Actilyse Art 29 referral

ANHANG I
LISTE MIT BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORM UND STÄRKEN DES
MEDIZINPRODUKTS, VERABREICHUNGSWEG,
ANTRAGSTELLER/PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER, VERPACKUNG UND
PACKUNGSGRÖSSE IN DEN MITGLIEDSTAATEN
1
Boehringer Ingelheim Actilyse
International GmbH
Boehringer Ingelheim Actilyse
International GmbH
Dänemark
Finnland
100 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
n.v. Boehringer
Ingelheim s.a.
Belgien
Actilyse
20, 50 mg
Boehringer Ingelheim Actilyse
Austria GmbH
Österreich
Bezeichnung
Stärken
Zulassungsinhaber
Mitgliedsland
Art der
Anwendung
2
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Darreichungsform
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Packmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
Packungsinhalte
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
Wirkstoffgehalte
(Konzentrationen)
Boehringer Ingelheim Actilyse
Pharma KG
Boehringer Ingelheim Actilyse
International GmbH
Boehringer Ingelheim Actilyse
Ltd,
UK
Deutschland
Griechenland
Irland
100 mg
10, 20,
50 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
Boehringer Ingelheim Actilyse
France
Frankreich
Bezeichnung
Stärken
Zulassungsinhaber
Mitgliedsland
Art der
Anwendung
3
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Darreichungsform
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Packmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
Wirkstoffgehalte
(Konzentrationen)
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
Packungsinhalte
Boehringer Ingelheim Actilyse
b.v.
Boehringer
Ingelheim, Lda
Niederlande
Portugal
Actilyse
100 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
n.v. Boehringer
Ingelheim s.a.,
Belgium
Luxemburg
Actilyse
20, 50 mg
Boehringer Ingelheim Actilyse
Italia spa
Italien
Bezeichnung
Stärken
Zulassungsinhaber
Mitgliedsland
Art der
Anwendung
4
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Darreichungsform
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Packmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
Packungsinhalte
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
Wirkstoffgehalte
(Konzentrationen)
10, 20,
50 mg
Boehringer Ingelheim
Ltd
Actilyse
Vereinigtes
Königreich
10, 20,
50 mg
Boehringer Ingelheim
International GmbH Actilyse
100 mg
100 mg
10, 20,
50 mg
Stärken
Schweden
Bezeichnung
Spanien
Zulassungsinhaber
Boehringer Ingelheim
International GmbH Actilyse
Mitgliedsland
Art der
Anwendung
5
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Pulver und Lösungs- Intravenöse
mittel zur Herstellung Anwendung
einer Infusions- oder
Injektionslösung
Darreichungsform
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Pulver:
Injektionsflasche
(Glas)
Lösungsmittel:
Injektionsflasche
(Glas)
Packmittel
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
1 mg/ml
bzw.
2 mg/ml
Wirkstoffgehalte
(Konzentrationen)
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 2 Injektionsflaschen mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
1 Injektionsflasche mit Pulver
+ 1 Injektionsflasche mit
Lösungsmittel
Packungsinhalte
ANHANG II
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA UND BEGRÜNDUNG
FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DER
ARZNEIMITTEL
6
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG
FÜR ACTILYSE (siehe Anhang I)
Ausgangspunkt des Schiedsverfahrens:
Der Ausgangspunkt für das Schiedsverfahren war die Frage, ob ausreichend klinische Daten im
Hinblick auf die Wirksamkeit und die Sicherheit, z.B. das Risiko von intrakraniellen Blutungen,
vorliegen, um die Genehmigung für das Inverkehrbringen für das neue Anwendungsgebiet „Zur
fibrinolytischen Behandlung von akutem ischämischen Insult“ zu erteilen, ohne die öffentliche
Gesundheit zu gefährden. Die Hauptbedenken der meisten betroffenen Mitgliedstaaten bestanden
darin, dass sich die günstigen Ergebnisse der für die Zulassung ausschlaggebenden US-Studie
(NINDS-Studie B) weder in den europäischen Studien (ECASS-I und ECASS-II) noch in einer
anderen US-Studie (Atlantis) reproduzieren ließen.
Außerdem herrschte die Ansicht, dass weitere Anforderungen in die Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels aufgenommen werden müssen, um eine sichere Anwendung des Arzneimittels zu
gewährleisten.
Fragen wurden von den Niederlanden, Spanien, Griechenland und dem Vereinigten Königreich
aufgeworfen.
Das Schiedsverfahren ergab folgende Schlussfolgerungen:
-
-
-
Die Ergebnisse aus den US-Studien können bis zu einem gewissen Grad auf die EU-Situation
extrapoliert werden. Die weniger stabilen Ergebnisse aus den europäischen Studien lassen sich
mit Unterschieden im Studiendesign und den Einschlusskriterien erklären, insbesondere wurden
nur wenige Patienten innerhalb von 3 Stunden nach dem Insult therapiert. Weiterhin zeigten die
Ergebnisse der veröffentlichten Metaanalyse einen Trend in die gleiche Richtung wie die USStudien, jedoch waren die Patientenzahlen für die Wirksamkeitsendpunkte zu gering um
statistisch signifikant zu sein.
Es ist in der klinischen Praxis möglich, das Arzneimittel in Übereinstimmung mit den
Einschränkungen der geänderten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu
handhaben, um den Nutzen der Behandlung zu maximieren.
Eine placebokontrollierte Studie im europäischen Umfeld mit einem Patientenkollektiv gemäß
Definition der geänderten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und Verabreichung
von Alteplase innerhalb des Zeitfensters von 3 Stunden wäre wahrscheinlich mit Schwierigkeiten
bei der Rekrutierung verbunden und wohl nicht machbar. Dagegen könnte eine ähnliche Studie
mit demselben Patientenkollektiv, jedoch innerhalb des Zeitfensters von 3-4 Stunden, für EUPrüfärzte akzeptabel sein, da die Wirksamkeitsdaten hier generell als unzureichend angesehen
werden und das Risiko für Blutungen sich bekanntermaßen mit dem Zeitpunkt nach dem Insult
erhöht.
Eine placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie in speziellen Risikogruppen von
Patienten wäre für die gesamte Ärzteschaft von allgemeinem Interesse, und der Nachweis von
Wirksamkeit und Sicherheit bei Risikogruppen außerhalb der Einschränkungen der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wird als ethisch vertretbar und machbar
angesehen. Allerdings wäre es schwierig, irgendwelche Ergebnisse aus solchen Studien auf die
Insultpatienten insgesamt zu extrapolieren, da für eine Extrapolation ein Patientenkollektiv
ähnlich wie in der Originaldatenbank in den US-Studien entscheidend wäre.
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen für Alteplase zur fibrinolytischen Behandlung des akuten
ischämischen Insults, die innerhalb von 3 Stunden nach Einsetzen der Insultsymptome eingeleitet
wird, nachdem intrakranielle Blutungen mittels geeigneter Bildgebungsverfahren ausgeschlossen
wurden, wird daher als akzeptabel angesehen, sofern eine bestätigende Studie in Europa durchgeführt
und entsprechende Verpflichtungen eingegangen werden.
Artikel 32 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG (vormals Artikel 13 Absatz 4 der Richtlinie 75/319)
bildet die Rechtsgrundlage für das Erteilen von Auflagen, die als wesentlich für die sichere und
7
wirksame Anwendung von Arzneimitteln einschließlich Pharmakovigilanz angesehen werden. Auf
dieser Grundlage forderte der CPMP von der Firma das Eingehen folgender Verpflichtungen und
verlangte, dass diese Verpflichtungen jährlich vom Ausschuss überprüft werden:
-
Die Firma führt eine randomisierte, placebokontrollierte Bestätigungsstudie im Hinblick auf
Wirksamkeit und Sicherheit durch, bei der ein Zeitfenster von 3-4 Stunden eingehalten wird
und das Patientenkollektiv der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bzw. den
Einschlusskriterien der US-amerikanischen NINDS-Studien entspricht. Ferner verpflichtet sich
die Firma, zusätzlich zur Vorlage der PSURs (Periodic Safety Update Reports) zweimal
jährlich ab der Entscheidung der Kommission über die Zulassung der Insultindikation einen
detaillierten Bericht über den Fortgang der Durchführung der Studie, einschließlich Angaben
zu Aufnahme und Beobachtung der Patienten, vorzulegen, der dann vom CPMP geprüft wird.
Die Studie beginnt innerhalb von 6 Monaten ab dem Datum der Entscheidung der Kommission
über die Zulassung (Beginn definiert als die Aufnahme des ersten Patienten), und der
Abschlussbericht der Studie wird 6 Monate nach Entlassung des letzten Patienten aus der
Studie vorgelegt.
-
Die
Firma
führt
eine
europäische
Anwendungsbeobachtung
„SITS-MOSTSicherheitsüberwachungsstudie“ durch. Ferner verpflichtet sich die Firma, zusätzlich zur
Vorlage der PSURs (Periodic Safety Update Reports) zweimal jährlich ab der Entscheidung
der Kommission über die Zulassung der Insultindikation einen detaillierten Bericht über den
Fortgang der Durchführung der Studie, einschließlich Angaben zu Aufnahme und Beobachtung
der Patienten, vorzulegen, der dann vom CPMP geprüft wird. Die Studie beginnt innerhalb von
3 Monaten ab dem Datum der Entscheidung der Kommission über die Zulassung (Beginn
definiert als die Aufnahme des ersten Patienten), und der Abschlussbericht der Studie wird 6
Monate nach Entlassung des letzten Patienten aus der Studie vorgelegt.
-
Die Firma legt 6, 12, 18 und 24 Monate, 3 und 4 Jahre nach Entscheidung der Kommission
über die Insultindikation sowie im Rahmen des Antrags auf Verlängerung PSURs vor.
-
Die endgültigen Prüfpläne für die ECASS-III- und SITS-MOST-Studie werden dem CPMP
spätestens am 17. Juli 2002 vorgelegt.
Die erneute Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Actilyse, die vom CPMP auf der
Grundlage dieser Bedingungen vorgenommen wurde, definiert die Abfolge der Maßnahmen, die im
Hinblick auf die betreffende Genehmigung für das Inverkehrbringen einzuleiten sind.
Nach der CPMP-SciARG-/Expertensitzung und den von der Firma abgegebenen Erklärungen wurden
zahlreiche Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vorgenommen, die im
Anhang III des CPMP-Gutachtens zum Verfahren aufgeführt sind. Es wird die Auffassung vertreten,
dass die vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nun ausreichende
Informationen enthält.
Unter Berücksichtigung
- des Bewertungsberichts der Referenzmitgliedstaats für das Verfahren der gegenseitigen
Anerkennung;
- der Punkte des Schiedsverfahrens;
- der von der Firma gegebenen schriftlichen Antworten;
- der Bewertungsberichte des Berichterstatters / Mitberichterstatters zu diesen Antworten, der
gemeinsamen Prüfungen und des Nachtrags zu den abschließenden gemeinsamen Prüfungen;
- der Kommentare der CPMP-Mitglieder;
- der Schlussfolgerungen und Empfehlungen der CPMP-SciARG-/Expertensitzung;
- der mündlichen Erklärungen der Firma und
- der von der Firma eingegangenen Verpflichtungen
gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass die von den Niederlanden, Spanien, Griechenland und
dem Vereinigten Königreich aufgeworfenen Fragen geklärt wurden. Da das Nutzen-Risiko-Verhältnis
von Alteplase unter den vom Ausschuss zusammengestellten Bedingungen, mit denen sich die Firma
8
einverstanden erklärt hat, für das beantragte Anwendungsgebiet und die beantragte Dosierung als
positiv erachtet wird, sollte eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt werden. Jedoch sollte
die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wie in Anhang III des CPMP-Gutachtens
dargelegt abgeändert werden.
9
ANHANG III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS DES
REFERENZMITGLIEDSTAATS IN GEÄNDERTER FASSUNG
10
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Actilyse
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Arzneilich wirksamer Bestandteil:
Die gebrauchsfertige Lösung enthält 1 mg Alteplase / 1 ml.
1 Durchstechflasche mit 467 mg Pulver enthält: 10 mg Alteplase oder
1 Durchstechflasche mit 933 mg Pulver enthält: 20 mg Alteplase oder
1 Durchstechflasche mit 2333 mg Pulver enthält: 50 mg Alteplase oder
1 Durchstechflasche mit 4666 mg Pulver enthält: 100 mg Alteplase.
Alteplase wird gentechnisch hergestellt unter Verwendung von Ovarial-Zellkulturen des chinesischen
Hamsters. Die spezifische Aktivität des internen Referenzstandards beträgt 580.000 IE/mg, bezogen
auf den zweiten internationalen Standard der WHO für t-PA. Die Spezifikation der spezifischen
Aktivität von Alteplase beträgt 522.000 bis 696.000 IE/mg.
Der pH Wert der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 7,3 +/- 0,5.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
4.1.1. Zur fibrinolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt:
-
90 Minuten (akzeleriertes) - Infusionsschema (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung“) für Patienten innerhalb 6 Stunden nach Beginn der Symptome.
3 Stunden - Infusionsschema (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“) für
Patienten innerhalb 6-12 Stunden nach Beginn der Symptome und gesicherter Diagnose.
Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermaßen die 30-TageSterblichkeit gesenkt werden.
4.1.2. Zur fibrinolytischen Therapie bei akuter massiver Lungenembolie mit hämodynamischer
Instabilität.
Die Diagnose Lungenembolie sollte möglichst mittels Pulmonalisangiographie oder nichtinvasiver
Verfahren wie Lungenszintigraphie gesichert werden. Ein günstiger Einfluss auf Mortalität und
Spätmorbidität ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachgewiesen.
4.1.3. Zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Schlaganfall.
Die Therapie darf nur innerhalb von 3 Stunden nach Beginn der Symptome eines Schlaganfalls
eingeleitet werden, nachdem zuvor eine intrakraniale Blutung durch geeignete bildgebende Verfahren
ausgeschlossen wurde.
11
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Actilyse sollte so früh als möglich nach Symptombeginn erfolgen. Soweit nicht
anders verordnet gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Der Inhalt einer Durchstechflasche Actilyse 10 mg, 20 mg, 50 mg oder 100 mg Pulver wird unter
aseptischen Bedingungen mit Wasser für Injektionszwecke entsprechend der folgenden Tabelle gelöst,
so dass eine Endkonzentration von entweder 1 mg Alteplase/ml oder 2 mg Alteplase/ml erhalten wird.
Hierzu werden die den Packungen mit Actilyse 20 mg, Actilyse 50 mg und Actilyse 100 mg
beigepackten Überleitungskanülen verwendet. Bei Actilyse 10 mg sollte hierfür eine Spritze
verwendet werden
Actilyse Durchstechflasche
Endgültige Konzentration
1 mg Alteplase/ml
2 mg Alteplase/ml
10 mg
20 mg
50 mg
100 mg
Menge Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung
von Actilyse-Trockensubstanz
10 ml 20 ml
50 ml
2 x 50 ml
5 ml
10 ml
25 ml
50 ml
Die entsprechend den Angaben hergestellte gebrauchsfertige Lösung sollte intravenös verabreicht
werden. Sie kann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %) bis zu einer
Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden.
4.2.1 Akuter Herzinfarkt
a)
90 Minuten (akzeleriertes) -Infusionsschema für Patienten innerhalb von 6 Stunden nach Beginn
der Symptome:
Alteplase Konzentration
1 mg/ml
2 mg/ml
ml
15 mg als intravenöser Bolus
15
50 mg als intravenöse Infusion in den folgenden 30 Minuten 50
gefolgt von einer Infusion von 35 mg über 60 Minuten, bis
35
zur Maximaldosis von 100 mg.
ml
7,5
25
17,5
Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Dosierung erfolgen:
15 mg als intravenöser Bolus
0,75 mg/kg Körpergewicht (KG) in den folgenden 30
Minuten (maximal 50 mg)
gefolgt von einer Infusion von 0,5 mg/kg Körpergewicht
(KG) über 60 Minuten (maximal 35 mg)
12
Alteplase Konzentration
1 mg/ml
2 mg/ml
ml
ml
15
7,5
ml/kg KG
ml/kg KG
0,75
0,375
0,5
0,25
b)
3 Stunden-Infusionsschema für Patienten innerhalb 6 - 12 Stunden nach Beginn der Symptome:
10 mg als intravenöser Bolus
50 mg als intravenöse Infusion in der folgenden Stunde
gefolgt von Infusionen von 10 mg pro 30 Minuten über 2
Stunden, bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg in 3
Stunden
Alteplase Konzentration
1 mg/ml
2 mg/ml
ml
ml
10
5
50
25
ml/30 min
ml/30 min
10
5
Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg Wirkstoff/ kg
Körpergewicht nicht überschritten werden.
Eine Dosis von mehr als 100 mg sollte nicht verabreicht werden.
Begleittherapie:
Sobald als möglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Acetylsalicylsäure begonnen und
für die ersten Monate nach Herzinfarkt beibehalten werden. Die empfohlene Dosis beträgt 160-300 mg
Tag.
Begleitend zu Actilyse sollte Heparin intravenös über mindestens 24 Stunden (beim akzelerierten
Infusionsschema über mindestens 48 Stunden) infundiert werden. Empfohlen wird ein initialer
intravenöser Bolus von 5000 IE Heparin vor der Thrombolyse-Therapie, danach eine Infusion von
1000 IE/Stunde. Die Heparindosis sollte gemäß den aPTT Werten auf eine Verlängerung des
Ausgangswertes um das 1,5-2,5fache eingestellt werden.
4.2.2 Lungenembolie
Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Wirkstoff in 2 Stunden verabreicht werden. Die größte
Erfahrung liegt mit folgendem Infusionsschema vor:
10 mg als intravenöser Bolus über 1-2 Minuten
90 mg als intravenöse Infusion über 2 Stunden
Alteplase Konzentration
1 mg/ml
2 mg/ml
ml
ml
10
5
90
45
Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 65 kg sollte eine Gesamtdosis von 1,5 mg/kg nicht
überschritten werden.
Begleittherapie:
Nach der Gabe von Actilyse sollte eine intravenöse Heparinisierung begonnen (oder wieder
aufgenommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des zweifachen des Normalwertes
liegen. Die Infusion sollte gemäß den aPTT Werten auf eine Verlängerung des Ausgangswertes um
das 1,5 - 2,5fache eingestellt werden.
4.2.3 Akuter ischämischer Schlaganfall
Die Anwendung muss von einem speziell in der neurologischen Intensivmedizin erfahrenen Arzt
vorgenommen werden (s. 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung").
13
Die empfohlene Dosierung beträgt 0,9 mg Wirkstoff / kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg),
die innerhalb von 60 Minuten intravenös infundiert werden. 10% der Gesamtdosis werden als initialer
intravenöser Bolus verabreicht.
Die Anwendung von Actilyse muss innerhalb von 3 Stunden nach dem Auftreten der Symptome
beginnen.
Begleittherapie:
Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosisregimes wurde bei gleichzeitiger Gabe von Heparin und
Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn nicht ausreichend
untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse keine Gabe
von Acetylsalicylsäure oder intravenösem Heparin erfolgen. Sofern Heparin anderweitig indiziert
erscheint (z.B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen), darf die Dosis 10000 i.E. täglich
subkutan nicht überschreiten.
4.3
Gegenanzeigen
Wie alle Fibrinolytika darf Actilyse nicht angewendet werden in Fällen mit erhöhtem Blutungsrisiko
wie bei:
bekannter hämorrhagischer Diathese
oraler Antikoagulanzientherapie (z. B. Phenprocoumon)
manifester oder kurz zurückliegender schwerer oder lebensgefährlicher Blutung
bestehende, anamnestisch bekannte oder Verdacht auf eine intrakraniale Blutung
Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer
Subarachnoidalblutung
Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma,
intrakranialer oder spinaler Operation)
hämorrhagischer Retinopathie, z. B. bei Diabetes (Sehstörungen können auf eine
hämorrhagische Retinopathie hinweisen)
kurz zurückliegender (weniger als 10 Tage) traumatischer externer Herzmassage, Entbindung,
kurz zurückliegender Punktion eines nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z. B. Vena subclavia
oder - jugularis - Punktion)
unkontrollierbarer schwerer arterieller Hypertonie
bakterieller Endokarditis, Perikarditis
akuter Pankreatitis
nachgewiesenen ulzerativen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3
Monate, Ösophagusvarizen, arteriellen Aneurysmata, arteriovenösen Missbildungen
Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko
schwerer Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck
(Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
größeren Operationen oder schweren Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate.
4.3.1. Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt:
Schlaganfall in der Anamnese
4.3.2. Zusätzliche Gegenanzeigen bei akuter Lungenembolie
Schlaganfall in der Anamnese
4.3.3. Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem ischämischen Schlaganfall:
Beginn der Symptome des ischämischen Insultes mehr als 3 Stunden vor der Verabreichung der
Infusion, oder zeitlich unbekannter Beginn der Symptomatik;
geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch
bessern;
klinisch (z.B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener
schwerer Schlaganfall;
Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls
Nachweis für eine intrakraniale Blutung (ICH) im Computertomogramm
14
-
Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei normalen
Computertomogramm;
Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des
Normalwertes;
Schlaganfallpatienten mit Diabetes in der Anamnese;
Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate;
Thrombozytenzahl unter 100.000 / mm3;
systolischer Blutdruck über 185 mm Hg bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder
Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arzneimitteln), um den
Blutdruck unter diese Grenzwerte zu senken;
Blutglucosespiegel unter 50 mg / 100 ml oder über 400 mg / 100 ml.
Anwendung bei Kindern und älteren Patienten:
Actilyse ist nicht angezeigt zur Therapie des akuten Schlaganfalls bei Kindern und Jugendlichen unter
18 Jahren oder Erwachsenen, die älter als 80 Jahre sind.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die thrombolytische / fibrinolytische Behandlung setzt geeignete Überwachungsmaßnahmen voraus.
Actilyse sollte ausschließlich von einem in der Thrombolyse-Therapie ausgebildeten und erfahrenen
Arzt und unter Bedingungen, die eine kontinuierliche Überwachung des Patienten gewährleisten,
angewendet werden.
Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte intrakraniale Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte
daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig geprüft werden.
Bisher liegen nur wenige Erfahrungen über eine Anwendung von Actilyse bei Kindern vor.
Wie bei allen Fibrinolytika ist der therapeutische Nutzen besonders sorgfältig gegen eventuelle
Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei:
kleinen frischen Traumen wie Biopsien, Punktion größerer Gefäße, intramuskulären
Injektionen, Herzmassage zur Reanimation
allen nicht in Abschnitt 4.3. erwähnten Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko
Die Verwendung von starren Kathetern sollte vermieden werden.
4.4.1. Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzinfarkt
Eine Dosis von mehr als 100 mg Alteplase darf wegen eines zusätzlich erhöhten intrakranialen
Blutungsrisikos nicht verabreicht werden.
Daher ist besonders darauf zu achten, dass entsprechend den im Abschnitt 4.2. „Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung“ gegebenen Hinweisen die richtige Dosis verabreicht wird.
Zu einer wiederholten Gabe von Actilyse liegen nur wenige Erfahrungen vor. Nach Gabe von
Actilyse® ist nicht mit anaphylaktischen Reaktionen zu rechnen. Sollte eine anaphylaktoide Reaktion
eintreten, ist die Infusion abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.
Wie bei allen Thrombolytika ist der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen eventuelle
Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck über 160 mm
Hg.
4.4.2. Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akuter Lungenembolie
Wie bei akutem Herzinfarkt (s. 4.4.1.).
15
4.4.3. Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem ischämischem
Schlaganfall
Vorsichtsmaßnahme:
Die Behandlung darf nur von einem in der neurologischen Intensivmedizin ausgebildeten und
erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Warnhinweise / Umstände im Zusammenhang mit vermindertem Nutzen-Risiko-Verhältnis:
Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen
Schlaganfall, der mit Actilyse behandelt wird, ein deutlich höheres Risiko intrakranialer Blutungen,
zumal die Blutungen vowiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt
insbesondere unter folgenden Bedingungen:
alle Situationen, die unter 4.3 aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein
hohes Blutungsrisiko einschließen;
kleine, asymptomatische Aneurysmen der Hirngefäße;
Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres
intrakraniales Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich
verzögert. Im Hinblick auf das erhöhte Risiko von Gehirnblutungen sollten nicht mehr als
0,9 mg Alteplase / kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die Behandlung der Patienten sollte nicht später als 3 Stunden nach Einsetzen der Symptome
begonnen werden (s. 4.3 "Gegenanzeigen"), da sich sonst ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
ergibt, das sich wie folgt erklärt:
die erwünschten Effekte der Behandlung nehmen mit der Zeit ab;
besonders bei Patienten, die zuvor mit ASS behandelt wurden, steigt die Sterblichkeitsrate;
das Risiko symptomatischer Blutungen erhöht sich.
Die Überwachung des Blutdrucks während sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des
Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen
Blutdruck über 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg empfohlen.
Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte oder einem
schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherin vermindert, dennoch ist auch bei
diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.
Bei Patienten mit einem sehr leichten Schlaganfall überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen
(s. 4.3 "Gegenanzeigen").
Patienten mit sehr schwerem Schlaganfall sollten wegen des höheren Risikos für intrakraniale
Blutungen, bzw. nicht zu überleben, nicht behandelt werden (s. 4.3 "Gegenanzeigen").
Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten besteht ein größere Gefahr eines ungünstigen Ausgangs
einschließlich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das NutzenRisiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.
Bei Schlaganfall-Patienten sind mit zunehmendem Lebensalter eine abnehmende Wahrscheinlichkeit
für einen günstigen Ausgang, ein zunehmender Schweregrad von Schlaganfällen sowie erhöhte
Blutglucosespiegel zum Zeitpunkt der stationärer Aufnahme zu erwarten; die Wahrscheinlichkeiten
für bleibende schwerwiegende Behinderungen, schwere intrakraniale Blutungen und Tod steigen dabei
unabhängig von der Art der Behandlung. Patienten über 80 Jahren, Patienten mit schwerem
Schlaganfall (klinisch bzw. mit geeigneten bildgebenden Verfahren nachgewiesen) und Patienten mit
Blutzuckerspiegeln unter 50 mg / 100 ml oder über 400 mg / 100 ml bei Aufnahme sollten nicht mit
Actilyse behandelt werden (s. 4.3 "Gegenanzeigen").
16
Sonstige Warnhinweise:
Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Wegen
erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebehandlung mit
Actilyse keine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern begonnen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Gabe von Cumarinen, oralen Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, nicht
fraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinen (LMWH) oder anderen die Blutgerinnung
hemmenden Arzneimitteln (vor, während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Therapie
mit Actilyse) ist die Blutungsgefahr erhöht (s. 4.3 "Gegenanzeigen").
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Über eine Anwendung von Actilyse in Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur sehr begrenzte
Erfahrungen vor. Im Fall einer akuten lebensbedrohlichen Erkrankung ist der Nutzen gegen das
eventuelle Risiko abzuwägen.
Untersuchungen an trächtigen Tieren ergaben nach intravenöser Infusion pharmakologisch wirksamer
Dosen keine teratogene Wirkung. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg Körpergewicht zu
Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzögerung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10
mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf Fruchtbarkeitsparameter
beobachtet.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Keine bekannt.
4.8
Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Actilyse sind Blutungen mit nachfolgendem Abfall
von Hämatokrit und/oder Hämoglobin. Generell lassen sich bei einer Thrombolyse zwei Blutungsarten
unterscheiden:
superfizielle Blutungen, gewöhnlich aus Punktionsstellen oder Gefäßverletzungen
innere Blutungen im Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakt, retroperitoneale oder ZNSBlutungen sowie Blutungen in parenchymatösen Organen.
Symptomatische intrakraniale Blutungen stellen die bedeutendste Nebenwirkung von Actilyse® bei
der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 10 % der Patienten).
Im Rahmen klinischer Studien wurde gelegentlich über signifikante gastrointestinale, urogenitale oder
retroperitoneale Blutverluste berichtet. Häufig sind Blutergüsse, Nasenbluten und Zahnfleischbluten,
welche im allgemeinen keiner spezifischen Therapie bedürfen. Bluttransfusionen waren in klinischen
Studien bei routinemäßig behandelten Patienten (d.h. ohne akute Linksherzkatheter) nur gelegentlich
notwendig. Bei der Therapie des akuten Herzinfarkts und der akuten Lungenembolie wurde selten
über zerebrale Blutungen berichtet (weniger als 1%).
Sollte eine potentiell bedrohliche Blutung, insbesondere eine zerebrale Blutung, auftreten, muss die
fibrinolytische Therapie abgebrochen werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen
systemischen Effekts von Actilyse auf die Gerinnungsfaktoren ist im allgemeinen eine Substitution
von Gerinnungsfaktoren nicht notwendig. In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch
Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Therapie, Volumenersatz und manuelle
Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der
Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protaminsulfat erwogen werden. Falls in seltenen
Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten
gerechtfertigt sein. Gerinnungsfaktoren, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Blutplättchen sollten
unter klinischer Laborkontrolle gegeben werden. Anzustreben ist ein Fibrinogenspiegel von 1g/l. Als
weitere Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.
17
Bei der Therapie mit Actilyse kann es in seltenen Fällen zu einer Embolisierung von
Cholesterinkristallen oder einer thrombotischen Embolisierung kommen. In den betroffenen Organen
ist mit entsprechenden Folgen (z. B. Nierenversagen bei Embolisierung in die Niere) zu rechnen.
Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ist die erfolgreiche Reperfusion unter der Gabe von Actilyse®
oft von Arrhythmien begleitet, welche eine entsprechende antiarrhythmische Therapie erforderlich
machen können.
Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt oder Lungenembolie kann es zu krankheitsbedingen
Ereignissen, wie Herzinsuffizienz, wiederholt auftretender Ischämie, Angina pectoris, Herzstillstand,
kardiogenem Schock, Reinfarkt, Herzklappenfehlern (z.B. Ruptur der Aortenklappe) und
Lungenembolie kommen. Diese Ereignisse können auch Folge der fibrinolytischen Therapie und
lebensbedrohlich sein oder zum Tod führen.
Selten wurden Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall und erhöhte Temperatur berichtet. Diese
Symptome können auch begleitend zum akuten Herzinfarkt auftreten.
Wie bei anderen fibrinolytisch wirksamen Substanzen wurde in Einzelfällen über Ereignisse berichtet,
die das zentrale Nervensystem betreffen (z. B. Krampfanfälle), häufig im Zusammenhang mit
gleichzeitigen ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Ereignissen.
Selten wurde von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Diese sind normalerweise leicht, können
jedoch in Einzelfällen lebensbedrohlich sein. Sie treten in Form von Hautausschlag, Urtikaria,
Bronchospasmus, Angioödem, Blutdruckabfall, Schock, oder anderen mit einer allergischen Reaktion
verbundenen Symptomen auf. In diesen Fällen sollte eine konventionelle antiallergische Therapie
begonnen werden. Selten wurde eine vorübergehende Antikörperbildung gegen Actilyse mit niedrigen
Titern gefunden. Eine klinische Relevanz konnte nicht nachgewiesen werden.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosierung von Actilyse® kann es trotz der relativen Fibrinspezifität zu einem klinisch
bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderer Gerinnungsfaktoren kommen. In den meisten Fällen
reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Actilyse®
abzuwarten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma oder Frischblut zu empfehlen,
erforderlichenfalls können synthetische Antifibrinolytika gegeben werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmako-therapeutische Gruppe: Antithrombotika, ATC-Code: B 01 A D 02.
Der Wirkstoff von Actilyse (Alteplase) ist ein Glykoprotein, welches Plasminogen direkt zu Plasmin
aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Alteplase im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung
an Fibrin aktiviert Alteplase das ebenfalls an Fibrin gebundene Plasminogen zu Plasmin, welches das
Fibringerinnsel abbaut, so daß es zu einer Auflösung kommt.
In der an über 40 000 Patienten mit akutem Herzinfarkt durchgeführten GUSTO-Studie führte die
Gabe von 100 mg Alteplase über 90 Minuten und einer begleitenden Infusion von Heparin i.v. zu einer
niedrigeren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von 1,5 Mio IE Streptokinase
über 60 Minuten mit Heparin i.v. oder s.c. (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60
und 90 Minuten nach Therapiebeginn eine höhere Offenheitsrate als bei Streptokinase zu beobachten.
Nach 180 Minuten oder später waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.
Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Actilyse im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische
Therapie niedriger.
18
Die Freisetzung des Enzyms alpha-Hydroxybutyrat-dehydrogenase (HBDH) ist vermindert. Die
globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne
fibrinolytische Therapie besser erhalten.
Studien zum Herzinfarkt
Für Patienten, die innerhalb 6-12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Actilyse über 3 Stunden
behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Placebo-Kontrolle (LATE) eine Senkung der 30-TageSterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen eindeutigen Anzeichen eines akuten Herzinfarkts
kann auch eine innerhalb 24 Stunden eingeleitete Therapie nützlich sein.
Studien zur Lungenembolie
Bei Patienten mit akuter massiver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität kommt es nach
Gabe von Actilyse zu einer schnellen Abnahme der Größe des Thrombus und des
Pulmonalarteriendrucks. Sterblichkeitsdaten sind nicht verfügbar.
Studien zum akuten Schlaganfall
In zwei in den USA durchgeführten klinischen Studien (NINDS A / B) wies im Vergleich mit der
Placebo-Gruppe ein signifikant höherer Patientenanteil ein günstiges Behandlungsresultat (keine oder
minimale bleibende Behinderung) auf. Diese Befunde wurden jedoch in zwei in Europa
durchgeführten Studien sowie in einer weiteren US-amerikanischen Studie nicht bestätigt. In den
letzteren Studien wurde allerdings die Mehrzahl der Patienten nicht innerhalb der ersten drei Stunden
nach Beginn des Schlaganfalles behandelt. Eine Meta-Analyse aller Patienten, die innerhalb der ersten
drei Stunden behandelt wurden, bestätigte die positive Wirkung von Alteplase. Im Vergleich mit
Placebo wurde trotz erhöhten Risikos schwerer bis letaler intrakranialer Blutungen ein günstigeres
klinisches Ergebnis um 14,9 % häufiger erreicht (8,1 % : 21,7 %, Konfidenzintervall: 95 %). Die
Daten ermöglichen keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkungen der Behandlung
auf die Letalität. Insgesamt wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alteplase jedoch als günstig
beurteilt, sofern diese innerhalb von 3 Stunden nach Einsetzen des Schlaganfalles verabreicht wird und
die an anderer Stelle dieser SPC / Fachinformation genannten Vorsichtsmaßnahmen dabei beachtet
werden.
Eine Meta-Analyse der gesamten klinischen Daten zeigt eine geringere Wirksamkeit des Arzneimittels
bei spät (nach 3 bis 6 Stunden) behandelten Patienten bei gleichzeitig erhöhtem Risiko im Vergleich
zu den innerhalb von 3 Stunden nach Symptombeginn behandelten, so dass für die AlteplaseBehandlung außerhalb des Zeitrahmens von 0 - 3 Stunden ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
resultiert
Aufgrund der relativen Fibrinspezifität kommt es nach einer Dosis von 100 mg Actilyse zu einem
mäßigen Abfall des Fibrinogens auf etwa 60 % (nach 4 Stunden) des Ausgangswertes. Nach 24
Stunden erreicht dieser im allgemeinen wieder 80 %. Plasminogen und alpha-2-Antiplasmin fallen auf
etwa 20 % bzw. 35% (nach 4 Stunden) des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24
Stunden. Ein ausgeprägter, längerdauernder Fibrinogenabfall wird nur bei wenigen Patienten
beobachtet.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Wirkstoff von Actilyse wird rasch aus dem Blut eliminiert und hauptsächlich in der Leber
metabolisiert (Plasmaclearance 550 - 680 ml/min). Die dominante Plasmahalbwertszeit t1/2alpha
beträgt 4 - 5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10 % der
Anfangskonzentration im Plasma vorhanden sind. Für die restliche in einem tiefen Kompartiment
befindliche Menge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit t 1/2 beta von etwa 40 Minuten.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei subchronischen Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen wurden keine unerwarteten
Nebenwirkungen festgestellt.
19
Mutagenitätstest erbrachten keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potential von Actilyse.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver zur Herstellung einer Lösung:
Arginin
Phosphorsäure 10%,
Polysorbat 80
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Die entsprechend den Angaben hergestellte gebrauchsfertige Lösung kann mit steriler physiologischer
Kochsalzlösung (0,9%) bis auf 1 : 5 weiter verdünnt werden.
Wasser für Injektionszwecke oder kohlenhydrathaltige Infusionslösungen wie z. B. Dextrose sind
hierfür nicht geeignet.
Actilyse sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt und nicht gleichzeitig über denselben Zugang
gegeben werden (auch nicht mit Heparin).
6.3
Dauer der Haltbarkeit
36 Monate.
Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung ist bei Temperaturen bis 25 º C 8 Stunden oder bei 2 º bis 8 º C
24 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Aufgrund mikrobiologischer Erwägungen sollte die
Lösung sofort verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 º C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Pulver zur Herstellung einer Lösung:
10 ml, 20 ml, 50 ml oder 100 ml sterile Durchstechflaschen aus Borosilicatglas (Typ I), die mit einem
sterilen siliconisierten grauen Lyophylisierstopfen aus Butylgummi und Aluminium/Kunststoff Flipoff-Kappe verschlossen sind.
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke abhängig von der Größe der Actilyse Durchstechflaschen in 10 ml, 20
ml, 50 ml oder 2 x 50 ml. Die Durchstechflaschen sind mit Gummistopfen und Aluminium/Kunststoff
Flip-off-Kappen verschlossen.
Überleitungskanüle (nur bei den Packungsgrößen 20 mg, 50 mg oder 100 mg)
Packungsgrößen:
10 mg
1 Durchstechflasche mit 467 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung
20
1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel
20 mg
1 Durchstechflasche mit 933 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung
1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel
1 Überleitungskanüle
50 mg
1 Durchstechflasche mit 2333 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung
1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösungsmittel
1 Überleitungskanüle
100 mg
1 Durchstechflasche mit 4666 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung
2 Durchstechflaschen mit 50 ml Lösungsmittel
2 Überleitungskanülen
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Boehringer Ingelheim Pharma KG
Binger Straße 173
55216 Ingelheim
8.
ZULASSUNGSNUMMER
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
21
ANHANG IV
BEDINGUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
22
BEDINGUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
-
Die Firma führt eine randomisierte, placebokontrollierte Bestätigungsstudie (ECASS III) im
Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit durch, bei der ein Zeitfenster von 3-4 Stunden
eingehalten wird und das Patientenkollektiv der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels bzw. den Einschlusskriterien der US-amerikanischen NINDS-Studien entspricht.
Ferner verpflichtet sich die Firma, zusätzlich zur Vorlage der PSURs (Periodic Safety Update
Reports) zweimal jährlich ab der Entscheidung der Kommission über die Zulassung der
Insultindikation einen detaillierten Bericht über den Fortgang der Durchführung der Studie,
einschließlich Angaben zu Aufnahme und Beobachtung der Patienten, vorzulegen, der dann
vom CPMP geprüft wird. Die Studie beginnt innerhalb von 6 Monaten ab dem Datum der
Entscheidung der Kommission über die Zulassung (Beginn definiert als die Aufnahme des
ersten Patienten), und der Abschlussbericht der Studie wird 6 Monate nach Entlassung des
letzten Patienten aus der Studie vorgelegt.
-
Die
Firma
führt
eine
europäische
Anwendungsbeobachtung
„SITS-MOSTSicherheitsüberwachungsstudie“ durch. Des weiteren verpflichtet sich die Firma, zusätzlich zur
Vorlage der PSURs (Periodic Safety Update Reports) zweimal jährlich ab der Entscheidung der
Kommission über die Zulassung der Insultindikation einen detaillierten Bericht über den
Fortgang der Durchführung der Studie, einschließlich Angaben zu Aufnahme und Beobachtung
der Patienten, vorzulegen, der dann vom CPMP geprüft wird. Die Studie beginnt innerhalb von
3 Monaten ab dem Datum der Entscheidung der Kommission über die Zulassung (Beginn
definiert als die Aufnahme des ersten Patienten), und der Abschlussbericht der Studie wird 6
Monate nach Entlassung des letzten Patienten aus der Studie vorgelegt.
-
Die Firma legt 6, 12, 18 und 24 Monate, 3 und 4 Jahre nach Entscheidung der Kommission über
die Insultindikation sowie im Rahmen des Antrags auf Verlängerung PSURs vor.
-
Die endgültigen Prüfpläne für die ECASS-III- und SITS-MOST-Studie werden dem CPMP
spätestens am 17. Juli 2002 vorgelegt.
23