
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
tin – und so lautet auch die Stellungnahme der
Konsensuskonferenz im letzten Jahr in St. Gallen –
benötigt daher die maximale Therapie.
Natürlich gibt es hierzu einen Kontrapunkt, denn
tatsächlich betrifft das Risiko nicht jede Patientin,
sondern immer nur einzelne. Unsere Aufgabe ist es,
diese Patientinnen zu identifizieren, um den übrigen eine unnötige Therapie zu ersparen.
Jede Patientin hat das Recht, ihrem spezifischen
Rezidivrisiko entsprechend behandelt zu werden,
und nur für einzelne Patientinnen ist die maximal
mögliche Therapie die angemessene. Wenn wir das
aktuelle Wissen zusammenfassen und für jede Patientin die Wahrscheinlichkeit ermitteln, mit der
eine bestimmte Behandlung erforderlich bzw. angemessen sein wird, so definieren wir bestimmte
Einschlusskriterien für das Patientenkollektiv. Wir
ermitteln, welche Einflüsse bei der einzelnen Patientin wirksam werden, um ein bestimmtes Ereignis zu provozieren. Wie hoch die Wahrscheinlichkeit für dieses Ereignis ist, hängt ganz entscheidend
davon ab, wie genau wir die Einflussfaktoren kennen und einschätzen können. Je genauer unsere
Kenntnis ist, um so exakter ist die Voraussage für
den einzelnen Fall. Solange unsere Kenntnisse
mangelhaft und ungenau sind, bleibt auch unsere
Aussage über zu die den eintretenden Ereignissen
allgemein und für den Einzelfall unpräzise.
Diese Situation ist für das Mammakarzinom bekannt: Kennen wir keine Einzelheiten, so gehen
wir für die gesamte Gruppe von einem mittleren
Risiko aus und behandeln alle Patientinnen entsprechend. Kennen wir dagegen bestimmte Faktoren, die uns eine Unterscheidung zwischen einem
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Stellenwert tumorbiologischer
Faktoren für Prädiktion und
Prognose
Patientinnen hat ein in diesem Sinne geringes Risiko. Dem gegenüber profitieren die Hochrisiko-Patientinnen von der adjuvanten CMF-Therapie.
Die Bedeutung dieses prognostischen Faktors für
die Klinik wurde schrittweise im Rahmen zweier
prospektiver und weiterer Studien evaluiert. Eine
weitere Möglichkeit für die Entwicklung des Vorgehens ist die Zusammenfassung der Studien in
einer sogenannten Meta-Analyse. Hierzu wurden
die Daten von 8000 bis 9000 Patienten aus ganz Europa zur Vorstellung auf dem ASCO-Meeting angemeldet. Auch in dieser Meta-Analyse erwiesen
sich uPA/PAI 1 als starke Prognosefaktoren für das
Mammakarzinom.
Entwickelt man den Einsatz von Tumormarkern
auf diese Art und Weise, so sind die Kriterien für
seine klinische Relevanz erfüllt. Die Studie, die
speziell zur Bewertung dieses Markers geplant
worden war, ist eine prospektive Einzelstudie von
hoher Aussagekraft (single, high-power prospective
study). Darüber hinaus gibt es eine Meta-Analyse,
so dass von einem Evidenz-Level 1 ausgegangen
werden kann. In bestimmten Situationen, z.B. beim
Fehlen eines Lymphknotenbefalls, ist dieser Marker auch dann aussagekräftig, wenn er als einziger
Marker bestimmt wurde; sein klinischer Nutzen ist
damit als 2–3 zu bewerten.
Eine einzige weitere, in Italien durchgeführte Studie [3] konnte für einen anderen prognostischen
Faktor, den Proliferationsmarker mit dem Thymidin-Labelling-Index (TLI) ähnliche Relationen
zwischen den Gruppen mit hohem und mit niedrigem Risiko feststellen: In der Hochrisiko-Gruppe
wurde nach Randomisation in eine Verum- und
eine Kontrollgruppe ein signifikanter Nutzen der
adjuvanten Therapie gezeigt.
Für etwa 120 weitere Faktoren wird angenommen,
dass sie für die Prognose von Bedeutung sind, die
beiden genannten haben jedoch für die klinische
Anwendung die größte Aussagekraft.
Während die Prognose uns sagt, wie hoch innerhalb eines bestimmten Zeitraums die Wahrscheinlichkeit ist, zu überleben oder rezidivfrei zu bleiben, ermöglicht die Prädiktion eine Aussage darüber, wie weit und in welche Richtung sich diese
Wahrscheinlichkeit durch eine therapeutische
Intervention verschieben lässt.
Verschiedene, in der Diskussion befindliche prädiktive Faktoren hatte ich bereits genannt. Die
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
3
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
hohen und einem niedrigen Risiko ermöglichen,
können wir gezielt und individuell der einen Patientin eine belastende Chemotherapie von zweifelhaftem Nutzen ersparen und für eine andere Patientin das Rezidivrisiko durch eine adjuvante Chemotherapie zuverlässig senken.
Das nodal negative Mammakarzinom steht hier
nicht nur deswegen als Beispiel, weil es unser Arbeitsgebiet ist, sondern weil sich an diesem Beispiel
die Beziehung zur Therapie gut erläutern lässt. Wir
wissen, dass 30% der Patientinnen durch eine lokale Therapie nicht geheilt sind, bzw. umgekehrt,
dass für 70% der Patientinnen diese lokale Behandlung ausreichend ist. Dieser Verteilung kommen die St. Gallener Kriterien nicht ausreichend
nahe, denn nach diesen gehören 10% der Patientinnen in die «low risk»- und 90% in die «any risk»Gruppe. Das ist auch in diesem Jahr so geblieben,
und die Folge ist eine entsprechend aggressive Therapie für mehr Patientinnen.
Wir haben uns mit der tumorassoziierten Proteolyse als möglichem Prognosefaktor beschäftigt, die
Funktionen bis hin zur Angiogenese haben, und ich
möchte an diesem Beispiel kurz die Bedeutung von
Prognosefaktoren und ihrer Entwicklung darstellen.
Anfang der 1990er Jahre konnte in einer prospektiven Studie [1] gezeigt werden, dass Patienten mit
einem niedrigen uPA/PAI-1-Gehalt eine so gute
Prognose haben, dass sie eigentlich keine Therapie
benötigen. Für Patienten mit hohen Werten ist die
Prognose entsprechend ungünstig. Eine zweite,
multizentrische Feldstudie konnte den prognostischen Wert dieser Größe bestätigen. Als Ergebnis
der kürzlich publizierten multizentrischen Studie
[2] ergab sich eine «hazard ratio» für uPA-hoch
gegen uPA-niedrig von fast 3.
Um zu prüfen, inwieweit eine Gruppe von Patientinnen mit hohem Risiko von einer adjuvanten Behandlung profitiert, wurde eine randomisierte Studie durchgeführt, in der diese Patientinnen entweder adjuvant CMF – der Standard zum Zeitpunkt
des Studienbeginns – oder keine Behandlung erhielten. Das Ergebnis war eine geringere Rezidivrate in der CMF-Gruppe. Daraus lässt sich schließen, dass niedrige Werte für uPA/PAI-1 mit einem
niedrigen Rezidivrisiko einher gehen und eine adjuvante Chemotherapie in dieser Gruppe nicht indiziert ist. Etwa die Hälfte aller nodal negativen
4
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
doxorubicinhaltiger Therapie; bei den HER2-negativen Tumoren zeigt sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Für die 19%
der Patientinnen, bei denen HER2 überexprimiert
war, schnitt die anthrazyklinhaltige Therapie dagegen besser ab. Wenngleich auch hier die Hazardratio nicht signifikant ist, zeigt sich klinisch ein deutlicher Effekt.
Die Evidenz für eine Unterlegenheit des CMF-Regimes und die Überlegenheit eines A-haltigen Regimes ist somit schwach, spricht aber dafür, bei
HER2-positiven Patientinnen eher eine Anthracyclin-haltige Therapie zu erwägen.
Eine Interaktion des Hormonrezeptors mit dem
HER2-Rezeptor in vitro läßt eine klinische Relevanz vermuten.
So deutet eine Metaanalyse von De Laurentiis auf
die Unterlegenheit einer antihormonellen Therapie
bei HER2-positiven Patienten hin. Aufgrund der
geringen Evidenz sollte jedoch bis zum Vorliegen
weiterer Daten einer HER2-positiven Patientin
eine endokrine Therapie noch nicht vorenthalten
werden.
1 Jänicke F et al.: Breast Cancer Res Treat 1993;24(3):195–
208.
2 Jänicke F et al.: JNCI 2001;93:913–920.
3 De Laurentiis M: Abstract No. 300, ASCO 2000, Proceedings of ASCO 2000:78a.
4 Paih S: JNCI 2000;92(24):1991–1998.
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Faktoren, die zur Zeit am interessantesten erscheinen, sind – natürlich abgesehen vom Steroidhormonrezeptorstatus – HER2 und natürlich p53, Topoisomerase-2a und die Thymidilatsynthetase. Was
sagt uns HER2/neu hinsichtlich der Prädiktion? Im
Gegensatz zu dem, was ich zuvor über die Proteasen sagte, haben wir es hier mit verschiedenen methodischen Schwierigkeiten zu tun. Das liegt u.a.
daran, dass die modellhaften biologischen Vorstellungen zum Zusammenhang zwischen der HER2Expression und dem Erfolg der Chemotherapie
noch unklar sind. Die Bestimmung von HER2 in
Bezug auf die Prädiktion ist stark vom Zielkriterium abhängig, und auch einige Fragen zur statistischen Analyse sind noch offen.
Auf die Prädiktion haben verschiedene Faktoren
Einfluss; so fragen wir z.B. nach der Resistenz
gegen CMF, nach der Sensitivität für eine Anthrazyklin-Dosiseskalation, nach Taxan-Sensitivität, wir
suchen nach Chemoresistenz und nach endokriner
Resistenz und nach der Sensitivität für Trastuzumab, also Herceptin. Zur Beantwortung dieser unterschiedlichen Fragen wären eigentlich gesonderte
Studienkonzepte erforderlich.
Es gab vor kurzem eine Publikation zur NSABPB15-Studie [4], bei der AC mit CMF und mit einer
sequenziellen Therapie AC/CMF mit verlängertem
Intervall nach AC verglichen worden war. Dabei
hatte sich nach Randomisierung von etwa 2000 Patientinnen gezeigt, dass die Chemotherapieschemata AC (4 Zyklen) und CMF im Prinzip gleichwertig
sind.
Ein Teil dieser Patientinnen wurde jetzt mit einem
immunhistochemischen Test auf HER2 untersucht.
Wertet man die HER2-positiven und die HER2negativen Patientinnen getrennt bezüglich der 10Jahres-Überlebensrate aus, so zeigt sich für die
HER2-negativen Patientinnen weiterhin eine
Gleichwertigkeit beider adjuvanten Schemata. Für
Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren dagegen zeigt sich AC dem CMF leicht überlegen.
Allerdings ist dieser Unterschied, obwohl er klinisch relevant erscheint, statistisch nicht signifikant.
Möglicherweise bringt uns eine Studie der italienischen Arbeitsgruppe um Moliterni, die auf dem
letzten ASCO Meeting vorgestellt wurde, etwas
weiter. Die Patientinnen dieser Studie erhielten
entweder nur CMF oder CMF mit anschließender
A. Lebeau, München
Ich möchte meinen Vortrag zur Diagnostik auf den
aktuellen Stand zur Diskussion Immunhistologie
versus FISH in der Bestimmung des HER2/neu
Status fokussieren. Sie werden sich erinnern, dass
in den vergangenen Jahren im Zusammenhang mit
Herceptin immer wieder diskutiert wurde, welche
diagnostische Methode die bessere sei. Dabei stellt
sich die Frage, ob beide Verfahren sich gegenseitig
ausschließen, oder ob es nicht ein «sowohl als
auch» geben kann. Wir haben in Deutschland dieses «sowohl als auch» in einer differenzierten Vorgehensweise vorgeschlagen, und diese Lösung hat
sich international zunehmend durchgesetzt.
Wir wissen heute, dass die biologische Grundlage
einer HER2/neu Überexpression in der Mammakarzinomzelle in den meisten Fällen die Genamplifikation ist, die über eine gesteigerte Transkription/Translation zur Protein-Überexpression führt.
Im Vorfeld einer potentiellen Herceptin-Therapie
erfolgt die Diagnostik heute üblicherweise am Paraffinmaterial. Als Methode zur Untersuchung der
Protein-Überexpression bietet sich daher vor allem
die Immunhistochemie an, für den Nachweis einer
Genamplifikation dagegen die Fluoreszenz-in-situHybridisierung bzw. FISH-Analyse.
Letztendlich gibt es immer dann eine gute Übereinstimmung der Ergebnisse dieser beiden Analysemethoden, wenn eine starke Überexpression vorliegt, wie Sie diese hier am Beispiel eines invasivduktalen Mammakarzinoms sehen. Sie erkennen
hier eine immunhistochemisch mit dem HercepTest nachgewiesene starke, sogenannte 3+-Überexpression, die typischerweise mit eine Klusterung
der im Beispiel rot dargestellten, vermehrten Gensignale als Zeichen einer entsprechenden Genamplifikation in der FISH einhergeht.
Abweichend können die Ergebnisse aber v.a. in
den sogenannten 2+-Fällen ausfallen, also in den
Karzinomen, in denen wir mit den üblichen im-
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
munhistochemischen Tests eine schwache bis mäßige Überexpression in den Zellen sehen. Dabei ist
das Kriterium für den HercepTest-Score 2+, dass
mehr als 10% der Zellen eine zirkuläre, membranständige Färbereaktion zeigen, die jedoch im
Gegensatz zum Score 3+ nur schwach oder mäßig
ausgeprägt ist.
Wir haben uns um eine Klärung der Frage bemüht,
wie oft in derartigen Fällen eine Genamplifikation
vorliegt. Die aufwendige Untersuchung haben wir
vor zwei Jahren am Pathologischen Institut der
LMU München mit den damals kommerziell erhältlichen und für den diagnostischen Nachweis
einer HER2/neu-Überexpression diskutierten
Antikörpern an einem Kollektiv von 85 Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom durchgeführt. Es handelte sich um Frauen, die zu jener
Zeit in der Frauenklinik im Klinikum Großhadern
operiert wurden.
Die Ergebnisse für die wichtigsten der von uns verwendeten Antikörper möchte ich Ihnen im Vergleich zu den Resultaten vorstellen, die mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung erhoben wurden.
Diese Daten sind im Januar diesen Jahres im JCO
erschienen [1]. Zu den nach wie vor immunhistochemisch eingesetzten und diskutierten Antikörpern gehören der CB 11 und der TAB 250, beides
monoklonale Antikörper, sowie der von der FDA
zugelassene HercepTest, bei dem der polyklonale
Antikörper A0485 verwendet wird.
Untersuchungen mit den monoklonalen Antikörpern ergaben für 26 bzw. 27% der Patientinnen
einen HER2-positiven Befund. Mit dem HercepTest fand sich bei 42% der Patientinnen eine
HER2-Überexpression. Die immunhistologischen
Untersuchungen wurden mit der Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung (FISH) korreliert, wobei eine
geringe Genamplifikation mit nur 5 bis 10 Genkopien von einer hohen Genamplifikation mit über
10 Gensignalen pro Tumorzellkern unterschieden
wurde.
Ein für uns besonders wichtiges Ergebnis war, dass
bei praktisch allen Karzinomen, die eine hohe Genamplifikation aufwiesen, mit allen kommerziellen
immunhistochemischen Antikörpern eine HER2Überexpression erfasst wurde. Die zwei Patientinnen mit einer geringen Genamplifikation in ihren
Karzinomen wiesen immunhistologisch dagegen
nur mit dem HercepTest bzw. dem Antikörper
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
5
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Aktuelle Übersicht und Stellenwert von IHC und FISH beim
Mammakarzinom,; Rolle weiterer
diagnostischer Methoden
6
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
nome und bei 89% der 3+-Karzinome eine Genamplifikation vorlag. Die Konkordanz für FISH und
den Clinical Trial Assay betrug 82%, was unserem
Ergebnis für die Konkordanz mit dem HercepTest®
von 85% nahekommt. Für die beiden monoklonalen Antikörper CB11 und Tab 250 liegt die Übereinstimmung in unseren Untersuchungen übrigens
bei 95 bzw. 96%.
Mass und Mitarbeiter werteten vor einem Jahr
auch für die verschiedenen Zulassungsstudien das
Ansprechen bezogen auf die mittels FISH detektierte Genamplifikation aus. Von besonderem
Interesse für uns ist die Studie, in der das Ansprechen für FISH-positive sowie CTA-2+-und -3+-Patientinnen getrennt von einander ausgewertet
wurde. Es handelt sich dabei um die 2nd- und 3rdline-Monotherapiestudie HO649. Diese Studie ist
die einzige, bei der eine solche Subgruppen-Analyse durchgeführt wurde. Sie zeigte, dass das Ansprechen bei den Patientinnen, deren Karzinom im
CTA mit 2+ bewertet wurde, ebenso gut war wie
bei solchen, deren Tumor mit 3+ eingestuft wurde –
vorausgesetzt, die FISH-Analyse ergab eine Genamplifikation. Einschränkend ist allerdings zu
sagen, dass es sich hierbei um ein relativ kleines Patientinnenkollektiv handelte.
Wir hoffen, dass in Zukunft größere Kollektive
ausgewertet werden, um diese vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen.
Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang auch
die HO650-Studie, in der Herceptin zur First-lineMonotherapie eingesetzt wurde. Unter den Patientinnen mit FISH-negativen Karzinomen findet sich
in dem Beitrag von Mass und Mitarbeitern aus dem
Jahr 2000 auch eine Patientin, die auf Herceptin
angesprochen hat. Das Karzinom dieser Patientin
war immunhistochemisch mit einem 3+-Score bewertet worden. In dieser Studie zeigten ausschließlich 3+-Karzinome ein Ansprechen auf Herceptin,
Tumoren mit einem 2+-Score generell nicht.
Mass und Mitarbeiter [3] haben auf dem ASCO
2001 aktualisierte Daten einer erweiterten Analyse
des HO648g-Kollektivs vorgestellt. Die Patientinnen erhielten in der metastasierten Situation eine
First-line- Chemotherapie mit oder ohne Herceptin®. Der Vergleich FISH und Clinical Trial Assay
ergab im Vergleich zu der Auswertung ein Jahr
zuvor eine etwas höhere Rate an Karzinomen mit
einem immunhistochemischen 2+-Score, die FISH-
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
A0485 ein schwach positives Ergebnis im Sinne
eines 2+-Scores auf.
Andererseits fand sich bei den Mammakarzinomen, die eine starke HER2-Überexpression entsprechend einem 3+-Score zeigten, regelmäßig
eine hohe Genamplifikation. Dies war unabhängig
vom verwendeten Antikörper. Dies bedeutet, dass
bei Patientinnen, deren Karzinom immunhistochemisch mit einem HercepTest-Score von 3+ bewertet wird, in der Regel eine hohe Genamplifikation
vorliegt. Aus unserer Sicht erscheint daher die
FISH-Analyse bei einer immunhistochemisch
nachgewiesenen starken HER2-Überexpression
mit einem 3+-Score in der Routinediagnostik nicht
notwendig.
Demgegenüber zeigten die Karzinome mit immunhistochemisch positivem Befund aber fehlender
Genamplifikation lediglich eine schwache Proteinüberexpression entsprechend einem 2+-Score. Dies
galt auch für die mittels HercepTest erhobenen
Befunde. 75% der Patientinnen mit einer schwachen HER2-Überexpression im HercepTest zeigten keine Genamplifikation.
Somit liegt eine unterschiedliche Bewertung der
Ergebnisse abhängig von dem HercepTest-Score
nahe. Es stellt sich notwendigerweise die Frage,
von welcher biologischen Relevanz eine geringgradige Überexpression ist, wenn keine Genamplifikation beobachtet wird, und welche Kriterien Grundlagen der Therapieentscheidung sein sollten. Sie
werden sich erinnern, dass unsere damalige Empfehlung im Advisory-Board Pathologie lautete, bei
einem HercepTest-Score 2+ eine FISH-Analyse
anzuschließen und nur im Falle einer Genamplifikation die Indikation zur Herceptin-Therapie zu
stellen.
Die Daten, die Mass und Mitarbeiter auf dem
ASCO-Meeting 2000 [2] vorgestellt haben, bestätigten die Berechtigung dieses Vorschlags. Sie analysierten ein Kollektiv aus verschiedenen Herceptin®-Zulassungsstudien. Verwendet worden war in
diesen Studien ein Clinical Trial Assay (CTA) zur
immunhistochemischen Untersuchung, eine Kombination aus dem monoklonalen Antikörper 4D5,
der die Grundlage für die Entwicklung von Trastuzumab gewesen war, und CB 11. Dessen Scoring,
das dem des HercepTests entspricht, verglichen
Mass und Mitarbeiter mit den FISH-Analysen und
fanden, dass bei 24% der mit 2+ bewerteten Karzi-
positiv waren. Für die Tumoren mit einem 3+Score ergaben sich keine wesentlichen Änderungen. Für dieses Kollektiv wurde außerdem analysiert, wie sich das Ansprechen von FISH-positiven
gegenüber FISH-negativen Karzinomen unterscheidet. Es zeigte sich, dass die Patientinnen mit
den FISH-positiven Karzinomen signifikant besser
auf die Kombination mit Herceptin ansprachen.
Eine ähnlich hohe Ansprechrate hat Dennis Slamon 2001 im New England Journal of Medicine für
die Gesamtheit der immunhistochemisch positiven
Fälle dieser Studie publiziert [4]. Leider wurden
keine Daten zum Ansprechen aus dieser Studie
präsentiert, bei der eine Subgruppenanalyse durchgeführt wurde, in der FISH-positive und -negative
Karzinome nach ihrem CTA-Score getrennt ausgewertet wurden.
Slamon und Mitarbeiter propagieren im Moment
die Überlegenheit der FISH gegenüber der Immunhistologie in der Bestimmung des HER2-Status. Dies erscheint allerdings anhand der bislang
publizierten Daten nicht ausreichend belegt. Dies
wäre nur auf der Grundlage einer zusätzliche Subgruppen-Analyse möglich.
Aktualisierte Daten zur Herceptin-Monotherapie
hat Charles Vogel [5] auf dem ASCO-Meeting 2001
vorgestellt und auch veröffentlicht. Leider enthalten auch sie keine Angaben, die über den Unterschied bei 2+-und 3+-Bewertung Aufschluss geben.
Es wird lediglich klar, dass die FISH-positiven Karzinome deutlich besser ansprechen als die FISHnegativen. Interessant ist, dass sich das Gesamtüberleben gegenüber der First-line-Therapie Herceptin® in Kombination mit Chemotherapie nicht
unterscheidet.
Erwähnenswert erscheint zur Frage des prädiktiven
Wertes der verschiedenen Methoden zur Bestimmung des HER2-Status noch die Studie von Seidman und Mitarbeitern [6]. In dieser nicht-randomisierten Studie wurde Trastuzumab in Kombination
mit Paclitaxel gegeben, wobei in diese Studie sowohl HER2-positive als auch -negative Patienten
eingeschlossen waren. Dabei fand sich für alle verwendeten immunhistochemischen Tests und die
FISH ein signifikant besseres Ansprechen bei den
Patientinnen, deren Karzinome als HER2-positiv
bewertet wurden. Die höchste Signifikanz zeigten
die immunhistochemischen Resultate, die mit den
Antikörpern CB11 und TAB250 gewonnen wur-
den. Durch den Zusatz von Paclitaxel zum Behandlungsschema ist aber eine abschließende Bewertung des prädiktiven Wertes der FISH bzw. der immunhistochemischen Tests in Bezug auf die Herceptin®-Therapie anhand dieser Ergebnisse nicht
möglich.
Aufgrund der vorgestellten Daten halten wir das
differenzierte Vorgehen, das vom Advisory-Board
Pathologie für Deutschland empfohlen wurde, für
am besten begründbar. Dementsprechend sollte
der HER2-Status der Proben primär immunhistochemisch, möglichst mit einem standardisierten
Test, z.B. dem HercepTest®, bestimmt werden. Ist
der Score 0 oder 1+, ist er als negativ zu bewerten
und eine FISH ebenso wenig erforderlich wie bei
einem 3+-Score, der als positiv bewertet wird. Bei
einem HercepTest®-Score von 2+ empfiehlt es sich,
eine FISH-Analyse mit einem standardisierten Test
anzuschließen. Bei dem Nachweis einer Genamplifikation wird dieses Karzinom ebenfalls als HER2positiv eingestuft.
Andere Bestimmungsmethoden, z.B. die Analyse
der extrazellulären Domaine des HER2-Rezeptors
mittels ELISA, bilden nach dem heutigen Kenntnisstand keine Entscheidungsgrundlage für eine
Herceptin-Therapie.
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
7
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
1 Lebeau A, Deimling D, Sendelhofert A, Iff A, Luthardt B,
Untch M, Löhrs U. Her2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: Comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridisation. J Clin
Oncol 19 (2): 354-363 (2001)
2 Mass R, Sanders C, Kasian C, et al: The concordance between the clinical trials assay (CTA) and fluorescence in situ
hybridization in the Herceptin pivotal trials. Proc Am Soc
Clin Oncol 19, Abstr 75a, 2000
3 Mass R, Press M, Anderson S, Murphy M, Slamon D: Improved survival benefit from Herceptin (trastuzumab) in
patients selected by. fluorescence in situ hybridization
(FISH) Proc Am Soc Clin Oncol 20, Abstr. 85 (2001)
4 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpress HER2. N Engl J
Med 344 (11): 183-192 (2001)
5 Vogel CL, Cobleigh M, Tripathy D, Mass R, Murphy M,
Stewart SJ. Superior outcomes with Herceptin (Trastuzumab), in Fluorescence inSitu Hybridization (FISH)-selected patients. Proc Am Soc Clin Oncol 20, Abstr. 86 (2001)
6 Seidmann AD, Fornier MN, Esteva FJ et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer
with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and
gene amplification. J Clin Oncol 19: 2587-2595 (2001)
N. Harbeck, München
Der Zeitpunkt dieses Meetings ist in einer Hinsicht
besonders günstig: Vor genau 10 Tagen (August
2001) fand in Brüssel eine gemeinsame Sitzung von
NCI und EORTC statt, die dem Meinungsaustausch über die HER2-Diagnostik beim Mammakarzinom dienen sollte.
Noch zu Beginn dieses Jahres schienen die Amerikaner davon auszugehen, dass ein solches Meeting
nicht erforderlich sei. Sie hielten die Daten, die auf
dem diesjährigen ASCO-Meeting vorgestellt werden sollten, für so überzeugend, dass sich eine Diskussion «FISH vs. Immunhistochemie» erübrigen
würde.
Die Bereitschaft der Amerikaner, dieses Meeting
letztendlich doch mit zu tragen, hat sich als äußerst
sinnvoll erwiesen. Denn ihre These, die FISH-Analyse sei in allen Fällen das optimale diagnostische
Verfahren, ist zwar plausibel, für die breite praktische Anwendung aber weder europa- noch amerikaweit praktikabel.
Diskutiert wurden in Brüssel technische und auch
ökonomische Aspekte der HER2-Diagnostik. Pierre Martin, Marseille, stellte z.B. eine von ihm entwickelte PCR zum Nachweis einer Genamplifikation vor, ich selbst habe die Daten unserer Klinischen Forschergruppe an der Frauenklinik der
Technischen Universität München (Leitung Forschergruppe: Prof. Dr. Manfred Schmitt) zur
ELISA-Messung von HER2 in Serum und Gewebe
vorgetragen. Die Amerikaner – Soon Paik von der
NSABP, Patrick Roche von der Mayo-Klinik als
Vertreter der Intergroup, Elizabeth Hammond,
Salt Lake City, Utah, vom American College of Pathologists und Helen Chen, die im NCI für die Herceptin-Studien zuständig ist – stellten vorrangig anhand erster Erfahrungen aus klinischen Studien
und der täglichen Praxis den «Community-Aspekt»
dar.
Der in der Diskussion erarbeitete NCI/EORTCKonsens liegt noch nicht in endgültiger schriftlicher
8
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
Form vor, da das Protokoll noch zirkuliert. Ich
möchte Ihnen die Ergebnisse der Diskussion kurz
vorstellen.
In den Vereinigten Staaten laufen bereits Studien
zur adjuvanten Therapie mit Herceptin®; für die ersten 100 Patientinnen des Intergroup-Trial N9831
und der NSABP-Studie B-31 wurden die HER2Testergebnisse vorgestellt, die dem Einschluss in
die Studien zu Grunde gelegt wurden. Die Kriterien für die Klassifikation sind in den USA aus forensischen Gründen besonders streng, da man in
Kombination mit Anthrazyklinen das Risiko kardialer Nebenwirkungen fürchtet, welches nur bei
einer strengen Indikationsstellung für diese Form
der adjuvanten Behandlung vertretbar ist. Die in
Brüssel vorgestellten vorläufigen Daten scheinen
das bei uns übliche Vorgehen zur HER2-Testung
zu bestätigen.
Die Daten von Soon Paik [1] sind im Juni 2002 zusammen mit den Ergebnissen von Patrick Roche
[2], sozusagen als Back-to-back-Publikation im
JNCI veröffentlicht worden, und werden möglicherweise Rückwirkungen auf die Einschlusskriterien dieser Studie haben. Die Amerikaner benutzen für die FISH-Analyse einen Test, der eine
Chromosom-17-Probe einschließt. Die dortigen
Zentrallabors verwenden für ihre immunhistochemischen Untersuchungen den HercepTest®.
In der NSABP-B31-Studie werden Patientinnen
mit positivem axillärem Lymphknotenstatus entweder mit 4× AC, gefolgt von 4× Taxol , oder mit 4×
AC gefolgt von 4× Taxol und Herceptin, wöchentlich über ein Jahr, adjuvant behandelt. Die Intergroup-Studie, deren Ergebnisse ich Ihnen ebenfalls
vorstellen möchte, ist ähnlich konzipiert. Diese Studie ist jedoch dreiarmig, sie vergleicht die alleinige
Chemotherapie zum einen mit einer simultanen
Kombination mit Herceptin und zum anderen mit
dem sequenziellen Zusatz von Herceptin zur Chemotherapie.
Voraussetzung für eine Aufnahme in die B31-Studie war initial entweder ein positiver Hercep-Test,
unabhängig davon, in welchem Labor er durchgeführt wurde, oder der Test mit einem anderen Antikörper, bei dem 33% der Zellen eine Membranfärbung zeigen, ein Ergebnis, das etwa dem 3+-Status
entspricht, oder FISH-positive Befunde.
Diese Ergebnisse wurden dann im Rahmen eines
zentralen Reviews überprüft, um sicherzustellen,
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Ergebnisse des
EORTC/NCI-Experten-Meetings
«HER2-Diagnostik»
Der Einschluss in die Studie erfolgt aber zunächst
auf Basis einer nicht zentral durchgeführten Untersuchung. 20 oder mehr Prozent der Studienpatientinnen sind also eigentlich für die Behandlung mit
Herceptin nicht geeignet.
In diesem Zusammenhang wurde auch die chromogene In-situ-Hybridisierung (CISH) betrachtet, für
die sich eine sehr gute Konkordanz zum FISH
ergab. Ähnliches hatte sich auch schon in früheren,
kleineren Studien herausgestellt. Eine wiederholte
Untersuchung von Fällen aus der NSABP-B5-Studie ergab ebenfalls eine sehr gute Konkordanz zwischen CISH und FISH.
Ergebnis des zentralen Reviews war, dass die Tumoren derjenigen Patientinnen, die in einem der
Referenzlabors gemessen worden waren, mit hoher
Wahrscheinlichkeit tatsächlich HER2-positiv
waren. Referenzlabors, die 3+ «gescored» hatten,
waren in der Regel konkordant mit den FISH-Ergebnissen des Zentrallabors, während die Ergebnisse der immunhistologischen Untersuchungen
aus kleineren Labors eher unzuverlässig waren.
Es stellt sich die Frage nach dem weiteren Vorgehen. Eine positive FISH-Analyse scheint zuverlässig zu sein, ein immunhistochemisches 3+-Ergebnis
aber nur dann, wenn der Befund in einem Referenzlabor erhoben wurde. Um eine Wiederholung
der Untersuchung mit fraglicher Kostenerstattung
zu vermeiden, empfiehlt es sich also, immunhistochemische Untersuchungen in jedem Fall in einem
Referenzlabor durchführen zu lassen.
Die Ernennung eines Labors zum Referenzlabor
oder «Lab-approval» ist nicht festgelegt. Eine automatische Zulassung gibt es bei 100 Fällen im
Monat, also mehr als 1000 Fällen im Jahr. Ist die
Fallzahl eines Labors geringer, so wird individuell
an Hand der Konkordanz mit den FISH-Daten und
der Aufzeichnungen des Labors qualitätskontrolliert. Die Qualitätskriterien sind bisher nicht genau
definiert.
Für die nächsten 100 Fälle wurden die Einschlusskriterien geändert, es wird jetzt für alle teilnehmenden Patienten die Einsendung eines Blocks verlangt, von dem vor der Rücksendung eine Probe
für einen Array entnommen wird.
Patrick Roche präsentierte für die Intergroup-Studie N9831 ähnliche Daten. Von den 145 Fällen, die
zentral ausgewertet worden waren, hatten 26%
einen niedrigeren Score als 3+ und waren FISH-ne-
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
9
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
dass keine Patientin mit zweifelhaftem HER2-positivem Befund in die Studie aufgenommen wird.
Mögliche Diskordanzen zwischen den ersten Ergebnissen und den standardisierten Tests wären
Anlass, die Einschlusskriterien für diese Studie
stringenter zu formulieren, als es die Aussage «any
laboratory kit performance» impliziert.
Bisher wurden für 104 eingeschlossene Patientinnen der HercepTest und der FISH-Test im Zentrallabor wiederholt. Für eine kleinere Gruppe von 81
Patientinnen wurde die Untersuchung ein weiteres
mal bei der NSABP wiederholt, gleichzeitig wurden dort von einzelnen Studienpatientinnen Tissue-Arrays angelegt.
Im Zentrallabor zeigte sich mit fast 95% eine gute
Übereinstimmung zwischen dem HercepTest und
der FISH-Analyse. Zwischen positiver Fluoreszenz-in-situ-Hybridisation und einem 3+-Ergebnis
besteht eine starke Korrelation, ebenso zwischen
einem negativen HercepTest und einer negativen
FISH-Analyse. Solche Daten sind lediglich bei einzelnen Patientinnen divergent. Auch eine erneute
Wiederholung bei der NSABP ergab eine gute
Übereinstimmung mit den Ergebnissen des Zentrallabors, so dass hier eine sehr gute Qualität
unterstellt werden kann.
Unterscheidet man die primären Befunde danach,
ob sie in Referenzlabors oder in kleineren Labors
erhoben worden waren, so zeigt sich für die Referenzlabors (Hercep-Test) mit 4% negativen Ergebnissen im zentralen Review eine recht gute Konkordanz. Das hängt wahrscheinlich auch damit zusammen, dass die Referenz-Labors den HercepTest
verwenden und nicht einen der anderen immunhistochemischen Assays.
Für die Labors, die nicht als Referenzlabors bewertet worden waren, ergibt sich ein anderes Bild:
Hier sind 19% der aufgrund einer dezentralen Hercep-Testung eingeschlossenen Patientinnen im
Zentrallabor in IHC und FISH negativ bzw. bei Assays mit anderen Antikörpern sind im zentralen
Review 35% der Tumoren negativ. Diese Daten
sind angesichts des adjuvanten Charakters dieser
Studie kritisch, so dass in allen Zentren den Patientinnen eine erneute Testung angeboten wurde.
Damit soll vermieden werden, dass die Frauen
einer potenziell kardiotoxischen Behandlung ausgesetzt werden, deren Wirksamkeit noch nicht bewiesen ist.
10
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
und -sicherung wurde an die Rezeptor- und Biomarker-Gruppe der EORTC (EORTC-RBG) zurückdelegiert, die bereits für die Etablierung der
Hormonrezeptor-Untersuchungen gute Arbeit geleistet hat, und die auch für Qualitätssicherung und
Standardisierung der uPA/PAI-1-Tests zuständig
war.
Über die Zusatzprotokolle hieß es, dass die anderen HER2-Testverfahren – von PCR bis ELISA –
bisher weder für die Tissue-Arrays noch für Serumproben geeignet sind, um sie für klinisch relevante
Schlussfolgerungen zu nutzen. Es wird jedoch für
sinnvoll erachtet, Material für spätere Untersuchungen und eine retrospektive Überprüfung der
Korrelation mit dem therapeutischen Erfolg zu asservieren. Auch von den Studienpatientinnen sollten unbedingt Tissue-Arrays sichergestellt werden,
damit methodische Fragen später abschließend beantwortet werden können.
Eine Standardisierung, die dem klinischen Alltag
gerecht wird, liegt noch fern. Hier sollen Protokolle
erstellt werden, die dem entsprechen, was in England bereits durchgeführt wurde. Zahlreiche Variablen können das Testergebnis verfälschen, z.B. die
Art der Fixierung oder das «Antigen-Retrieval».
Zum Zeitpunkt des Tests kann noch nicht beurteilt
werden, ob die Patienten von der Untersuchung
profitieren, es sei denn, sie würden in Studien eingebracht.
Europaweit soll eine Aufbewahrung der Gewebe
für mindestens 10 Jahre durchgesetzt werden. Es
handelt sich bei HER2/neu lediglich um den Anfang der biologischen Therapiemöglichkeiten, und
Gewebeproben, für die die zugehörige Krankengeschichte einschließlich der Therapieerfolge bekannt
sind, können für künftig zu entwickelnde Therapien außerordentlich nützlich sein. Sehr wichtig ist
auch die Einrichtung einer europaweiten Qualitätssicherung, die in der Verantwortung der EORTC
liegt und mit dem NCI abgestimmt wird.
1 Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, Romond E, Hiller W, Park K,
Brown A, Yothers G, Anderson S, Smith R, Wickerham
DL, Wolmark N: Real-world performance of HER2 testing
– National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience. J Natl Cancer Inst 2002 Jun 5;94(11):852-854.
2 Roche PC, Suman VJ, Jenkins RB, Davidson NE, Martino
S, Kaufman PA, Addo FK, Murphy B, Ingle JN, Perez EA:
Concordance between local and central laboratory HER2
testing in the breast intergroup trial N9831. J Natl Cancer
Inst 2002 Jun 5;94(11):855-857.
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
gativ, 8% waren 3+ und FISH-negativ. Es scheint
sich hier zu bestätigen, dass die Ergebnisse dezentraler immunhistochemischer Analysen nur bedingt zuverlässig sind.
Ein Problem im Prozess der Konsensbildung ist die
Tatsache, dass die Daten, die sich für die Selektion
der metastasierten Karzinome bewährt haben,
möglicherweise nicht ohne weiteres auf adjuvante
Therapie übertragen werden können.
Die Konsensus-Empfehlung (EORTC/NCI) lautet
zum gegenwärtigen Zeitpunkt: 3+ und FISH-positiv gelten beide als HER2-positiver Status. Problematisch ist die Therapieentscheidung für 3+-Patientinnen mit negativem FISH. Für diese Patientinnen kann nicht vorausgesagt werden, ob sie auf
eine Therapie ansprechen werden oder nicht. Auch
die Datenlage für 2+-Patientinnen mit positivem
FISH sollte noch erhärtet werden. Zielstruktur der
Behandlung ist letztlich das Protein und nicht die
DNA, und aus den Daten von Vogel geht, wie Frau
Lebeau schon angedeutet hat, hervor, dass die 2+Patientinnen eher nicht angesprochen haben.
Vom NCI kam der Vorschlag, eine Studie zu diesem Thema aufzulegen. Auf Grund der mutmaßlich kleinen Patientenzahl wäre deren Durchführung nur in weltweitem Maßstab vorstellbar. Zugleich stellt sich die Frage, ob eine Randomisierung
für diese Patientinnen ethisch vertretbar ist.
Es erscheint uns wichtig, dass außer dem HercepTest andere Test-Systeme zugelassen werden; jedoch sollten diese eine Konkordanz von mehr als
90% zum HercepTest belegen können. Aus England (Mitch Dowsett) werden sehr gute Erfahrungen mit anderen Test-Systemen berichtet, wenn die
Kapazität und die Qualität des ausführenden Labors ausreichend sind. Wichtig ist neben der
Durchführung eines zentralen Reviews die Einführung von Qualitätssicherungs-Programmen. Außerdem sollten Labors, die die Einschlusskriterien für
die Studienpatienten prüfen, über ausreichende Erfahrungen verfügen. Es ist nicht vertretbar, dass
Patienten von Labors, die im Jahr nur eine begrenzte Zahl dieser Tests durchführen, in Studien
eingebracht werden.
Es liegt ein Angebot des NCI vor, Tissue-Arrays
für Studien zur Verfügung zu stellen, die im Rahmen von Qualitätssicherungs-Programmen an die
verschiedenen Laboratorien zur Untersuchung gegeben werden. Die Frage der Qualitätskontrolle
A.H. Tulusan, Bayreuth
Es sind vor allem die Daten zu Inzidenz und Diagnose des DCIS, die dafür sprechen, über die Möglichkeiten von Herceptin® in dieser Indikation
nachzudenken. Aus Studien und aus den Erfahrungen der meisten Länder, die über gute Vorsorgemöglichkeiten verfügen, wissen wir, dass die Malignome der Brust zu einem erheblichen Teil schon im
In-situ-Stadium diagnostiziert werden können. Hamilton konnte 1996 zeigen, dass damals schon 30%
aller Malignome der Brust zum Zeitpunkt der Diagnose in situ waren [1]. In Deutschland liegt dieser
Anteil zur Zeit zwischen 15 und 18%.
Gewisse pathogenetische Merkmale dieser Erkrankung weisen auf ihren Hintergrund hin. Man weiß,
dass für die Entwicklung vom normalen Gewebe
zum epithelialen Malignom viele Faktoren, z.B.
Mutationen, hormonelle Einflüsse und anderes
eine Rolle spielen. Die Daten von Wellings haben
auch gezeigt, dass die terminal-duktale Einheit für
die Lokalisation eine große Rolle spielt.
Es ist auch bekannt, dass verschiedene Formen dieser Vorstufen des Brustkrebs, Comedo oder nonComedo, existieren, und dass diese beiden Strukturen von unterschiedlichen biologischen Prozessen beherrscht werden.
Auch für das Therapiekonzept spielt das Wissen
um den Ausbreitungsmodus dieser Krankheit eine
Rolle. Man weiß, dass Herde des DCIS nicht an beliebigen Stellen auftauchen, sondern sich entlang
des Gangsystems in einem Bereich ausbreiten.
Man könnte die Ausbreitung als «segmental radial»
bezeichnen.
Die Beschränkung auf einen bestimmten Sektor
macht die Krankheit behandelbar. Bevor das Karzinom voll ausgeprägt ist, durchläuft die weitere
Entwicklung verschiedene Stadien. Eine der wichtigsten Phasen ist die Durchbrechung der Basalmembran, und es ist nicht geklärt, warum die Basalmembran gerade an einer bestimmten Stelle
durchbrochen wird.
Das Prinzip, das sich aus dieser Erkenntnis ergibt,
schlägt sich natürlich in den Therapiemöglichkeiten nieder. Die Operation ist die nächstliegende
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Option, und sie ist um so einfacher, je deutlicher
der Prozess lokal begrenzt ist. Die Strahlentherapie ist bereits heute wichtiger Bestandteil der Behandlung, die systemische Therapie ist neu hinzugekommen.
Bisher ist nur die Tamoxifen-Behandlung als systemische Therapie etabliert, wie sie Fisher an Hand
seiner sogenannten Präventivstudie vorgeschlagen
hat.
Ich zeige Ihnen hier nochmals die unterschiedlichen Daten, die in Italien und vom Royal Marsden erhoben wurden. Hinter diesem Konzept, das
Fisher auch in der Studie B24 verfolgte, verbirgt
sich eine wichtige Rationale. 1800 Patientinnen erhielten nach Lumpektomie und Bestrahlung randomisiert Tamoxifen oder nicht. Diese Patientinnen
wurden in Deutschland sehr lange beobachtet. Die
Rate sowohl an invasiven als auch an nicht-invasiven Lokalrezidiven konnte durch Tamoxifen altersunabhängig um die Hälfte gesenkt werden. Es tun
sich aber weitere Fragen auf, vor allem Fragen nach
weiteren Möglichkeiten wie Retinoide, Chemotherapie, Herceptin oder, angesichts des Erfolgs der
endokrinen Behandlung, GnRH-Analoga.
Wir wissen aus der neoadjuvanten Behandlung von
CIS-Erkrankungen, dass auch das CIS sich unter
einer Chemotherapie zurückbilden kann. Kennzeichnend ist der schaumige Zerfall der Epithelzellen unter Chemotherapie und die spätere bindegewebige Umwandlung.
Unsere Frage heute lautet: Gibt es eine Rationale
für den optionalen Einsatz von Herceptin? Wir
wissen, dass die In-situ-Erkrankung ebenso wie das
invasive Karzinom zu einem gewissen Anteil
HER2/neu an der Oberfläche der Membran exprimiert. Schon 1990 haben Untersuchungen gezeigt,
dass sowohl erb B1 als auch erb B2 eine wichtige
Rolle für die Proliferation und die Wachstumsstimulation im gesamten Areal spielen.
Erb B2 scheint eine wichtige Rolle als sogenannter
Master-Regulator zu spielen, es stellt einen wichtigen Punkt im Netzwerk der Proliferationsregulation dar.
Zellen des Mammaepithels mit hoher erb-B2-Expression haben in der Regel auch eine hohe Proliferationsrate, und die Downregulierung und auch
die Inhibition von erb B2 verursachen einen
Wachstumsstillstand. Es gibt Mausmodelle, die zeigen, dass die Überexpression von erb B2 mit einem
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
11
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
DCIS und HER2/neu
12
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
grade-Erkrankungen gezeigt, dass die Prognose
auch nach Operation und Bestrahlung ungünstig
bleibt. Gerade die Patientinnen, denen wir heute
die Mastektomie empfehlen, sind aber in vielen
Fällen erb-B2-hochpositiv.
Auch bei unseren Patientinnen liegt die Rate an
Lokalrezidiven bei einer Nachbeobachtung von
mehr als 5 Jahren bei 10%. Es ist zu diskutieren,
ob diese Lokalrezidivrate für die entsprechenden
Patientinnen zumutbar ist, und über ein Therapiekonzept, welches die Operation und die Bestrahlung durch eine systemische Therapie ergänzt,
muss nachgedacht werden. Die Verwendung von
Antikörpern liegt bei den rezeptornegativen Fällen
nahe, bei denen Tamoxifen kaum erfolgversprechend ist und die sich häufig durch einen hohen
Malignitätsgrad auszeichnen.
1 Hamilton A, Piccart M: The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast
cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL2. Ann Oncol 2000 Jun;11(6):647-63
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
schnellen Wachstum von multifokalen Mammatumoren assoziiert ist.
Die erste Arbeit zur pathologischen Untersuchung
von DCIS auf erb B2 veröffentlichte 1988 eine holländische Arbeitsgruppe unter der Leitung von Gevival. Sie zeigte für das DCIS und vor allem für den
Comedo-Typ eine hohe Genamplifikation und Proteinexpression. Wir haben aus unserem eigenen Patientengut 175 CIS-Fälle mit dem Dako-Test untersucht. 149 waren reine duktale CIS, 18 kombiniert
und 18 keine CIS. Für die CIS fanden wir in einer
Größenordnung von 20% einen positiven
HER2/neu-Befund.
Wenn wir die reinen Comedo- und die reinen nonComedo-Formen des DCIS betrachten, so sehen
wir bei den reinen Comedoformen eine signifikant
höhere Rate erb B2-positiver Befunde als bei den
non-Comedo-Formen, die Zahlen liegen bei 44 und
8%. Es gibt ähnliche Daten aus der Literatur. Bestimmt man erb B2 nach Differenzierung der CISErkrankung, so zeigt sich, dass die Low-grade-Fälle
eine sehr niedrige und die High-grade-Fälle eine
sehr hohe Membrandarstellung aufweisen.
Eine Zusammenfassung der Daten führt je nach
Testmethode zu einer Häufigkeit der Überexpression von 29% bei den Low-grade- und von 40 bis
60% bei den High-grade-Fällen. Untersucht man
gleichzeitig alle anderen erb-B-Faktoren, so erkennt man bei höheren Malignitätsgraden häufiger
nicht nur eine erb-B2-, sondern auch eine erb-B3Überexpression.
Aus den Daten von Regimen, die seit längerem bekannt sind, geht hervor, dass erb B2 auch zur
Transformation von Zellen führen kann. Pegram
veröffentlichte im vergangenen Jahr Aussagen zu
einer Prädiktion, unter welchen Bedingungen der
Einsatz von Herceptin den maximalen Erfolg verspricht.
Folgender Faktor spielt für die Entfaltung der Herceptin-Wirkung eine Rolle: Der Antikörper hat mit
ca. 185 KD ein relativ hohes Molekulargewicht,
welches das Eindringen in eine größere Tumormasse erschweren dürfte. Eine Erkrankung, die wie das
DCIS über große Berührungsflächen zur Umgebung verfügt, müsste durch einen Antikörper besser angreifbar sein.
Die Frage ist, ob man diese neue Therapie-Option
nicht unter bestimmten Bedingungen nutzen sollte,
denn es hat sich für die Untergruppe der High-
Die Diskussion zeigte Einigkeit darüber,
dass ein dreifach positiver Wert für die
HER2/neu-Überexpression
hinreichende
Vorausetzung für eine Herceptinbehandlung ist. Im Fall einer 2+-Überexpression
sollte die Untersuchung durch einen FISHTest bestätigt werden, bei der Kombination
von 2+ und positivem FISH-Test ist ebenfalls die Indikation zur Herceptingabe zu
stellen.
Ebenfalls bestand Konsens darüber, dass
die Ergebnisse nur dann zuverlässig sind,
HER2-Diagnostik: Standard und zukünftige
Entwicklungen
wenn sie in Labors mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Es wurde angeregt, Ringversuche zu etablieren.
Dem Ruf nach Qualitätssicherung ist der
Kostenträger entgegengekommen, indem
er für die immunhistochemische Untersuchung im EBM (einheitlicher Bewertungsmaßstab) eine Abrechnungsziffer eingeführt hat.
Die Sicherung der diagnostischen Qualität
ist auch für die Therapieempfehlungen von
entscheidender Bedeutung; zu den Gründen, warum der HER2/neu-Test noch nicht
als Standard in die St. Gallener Empfehlungen aufgenommen wurde, gehören die bestehenden Unsicherheiten bezüglich der
Zuverlässigkeit der Testergebnisse.
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
13
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Zusammenfassung
der Diskussionsergebnisse:
Diagnostische Aspekte
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
H. Eidtmann, Kiel
Ich freue mich, unsere gemeinsamen Daten hier
vorzustellen, auch wenn die Analyse dieser Daten
aus zwei Gründen präliminär ist: Zum einen ist die
Auswertung noch nicht endgültig abgeschlossen,
zum anderen ist noch nicht das gesamte Patientenkollektiv erfasst.
Unsere Studie ist der Phase IIIb zuzuordnen, d.h.
sie wurde zu einem Zeitpunkt durchgeführt, als die
Zulassung des Präparats kurz bevor stand. Die bereits vorliegenden, umfangreichen Daten ließen
eine Monotherapie vertretbar erscheinen. Die Studie wurde monozentrisch, einarmig und offen
durchgeführt.
Die Patientinnen erhielten, wie üblich, initial 4
mg/kg Herceptin®, in den folgenden Wochen 2
mg/kg Herceptin® wöchentlich. Die wichtigsten
Einschlusskriterin entsprachen etwa denen der
Hauptzulassungsstudie: Neben dem metastasierten
Mammakarzinom musste entweder eine dreifache
HER2/neu-Überexpression oder eine 2fache Überexpression in Verbindung mit einem positiven
FISH-Test nachweisbar sein. Zumindest eine chemotherapeutische Behandlung im metastasierten
Stadium musste vorangegangen sein. Patientinnen
14
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
mit kardialen Erkrankungen waren ausgeschlossen.
Von den 49 Zentren, die beim Studienbeginn im
November 1999 zur Teilnahme vorgesehen waren,
haben tatsächlich nur 28 Zentren rekrutiert. Offenbar ist die Zahl der Patientinnen, für die eine solche Therapie in Frage kommt, doch etwas geringer
als zunächst angenommen. Bei Abschluss der Rekrutierungsphase im Oktober 2000 hatten diese
Zentren 70 Patientinnen eingeschlossen. Hinsichtlich des Tumoransprechens kann ich Ihnen heute
die Daten von 41 Patientinnen vorstellen.
Das Alter der zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse
auswertbaren Patientinnen liegt im Median bei 57
Jahren, alle Patientinnen waren in gutem Allgemeinzustand. In 92% der Fälle war die HER2/neuÜberexpression dreifach positiv. Die Anzahl der
Metastasenlokalisationen war im Median 1, jedoch
hatten 2/3 der Patientinnen eine Metastasierung in
Lunge oder Leber.
43% aller Patientinnen waren adjuvant behandelt
worden, die meisten hatten in der metastasierten
Situation schon zwei Chemotherapien erhalten.
Die bisherigen Ansprechraten sind denen der Zulassungsstudie ähnlich. Insgesamt profitierten 29
Patientinnen oder 73% von der Behandlung, eine
Patientin hatte eine komplette Remission, in 8 Fällen kam es zu partiellen Remissionen und bei 20
Frauen blieb die Krankheit für mindestens 3 Monate stabil. Wir erreichen hier also für einen hohen
Anteil von Patientinnen einen klinischen Nutzen.
Die Zulassungsstudie liegt mit einer Ansprechrate
von 15–18% in einem ähnlichen Bereich, wobei unsere Prozentzahlen wegen der niedrigen absoluten
Zahlen noch nicht repräsentativ sind. Die Häufig-
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Herceptin®-Monotherapie
beim HER2(+)-rezidivierten
Mammakarzinom
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Kombinations-Therapie
Herceptin+Taxotere /
Herceptin+Navelbine
H. Meden, Rotenburg
Wir wissen, und das wurde in den vorangegangenen Referaten wiederum deutlich gemacht, dass
Herceptin als Monosubstanz wirksam ist, und wir
wissen, dass sich die Ansprechraten durch eine
Kombination mit Zytostatika steigern lassen. In
den USA wurde bereits eine Zulassung für die
Kombination von Herceptin mit Taxol erteilt.
Auch für Docetaxel (Taxotere) sind hohe Ansprechraten in der Monotherapie des Mammakarzinoms in mehreren Untersuchungen belegt, die zu
einer Zulassung in dieser Indikation führten. Präklinische Daten weisen außerdem auf einen Synergismus zwischen Herceptin und Docetaxel hin.
Wir haben eine Pilotstudie durchgeführt, deren
Zielparameter das Sicherheitsprofil einer Kombination von Taxotere und Herceptin und das Ansprechen dieser Kombination waren.
Wir haben die Ergebnisse dieser Studie in Anticancer Research veröffentlicht [1]; ich zeige Ihnen einige Daten aus der Veröffentlichung, die anschließend aktualisiert wurden.
Wichtigstes Einschlusskriterium war die HER2Überexpression, mit 3+ oder 2+ und positivem
FISH. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen
waren Patientinnen mit vorangegangener Taxanbehandlung, vorangegangener Herceptintherapie, signifikanten Herzerkrankungen und peripherer Neuropathie.
Zu Beginn der Behandlung wurden untersucht:
Blutbild, Biochemie, CA 15-3, EKG, Echokardiografie, Röntgenthorax, Oberbauchsonografie, CT
des Abdomens, Skelettszintigrafie. Während der
Behandlung wurden wöchentlich Blutbildkontrollen durchgeführt, alle 3 Wochen wurden Biochemie
und Tumormarker untersucht, alle 6 Wochen Röntgen-Thorax, Oberbauchsonografie und abdominelles CT. Nach 18 Zyklen wurden die 6-WochenIntervalle auf 18 Wochen verlängert.
Besondere Aufmerksamkeit haben wir der kardialen Diagnostik gewidmet. EKG und Herzecho wur-
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
15
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
keit einer Krankheitsstabilisierung scheint bei uns
mit bisher 50% höher zu sei. Auch in der Studie zur
First-line-Therapie ist die Stable-disease-Rate
etwas niedriger, allerdings ist in unserer Studie der
zu Grunde gelegte Zeitraum mit 3 Monaten kürzer. In anderen Studien wird eine Stabilisierung
über mindestens 6 Monate gefordert.
Die beobachteten Nebenwirkungen sind ganz
überwiegend vom Grad 1 und 2. Höhergradige Toxizitäten treten nur in wenigen Fällen auf. In einem
Fall liegt ein kardial bedingter Tod vor, bei dem wir
aber keine Arzneimittelnebenwirkung vermuten,
sondern von einem Multiorganversagen bei fortgeschrittener Tumorerkrankung ausgehen.
Insgesamt haben wir bei 3 Patientinnen kardiale
Störungen gesehen, wobei es sich in einem Fall
wahrscheinlich um ein tumorbedingtes Ereignis
handelte. Bei den beiden anderen Patientinnen
handelte es sich einmal um eine Herzinsuffizienz
und im anderen Fall um ein Lungenödem, bei beiden halten wir einen kausalen Zusammenhang zur
Therapie ebenfalls für unwahrscheinlich.
Die Planung der Therapie und die Dokumentation
haben wir zusammen mit dem Zentrum für angewandte Informationstechnologie der Universität
Bremen vorgenommen.
Das Protokoll für die wöchentliche ambulante Behandlung mit Herceptin und Taxotere sieht für
Herceptin initial die Dosis von 4 mg und zur Erhaltung von 2 mg vor. Taxotere wird in einer Dosierung von 35 mg/m2 als einstündige Infusion gegeben. Nach 6 Zyklen wird eine einwöchige Pause
eingelegt.
Uns liegen heute die vorläufigen Ergebnisse für 12
Patientinnen vor, die insgesamt 143 Zyklen Taxotere und 169 Zyklen Herceptin erhalten haben. Bei 6
dieser Frauen kam es zu einer partiellen Remission
mit einer mittleren Ansprechdauer von 31 Wochen
und einer Zeit bis zum Progress bei 251/2 Wochen.
Bei den Respondern betrug die Zeit bis zum Versagen der Behandlung 271/2 Wochen. Die mittlere
Überlebenszeit lag bei knapp 34 Wochen.
Diese Daten sind präliminär und beschränken sich
auf eine sehr kleine Fallzahl. Die Auswertung ist
daher lediglich als orientierend zu betrachten.
Über die 169 ausgewerteten Zyklen fanden sich
keine Nebenwirkungen vom Grad IV. Nebenwirkungen Grad III waren: Leukopenien bei 2 Patientinnen, Pleuraergüsse bei zwei weiteren und ein
kongestive Herzinsuffizienz bei einer Patientin, auf
die ich in der Diskussion noch eingehen werde.
Vorläufige Schlussfolgerung aus dieser Pilotstudie
ist, dass die Kombination von Herceptin und Taxotere eine wirksame Behandlung des metastasierten
Mammakarzinoms ist, die sicher und nebenwirkungsarm ist und ambulant durchgeführt werden
kann.
Die zweite Pilotstudie, über die ich berichten
möchte, betrifft die Kombination von Herceptin
16
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
mit Vinorelbin bei ausgedehnt vorbehandelten Patientinnen.
Auch hier gelten die üblichen Einschlusskriterien.
Eine Besonderheit dieser Studie ist, dass alle Patientinnen zuvor mit Taxotere behandelt worden
waren. Die Behandlung war entweder wegen mangelnder Wirkung oder wegen Unverträglichkeit abgebrochen worden.
Herceptin wurde nach dem schon für die TaxotereKombination beschriebenen Schema eingesetzt, Vinorelbin in einer Dosierung von 25 mg/m2 wöchentlich als Kurzinfusion. Auch hier folgte nach
dem 6. Zyklus eine zweiwöchige Behandlungspause.
Für diese Zwischenauswertung liegen die Daten
von 168 Behandlungszyklen für 11 Patientinnen
vor. Die Zwischenanalyse wurde nach 12 Zyklen
durchgeführt, so dass noch nicht alle 11 Patientinnen in diese Auswertung eingehen.
Wir fanden 1 partielle Remission, 4 stabile Erkrankungen und in 2 Fällen einen Krankheitsprogress.
Auch diese Daten sind präliminär.
Von besonderem Interesse waren die unerwünschten Wirkungen. Keine Nebenwirkung war zum
Grad IV ausgeprägt, in keinem Fall fanden wir Zeichen einer Kardiotoxizität. Leukopenien aller
Grade von I bis IV waren zu beobachten, von Diarrhoen oder Hautveränderungen waren einzelne Patientinnen betroffen.
Die Kombination von Herceptin mit Navelbine
kann als wirksam und nebenwirkungsarm betrachtet werden. Sie lässt sich ambulant durchführen.
Abschließend möchte ich anmerken, dass ich eine
HER2-Bestimmung für unverzichtbar halte. Wir
sollten auch für jede einzelne Patientin prüfen, ob
wir ihr nicht auch im Stadium einer fortgeschrittenen Metastasierung Mut machen können, weil wir
mit neuen Therapieansätzen noch einen Joker im
Ärmel haben.
1 Meden et al. Anticancer Res 2002;21:1301-1306.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
den alle 8 Wochen durchgeführt und ergänzten den
bei Studienbeginn erhobenen Status. Auf die folgenden Fragen möchte ich in der Diskussion noch
eingehen:
– Tritt ein eventuelles Herzversagen unter der Behandlung eher kurz nach Behandlungsbeginn auf
oder nach einem gewissen Intervall?
– Sind die Veränderungen rückbildungsfähig oder
nicht?
– Kann die Behandlung mit Herceptin später wieder aufgenommen werden oder nicht?
G. Schaller, Berlin
Ich möchte Ihnen eine neue, noch wenig untersuchte Therapieform vorstellen Der Wunsch einer Patientin brachte uns auf die Möglichkeit einer Kombination, die bis dahin als antagonistisch galt. Der
Verlauf: Eine damals 41jährige Patientin war 1993
wegen eines Mammakarzinoms operiert worden,
das postoperative Grading war T1N0M0. Trotz dieses relativ guten Befundes und trotz adjuvanter Tamoxifengabe bei positiven Hormonrezeptoren fanden sich zwei Jahre später hepatische, pulmonale
und ossäre Filiae. Die Patientin erhielt eine Hochdosischemotherapie, aber trotz verschiedener weiterer aggressiver Therapiemaßnahmen kam es
immer wieder zum Progress.
Als die Patientin 1998 bei uns zur Vorstellung kam,
fühlte sie sich, mit ihren eigenen Worten gesagt,
«von den Ärzten aufgegeben». Sie erhielt zu diesem Zeitpunkt Xeloda, eine oral verfügbare 5FU-Vorstufe, ein Präparat, das zu jenem Zeitpunkt
noch nicht zugelassen war, und kam zu uns mit der
Frage nach einer Herceptin-Behandlung.
Die Untersuchung ergab eine 3+-HER2-Überexpression und wir hielten eine Kombinationsbehandlung von Herceptin und Taxol für indiziert.
Die Patientin lehnte dies ab, da sie unter keinen
Umständen zum Absetzen von Xeloda bereit war.
Um die vollständige Krankengeschichte vorwegzunehmen, muss ich sagen, dass die Patientin 2001
verstorben ist, auf die Details möchte ich später zurückkommen. Zunächst wurde die Patientin aber
mit der Kombination Herceptin/Xeloda behandelt.
Vor Beginn der Therapie fanden sich in der Leber
multiple, große Metastasen. Nach drei Monaten
waren diese Metastasen kaum nachweisbar. Die
pulmonale Situation stellte sich ähnlich dar. Es war
zu einer Rückbildung sowohl der hepatischen als
auch der pulmonalen Metastasen gekommen, für
die wir keine Erklärung hatten. Ihnen allen ist sicherlich die Arbeit von Pegram bekannt, in der er
die Kombination von Herceptin mit verschiedenen
Zytostatika in vitro an Mammakarzinomzelllinien
mit 3+-HER2/neu-Überexpression untersucht, und
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
einzig für 5-FU einen Antagonismus mit dem Herceptin findet. Auf Grund dieser Daten hatten wir
der Patientin zunächst auch von der weiteren Einnahme von Xeloda abgeraten.
Dieser Einzelfall war Anlass zu der Überlegung,
diese Kombination bei austherapierten Patientinnen versuchsweise einzusetzen. Unterstützend war
dabei die Tatsache, dass Xeloda außerordentlich
gut verträglich und damit für diese Patientinnen
noch tolerabel ist.
Fallweise haben wir in der folgenden Zeit 16 Patientinnen so behandelt. Die Anzahl der Metastasenlokalisationen war im Mittel drei, bei 31% dieser 16 Patientinnen lagen zerebrale Metastasen vor.
Die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapien
war drei im Mittel, für alle Frauen war die Prognose so schlecht, dass eigentlich eine Intervention
nicht mehr indiziert gewesen wäre.
Zusammen mit Herrn Reichardt, Berlin, haben wir
dann geprüft, ob die Ergebnisse in dieser Gruppe
möglicherweise besser sind, als die in einer Gruppe
von Patientinnen, die Herr Reichardt im Rahmen
einer Studie mit einer Xeloda-Monotherapie behandelt hatte.
Um dieser Frage nachzugehen, haben wir nachträglich bei Patientinnen aus diesem Studienkollektiv
HER2-Färbungen hergestellt und haben dann für
ein kleines Kollektiv von 12 Patientinnen gefunden, dass die Ansprechraten – die wir hier trotz
Vorbehalten in Prozenten ausdrücken – 50%
gegenüber 33% betrugen, und die Mortalität nach
einem Jahr war 19 gegenüber 31%. Dieses Ergebnis ermutigte uns, eine Phase-II-Studie aufzulegen,
um die Mutmaßungen über den Erfolg dieses Therapiekonzeptes zu überprüfen.
Das klinische Ergebnis stellt einen deutlichen
Widerspruch zu den bisher akzeptierten Daten von
Pegram dar, der ausdrücklich einen Antagonismus
zwischen 5-Fluorouracil – und damit eigentlich
auch seiner Vorstufe Capecitabin (Xeloda) – für
HER2-überexprimierende Tumoren konstatiert
hatte. Xeloda wird als Tablette eingenommen, im
Darm resorbiert, unterliegt in der Leber einem
First-pass-Effekt und wird erst im Tumor unter
dem Einfluss der tumorspezifischen Thymidinphosphorylase, die v.a. als Angiogenesefaktor wirkt, zu
5-FU umgesetzt.
Wir haben diese Ergebnisse sehr intensiv diskutiert; besonders interessant waren in diesem Zu-
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
17
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Kombinations-Therapie
Herceptin+Xeloda
18
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
Noch deutlicher wird dieser Effekt, wenn die metronome Chemotherapie mit einem Angiogenesehemmer, z.B. VEGF, kombiniert. Substrat der Therapie ist also nicht mehr der Tumor selbst, sondern
die Endothelzelle und die Neoangiogenese.
Wir haben in unserer jetzt begonnenen Studie die
Dauerinfusion durch die orale Gabe von Xeloda
ersetzt, was auf Grund der besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirksubstanz einer
kontinuierlichen Infusion sehr nahe kommt. Wir
haben also möglicherweise eine Hemmung der
Endothelzellen in Kombination mit Herceptin, das
ebenfalls angiogenesehemmende Eigenschaften
hat.
1 Kumar R, Yarmand-Bagheri R. The role of HER2 in angiogenesis. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 16):27-32.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
sammenhang die Ergebnisse einer japanischen Arbeitsgruppe, die die HER2-überexprimierenden
Tumorzellen angezüchtet und auf die Nacktmaus
übertragen haben. Wurde der dann tumortragenden Maus 5-FU gegeben, so zeigte die Substanz
eine gute antitumoröse Wirkung, die Tumoren begannen, sich schnell zurückzubilden.
Ein nochmaliger Blick auf die Arbeit von Pegram
zeigte, dass dort ein entsprechender Versuch auch
beschrieben war und gute Ergebnisse gebracht
hatte. In unsere Überlegungen, warum die In-vitroErgebnisse in einem diametralen Gegensatz zu den
Versuchen mit Nacktmaustumoren stehen können,
flossen dann vor allem Vorstellungen zur Angiogenese ein, da die Anwesenheit von Gefäßen den essenziellen Unterschied zwischen dem Tumortransplantat und der Zellkultur darstellt.
Eine im vergangenen Jahr erschienene Publikation
[1] konnte zeigen, dass auch HER2 eine Rolle bei
der Ausbildung neuer Gefäße im Tumor spielt.
Dabei wird über die P21-aktivierte Kinase (PAK1)
und über HER2 letztendlich VEGF ausgeschüttet,
und Gefäße sprießen in den Tumor ein. Gleichzeitig stellt der Vorgang einen Reiz für die Gefäßneubildung dar. Als dritte Rationale erörterten wir die
Hypothesen von Folkman zur sogenannten metronomen Chemotherapie: Endothelzellen mit einem
Teilungsrhythmus von drei bis vier Wochen können
sich in den Pausen zwischen den Zyklen einer konventionellen Chemotherapie ausreichend regenerieren, die Gefäße sprießen in den behandlungsfreien Intervallen erneut in den Tumor ein und versorgen das weitere Wachstum.
Überträgt man hochgradig resistente Tumorzellen
auf Nacktmäuse, so beschreibt Folkman für die Behandlung der dann wachsenden Tumoren mit einer
kontinuierlichen Chemotherapie trotz der nachgewiesenen Chemoresistenz in 40 bis 50% der Fälle
eine Tumorremission. Diese Beobachtung legte die
Vorstellung nahe, dass eine niedrig dosierte, kontinuierlich gegebene Chemotherapie das Wachstum
der Endothelzellen hemmt, ohne dass die Tumorzelle selbst beeinflusst wird. Das Tumorwachstum
wird indirekt gehemmt, nämlich durch eine Beeinträchtigung seiner vasalen Versorgung. Die Zellen
des Endothels haben weder eine Resistenz ausgebildet, noch benötigen sie hohe Konzentrationen
des Chemotherapeutikums, um in ihrem Wachstum
gebremst zu werden.
Tierexperimentelle Daten sprechen dafür,
dass der Erfolg einer niedrig dosierten Dauertherapie vor allem auf einer Hemmung
der Endothelzellen beruht.
Eine weitere, von Bloom veröffentlichte Arbeit, auf die sich aktuelle Mammakarzinomstudien stützen, fand bei massiv vorbehandelten Patientinnen mit Xeloda“ eine Ansprechrate von ca. 25%.
Für die Patientinnen bietet Xeloda , das seit
April 2002 in Europa für die Behandlung
des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen ist, entscheidende Vorteile: es vermeidet die Stigmatisierung durch Alopezie,
wird subjektiv gut vertragen und ist kaum
hämatotoxisch. Das spielt gerade in diesem Stadium der Erkrankung eine wichtige
Rolle. Die selektive Freisetzung in der Tumorzelle bietet eine hervorragende Therapiechance.
In der Literatur gibt es Daten zur Korrelation
zwischen zirkulierendem VEGF, bzw. dem
VEGF-Abfall unter Therapie, und dem Ansprechen auf die niedrig dosierte orale Therapie oder kontinuierliche Infusion. Ein
VEGF-Abfall trat bei etwa der Hälfte der Patienten auf, die auf die Therapie ansprachen, jedoch bei keinem Patienten, der
nicht ansprach, dort zeigte sich eher ein Anstieg.
Das Prinzip der kontinuierlichen, niedrig dosierten Zytostatikaexposition ist alt, man
beginnt aber erst allmählich, Zusammenhänge zu erkennen. Möglicherweise ist aus
diesem Grunde auch das klassische CMFSchema mit oraler Gabe über 14 Tage besser wirksam als die intravenöse Applikation.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Therapiekonzept:
Kombination von Herceptin
mit Anthrazyklinen
M. Untch, München
In der adjuvanten wie auch in der metastasierten
Situation werden Anthrazykline in zunehmendem
Maß eingesetzt. Die Frage liegt also auf der Hand,
ob der Einsatz einer Kombination von Herceptin
und Anthrazyklinen zur Behandlung HER2/neuüberexprimierender Tumore unter Nutzen-RisikoGesichtspunkten sinnvoll ist.
Gegen die Kombination von Herceptin mit z.B. AC
spricht zur Zeit noch, dass das Risiko einer Kardiotoxizität als inakzeptabel hoch gilt. In der metastasierten Situation beschränkt man sich daher auf die
Kombination von Herceptin mit Taxol oder auf
eine Herceptin-Monotherapie.
Zur adjuvanten Behandlung gibt es zur Zeit drei
Möglichkeiten:
– Nach NSABP B31 wird zunächst mit AC behandelt, und Herceptin angeschlossen. Bedenken bestehen hier zur nicht zentralisierten HER2/neuDiagnostik. Nicht unumstritten ist auch der kurze
Abstand zwischen der AC-Therapie und der
Herceptin-Gabe.
– Ein neuer Weg ist von der BCIRG vorgeschlagen
worden; dieser Ansatz ist sehr mutig und wird
von manchen angezweifelt: In direkter Übertragung der In-vitro-Ergebnisse wird die Erprobung
einer Kombination von Herceptin mit Taxan und
Platin im adjuvanten klinischen Einsatz vorgeschlagen.
– Als weitere Möglichkeit bietet sich das liposomale Doxorubicin an, für das mir bisher keine
Daten bekannt sind.
Die Daten, der AGO-Studie beim metastasierten
Mammakarzinom wurden von Konecny auf dem
ASCO-Meeting 2001 vorgestellt. Für HER2/neunegative Patientinnen im metastasierten Stadium
besteht hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nur ein unerheblicher Unterschied zwischen
einer Kombination Epirubicin/Cyclophosphamid
und Epirubicin/Taxol. Vor allem Patientinnen mit
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
19
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Diskussion
20
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
– Absoluter Abfall der Auswurffraktion um mehr
als 10 Prozentpunkte gegenüber dem Ausgangswert, verbunden mit einer linksventrikulären
Auswurffraktion von weniger als 50%
oder eines der folgenden Ereignisse:
– akuter Myokardinfarkt
– klinisch signifikante kongestive Herzerkrankung
– schwere Herzrhythmusstörungen
– In den Untersuchungsarm sollten zunächst 25 Patientinnen mit HER2/neu-Überexpression (Befund 3+ oder 2+ und FISH-positiv) aufgenommen werden.
Als Abbruchkriterium legten wir eine Zahl von 5
Ereignissen im Sinne der oben genannten Kriterien
bei den ersten 25 Patientinnen fest. Wäre dieser
Fall eingetreten, so hätte man als Rate kardialer
Nebenwirkungen mehr als 20% annehmen müssen,
was als zu hoch betrachtet wurde.
Bei 2 bis 4 Patientinnen unter den ersten 25 im
Dosis-Level 1 mit kardialen Ereignissen wurde die
Patientenzahl auf 75 erweitert oder es wurde auf
das Dosislevel 2 mit den üblichen 90 mg/m2 Epirubicin gewechselt. Bei weniger als 2 Patientinnen
mit kardialen Nebenwirkungen wurde die Epirubicindosis auf 90 mg gesteigert. Für die Patientinnen im Kontrollarm gilt das entsprechende Vorgehen, allerdings wird hier mit einer Dosis von 90
mg/m2 Epirubicin begonnen, und die Entscheidung über den weiteren Studienverlauf (Dosisbeibehaltung, bzw. Dosisreduktion und Aufnahme
weiterer 75 Patientinnen oder Studienabbruch)
vom Untersuchungsarm abhängig gemacht. Die
Bewertung der kardialen Situation erfolgt in
einem kardiologisch und internistisch besetzten
«cardiac evaluation committee». Bisher wurden 26
Patientinnen im Dosislevel 1 behandelt, 25 sind
ausgewertet. Die Frauen waren zwischen 31 und 69
Jahre alt (Median 54), die Patientinnen mit metastasierenden Mammakarzinomen erfüllten im wesentlichen die Kriterien der AGO für messbare
Erkrankung.
Bei der Basisuntersuchung lagen die Auswurffraktionen zwischen 57 und 82%, bei der ersten Auswertung ließen sich keine Zeichen kardiotoxischer
Störungen beobachten. Von den 4 gemeldeten Studienabbrüchen ließ sich keiner mit kardiologischen
Ereignissen in Verbindung bringen.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
HER2/neu-überexprimierenden Tumoren profitieren; das gilt auch für das Überleben.
Insgesamt überblicken wir fast 1000 Patientinnen
aus Zulassungsstudien und weiteren Dokumentationen, davon 100 mit kardialen Nebenwirkungen.
Fasst man alle bekannten Fälle zusammen, so ergibt sich eine Inzidenz kardialer Nebenwirkungen
von 3% für die Monotherapie, von 10% für die
Kombination mit Taxol und (den sehr hohen Prozentsatz) von 26% für eine Kombination von Herceptin und AC. Betrachtet man für die Herceptin/Anthrazyklin-Kombination nur die Toxizität
Grad III und IV, so ist die Inzidenz mit 6% immer
noch inakzeptabel hoch, zumal in einem Anteil von
2 bis 4% die Symptome persistieren und vereinzelte Todesfälle aufgetreten sind.
Im Rahmen der AGO wurde daher eine Studie zur
First-line-Therapie metastasierter Mammakarzinome aufgelegt, bei der das Doxorubicin durch das
weniger kardiotoxische Epirubicin in einer Dosis
von zunächst 60 mg/m2 eingesetzt wird.
Die umfangreiche Dokumentation dieser Daten
war im Rahmen einer sehr guten Zusammenarbeit
zwischen Gynäkologen und Kardiologen möglich.
Das erforderliche Kardiomonitoring, vor allem die
zentrale Auswertung der Videobänder der Ultraschalluntersuchungen, lässt sich nur in Zentren
durchführen, die über eine entsprechende Logistik
verfügen.
Ziel der Studie ist in erster Linie eine Evaluierung
der Sicherheit einer Kombination von Herceptin
und EC. Es war geplant, 125 Patientinnen mit einer
Dosis von initial 4 mg und zur Erhaltung wöchentlich 2 mg Herceptin zu behandeln. In der ersten
Phase erhielten 25 Patientinnen eine Dosis von 60
mg/m2 Epirubicin alle 3 Wochen, erst in der zweiten Phase wurde die Dosis auf 90 mg/m2 Epirubicin
gesteigert. Die Dosis von Cyclophosphamid blieb
in beiden Phasen 600 mg/m2 alle 3 Wochen. Auch
in diesem 2. Dosislevel wurden zunächst 25 Patientinnen behandelt.
Angesichts des sehr genauen kardialen Monitorings wurde zur Vermeidung eines untersuchungsbedingten Bias beschlossen, eine Gruppe von
HER2-negativen Patientinnen, die mit EC ohne
Herceptin behandelt wurden, ebenso sorgfältig zu
überwachen.
Die Kriterien für kardiotoxische Ereignisse waren
wie folgt:
Bei keiner der ersten 25 Patientinnen ergab die
Untersuchung ein Ereignis im Sinne der genannten
Kriterien für kardiotoxische Ereignisse, nämlich
einen Abfall der Auswurffraktion um mehr als 10
Prozentpunkte und eine Auswurffraktion von weniger als 50% unter der Therapie. Für die 2 vorzeitig aus der Studie ausgeschiedenen Patientinnen
liegen keine weiteren Daten vor. Bei 6 Patientinnen waren Veränderungen von weniger als 5%
nachweisbar, bei jeweils 5 Patientinnen war die
Auswurffraktion um mehr als 5%, in 2 dieser Fälle
sogar um mehr als 10%, angestiegen.
Die 8 Patientinnen mit kardialen Nebenwirkungen
und einem Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion um mehr als 10%, (jedoch ohne eine Minderung der absoluten Auswurfleistung auf weniger
als 50%) sind genauer zu analysieren. Bei 2 war
eine Hyperthyreose aus der Anamnese bekannt;
bei 4 Patientinnen lagen keine weiteren Erkrankungen vor.
Eine Betrachtung der Werte für die linksventrikuläre Auswurffraktion bei der letzten Visite ergab,
dass die Kriterien für einen Studienabbruch nicht
erfüllt waren.
In keinem anderen Fall zeigte sich ein Abfall der
Auswurffraktion um mehr als 5 Prozentpunkte.
Das galt auch dort, wo bei der Screening-Visite potenzielle Risiken wie Bluthochdruck (2 Fälle), Hypokinesie oder Diabetes mit Schilddrüsendysfunktion, gesehen worden waren.
Ein erster, äußerst vorsichtig zu bewertender Blick
auf den Therapieerfolg zeigt eine Ansprechrate
von 59%, eine Zahl, die im üblichen Bereich anthrazyklinhaltiger Kombinationen liegt.
Zur Zeit laufen weitere Studien mit Herceptin,
deren Ziel die Senkung des kardialen Risikos für
die Patientinnen ist. so z.B. eine von Pierre Fabre
aufgelegte Studie zur Prüfung der Kombination
von Herceptin mit Navelbine. Eine weitere Studie,
Herceptin plus Taxotere, wurde gestoppt.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Insgesamt sind wir mit der Klärung der Frage, wie
man das kardiotoxische Risiko herceptinhaltiger
Kombinationen minimieren kann, auf einem guten
Weg.
In der Zwischenzeit wurden weitere 25 HER2-positive Patientinnen und HER2-negative Patientinnen im Dosis-Level II (90 mg/m2 Epirubicin) behandelt. Das Steering Committee hat daher entschieden, jeweils 75 weitere Patientinnen pro Arm
in die Studie aufzunehmen.(Anmerkung: die Studie
startet im 4. Quartal 2002 ).
Drei Patientinnen entwickelten einige Monate
nach Abschluss von EC + H unter Herceptin®Monotherapie eine Herzinsuffizienz, eine Patientin
im Dosis-Level I und zwei im Dosis-Level II.
Verglichen mit der Inzidenz kardialer Ereignisse
der Kombination AC + H (NYHA Klasse III/IV,
[1]) scheint damit die Sicherheit der Kombination
EC + H größer.
1 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, Fleming T, Eiermann W, Wolter J, Pegram M,
Baselga J, Norton L.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001 Mar 15;344(11):
783-792.
Diskussion
Die Anthrazykline sind fester Bestandteil in
der Behandlung des Mammakarzinoms sowohl für die adjuvante als auch die metastasierte Situation
Für Kombinationen mit Herceptin ist vor
allem zu klären, unter welchen Bedingungen das kardiale Risiko der Behandlung erhöht ist und welche Parameter zur Frühdiagnostik kardialer Nebenwirkungen geeignet sind.
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
21
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Bei 26 Patientinnen aus dem Dosislevel 1 fanden
sich die folgenden auffälligen kardiologischen Befunde:
– 2 nicht näher bezeichnete Arrhythmien
– 1 atrioventrikulärer Block
– 1 nicht näher bezeichneter Befund
– 2 periphere Ödeme
– 1 nicht näher bezeichnete Tachykardie
G. von Minckwitz, Frankfurt/M.
Wir hatten vor zwei Jahren an Hand der vorliegenden Daten diskutiert, wie HER2/neu-positive Patientinnen auf eine Behandlung mit Tamoxifen ansprechen [1]. Darüber hinaus lagen Ergebnisse aus
In-vitro-Versuchen vor, in denen gezeigt wurde,
dass sich die Sensitivität gegen Tamoxifen bei zunächst resistenten Zellen durch die Gabe von Herceptin wieder herstellen lässt.
Für mögliche neue Studienprotokolle wurde dann
postuliert, die Kombination von Herceptin mit
einer anderen Form der endokrinen Behandlung,
nämlich mit einem Aromatasehemmer, weiter zu
explorieren. Das Ergebnis war das vorliegende
internationale Protokoll zum Vergleich einer alleinigen Anastrozol-Behandlung mit einer Kombination von Anastrozol und Herceptin.
Primäres Studienziel ist ein Vergleich der Effektivität beider Therapieansätze, sekundär sollen die
Toxizität, der klinische Benefit, die Rate an Krankheitsstabilisierungen über sechs Monate, die Dauer
des Ansprechens und das 2-Jahresüberleben evaluiert werden.
Die Studie ist randomisiert und offen angelegt, es
ist geplant, 202 Patientinnen einzuschließen. Die
Dosierungen in der Studie entsprechen denen der
Zulassungen für Anastrozol bzw. für Herceptin.
Wichtigstes Einschlusskriterium ist ein postmenopausal aufgetretenes, metastasiertes Mammakarzinom mit positivem Hormonrezeptorstatus und
HER2/neu-Überexpression. Hinzu kommen die
üblichen, für eine sinnvolle Auswertung und Interpretation der Ergebnisse erforderlichen Ein- und
Ausschlusskriterien, u.a. Ausschluss einer vorherigen Chemotherapie mit Ausnahme einer adjuvanten Behandlung.
Die Forderung nach dem gleichzeitigen Vorliegen
von Hormonrezeptoren und einer HER2/neuÜberexpression scheint jedoch zu Rekrutierungsschwierigkeiten zu führen: Wir selbst führen auf
Grund unserer eigenen Erfahrungen diese niedrige
Zahl darauf zurück, dass ein Zusammentreffen beider Merkmale tatsächlich selten ist. Ich selbst erin-
22
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
nere zwei Fälle, in denen jedoch andere Ausschlusskriterien gegen ein Studienaufnahme sprachen. Grundsätzlich ist die Zahl der in Frage kommenden Patientinnen gering, da nur metastasierte
Patienten eingeschlossen werden können; von diesen haben maximal 25% einen positiven HER2Status und ca. die Hälfte hat wiederum auch einen
positiven Hormonrezeptorstatus.
P.S.: Die Zahl der internationalen Zentren wurde
erhöht, so dass mit Stand 10/2002 30 Patientinnen eingeschlossen wurden, fünf davon in
Deutschland.
1 Pietras RJ, Arboleda J, Reese DM, Wongvipat N, Pegram
MD, Ramos L, Gorman CM, Parker MG, Sliwkowski MX,
Slamon DJ. HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth
in human breast cancer cells. Oncogene 1995 Jun 15;10(12):
2435-2446.
Diskussion
Die Frage, wann die Antikörpertherapie
beim metastasierten Mammakarzinom eingesetzt werden soll, insbesondere bei hormonrezeptorpositiven Tumoren war Anlass
zu einer angeregten Diskussion.
Das Hormonrezeptorpositive metastasierte
Mammakarzinom ist bei ansonsten eher
günstiger Prognose eine Domäne der antihormonellen Therapie; dabei kommen Tamoxifen , Aromatasehemmer und bei prämenopausalen Frauen auch GnRH-Analoga
zum Einsatz.
Schätzungsweise die Hälfte aller HER2-positiven Mammakarzinome sind gleichzeitig
auch Steroidrezeptor-positiv. Da es zwischen beiden Rezeptorarten Interaktionen
gibt, könnte die Kombination von antihormonellen Therapien und Herceptin synergistisch wirksam sein. Liegen also aus oben
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Therapiekonzept: Herceptin in
Kombination mit Arimidex
Übereinstimmend wurde der Stellenwert
einer Herceptin-Therapie bei prognostisch
ungünstigem Mammakarzinom diskutiert.
Hier stellt sich die Frage, ob eine Anthrazyklintherapie vorausgegangen sein muss.
Immer hüfiger werden HER2-positive Tumoren bereits in der adjuvanten Situation
mit Anthrazyklinen behandelt, so dass nach
Metastasierung first line dann Taxane kombiniert mit Herceptin eingesetzt werden
sollten. Diskutiert wurde, ob andernfalls
Anthrazykline im metastasierten Setting
einer Herceptin-Therapie vorangestellt werden sollten. Die Daten der Zulassungsstudie sprechen klar dafür, dass die Patientinnen von einem frühzeitigen Einsatz profitieren. Weiterhin konnte bislang für eine
Anthrazyklinhaltige Therapie kein Überlebensvorteil in diesem Setting gezeigt werden.
Darüberhinaus wurde diskutiert, ob nach
ausgeschöpfter Hormontherapie Herceptin
in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden sollte, oder ob in einigen dieser Fälle eine Monotherapie mit Herceptin
gerechtfertigt sein könne.
Daten für eine Herceptin-Monotherapie in
der First-Line-Therapie liegen ja bereits vor:
in einer Studie von Vogel et al. [1] hatten
Patientinnen mit prognostisch ungünstigerem Mammakarzinom ein Ansprechen von
35% gezeigt. Die Überlebenszeiten dieser
Patietinnen waren vergleichbar mit denen
derjenigen Patientinnen, die mit der Kombination aus Herceptin und Chemotherapie
behandelt worden waren. Es läge also
nahe, Patientinnen mit HER2-positivem
Mammakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert ist, mit der Antikörper-Therapie zu behandeln.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Eine weitere offene Frage betrifft Hormonrezeptor-positive und -negative Tumoren
gleichermaßen, nämlich die Frage nach der
sinnvollen Dauer einer Herceptinbehandlung. In allen Studien wurde Herceptin bis
zum Tumorprogress eingesetzt. Es gibt
weiterhin in vitro Daten, die zeigen, dass
ein Aussetzen einer Herceptingabe zu
einem schnellen Wiederwachstum HER2positiver Tumorzellen führt. Weiterhin konnten Patientinnen in der Phase-III-Zulassungstudie von Herceptin auch nach Tumorprogress mit Herceptin weiterbehandelt
werden. Bei 11% der so behandelten Patientinnen konnte ein Wiederansprechen beobachtet werden. Ausgehend von diesen
Überlegungen erscheint es sinnvoll, Herceptin, wenn es indiziert ist, während der
ganzen Dauer der Behandlung als ‘Therapiesockel’ beizubehalten. In Kombination
mit Herceptin gegebene Chemotherapien
könnten gewechselt werden. Es wurde angeregt, diese Frage im Rahmen einer Studie zu beantworten.
Post Meeting Note: Eine solche Studie bei
der geprüft werden soll, ob bei Progress
unter einer Kombination aus Chemotherapie und Herceptin, ein Wechsel der Chemotherapie bei Beibehaltung der HerceptinTherapie einem alleinigen Wechsel der Chemotherapie überlegen ist, ist in Vorbereitung und wird voraussichtlich im ersten
Quartal 2003 beginnen.
1 Vogel CL, Cobleigh M, Tripathy D, Mass R, Murphy
M, Stewart SJ. Superior outcomes with Herceptin
(Trastuzumab), in Fluorescence inSitu Hybridization (FISH)-selected patients. Proc Am Soc Clin
Oncol 2001;20:Abstr. 86.
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
23
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
beschriebener Studie positive Ergebnisse
vor, so wäre die Kombiantion aus antihormoneller Therapie und Herceptin eine neue
Therapieoption bei HER2 und Hormonrezeptor-positiven Patientinnen.
In der Diskussion zu therapeutischen Aspekten der HER2/neu-Bestimmung und weiterer prognostischer und prädiktiver Faktoren
kristallisierten sich eine Reihe offener Fragen heraus.
1. Inwieweit sprechen HER2/neu-überexprimierende Tumoren auf eine Chemotherapie, insbesondere mit Anthrazyklinen,
besser an als HER2/neu-negative. Inwieweit ist eine CMF-haltige Therapie eher
nachhaltig. Hier existiert eine schwache
Evidenz, bei HER2-positiven Patienten
eher A-haltige Schemata einzusetzen.
2. Patientinnen mit HER2/neu-positiven Tumoren profitieren wahrscheinlich kaum
24
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
von einer Behandlung mit Tamoxifen.
Möglicherweise sind aber bei diesen Patientinnen die Aromatasehemmer deutlich besser wirksam. Bislang sollten antihormonelle Therapien den betreffenden
Patientinnen nicht vorenthalten werden.
3. Das Evidenz-Niveau für die meisten Fragen bezüglich Chemosensitivität und Dosisintensivierung ist gering.
4. Auch für die Mehrzahl der Proliferationsparameter liegen die Modelle im Bereich
der Plausibilität, jedoch ist das Evidenzniveau auf der Basis von Studien gering.
Eine Ausnahme bilden uPA/PAI-1 und
auch der Thymidin-Labelling-Index.
Der Wert einer Herceptingabe bei Carcinomata in situ ist offen.
Neuere Therapiekonzepte beim metastasierten
Mammakarzinom
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Zusammenfassung der
Diskussionsergebnisse:
Therapeutische Aspekte
Therapieentscheidung – Einfluss durch Patienten?
Moderation: J. Hilfrich, Hannover
F. Jänicke, Hamburg
Immer häufiger werden die behandelnden Ärzte
mit spezifischen Behandlungswünschen ihrer Patienten konfrontiert. Nicht selten kommen Patienten mit Befunden, die als Hinweis auf eine minimal
residuale Erkrankung interpretiert worden sind –
Befunde zum HER2-shed-Antigen im Serum,
PCR-Untersuchungen aus Gewebepunktat oder
molekularbiologische Bestimmungen aus peripherem Blut. Überall in Deutschland gibt es Labors,
die solche Untersuchungen durchführen und dann
eine Herceptin-Therapie empfehlen, die außerhalb
aller wissenschaftlichen Erkenntnisse steht.
Der Einfluss der Patienten bzw. Patientinnen auf
die Therapie wird zweischneidig gesehen. Einerseits eröffnet die Patientenaktivität Möglichkeiten,
die den Ärzten nicht offen stehen; so ist es sogenannten «breast groups» in den USA gelungen, die
Regierung in großem Umfang zur Freigabe von
Forschungsgeldern zu bewegen, mit denen die
Mammakarzinom-Forschung vorangetrieben werden konnte. Andererseits können die Patientenwünsche jedoch weit von dem entfernt sein, was im
Rahmen der Behandlung üblich oder auch nur vertretbar ist.
Zweierlei trägt zur Veränderung der Arzt-Patienten-Beziehung bei: Da ist zum einen der Wunsch
Therapieentscheidung – Einfluss durch
Patienten?
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
25
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Abschließende Diskussion und
Schlusswort (Zusammenfassung)
nach einer bestimmten Behandlung, die durch die
Laienpresse bekannt gemacht wurde; dies ist gerade für Herceptin offensichtlich, da die Anzahl der
Patientinnen, die ihre Hoffnungen in den Antikörper setzen, die Zahl derjenigen, bei denen dieser
mit Aussicht auf Erfolg eingesetzt werden kann,
bei weitem übertrifft. Das zweite Thema, das von
Patienten zunehmend forciert wird, ist der Wunsch
nach einer zweiten Meinung.
Diesem Wunsch nach einer zweiten Meinung nachzukommen, ist in der Regel unkompliziert, und in
der mammographischen Diagnostik z.B. ist das
Einholen einer Second opinion bzw. eines Second
reading bereits geübte Praxis. Aber auch andere diagnostische Bereiche, insbesondere die der Pathologie, die hier angesprochen wurden, sind betroffen. Auch hier wird die Second opinion zunehmend
und durchaus zum Nutzen der Patienten etabliert.
Lediglich bei abweichenden Meinungen sind Probleme und eine Belastung des Vertrauensverhältnisses zwischen Arzt und Patient nicht auszuschließen.
Erheblich vielschichtiger ist das Problem der speziellen Therapiewünsche, mit dem uns vor allem informierte Patienten konfrontieren. Es muss selbstverständlich sein und bleiben, dass der Arzt der
Experte für die Patientenbehandlung ist und dass
er auf Grund seines Wissenvorsprungs und seiner
Erfahrung in der Lage ist, die Therapieentscheidung zu treffen. Es ist die Aufgabe des Arztes, falsche Vorstellungen des Patienten zu korrigieren
und ihn zu beraten, auch wenn dieser Prozess
schwierig und aufwändig sein kann. Patientenwünschen, die medizinisch nicht gerechtfertigt sind,
Eine wichtige Maßnahme wäre die Information der
Patienten von Seiten der Experten, z.B. durch
Internet-Auftritte und bessere, verständliche Presseinformationen.
Als wichtig erachtet wird es, dass Vertreter von Patientengruppen, wie es in Amerika schon üblich
wird, in die Konzipierung klinischer Studien eingebunden werden. Gerade beim Thema Studien können Patientengruppen dazu beitragen, dass die Informationen in angemessener Form und zum geeigneten Zeitpunkt an die Öffentlichkeit gelangen.
Für Herceptin stellt sich durch den hohen Bekanntheitsgrad in besonderem Maß das Problem, dass
Patientinnen nur schwer von der Notwendigkeit
einer Randomisierung zu überzeugen sind. Konkret wird z.B. für die HERA-Studie befürchtet,
dass eine Patientin, die in den Studienarm ohne
Herceptin randomisiert wurde, nach kurzer Zeit
aus der Studie ausscheidet. Dadurch würde eine
deutlich höhere Patientenzahl erforderlich. Hier
werden also hohe Anforderungen an die Öffentlichkeitsarbeit gestellt.
Ebenso schwer ist es, die Patienten davon zu überzeugen, dass eine medizinische Evidenz vorliegen
muss, bevor eine neue Therapieform angewendet
wird, von deren Wirksamkeit und Verträglichkeit
die Patientin selbst bereits überzeugt ist. Der
Wunsch nach einer Behandlung mit Herceptin wird
daher an die Ärzte zu einem Zeitpunkt herangetragen, zu dem die Studien noch lange nicht abgeschlossen sind.
Die adjuvante Therapie einer Patientin mit einem
HER2/neu-überexprimierenden Tumor sollte
daher unbedingt im Rahmen von Studien erfolgen.
In der Auseinandersetzung mit «informierten Patienten», auch in der Öffentlichkeit, besteht dieses
Problem dennoch weiter. Vielfach kommen Patien-
26
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
ten mit dem Befund eines ansteigenden Werts von
HER2/neu-Shed-Antigen und äußern den Wunsch
nach einer Antikörperbehandlung. Wir können
ihnen aber zum jetzigen Zeitpunkt lediglich auf der
Basis eines immunhistochemisch oder mittels
FISH-Technik ermittelten positiven HER2-Status
eine Behandlung oder Studienteilnahme anbieten.
Wir müssen mit allen Mitteln eine professionelle
Aufklärungsarbeit leisten, die vor allem auch das
Internet nutzt. Dabei müssen auch die potenziellen
Risiken angesprochen werden, damit nachvollziehbar ist, dass der Nutzen von Herceptin nicht selbstverständlich ist, sondern erst an Hand einer Kontrollgruppe gesichert werden muss.
Bereits bei der Hochdosis-Therapie mussten wir erleben, dass es fast unmöglich war, Patienten in die
Studie einzuschließen, weil fast alle schon außerhalb von Studien behandelt wurden. Dieses Risiko
wird für Herceptin wegen seiner geringen Nebenwirkungsrate noch erheblich höher sein.
Wir arbeiten viel und intensiv mit den Publikumsmedien, allerdings haben die Stellungnahmen der
Experten vielfach die Schwäche, dass sie von den
Patienten und teilweise auch von den Journalisten
nicht verstanden werden. Dadurch entstehen Missverständnisse und Fehlinterpretationen, und die Information, die schließlich den Patienten erreicht,
ist so undifferenziert, dass sie falsch wird.
Die Experten müssen im Umgang mit den Medien
eine einfache Sprache finden. Im Gespräch mit Publikumsjournalisten haben wir immer nur eine
Chance, und die müssen wir ergreifen. Der Journalist muss ein einfaches Modell erhalten, am besten
schriftlich. Wir alle haben uns von der einfachen
Darstellung weit entfernt. Wir sind viel besser
darin, hochqualifizierte, spezialisierte Vorträge zu
halten und Publikationen zu schreiben. Das ist ein
Problem, denn unsere Patienten sind medizinische
Laien, die einen großen Nachholbedarf an Information haben. Es ist dann unsere Aufgabe, die Zusammenhänge so einfach und verständlich wie
möglich zu transportieren.
Wir alle kennen das Beispiel Aromasin aus der
Bild-Zeitung. Es wurde nicht von vom Hersteller
initiiert, sondern stützte sich auf eine verkürzte Information, die ein Journalist irgendwo aufgeschnappt hatte. Deswegen immer wieder der Appell an die Experten: Bitte halten Sie Ihre Äußerungen einfach und klar differenziert.
Therapieentscheidung – Einfluss durch
Patienten?
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
kann von ärztlicher Seite nicht nachgegangen werden.
In diesem Zusammenhang spielt die Presse- und
Öffentlichkeitsarbeit der Ärzte eine sehr wichtige
Rolle. Wir müssen es als unsere Aufgabe annehmen, auch auf diesem Wege die Patienten zu informieren und z.B. durch Internet-Auftritte und bessere und vor allem besser verständliche Presseinformationen Wissenslücken zu schließen und Missverständnisse, die durch eine verzerrte Darstellung
entstanden sind, zu beseitigen.
Besonders problematisch ist, dass aus differenzierten Botschaften oft die positiven Anteile herausgefiltert werden, denn die Menschen hören vor allem
das, was sie hören möchten.
Auch im Gespräch mit den niedergelassenen Kollegen und Hausärzten finden die Experten nicht
immer die richtige Sprache. Der Hausarzt muss
eine enorm breite Palette medizinischer Kenntnisse
haben, da geht das sprachliche Niveau der hochspezialisierten Experten häufig an den Bedürfnissen der Kollegen vorbei. Aber gerade die Hausärzte sind für die meisten Patienten die ersten Ansprechpartner.
Ein positiver Aspekt des Engagements von Patienten, der in den USA zu sehen ist, wird bei uns leider noch nicht wirksam: dort werden auf Grund
dieses breiten Engagements Forschungsgelder bereitgestellt, z.B. über Veranstaltungen, die durch
öffentliche Persönlichkeiten gefördert werden. Das
Mäzenatentum ist in Deutschland leider noch sehr
unterentwickelt.
Ein Beispiel für diese Art von Politik ist die Deutsche Leukämie-Hilfe (DLH). Dort wurde ein perfekt funktionierender Dachverband gegründet, und
an der Spitze sammelt J. Carreras einmal jährlich
mit einem Konzert Geld ein. Für dieses Mäzenatentum müssen wir zusammen mit den Patientinnen werben, und die notwendige Organisation
durch Gründung eines Dachverbandes sichern.
Auch für die Brustkrebs-Gruppen ist ein erster
Schritt in die richtige Richtung getan, es haben sich
bisher 10 Selbsthilfegruppen zu einem Dachverband zusammengeschlossen. Wir sind noch nicht so
weit wie die Amerikaner, und hier herrscht auch
nicht die Mentalität, die in den Staaten zu diesen
schnellen Erfolgen beiträgt. Aber es ist ein guter
Anfang gemacht.
Wenn wir viel Initiative zeigen, werden wir auch
viel Geld zusammentragen können, das der Forschung zur Verfügung steht. In dem Rahmen können auch Themen bearbeitet werden, die nicht an
die Pharma-Industrie gebunden sind.
Die Atmosphäre, von der diese Tagung bestimmt
war, hat sehr dazu beigetragen, die Dinge zu Ende
zu diskutieren. So haben wir die gestrigen Themen
kontrovers, aber produktiv diskutieren können: soll
man eine Herceptin-Therapie möglichst lange fortsetzen oder nicht, welche Rolle spielt die First-lineTherapie, und welchen Stellenwert hat Herceptin
in der Palliation und in der adjuvanten/neoadjuvanten Situation? Welches sind die Probleme der
HER2-Bestimmung, wie sichern wir die Qualität
der Diagnostik? Wir haben jeden einzelnen Punkt
detailliert und in die Tiefe gehend diskutieren können – für Sitzungen keine Selbstverständlichkeit.
Ich glaube, es war für alle ein positives Erlebnis. Es
ist alles so gründlich diskutiert worden, dass ich
jetzt keinen Überblick mehr über die einzelnen
Punkte geben möchte. Sie sind präsent bei allen,
die hier sitzen.
Bei den Organisatoren bedanke ich mich nochmals
für diesen Experten-Workshops. Auch für die Einladung bedanken wir uns nochmals ganz herzlich.
Ich glaube, es ist eine Institution geworden, die
fortgeführt werden sollte.
Therapieentscheidung – Einfluss durch
Patienten?
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
27
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Damit können wir den Workshop offiziell beenden.
Herr Prof. Dr. J. Hilfrich
Henriettenstiftung
Frauenklinik
Schwemannstraße 17
30559 Hannover
Tel.
0511/289 32 81
Fax
0511/289 20 00
E-Mail: [email protected]
Herr Prof. Dr. F. Jänicke
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Martinistraße 52
20246 Hamburg
Tel.
040/428 03-25 10 (-35 10)
Fax
040/428 03-43 55
E-Mail: [email protected]
Herr Prof. Dr. Ch. Thomssen
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Universitäts-Frauenklinik
Martinistraße 52
20246 Hamburg
Tel.
040/428 03-0
Fax
040/428 03-43 55
E-Mail: [email protected]
Frau Prof. Dr. Annette Lebeau
Ludwig-Maximilians-Universität
Pathologisches Institut
Thalkirchner Straße 36
80337 München
Tel.
089/70 95-43 02
Fax
089/70 40 98
E-Mail: [email protected]
Frau PD Dr. Nadia Harbeck
Klinikum rechts der Isar der TU München
Frauenklinik
Ismaninger Straße 22
81675 München
Tel.
089/41 40 24 19
Fax
089/41 40 48 31
E-Mail: [email protected]
28
Onkologie 2002;25(suppl 5):1–28
Herr Prof. Dr. A.H. Tulusan
Klinikum Bayreuth
Frauenklinik
Preuschwitzstraße 101
95445 Bayreuth
Tel.
0921/400 55 02
Fax
0921/400 55 09
Herr Dr. H. Eidtmann
Klinikum der
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Gynäkologie und Geburtshilfe
Michaelisstraße 16
24105 Kiel
Tel.
0431/597-20 99
Fax
0431/597-21 46
E-Mail: [email protected]
Herr Prof. Dr. H. Meden
Diakoniekrankenhaus Rotenburg (Wümme)
Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen
Frauenklinik
Elise-Averdieck-Straße 17
27356 Rotenburg
Tel.
04261/77-23 00, Fax -21 59
E-Mail: [email protected]
Herr Prof. Dr. G. Schaller
Frauenklinik am Universitätsklinikum
Benjamin Franklin, Gynäkologische Abteilung
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin
Tel.
030/84 45-24 94
Fax
030/84 45-44 77
E-Mail: [email protected]
Herr PD Dr. M. Untch
Klinikum Großhadern
Frauenklinik
Marchioninistraße 1
81377 München
Tel.
089/70 95-75 80
Fax
089/70 95-75 82
E-Mail: [email protected]
Herr PD Dr.G. von Minckwitz
Klinikum der J.W.Goethe-Universität
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
Tel.
069/63 01- 70 24, Fax -79 38
E-Mail [email protected]
Downloaded by:
88.99.70.242 - 10/31/2017 3:25:37 PM
Autoren/Hrsg.