NBS1 – ein neues Puzzleteil zum Verständnis der Strahlensensitivität

Themenfeld: Umweltfaktoren und Gesundheit
Institut für Strahlenbiologie
NBS1 – ein neues Puzzleteil zum Verständnis
der Strahlensensitivität
Patienten, die sich einer Radiotherapie unterziehen müssen, zeigen unterschiedliche Strahlenempfindlichkeit, was sich klinisch als verschieden stark ausgeprägte
Nebenwirkungen auf die Therapie äußert. Heute sind einige genetisch bedingte
Erkrankungen bekannt, die u.a. durch eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit
gekennzeichnet sind. Ihre Erforschung bietet eine gute Basis zur Analyse und
Charakterisierung der involvierten molekularen Mechanismen, was zu einer
Verbesserung der Radiotherapieprotokolle führen soll.
E
in Gendefekt im Nijmegen breakage syndrome 1 (NBS1) Gen führt zu der
gleichnamigen, seltenen genetischen Erkrankung (Nijmegen Breakage Syndrom,
NBS), und sowohl die Patienten, als auch die Zellen der Betroffenen sind durch eine
erhöhte Strahlenempfindlichkeit gekennzeichnet. Das NBS1-Gen codiert für das
NBS1-Protein, welches als ein Bestandteil des RAD50/MRE11/NBS1-Proteinkomplexes
an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt ist. Ionisierende Bestrahlung
induziert in der Zelle eine Vielzahl von Schäden, wobei die DNA-Doppelstrangbrüche
eine entscheidende Rolle bei der Strahlenantwort der Zelle spielen und zum Zelltod
führen können. Trotzdem kann die erhöhte Strahlensensitivität der Betroffenen nicht
nur auf die Funktion des NBS1-Proteins in der Doppelstrangbruchreparatur
zurückgeführt werden, da die Reparatur dieses Schadens in NBS1 defekten Zellen nicht
wesentlich beeinträchtigt ist.
Wissenschaftler des Instituts für Strahlenbiologie konnten zeigen, dass das
NBS1-Protein eine bisher unbekannte, aber wesentliche Rolle in der Verhinderung
des durch ionisierende ␥-Strahlen induzierten programmierten Zelltodes (Apoptose) spielt. Sie demonstrierten, dass
NBS1+/NBS1 den nach 웂-Bestrahlung über reaktive Sauerstoffverbindungen aktivierten CD95-Todesrezeptorsignalweg blockiert
4 Gy
und somit die strahleninduzierte Apoptose vermindert. In
Zellen ohne funktionelles NBS1-Protein läuft die Aktivierung
des CD95 Todesrezeptors ungehindert ab und die Zellen
werden in die Apoptose getrieben. In weiterführenden
Studien wurde hierfür eine verminderte Aktivierung des
0 Gy
PI3K-Weges in NBS1 defekten Zellen verantwortlich gemacht.
Derzeit werden Projekte bearbeitet, die die molekularen
Mechanismen aufklären sollen, über die das NBS1-Protein
den PI3K-Weg beeinflusst.
Dr. Daniel Sagan
Institut für Strahlenbiologie
Telefon 0 89/31 87 31 30
[email protected]
Literatur:
Sagan, D. et al.:
Apoptosis 12, 753-767 (2007)
NBS1-/-
Die strahleninduzierte
Aktivierung des Todesrezeptors CD95. Der
Todesrezeptor CD95
bildet in NBS1 defekten
Zellen (NBS1-/-) nach
Bestrahlung mit einer
Dosis von 4 Gy große,
mit dem Fluoreszenzmikroskop darstellbare
Rezeptorkomplexe (rot).
Diese Aggregation von
CD95 Molekülen ist in
NBS1 profizienten
(NBS1+/-) Zellen nicht
beobachtbar.
Wissenschaftliche Highlights
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