15. September 2010 Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Zentralinstitut für
Seelische Gesundheit
Mannheim
15. September 2010
Gilles de la Tourette Syndrom
PD Dr. med. Andrea G. Ludolph
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie
Universitätsklinikum Ulm
Offenlegung möglicher Interessenskonflikte
Forschungsunterstützung von Novartis, Medice und Universität Ulm
Vortragshonoraria von Janssen Cilag und Medice
Reiseunterstützung von DFG, NIMH und American Society of
Clinical Psychopharmacology
Klinische Studien mit Böhringer Ingelheim, Janssen-Cilag
Gliederung
Gliederung
I.
Historie und Epidemiologie
II. Definition und Symptomatik
III. Pathophysiologie
IV. Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
-
psychosoziale Interventionen (Schule, Jugendhilfe)
-
Psychotherapie (Verhaltens- vs. supportiver Therapie)
-
Tiefenhirnstimulation
-
medikamentöse Therapie
Gliederung
Gliederung
I.
Historie und Epidemiologie
II. Definition und Symptomatik
III. Pathophysiologie
IV. Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
-
psychosoziale Interventionen (Schule, Jugendhilfe)
-
Psychotherapie (Verhaltens- vs. supportiver Therapie)
-
Tiefenhirnstimulation
-
medikamentöse Therapie
Georges Albert Edouard Brutus
Gilles de la Tourette
1857-1904
Behandlungszimmer von Dr. Gilles de la Tourette
in der Rue l'Université 39 in Paris
Historischer Überblick
Beschreibungen von Tic-Störungen finden sich bereits im Altertum.
So schilderte der griechische Gelehrte, Arzt und Hippokrates-Schüler
Aretios von Kappadokien Betroffene, die unter Zuckungen,
Grimassenschneiden, akut auftretenden Geräuschen wie Bellen,
plötzlichen Flüchen und auch unvermittelten blasphemischen
Äußerungen litten.
Diese Verhaltensauffälligkeiten wurden dem „Einfluss der Götter“
zugeschrieben (Klug 2003).
Tourette-ähnliche Verhaltensauffälligkeiten wurden auch für den
römischen Imperator Claudius vom Geschichtsschreiber Svetonius
dokumentiert. Dieser berichtete von anhaltenden nervösen Zuckungen,
Stammeln, unkontrolliertem Lachen. Diese Verhaltensauffälligkeiten
nahmen unter Erregung zu.
Historischer Überblick
Wahrscheinlich aufgrund der Seltenheit,
vielleicht auch aufgrund seiner Rätselhaftigkeit,
findet sich eine ausführliche Beschreibung der
Erkrankung erst im 19. Jh.
Der französische Neurologe Jaques Itard
beschrieb 1825 eine Patientin adeliger Herkunft,
die Marquise de Dampierre, die
sowohl unter vokalen als auch motorischen Tics litt.
„Frau v. D…, derzeit 26 Jahre, war, im Alter von 7 Jahren, betroffen
von krampfhaften Kontraktionen der Hand- und Armmuskeln, die sich
vor allem in den Augenblicken einstellten, in denen das Kind versuchte zu schreiben und wobei sich sehr abrupt seine Hand von den
Buchstaben, die es gerade schreiben wollte, wegzog. Nach diesem
Rucken wurden die Bewegungen seiner Hand wieder regulär und
waren dem Willen unterworfen, bis dass eine andere plötzliche
Zuckung die Arbeit der Hand von neuem unterbrach. Man sah in dem
Ganzen zuerst noch eine Art Lebhaftigkeit oder Übermut, die, als sie
sich mehr und mehr wiederholten, zum Grund für Tadel und Bestrafung wurden, aber bald gewann man die Gewissheit, dass diese
Bewegungen unwillkürlich und krampfhaft waren und man sah daran
auch die Muskulatur der Schultern, des Halses und des Gesichtes
teilnehmen. Es kam zu Körperverdrehungen und außerordentlichen
Grimassen. Die Erkrankung schritt weiter fort, die Spasmen breiteten
sich auf die Stimm- und Sprechorgane aus, diese junge Person hörte
man bizarre Schreie und Worte ausstoßen, die überhaupt keinen Sinn
ergaben, aber alles ohne dass ein Delirium vorgelegen hätte…,
Jaques Itard, Dt. Übersetzung von Rothenberger, 1992
….. ohne irgendeine geistig-seelische Störung.
So kann es vorkommen, dass mitten in einer Unterhaltung, die sie
besonders lebhaft interessiert, plötzlich und ohne dass sie sich davor
schützen kann, sie das unterbricht, was sie gerade sagt oder wobei
sie gerade zuhört und zwar durch bizarre Schreie und durch Worte,
die sehr außergewöhnlich sind und die einen beklagenswerten
Kontrast mit ihrem Erscheinungsbild und ihren vornehmen Manieren
darstellen;
die Worte sind meistens grobschlächtig, die Aussagen obszön
und, was für sie und die Zuhörer nicht minder lästig ist, die
Ausdrucksweisen sind sehr grob, ungeschliffen, oder beinhalten
wenig vorteilhafte Meinungen über einige der in der Gesellschaft
anwesenden Personen…“
Dt. Übersetzung von Rothenberger, 1992
Welche dieser Berühmtheiten litt unter dem
Tourette-Syndrom?
a) Kaiser Claudius
b) Napoleon
c) Mozart
d) Samuel Johnson
e) Peter der Große
Briefe von Mozart an seine Cousine Anna Maria Thekla,
genannt Bäsle
und an seinen Mentor, den Chorleiter Anton Stoll
"... jetzt wünsch ich eine gute Nacht, scheißen Sie ins Bett,
dass es kracht; schlafen's gesund, recken's den Arsch zum
Mund ... leben Sie recht wohl, ich küsse Sie 1000 mal und
bin wie allzeit der alte junge Sauschwanz
Wolfgang Amadé Rosenkranz."
"Liebster Stoll! bester Knoll! großter Schroll! Bist sternvoll!
gell das Moll thut dir wohl? Ich bin Ihr ächter Freund
Franz Süssmayer Scheißdreck. Scheißhäusel den 12. Juli."
Dr. Samuel Johnson (1709 - 1784)
Dr. Johnson was a famous British poet,
essayist, and lexicographer. He wrote
the Dictionary of the English Language
and The Lives of the Poets.
Dr. Johnson's unusual movements (most
likely tics) and compulsive behaviors
were observed by many of his peers at
the time and described in such rich detail
that there is little doubt that he had
Tourette's Syndrome with obsessivecompulsive features or even full-blown
OCD. Dr. Johnson was also reported to
suffer from depression throughout his
life.
Tim Howard (1979 - )
Tim is the goalkeeper for
Manchester United.
This talented athlete also played
in the 2000 Olympics.
Tim's tics and compulsions were
evident in elementary school, and
school was rough for him
because his classmates teased
him and
his teachers viewed him
as a discipline problem.
Mahmoud Abdul-Rauf
NBA Basketball player –
(formerly Chris Jackson)
was a leading free
throw shooter in the NBA
for the Denver Nuggets and
Sacramento Kings from
1990-98,
averaging 15.2 points a game.
Epidemiologie
- Jungen : Mädchen 4:1
- Früher allgemein akzeptierte Prävalenzzahlen: 0,5/1000 (Bruun, 1984)
- In allgemeiner Schulpopulation 0,7%
(1990,1999)
- Alle Ticstörungen zusammen bis zu 4,2%
(Banarjee 1998, Mason 1998)
Schwedische schulbasierte Untersuchung:
- Schulkinder im Alter 7-15 Jahre
- 4.479 Kinder und ihre Eltern füllten Fragenbogen aus
- Interview und klinische Untersuchung nach Screening:
290 Kinder (190 Jungen, 107 Mädchen) hatten Tics
nach DMS-IV
0,6% TS
0,8% chron. Motor. Ticstörung
0,5% chron. Vokale Ticstörung
4,8% transiente Tics
Zusammen: 6,6% hatten Tic-Störung im letzten Jahr
Khalifa, Dev Med Child Neurol Mai 2003
Psychopathologie der Kinder mit Tic Störungen in
dieser schulbasierten Untersuchung
From a total population of 4,479 children,
25 with Tourette's disorder (TD),
34 with chronic motor tics (CMT),
24 with chronic vocal tics (CVT), and
214 with transient tics (TT) during the past year were found.
A three-stage procedure was used:
tic screening, telephone interview, and clinical assessment.
The TD group was compared with 25 children with TT and
25 controls without tics.
RESULTS: Psychiatric comorbid disorders were found in
92% of the children with TD.
Attention-deficit/hyperactivity disorder was most common,
patterns of psychiatric comorbidity were similar in children with
TD and CVT, but not with CMT and TT.
Aggressive behavior was more common in children with TD
than other tic disorders.
Khalifa N, von Knorring AL, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006
Gliederung
Gliederung
I.
Historie und Epidemiologie
II. Definition und Symptomatik
III. Pathophysiologie
IV. Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
-
psychosoziale Interventionen (Schule, Jugendhilfe)
-
Psychotherapie (Verhaltens- vs. supportiver Therapie)
-
Tiefenhirnstimulation
-
medikamentöse Therapie
DEFINITION nach ICD 10
Internationales Klassifikationssystem der WHO
F 95.2 kombinierte vokale und multiple motorische Tics
(Tourette Syndrom)
Dies ist eine Form der Ticstörung, bei der es gegenwärtig oder in der
Vergangenheit multiple motorische Tics und einen oder mehrere
vokale Tics gibt oder gegeben hat, nicht notwendigerweise gleichzeitig.
So gut wie immer liegt der Beginn in der Kindheit oder Adoleszenz.
Gewöhnlich gibt es eine Vorgeschichte motorischer Tics, bevor sich
vokale Tics entwickeln;
die Symptome verschlechtern sich häufig während der Adoleszenz,
und üblicherweise persistiert die Erkrankung bis ins Erwachsenenalter.
Die vokalen Tics sind oft multipel mit explosiven repetitiven Vokalisationen,
Räuspern, Grunzen und Gebrauch von obszönen Wörtern oder Phrasen.
Manchmal besteht eine begleitende gestische Echopraxie, die ebenfalls
obszöner Natur sein kann (Kopropraxie). Wie die motorischen Tics können
die vokalen für kurze Zeiträume unterdrückt und durch Stress verstärkt
werden. Sie verschwinden während des Schlafs.
DSM-IV (307.23) Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, American Psychiatric Association, 1994)
Multiple motorische Tics sowie mindestens ein vokaler Tic treten im
Verlauf der Krankheit auf, jedoch nicht unbedingt gleichzeitig. (…)
Die Tics treten mehrmals täglich (gewöhnlich anfallsweise) entweder
fast jeden Tag oder intermittierend im Zeitraum von über einem Jahr auf.
In dieser Zeit gab es keine ticfreie Phase, die länger als
drei aufeinander folgende Monate andauerte.
Die Störung führt zu starker innerer Anspannung oder verursacht in
bedeutsamer Weise Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder
anderen wichtigen Funktionsbereichen.
Der Beginn liegt vor dem 18. Lebensjahr.
Die Störung geht nicht auf die direkte körperliche Wirkung einer
Substanz (…) oder eines medizinischen Krankheitsfaktors (…)
zurück.
Tourette Syndrom DSM IV
A: Both multiple and one or more phonic tics have been
present at some time during the illness, although not
necessarily concurrently.
B. The tics occur many times a day (usually in bouts) nearly
every day or intermittently throughout a period of more than
one year, and during this period there was never a tic-free
period of more than 3 consecutive months.
C. The disturbance causes marked distress or significant
impairment in social, occupational or other important areas of
functioning. PM: This is a criterion that is not often used in
genetic or other research studies.
D. The onset is before age 18
E. The disturbance is not due to direct physiological effects of
a substance (e.g. stimulants) or a general medical condition
(e.g. Huntington’s disease or postviral encephalitis)
SYMPTOMATIK
Motorische Tics: Klinisches Erscheinungsbild
Einfache motorische Tics:
-
Augenblinzeln
Augenzwinkern
Gesichtsgrimassen
Mundöffnen
Augenrollen
Stirnrunzeln
Kopfschütteln
Kopfnicken
Schulterzucken
Zwechfelltics
Bauchtics
Rumpftics
SYMPTOMATIK
Komplexe motorische Tics:
Hüpfen
Treten
Springen
Stampfen
Klopfen
Kreisen
Kratzen
Beißen
Schlagen
Echopraxie
Kopropraxie
Einfache vokale Tics:
-
-
Räuspern
Hüsteln
Schnäuzen
Spucken
Grunzen
Bellen
In- und exspiratorische
Atemgeräusche
Komplexe vokale Tics:
-
Schreien
Summen
Pfeifen
Palilalie
Echolalie
Koprolalie
Im natürlichen Verlauf des TS treten meist
zuerst motorische Tics im Alter von 3 bis 8 Jahren auf,
d.h. oft mehrere Jahre bevor dann vokale Tics hinzukommen (Jankovic, 2001).
Bei 96% der Kinder hat sich die Erkrankung bis zum
11. Lebensjahr manifestiert.
Typischerweise wechseln die Tics sehr häufig in ihrer
Lokalisation, Intensität und Häufigkeit.
In der Mehrzahl der Fälle erreicht die Symptomatik
ihren höchsten Schweregrad in der ersten Hälfte der
zweiten Lebensdekade, um das 12. Lebensjahr, um
dann in der Adoleszenz deutlich abzunehmen.
Die Angaben, wie viele jugendliche TS Patienten die
Symptomatik tatsächlich verlieren, schwanken allerdings
erheblich (20- 50%).
Nicht-Wissen verzögert Diagnose !
„dem Kind einen Namen geben“
Je früher die Diagnose gestellt wird, desto bessere
Unterstützung kann erfolgen.
314 Kinder mit Tourette Syndrom
Systematische Interviews über den diagnostischen Prozess
Symptombeginn war im Durchschnitt mit 3 Jahren
Bei 40 % waren Tics der Vorstellungsanlass.
In den anderen Fällen ADHS, Zwang oder Verhaltensprobleme.
Durchschnittsalter des Beginns der Tic-Symptomatik 5,5 Jahre,
Wenn weitere Komorbiditäten bestanden, traten Tics im Durchschnitt
Deutlich früher auf (0-3,5 Jahren).
Das Durchschnittsalter bei Diagnose lag bei 8,9 Jahren.
Durchschnittlich lagen von Beginn der Symptome bis zur Diagnose
5,3 Jahre.
Zwischen Auftreten der ersten Tics und Diagnose ~ 2,8 Jahre.
Mol Debes NM, Hjalgrim H, Skov L, Neuropediatrics 2008
Gliederung
Gliederung
I.
Historie und Epidemiologie
II. Definition und Symptomatik
III. Pathophysiologie
IV. Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
-
psychosoziale Interventionen (Schule, Jugendhilfe)
-
Psychotherapie (Verhaltens- vs. supportiver Therapie)
-
Tiefenhirnstimulation
-
medikamentöse Therapie
Genetik, Epigenetik, Risikofaktoren
Familienanamnese:
Verwandte 1. Grades haben ein Risiko von 5-15%,
Irgendeine Form von Tic (transiente, milde) 10-20%
Prä- und perinatale Anamnese
Psychosozialer Stress in der Schwangerschaft, Nikotin,
Intrauterine Wachstumsretardierung
Frühgeburtlichkeit, Hypoxie perinatal (Apgar-Index)
Immunologische Dysregulation
Infektionen (PANDAS, beta-hämolysierende Streptokokken der
Gruppe A, GABHS)
PANDAS = pediatric autoimmune neuropsychiatric
disorder associated with strep)
Stress, Stresssensitivität
Neuner & Ludolph 2009
Neuner & Ludolph 2009
VBM bei Jungen mit Tourette Syndrom / ADHS
Putamen bds
Volumen der
gr. Substanz
erhöht; erniedrigt
linker Hippocampus
(Ludolph et al., Br J Psychiatry 2006, Kassubek et al., Ann Neurol 2006)
Region of interest basierte Untersuchungsbefunde
3
left amygdala volume [cm ]
controls
2.6
2.4
TS patients without ADHD
2.2
TS patients with ADHD
2
1.8
1.6
1.4
1.2
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
3
total brain volume [cm ]
(Ludolph et al., Journal Dev Med & Child Neurol 2008)
Yale TS symptom check list
total
65
TS patients without ADHD
60
TS patients with ADHD
55
50
45
40
35
30
25
20
15
0.0020 0.0022 0.0024 0.0026 0.0028 0.0030 0.0032 0.0034 0.0036
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0.0021
ADHD (DSM-IV criteria checklist)
Yale check list subscale
behaviour
Ratio amygdala to whole brain volume
20
TS patients without ADHD
18
TS patients with ADHD
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0.0035 0.0020 0.0022 0.0024 0.0026 0.0028 0.0030 0.0032 0.0034 0.0036
TS patients without ADHD
TS patients with ADHD
0.0023
0.0025
0.0027 0.0029
0.0031
0.0033
Ratio amygdala to whole brain volume
Ratio amygdala to whole brain volume
(Ludolph et al., Journal Dev Med & Child Neurol 2008)
Zusammenfassung der Ulmer Bildgebungsdaten
In der VBM Analyse Bestätigung der Beteiligung des KortikoStriatalen-Thalamo-Kortikalen Schaltkreises mit Beteiligung
temporolimbischer Areale.
Volumetrische Veränderungen im Bereich der Amygdala in der ROIAnalyse bei Komorbidität Tourette und ADHS scheint mit den
externalisierenden Verhaltensauffälligkeiten im Rahmen der ADHS
im Zusammenhang zu stehen und korreliert nicht mit der
Ausprägung der Tic-Symptomatik.
(Ludolph et al., Br J Psychiatry 2006, Kassubek et al., Ann Neurol 2006,
Ludolph et al., Journal Dev Med & Child Neurol 2008)
ADHS 35-90%, Ehrenberg 2005
Jancovic, N Engl J Med 2001
ADHS 35-90%, Ehrenberg 2005
Jancovic, N Engl J Med 2001
Häufige Komorbiditäten
ADHS
Zwangsstörungen
Angststörungen
(generalisierte Angststörung, soziale Phobie,
Panikattacken)
Affektive Störungen (Depression)
Aggressive Verhaltensweisen (mangelnde Inhibition)
Selbstverletzendes Verhalten
Folgen in der weiteren Entwicklung:
„Meine Lehrerin wollte mir nicht glauben, dass ich das
Kopf-Wackeln nicht absichtlich mache. Und dann
musste ich mich während der Unterrichtsstunde
mit einem Buch auf dem Kopf hinstellen und für
jedes Mal, dass das Buch herunterfiel, hat sie mir
eine Seite Strafarbeit gegeben…“
(Bericht eines 12jährigen Schülers mit
Tourette-Syndrom, 21. Jahrhundert)
Angst und Scham als Folgen
Berechtigte Angst vor Spott aufgrund der Tics und
Schamgefühle sind sehr häufig bei Kindern mit
chronischen Tic-Störungen und TS zu finden. Personen
mit Tic-Störungen erfahren oft soziale Ausgrenzung,
da die Tic-Symptomatik von anderen Personen meist
als sehr fremd und bizarr wahrgenommen wird und
Betroffene demzufolge abgelehnt werden (Marcks 2007).
Daher kann es bei entsprechenden Umständen und
ungenügender Aufklärung der Umgebung sekundär
auch zu ausgeprägten Angststörungen reaktiv zur
Tic-Symptomatik kommen, für die möglicherweise auch
zusätzlich eine genetische Disposition besteht
(Coffey 2000).
Ludolph & Kassubek, Ticstörungen und Tourette Syndrom. In: Adoleszenzpsychiatrie:
Psychiatrie und Psychotherapie der Adoleszenz und des jungen Erwachsenenalters
von Jörg M. Fegert, Annette Streeck-Fischer, und Harald J. Freyberger. 2009
Gliederung
Gliederung
I.
Historie und Epidemiologie
II. Definition und Symptomatik
III. Pathophysiologie
IV. Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
-
psychosoziale Interventionen (Schule, Jugendhilfe)
-
Psychotherapie (Verhaltens- vs. supportiver Therapie)
-
Tiefenhirnstimulation
-
medikamentöse Therapie
Tourette – nicht nur Tics
Kinder mit Tourette leiden häufig unter
- Impulsivität, Ablenkbarkeit, Hyperaktivität
- Trotzverhalten, Argumentieren, Autoritäten
infrage stellen
- geringe Frustrationstoleranz, explosive
Ausbrüche
- Zwangsverhalten
- Angst und Depression
- Lernproblemen
Therapie
-
Psychoedukation (Familie, Umfeld)
psychosoziale Interventionen
(Schule, Jugendhilfe)
Warum Elterntraining bei Kindern mit Tourette
Syndrom?
Tics are unwillkürlich
Impulsivität, Aggression, Argumentieren, geringe Frustrationstoleranz
Non-Compliance sind nicht unwillkürlich
Bei Kindern/Jugendlichen mit unwillkürlichen Tics taucht die Frage auf
“Was kann das Kind kontrollieren?”
Je unsicherer die Eltern, desto inkonsistenter ihr Erziehungsverhalten!
Je stärker die elterliche Kompeten ÆSicherheit im Umgang mit den
Kindern/Jugendlichen
Jugendliche: “Was ist unter meiner Kontrolle und was nicht?”
offensive dezidierte Aufklärung über TS
Einstellung zu erkrankten Personen verändert sich
soziale Ausgrenzung wird minimiert
Folgeerscheinungen wie soziale Phobie der Patienten
treten nicht auf oder sind deutlich geringer.
Marcks et al. (2007)
Verhaltenstherapie
Habit reversal training = Gewohnheitsumkehrtraining
(Azrin und Nunn, 1973, primär für Nägelkauen,
Daumenlutschen, Trichotillomanie)
- Wahrnehmungstraining
- Training im Umgang mit unvorhersehbaren Ereignissen
- Entspannungstraining
- Identifizieren und Erlernen eines Alternativverhaltens
- Automatisierung und Generalisierung dieses Alternativverhaltens
Exposure and response prevention (Verdellen et al., 2004)
Zielt darauf ab den Automatismus zu durchbrechen, dass einem
Vorgefühl („premonitory urge“) auch immer ein Tic folgen muss.
Comprehensive Behavioral Intervention for Tics (CBIT)
(Piacentini, Woods, Scahill,…. Walkup, JAMA 2010)
Leicht bis mittelgradig betroffene Kinder/Jugendliche,
Effektstärke 0,68
Tiefe Hirnstimulation:
In drei Patienten nach bilateraler hochfrequenter Thalamusstimulation
deutliche Verbesserung von Tic- und Zwangssymptomatik
Vandewalle et al., Lancet, 1999,
Visser-Vandewalle et al., Acta Neurochir 2002
Medikamentöse Therapieoptionen bei
Tourette Syndrom
Die Pharmakotherapie des TS wird in verschiedenen Altersgruppen
und auch in verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich gehandhabt.
Leitlininien KJP Deutschland:
„Pharmakotherapie: (ein einziges offiziell zugelassenes Medikament
zur Behandlung von Ticstörungen ist Haloperidol. Wegen dessen
deutlicher unerwünschter Arzneimittelwirkung ist es schon lange nur
als Mittel dritter Wahl eingeordnet; d.h. aber, dass i.d.R. eine
medikamentöse Behandlung der Ticstörungen "off-label" im Sinne
eines individuellen Heilversuchs stattfinden muss.)…..
„Medikament der ersten Wahl ist Tiaprid (II)….“
Risperidon (0,5-4 mg/Tag) kann als Mittel zweiter Wahl gelten,
während Haloperidol (0,25-4 mg/Tag) und Pimozid (0,5-4 mg/Tag)
Medikamente dritter Wahl (II)
Leitlinien Neurologie 4. überarbeitete Auflage 10/2008
Medikament erster Wahl
Tiaprid (50-100 mg zu Beginn bis 600(-800) mg)
Sulpirid (3-6x 200 mg/d) oder Risperidon (2x 1mg/d, 4mg/d)
Leitlinien Psychiatrie
Leitlinien für Tic-Störungen liegen nicht vor.
Britisches National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE) hat bislang
keine Behandlungsempfehlung für TS ausgesprochen.
In den USA wird als Mittel der ersten Wahl niedrig dosiert
Clonidin auch im Kindesalter empfohlen.
Tiaprid
Studie 1: 10 Kinder, mit Placebo und Tiaprid, stationär behandelt,
nicht doppelblind
Studie 2: 17 Kinder, cross-over design, Placebo und Tiaprid, doppelblind
1 drop out, 8 versus 8 Kinder, in der zweiten Placebo-Phase Abbruch von
4 Kindern, die zuerst Tiaprid bekommen hatten wegen massiver
Verschlechterung unter Placebo. In der Gruppe, die zuerst Placebo und dann
Tiaprid bekommen hat, kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und Verum
Medikamentöse Therapieoptionen bei
Tourette Syndrom
Dopamin modulierende Psychopharmaka:
Dopaminantagonisten
Tiaprid (Benzamid)
Pimozid
Risperidon
Olanzapin
Clozapin
Quetiapin
Ziprasidon
Andere Benzamide: Sulpirid, Amisulpirid, Metoclopramid, Remoxiprid
typische Neuroleptika: Haloperidol
Neuner & Ludolph, Nervenarzt 2009
Medikamentöse Therapieoptionen bei
Tourette Syndrom
Dopamin modulierende Psychopharmaka:
Dopaminagonisten
Pergolid, Amantadin, Selegilin, Talipexol
Aripiprazol
Noradrenerg wirksame Substanzen:
Clonidin (alpha-2 Adrenorezeptoragonist)
Guanfacin
Weitere
Atomoxetin
Stimulanzien
Neuner & Ludolph, Nervenarzt 2009
ADHS 35-90%, Ehrenberg 2005
Jancovic, N Engl J Med 2001
Treatment of ADHD in children with tics:
a randomized controlled trial.
Tourette's Syndrome Study Group.
BACKGROUND: The treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and
Tourette syndrome (TS) has been problematic because methylphenidate (MPH)--the most
commonly used drug to treat ADHD--has been reported to worsen tics and because clonidine
(CLON)--the most commonly prescribed alternative--has unproven efficacy.
METHODS: The authors conducted a multicenter, randomized, double-blind clinical trial in which
136 children with ADHD and a chronic tic disorder were randomly administered
CLON alone,
MPH alone,
combined CLON + MPH, or
placebo (2 x 2 factorial design).
Each subject participated for 16 weeks (weeks 1-4 CLON/placebo dose titration, weeks 5-8 added
MPH/placebo dose titration, weeks 9-16 maintenance therapy).
RESULTS:
37 children were administered MPH alone,
34 were administered CLON alone,
33 were administered CLON + MPH, and
32 were administered placebo.
Treatment of ADHD in children with tics:
a randomized controlled trial.
Tourette's Syndrome Study Group.
For our primary outcome measure of ADHD (Conners Abbreviated Symptom
Questionnaire--Teacher), significant improvement occurred for subjects assigned to
CLON (p < 0.002) and those assigned to
MPH (p < 0.003).
Compared with placebo, the greatest benefit
occurred with combined CLON + MPH (p < 0.0001).
CLON appeared to be most helpful for impulsivity and hyperactivity;
MPH appeared to be most helpful for inattention. The proportion of
individual subjects reporting a worsening of tics as an adverse effect
was no higher in those treated with MPH (20%) than those being
administered CLON alone (26%) or placebo (22%).
Compared with placebo, measured tic severity lessened in all active treatment groups
in the following order: CLON + MPH, CLON alone, MPH alone. Sedation was common
with CLON treatment (28% reported moderate or severe sedation), but otherwise the
drugs were tolerated well, including absence of any evident cardiac toxicity.
CONCLUSIONS: Methylphenidate and clonidine (particularly in combination) are effective for
ADHD in children with comorbid tics. Prior recommendations to avoid methylphenidate in these
children because of concerns of worsening tics are unsupported by this trial.
Neurology. 2002 Feb 26;58(4):527-36.
Ritalin is okay for kids with both ADHD and Tourette's syndrome,
study says.
Levenson D.
Rep Med Guidel Outcomes Res. 2002 Mar 22;13(6):5-7
Atomoxetin
Atomoxetine treatment in children and
adolescents with ADHD and comorbid tic disorders.
Allen AJ, Kurlan RM, Gilbert DL, Coffey BJ et al,
Lilly Research Laboratories, Indianapolis, IN 46285, USA. [email protected]
CONCLUSIONS: Atomoxetine did not exacerbate tic symptoms.
Rather, there was some evidence of reduction in tic severity with a
significant reduction of attention deficit/hyperactivity disorder symptoms.
Atomoxetine treatment appeared safe and well tolerated.
Neurology. 2005, 65(12):1941-9
Atomoxetine treatment of ADHD in children
with comorbid Tourette syndrome.
OBJECTIVE: This study examines changes in severity of tics and ADHD
Mental Disorders, DSM-IV) and TS were randomly assigned to
double-blind treatment with placebo (n = 56) or atomoxetine
(0.5-1.5 mg/kg/day, n = 61) for approximately 18 weeks.
RESULTS: Atomoxetine subjects showed significantly greater
improvement on ADHD symptom measures.
Treatment was also associated with
significantly greater reduction of tic severity on two of three measures.
Significant increases were seen in mean pulse rate and rates of
treatment-emergent nausea, decreased appetite, and decreased body weight.
No other clinically relevant treatment differences were observed in any other vital sign,
adverse event, laboratory parameter, or electrocardiographic measure.
CONCLUSION: Atomoxetine is efficacious for treatment of ADHD
and its use appears well tolerated in ADHD patients with comorbid TS.
Spencer TJ, Sallee FR, Gilbert DL, Dunn DW, McCracken JT, Coffey BJ, Budman CL,
Ricardi RK, Leonard HL, Allen AJ, Milton DR, Feldman PD, Kelsey DK, Geller DA,
Linder SL, Lewis DW, Winner PK, Kurlan RM, Mintz M.
J Atten Disord. 2008 Jan;11(4):470-81Epub 2007 Oct 12
Mädchen,
Junge,
Junge,
Junge,
9 Jahre
10 Jahre
11 Jahre
17 Jahre
TicSymptomatik
Vorwiegend 1
vokaler
Räuspertic
Zu Beginn
leichte
motorische
und vokale
Tics
Vorwiegend
motorische
Tics
Ausgeprägte
motorische
und vokale
Tics
ADHS
ADS ohne
HyperAktivität
----------------
----------------
Deutliche
ADHS
Zwang
DD
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----------------
Zwangsgedanken und
Zwangshandlungen
Räusperzwang
?
SSV
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Leichte
Ausgeprägte
oppositionelle
oppositionelle
Störung (Fam.) Störung
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Risikofaktoren
Keine Risikof.
(Prä-/ Perinat.)
Leichte
Zwangsstörg.
der Mutter
V.a. perinatale
Hypoxie,
Durchgängig
10 Zig/d in SS
Fragl. psych.
Erkr. d. KVs
Familienanam.
leer
V.a. leichte
perinatale
Hypoxie,
Geburtseinleitg
Fa.Anamnese
Therapieversuch mit Atomoxetin
Mädchen,
Junge,
Junge,
Junge,
9 Jahre
10 Jahre
11 Jahre
17 Jahre
Bessere
Schulleistung
Deutlich
bessere
Schulleistung
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TicSymptomatik
ADHS / ADS
Zwang
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SSV
--------------
Verlauf
Anhalt. Red.,
erneutes
Auftreten nach
Auslaßversuch
--------------
Absetzen
Anhaltendes
schwerstes TS
Absetzen Tics
deutlich
rückläufig, „so
gut wie nie“
Auslaßversuch
nach Abitur
geplant
QUETIAPIN (Seroquel)
Open label trial: 12 Kinder, Alter 11,4 +- 2,4 Jahre, 8 Wochen Seroquel
Assessment mit Yale Global Tic Severity Scale
Reduktion der Tic-Symptomatik von 30 -100%
Durchschnittliche Tagesdosis betrug 72,9 +- 22,5 mg/Tag
Mukaddes, Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2003
Zum Vergleich:
Behandlung Psychose/Schizophrenie:
übliche wirksame Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag
Die Dosis kann je nach individ. Ansprechen u. der Verträglichkeit
zw. 150 u. 750 mg Quetiapin/Tag liegen.
Weitere Substanzgruppen zur Ticbehandlung
Clonidin = alpha 2 Rezeptor Agonist
2-[(2,6-Dichlorphenyl)imino]imidazolidin
(Antihypertonikum, Migräne-/Glaukom-Mittel,
Alkohol-/Opiat-Entzugsmittel)
-Alpha II-adrenerger Agonist, Stimulation präsynaptischer Autorezeptoren,
Hemmung der Noradrenalinfreisetzung, Erniedrigung des Serotoninspiegels,
gesteigerter Umsatz von Dopamin
Inhibierung des Locus coeruleus
Ropinirol = Dopaminagonist
Selegilin = Mao B Hemmer
Cannabinoide
- Seit mehreren tausend Jahren im Orient medizinisch eingesetzt
- In Zentraleuropa erstmals im 11. Jahrhundert in Medizinischen Büchern erwähnt
- im 16. und 17. Jahrhundert gg. Schmerz, Entzündung, Gelenkbeschwerden eingesetzt
- 1839 Wiedereinführung aus Indien durch Dr. W. O´Shaughnessy
- in der 2. Hälfte d. 19. Jahrhunderts dann gg. Muskelspasmen,
Menstruationsbeschwerden, Rheumatismus, Tetanus, Epilepsie,
Wehenmittel, Sedativum
- 1. Hälfte des 20. Jahrhunderts: Ersatz durch chemisch stabilere Substanzen,
- in den 60er und 70er Jahren großer Anstieg des illegalen Konsums
- in den 90er Jahren wieder vermehrt medizinisches Interesse nach Entdeckung des
endogenen cannabinoiden Rezeptorensystems und seiner Liganden
(Endorphine, Neuropeptide)
Applikation beeinflusst die Pharmakokinetik: oral, Inhalation, rektal, sublingual
Heute Einsatz bei
- Chemotherapiepatienten
- AIDS-Patienten (Steigerung von Appetit, Gewichtszunahme)
- Studien bei MS-Patienten, Verbesserung der Blasenfunktion
- Schmerzsyndrome
- L-Dopa induzierte Dyskinesien bei Parkinson-Patienten
Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC)
is effective in the treatment of tics in
Tourette syndrome: a 6-week randomized trial.
- Randomisierte placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit
24 TS-Patienten
Behandlung über 6 Wochen mit 5-10 mg THC
(Initialdosis bei 2,5 mg, alle vier Tge Erhöhung um 2,5 mg)
- Wöchentliche Untersuchungen: auf verschiedenen Skalen
signifikante Verbesserung der Tic-Symptomatik aber auch
von Verhaltensproblemen (ADHS-Symptomatik)
Mueller-Vahl et al.,J Clin Psychiatry. 2003 Apr;64(4):459-65
Die ersten zwei Fallberichte von Aripiprazol
bei Tourette in pubmed
J Clin Psychopharmacol. 2005 Feb;25(1):94-6.
Treatment of tics in tourette syndrome with aripiprazole.
Kastrup A, Schlotter W, Plewnia C, Bartels M.
Aripiprazol
Rezeptorprofil
• Hohe Affinität für D2-, D3-, 5-HT1A, 5-HT2A-Rezeptoren
• Geringe Affinität zu Alpha1-adrenergen Rezeptoren
• Geringe Affinität zu H1-Rezeptoren
• Keine Affinität zu muskarinergen ACh-Rezeptoren
Aufgrund seines alpha1-adrenergen Rezeptorantagonismus
kann Aripiprazol die Wirkung
bestimmter antihypertensiver Wirkstoffe verstärken.
Pharmakokinetik Aripiprazol
Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel
innerhalb von 3 – 5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden.
Bioverfügbarkeit: 87% nach oraler Einnahme
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75
Stunden für Aripiprazol bei extensiven Metabolisierern über
CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei „schlechten“
(=„poor“) Metabolisierern über CYP2D6.
Steady State: 14 Tage nach Beginn der Erhaltungsdosis oder
Wechsel der Dosis
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss
Aripiprazol
Fröhlich et al., 2010
Lyon et al., 2009
Wang et al., 2009
Ikenouchi-Sugita et al.,
2009
Kawohl et al., 2009
Budman et al., 2008
Winter et al., 2008
Seo et al., 2008
Stenstrøm&Sindø 2008
Ben Djebara et al.,
2008
Miranda u. Castiglioni
2007
Davies et al., 2006
Yoo et al., 2006
Constant et al., 2006
Murphy et al., 2005
Dehning et al., 2005
Hounie et al., 2005
Kastrup et al., 2005
7 Patienten, 8-17 Jahre, 5-30mg
11 Patienten, 9-19 Jahre, 4,5 mg SD 3mg
1 Patient, 10 Jahre, bipolare Störung
1 Patient, late onset, 18mg
10 Patienten, Erwachsene
37 Patienten, Kinder/Jugend., 12,3 mg SD 7,5mg
1 Patientin, in den 30er, 7,5 mg
15 Patienten, 7-19 Jahre
1 Patient, 20 Jahre
1 Patient, 28 Jahre, schwere Koprolalie
10 Patienten, 10-35 Jahre
11 Patienten, 7-50 Jahre, 10-20 mg
14 Patienten, 7-17 Jahre, 2,5-15 mg, mean 10,89mg
1 Patient, 23 Jahre, 15mg
6 Patienten, 8-19 Jahre, 5-20 mg
1 Patient, 19 Jahre, 15 mg
1 Patient, 20 Jahre, 15 mg
2 Patienten, 33 u 48 Jahre, 15 mg
Entwicklung neuer Behandlungsformen
bei Tourette-Syndrom:
Therapeutische Studie mit Modulatoren
der glutamatergen Neurotransmission
Atomoxetine acts as an
NMDA receptor blocker in
clinically relevant
concentrations.
Ludolph AG, Udvardi PT, Schaz U,
Henes C, Adolph O, Weigt HU,
Fegert JM, Boeckers TM, Föhr KJ
Br J Pharmacol. 2010
Eine gemeinsame Konferenz der NIH und der
Amerikanischen Tourette-Syndrom Association hat betont,
wie dringend notwendig die Entwicklung neuer
pharmakologischer Möglichkeiten für die Ticsuppression
beim Tourette-Syndrom ist.
An der John Hopkins Universität ist eine Studie in
Planung, die die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei
Medikamenten untersucht, die die glutamaterge
Neurotransmission regulieren:
− Riluzol,
ein Glutamat-Antagonist
− D-serin, ein Glutamat-Agonist
Glutamat…
…ist ein exitatorischer Neurotransmitter im ZNS.
… ist eine essentielle Komponente der neuronalen Bahnen,
die offensichtlich beim Tourette-Syndrom mitbetroffen sind.
…ist ein extensiver Modulator von Dopamin, dem
Hauptneurotransmitter, dessen Übertragung bei
Ticstörungen beeinträchtigt zu sein scheint.
Objective Assessments of longitudinal outcome in
Gilles de la Tourette´s Syndrome
- 56 Kinder, Alter 8-14 Jahre, 1978-1991
- 36 konnten kontaktiert werden (> 20 Jahre), davon
wurden 31 rekrutiert (28 Männer, 3 Frauen)
90% hatten noch Tics
mean composite disability score von 9,58 (Kindheit) auf 7,52)
- Motorische Tic-Symptomatik signifikant verbessert (p=0,008)
81% hatten als Kinder Medikamente bekommen,
im Erwachsenenalter waren 87% ohne Medikamente
Pappert el al., Neurology 2003
Gilles De La Tourette Syndrom
Homepage Deutschland
In Zusammenarbeit mit der Tourette Gesellschaft Deutschland e.V.
Wenn einer aus der Reihe tanzt, ist die Reihe besser zu sehen.
Das Außergewöhnliche, Andersartige und Besondere gehört
zum Leben unabdingbar und macht es erst lebbar
- erst lebendig!
www.tourette.de
ESSTS
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European Society for the Study of Tourettes Syndrome
Ziel für 2009/2010
Erstellen europäischer Leitlinien für die medikamentöse Behandlung
des Tourettes Syndrome
European Network for the Study of
Gilles de la Tourette Syndrome
COST Action BM0905
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Andrea G. Ludolph
e-mail: [email protected]